MX2008000431A

MX2008000431A - Metodo para preparar esomeprazol y sales del mismo.

Info

Publication number: MX2008000431A
Application number: MX2008000431A
Authority: MX
Inventors: Tae Hee Ha; Kwee-Hyun Suh; Han Kyong Kim; Jae Chul Lee; Won Jeong Kim; Hee Sook Oh; Chang Hee Park
Original assignee: Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2006-07-11
Publication date: 2008-03-10
Also published as: CN101208330A; US7888511B2; HK1118553A1; US20080194828A1; CA2616119C; IL188600A0; KR100641534B1; EP1919897B1; RU2008107599A; CA2616119A1; BRPI0613945A2; JP4795435B2; EP1919897A1; ZA200801854B; AU2006273050B2; JP2009502906A; WO2007013743A1; NZ566271A; CN101208330B; IL188600A

Abstract

El esomeprazol optimamente puro y su sal se pueden preparar simplemente disolviendo S-(-)-binol, una base debil y la forma racemica del omeprazol en una mezcla de un solvente organico compatible con agua y agua a una temperatura alta, enfriando la solucion mezclada para cristalizar el complejo de inclusion de esomeprazol y S-(-)-binol y eliminado el radical S-(-)-binol a partir del complejo de inclusion cristalizado.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR ESOMEPRAZOL Y SALES DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para preparar esomeprazol óptimamente puro y sus sales, a partir de omeprazol aplicando un proceso de resolución óptico mejorado. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El esomeprazol de la fórmula II, el isómero levorotatorio del omeprazol racémico, es un agente de tratamiento de la úlcera que es muy efectivo en tratar tales desórdenes como úlcera gástrica, úlcera duodenal y esofagitis por reflujo, que está menos influenciada por el metabolismo del hígado, que ejerce efectos menos adversos, cuando se compara al racemato de omeprazol . Está ahora comercialmente disponible en la forma de Nexium® : Se describen varios métodos para preparar el esomeprazol en la literatura, por ejemplo las patentes norteamericanas Nos. 5,693,818 y 6,369,085, La patentes de publicación internacional Nos. WO 1996/002535, WO 1997/002261 y WO 2004/002982, la patente de China No. 1,087,739, [J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry; 11, 1729-1732, 2000] y [H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 111, 3819-3825, 2000]. Entre estos métodos se prefieren en términos de aplicabilidad comercial los métodos que involucran la resolución del omeprazol racémico usando un agente de resolución óptica u oxidar asimétricamente un precursor de esomeprazol usando un reactivo quiral . Por ejemplo, la patente de China No. 1,087,739 describe un método para preparar esomeprazol de la fórmula (II) por medio de la reacción de la forma racémica del omeprazol con (S) - (-) -binol (un isómero levorotatorio de ß-binaftol) como un agente de resolución óptica para formar el complejo de inclusión del esomeprazol y (S) -(-) -binol de fórmula (I), y eliminar el radical (S) -(-) -binol del mismo: Sin embargo, este método tiene muchos problemas en que: 1) con el propósito de obtener esomeprazol de alta pureza óptica, se debe usar (S) -(-) -binol relativamente caro en una cantidad en exceso de 1.5 equivalente en mol basado en omeprazol , 2) benceno (Clase I; ICH Q3C Impurezas: Guía para solventes residuales (CPMP/ICH/283/95) ) que tiene potencial para instigar la toxicidad se usa como un solvente en el método, 3) el complejo de inclusión de fórmula (I), y también la solución que contiene la misma se colorean de negro brea, que requiere una etapa de decoloración en el reciclado del (S) -(-) -binol no reactivo aislado de la mezcla de reacción que contiene el complejo de inclusión, 4) la eliminación de (S) -(-) -binol del complejo de inclusión de la fórmula (I) se realiza por cromatografía, que no es adecuada para la producción en masa, y 5) la pureza óptica del complejo de inclusión de la fórmula (I) es insatisfactoriamente bajo, es decir, aproximadamente 90% ee (exceso enantiomérico) , lo que necesita purificación adicional del producto de esomeprazol, provocando una disminución del rendimiento ( [J. Deng et al., Tetrahedron; Asymmetry, 11, 1729-1732,2000]). BREVE DESCRICPIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad, un objetivo principal de la presente invención es proporcionar un proceso de resolución óptico mejorado para preparar esomeprazol óptimamente puro y sus sal. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar esomeprazol de fórmula (II) o su sal que tiene una pureza óptica de al menos 98% ee, que comprende : (A) disolver (S) -(-) -binol, una base débil y la forma racémica de omeprazol un una mezcla de un solvente orgánico compatible con agua y agua a una temperatura que varía desde 30 hasta 70°C, y enfriar la solución resultante a una temperatura de -5°C a temperatura ambiente para permitir la cristalización del complejo de inclusión del esomeprazol y (S) -(-) -binol de la fórmula (I); y (B) eliminar el radical (S) -(-) -binol del complejo de inclusión de fórmula (I) obtenido en la etapa (A) mediante filtración o extracción: BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior y otros objetos y características de la presente invención se volverán aparentes de la siguiente descripción de la invención tomada en conjunción con los dibujos acompañantes, que muestran respectivamente: La figura 1; fotografías de los complejos de inclusión de esomeprazol/ (S) -(-) -binol obtenido en el Ejemplo 1 y el Ejemplo comparativo 3, respectivamente; y La figura 2 : el espectro de absorción visible a los rayos de los complejos de inclusión de esomeprazol/ (S) -(-) binol obtenidos del Ejemplo 1, el Ejemplo comparativo 2 y el Ejemplo comparativo 3, respectivamente. DESCRICPIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, la etapa (A) comprende disolver (S) -(-) -binol como un agente de resolución óptico, una base débil y la forma racémica del omeprazol en una mezcla de un solvente orgánico compatible con agua y agua a una temperatura que varía desde 30 hasta 70 °C, y luego permitir que la solución mezclada se enfríe a una temperatura de -5°C a temperatura ambiente, preferiblemente de 0 hasta 15°C, cristalizar el complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(-) -binol de fórmula (I) El agente de resolución óptico (S) -(-) -binol se puede usar en una cantidad que varía desde 0.5 hasta 0.7 equivalentes en mol basado en omeprazol, que es mucho menor que el usado en los procesos de resolución ópticos. La base débil usada en la presente invención evita el complejo de inclusión de fórmula (I) se vuelva negro y el ejemplo representativo del mismo incluye hidróxido de amonio, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina y una mezcla de los mismos. La base débil se puede usar en una cantidad que varía desde 0.05 hasta 1 equivalentes en mol preferiblemente desde 0.1 hasta 0.5 equivalentes en mol, basado en omprazol . La mezcla de solvente orgánico-agua compatible con agua se usada en la presente invención puede comprender el solvente orgánico y agua en una proporción de volumen de 98-40:2-60. Si es necesario, se puede agregar agua adicional al solvente mezclado justo antes del enfriamiento en tanto que la mezcla final satisfaga la proporción en volumen antes mencionada. El solvente orgánico compatible con agua, que no es tóxico, puede ser metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1-butanol, 2-butanol , acetona, acetonitrilo, 1,4-dioxano o una mezcla de, los mismos (Clase II o III; ICH Q3C Impurezas: Guías para los solventes residuales (CMPM/ICH/283/95) ) , que se puede usar en una cantidad de 3 a 15 ml basado en 1 g de omeprazol. El complejo de inclusión de esomeprazol/ (S) -(-) -binol de fórmula (I) cristalizado por enfriamiento se puede obtener en una forma de polvo cristino a través del método de filtrado o secado convencional. El complejo de inclusión blanco o blanco-amarillo cristalino así obtenido tiene una pureza óptica satisfactoria de al menos 95% ee, que no requiere purificación adicional, pero, si es necesario, se puede recristalizar adicionalmente a partir de una mezcla de un solvente orgánico compatible con agua y agua para mejorar adicionalmente su pureza . La etapa (B) de acuerdo con la presente invención, comprende eliminar el radical (S) -(-) -binol del complejo de inclusión de la fórmula (I) obtenido den la etapa (A) por filtración o extracción para obtener el esomeprazol de la fórmula (II) o su sal. Específicamente, en la etapa (B) , el esomperazol de fórmula (II) o su sal se puede obtener suspendiendo el complejo de inclusión de fórmula (I) en agua o alcohol y agregar una base al mismo, seguido por filtración o extracción con un solvente orgánico, para separar el radical (S)-(-)-binol a partir del complejo de inclusión. Esta etapa (B) se puede realizar a temperatura ambiente. Cuando se suspende el complejo de inclusión de fórmula (I) en agua, como la base, se puede usar hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en una cantidad que varía desde 1 a 1.5 equivalentes en mol, preferiblemente desde 1 hasta 1.2 equivalentes en mol, basado en el complejo de inclusión. En este caso, el (S) -(-) -binol se aisla en la etapa de filtración o extracción subsiguiente y el esomeprazol de fórmula (II) o su sal se puede recuperar del filtrado alcalino por los métodos convencionales. Por ejemplo, el esomeprazol se puede recuperar acidificando el filtrado usando ácido acético, seguido por filtración o extracción con un solvente orgánico; sal de sodio o potasio de esomeprazol, concentrando el filtrado y agregando un solvente orgánico al concentrado para inducir la cristalización del producto deseado, o acidificando el filtrado usando ácido acético, extrayéndolo con un solvente orgánico y agregando hidróxido de sodio o potasio a la capa orgánica resultante para inducir la cristalización del producto deseado; y sal de magnesio de esomeprazol, agregando una solución de cloruro de magnesio acuoso al filtrado que contiene sal de sodio o potasio de esomeprazol, o a una solución acuosa de sal de sodio o potasio de esomeprazol obtenido previamente, para inducir la cristalización del producto deseado. Por otro lado, cuando el complejo de inclusión de fórmula (I) se suspende en alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, el hidróxido de estroncio es adecuado para usarse como la base y se puede usar en una cantidad que varía desde 0.5 hasta 0.75 equivalentes en mol, preferiblemente desde 0.5 hasta 0.6 equivalentes en mol, basado en el complejo de inclusión. En este caso, la sal de estroncio de esomeprazol se aisla directamente en la etapa de filtración o extracción subsiguiente y el (S) -(-) -binol se puede recuperar del filtrado alcalino para un reciclado posterior por los métodos convencionales. Por ejemplo, el (S) -(-) -binol se puede recuperar agregando agua al filtrado, seguido por filtración.

El solvente orgánico adecuado para usarse en la etapa de extracción puede ser acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, etil éter, diclorometano, cloroformo o una mezcla de los mismos. El (S) -(-) -binol así aislado se puede recuperar con un rendimiento del 85% o mayor. Puesto que no está coloreado de negro, se puede reutilizar para la preparación del complejo de inclusión de la fórmula (I) vía un procedimiento de purificación simple que incluye una etapa de recristalización.

El esomeprazol o su sal obtenido de acuerdo con el método inventivo tiene una pureza óptica superior de la menos 98% ee, que cumple con la pureza farmacéutica mínima requerida por la Farmacopea de Estados Unidos. Como se describe arriba, el método de la presente invención se puede usar ventajosamente para preparación simple y económica de esomeprazol óptimamente puro y su sal, sin el problema de coloración que evite el reciclado del agente de resolución óptico de (S) -(-) -binol . Los siguientes ejemplos se dan con el propósito de ilustración solamente y no pretenden limitar el alcance de la invención.

Las purezas ópticas de los complejos de inclusión de esomeprazol/ (S) -(-) -binol , y esomeprazol y sus sales, obtenidos en los siguientes ejemplos y ejemplos comparativos se determinaron por HPLC quiral (cromatografía líquida de alta resolución) bajo las condiciones listadas abajo: - columna quiral -AGP (5µm, 150 mm x 4 mm) - longitud de onda de detección: 280 nm - velocidad de flujo: 0.8 ml/min - eluyente: amortiguador al 10% de acetonitrilo-fosfato de pH 6.5 Preparación del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(-) -binol (fórmula (I)) Ejemplo 1 Se disolvieron 25.0 g de (S) -(-) -binol (87.3 mmol) en una mezcla de 400 ml de etanol y 100 ml de agua a 60 °C, y 5.0 ml de trietilamina (35.9 mml) y 50.0 g de forma racémica de omeprazol (144.8 mmol) se disolvieron en el mismo mientras que mantuvieron la temperatura a 50-55°C. Entonces, la solución resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 12 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron secuencialmente con una mezcla de 85 ml de etanol y 15 ml de agua y con 100 ml de n-hexano, y se secó a 40 °C para obtener 38.9 g del compuesto del título blanco-amarillo (rendimiento: 85%).

P.F. : 158-160°C. Luminosidad lineal específica: [alo20 = -146.2° (c=l, THF).

Pureza óptica: 98.7% ee (HPLC quiral). XH-RMN (CDC13, ppm): 52.24 (s,6H), 3.73 (s,6H), 3.87 (s,3H), 4.65 (d,lH), 4.78 (d,2H), 5.50 (br. S, 2H) , 6.96 (br.s, 2H) , 7.18 (d,2H), 7.40-7.28 (m, 8H) , 7.70 (br. S, ÍH) , 7.90 (d,2H), 7.98 (d,2H), 8.16 (s,lH), 11.60 (bs, ÍH) . IR (KBr, cm"1) : 3057, 1619, 1595, 1576, 1471, 1462, 1401, 1380, 1271, 1205, 1146, 1073, 1028, 815, 570, 506, 422. Ejemplo 2 Se disolvieron 99.6 g de (S) -(-) -binol (0.35 mol) en una mezcla de 1200 ml de isopropanol y 200 ml de agua a 60°C, y 10 ml de amoniaco (0.15 mol) al 28% y 200.0 g de la forma racémica de omeprazol (0.58 mol) se agregaron a la misma mientras se mantenía la temperatura a 50-55 °C. Se agregaron lentamente 600 ml de agua a la solución resultante y después de que se logró la disolución completa de los contenidos, 0.2 g del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(-) -binol se agregaron como una semilla a la misma. La solución resultante se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó 6 horas, y se enfrío adicionalmente a 5-10 °C y se agitó durante 4 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron de manera secuencial con una mezcla de 160 ml de isopropanol y 40 ml de agua y con 200 ml de n-hexano, y se secaron a 40°C para obtener 163.1 g del compuesto del título blanco-amarillo (rendimiento: 89%) . La resonancia magnética nuclear con protones (XH-NMR) y el espectro de rayos infrarrojos (IR) del producto fueron idénticos a aquellos obtenidos en Ejemplo 1. P.F. : 157-159 °C . Luminosidad lineal específica: [a]D20 = -145.9° (c=l, THF).

Pureza óptica: 96.8% ee (HPLC quiral). Ejemplos 3 a 14 El procedimiento de Ejemplo 1 o 2 se repitió empleando 50.0 g de la forma racémica de omeprazol (144.8 mmol), 500 ml de un solvente de reacción y los otros específicos mostrados en la Tabla I, para obtener varios compuestos, cuyos rendimientos y purezas ópticas se enlistan en la Tabla 1. Tabla 1 Ejemplo 15: Purificación del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(-) -binol (fórmula (I)) Se agregaron 50.0 g del complejo de inclusión de fórmula (I) que tiene una pureza óptica de 95-98% ee a una mezcla de 255 ml de isopropanol y 45 ml de agua en la que 1.0 ml de amoniaco al 28% se disolvió, y agitó a 50-55°C por 4 horas, que se enfrió lentamente a 5-10°C y se agitó 12 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron de manera secuencial con una mezcla de 85 ml de isopropanol y 15 ml de agua y con 100 ml de n-hexano, y se secaron a 40°C por 3 horas para obtener 44 g del compuesto del título blanco-amarillo y óptimamente puro (rendimiento: 88%). La resonancia magnética nuclear de los protones (1H-N R) y espectro de rayos infrarrojos (IR) del producto fueron idénticos a aquellos obtenidos en Ejemplo 1. P.F. : 158-161 °C . Luminosidad lineal específica: [a]D20 = -147.3° (c=l, THF). Pureza óptica: 99.4% ee (HPLC quiral). Preparación de esomeprazol (fórmula (II) ) o sus sales Ejemplo 16: Preparación de esomeprazol Se agregaron 65.0 g del complejo de inclusión (pureza óptica: 99.4% ee) de esomeprazol y (S) -(-) -binol obtenido en el Ejemplo 15, y 300 ml de acetato de isopropilo de manera secuencial a 300 ml de una solución acuosa la cual contiene 4.95 g de hidróxido de sodio, la cual se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con 150 ml de acetato de isopropilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para recuperar 25 g de (S) -(-) -binol de la misma (proporción de recuperación: 85%) . A la capa acuosa, por otro lado, se agregó 300 ml de diclorometano, el pH de la mezcla resultante se ajusto a 8.0 con ácido acético ÍN, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo una presión reducida para obtener 33.7 g del compuesto titulado en la forma de un material espumoso (rendimiento: 95%). Luminosidad lineal específica: [a]D20 = -146.9° (c=l, THF). Pureza óptica: 99.4% ee (HPLC quiral). XH-RMN (CDC13, ppm): d 2.14 (s, 3H) , 2.24 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 4.76 (dd, 2H) , 6.96 (dd, IH) , 7.04 (br. s, IH) , 7.29 (s, IH) , 7.56 (br. s, IH) , 8.23(s, IH) . IR (KBr, cm"1) : 3529, 3349, 1628, 1590, 1571, 1465, 1414, 1398, 1270, 1211, 1156.4, 1079, 1048, 1029, 837, 625, 518. Ejemplo 17: Preparación de esomeprazol Se agregaron 65.0 g del complejo de inclusión (pureza óptica: 99.4% ee) de esomeprazol y (S) -(-) -binol obtenido en Ejemplo 15, y 300 ml de acetato de isopropilo de manera secuencial a 300 ml de una solución acuosa que contiene 4.95 g de hidróxido de sodio, que se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con 150 ml de acetato de isopropilo. Entonces, 30 ml de alcohol de isopropilo se agregaron a la capa acuosa, el pH de la mezcla resultante se ajustó a 8.0 con ácido acético ÍN y agito a 5-10°C por 20 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron de manera secuencial con 100 ml de agua y 100 ml de n-hexano, y se secaron a temperatura ambiente bajo una presión reducida, para obtener 30.9 g del compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (rendimiento: 87%). La resonancia magnética nuclear con protones (1H-N R) y espectro de rayos infrarrojos (IR) del producto fueron idénticos a aquellos obtenidos en Ejemplo 16. P.F. : 70 °C . Luminosidad lineal específica: [a]D20 = -150.7° (c=0.5, CHC13) . Pureza óptica: 99.5% ee (HPLC quiral). Ejemplo 18: Preparación de sales de sodio de esomeprazol Se agregaron 65.0 g del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) - (-) -binol que tiene una pureza óptica de 95.2% ee, y 300 ml de acetato de isopropilo de manera secuencial a 300 ml de una solución acuosa que contiene 4.95 g de hidróxido de sodio, la cual se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con 150 ml de acetato de isopropilo. La capa acuosa se destiló bajo una presión reducida para quitar el agua. Se agregaron 20 ml de metil isobutil cetona y 80 ml. de acetonitrilo al residuo resultante, el cual se agitó. Los sólidos precipitados se filtraron y secaron a 40°C para obtener 34.1 g del compuesto del título como un polvo cristalino blanco (rendimiento: 90%) . P.F. : 238-240 °C . Contenido de agua: 4.87% Luminosidad lineal específica: [a]D20 = +29.9° (c=0.5, H20) . Pureza óptica: 99.6% ee (HPLC quiral). XH-NMR (DMS0-C16, ppm): d 2.21 (s, 6H) , 3.69 (s, 3H) , 3.73 (s, 3H) , 4.38 (d, IH, J=12.9 Hz) , 4.68 (d, IH, J=12.9 Hz) , 6.54 (dd, 2H, J=8.5 Hz y J=2.3 Hz) , 6.98 (d, IH, J=2.3 Hz) , 7.32 (d, IH, J=8.5 Hz) , 8.23 (s, IH) . IR (KBr, cm"1) : 2936, 2828, 2615, 2655, 2056, 1651, 1644, 1614, 1574, 1568, 1557, 1479, 1472, 1455, 1372, 1361, 1295, 1269, 1199, 1153, 1077, 1019, 1000, 952, 867, 414. Ejemplo 19: Preparación de sales de potasio de esomeprazol Se agregaron 65.0 g del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) - (-) -binol que tiene una pureza óptica de 96.5% ee, y 300 ml de acetato de isopropilo de manera secuencial a 300 ml de una solución acuosa que contiene 6.35 g de hidróxido de potasio, que se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con 150 ml de acetato de isopropilo. La capa acuosa se destiló bajo una presión reducida para quitar el agua. Se agregaron 200 ml de metanol y 20 ml de tolueno al residuo resultante, que se agitó. Los sólidos precipitados se filtraron y secaron a 40°C para obtener 33.54 g del compuesto del título como a polvo monohidratado cristalino blanco (rendimiento: 85%). P.F. : 118-120 °C . Contenido de agua: 3.54% Luminosidad lineal específica: [a]D20 = +27.8° (c=l, H20) .

Pureza óptica: 99.8% ee (HPLC quiral). ^-NMR (CDC13, ppm): d 2.21 (s, 6H) , 3.69 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 4.43 (d, IH, J=12.9 Hz) , 4.75 (d, IH, J=12.9 Hz) , 6.59 (dd, 2H, J=8.6 Hz y J=1.8 Hz) , 7.00 (d, IH, J= 1.8 Hz) , 7.34 (d, IH, J=8.6 Hz) , 8.22 (s, IH) . IR (KBr, cm"1) : 2830, 2361, 2344, 1614, 1592, 1570, 1478, 1445, 1397, 1362, 1296, 1270, 1200, 1154, 1075, 1027, 953, 842, 804, 632, 522, 439. Ejemplo 20: Preparación de sales de magnesio de esomeprazol Se agregaron 65.0 g del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) - (-) -binol que tiene una pureza óptica de 98.7% ee, y 300 ml de acetato de isopropilo de manera secuencial a 300 ml de una solución acuosa que contiene 4.95 g de hidróxido de sodio, que se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo además con 150 ml de acetato de isopropilo. Se agregaron 150 ml de una solución acuosa que contiene 5.0 g de cloruro de magnesio a la capa acuosa y la suspensión resultante y se agitó por 1 hora. Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se disolvieron en 100 ml de metanol. Se agregaron 400 ml de acetona a la solución resultante y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los sólidos precipitados se filtraron y secaron a 40°C para obtener 31.6 g del compuesto del título como un polvo dihidratado cristalino blanco (rendimiento: 82%). P.F. : 174-177 °C . Contenido de agua: 5.12% (2H20: 4.81%). Pureza óptica: 99.6% ee (HPLC quiral). IR (KBr, cm"1) : 3070, 2994, 2939, 2830, 1615, 1590, 1570, 1477, 1436, 1409, 1303, 1272, 1200, 1156, 1078, 1029, 1003, 956, 835, 806, 770, 632, 580. Ejemplo 21: Preparación de sal de estroncio de esomeprazol Se agregaron 153.0 g del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) - (-) -binol que tiene una pureza óptica de 98.3% ee en 1000 ml de metanol, e hidróxido de estroncio (37.3 g como octahidrato) se agregaron al mismo, seguido de agitación a la mezcla resultante a temperatura ambiente por 3 horas. El precipitado formado se filtró, se lavó con 300 ml de metanol y secó a 45"C por 12 horas, para obtener 93.0 g del compuesto del título como un polvo cristalino blanco (rendimiento: 93%). Entonces, 3000 ml de agua se agregaron al filtrado y la mezcla se agitó por varias horas a temperatura ambiente. Los sólidos precipitados se recuperaron por filtración, seguido del lavado con agua, para producir 63.0 g de (S) -(-) -binol (rendimiento: 90%). P.F. : 201-203 °C . Contenido de agua: 9.0% (4H20: 8.49%). Pureza óptica: 99.9% ee (HPLC quiral). -RMN (DMSO-d6): d 8.26(s, IH) , 7.38(d, IH) , 7.02(bs, IH) , 6.54(dd, IH) , 4.58(d, 2H, J=13.3), 4.46(d, 2H, J-13.4), 3.68(s, 3H) , 3.66(s, 3H) , 2.22(s, 3H) , 2.10(s, 3H) . IR (KBr, cm"1) : 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444.4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487. Ejemplos comparativos 1 a 3 : Preparación del complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(- (S) -(-) -binol (fórmula (I)) de acuerdo con el método divulgado en [J. Deng et al., Tetrahedron: Asymmetry. 11, 1729-1732, 2000] y [H. Cotton et al., Tetrahedron: Asymmetry, 11. 3819-3825, 2000] (S) -(-) -binol y 10.0 g de la forma racémica de omeprazol se disolvieron en una mezcla de 288 ml de benceno y 72 ml de n-hexano a 110 C . El (S) -(-) -binol se usó en la cantidad de cada 0.6, 1.0 y 1.5 equivalentes mol basado en el omeprazol, como se muestra en la Tabla 2. Entonces, la solución resultante se enfrió lentamente hasta 0 C y se agitó por 12 horas. Los sólidos precipitados se filtraron, y lavaron con una mezcla de benceno y hexano para obtener el compuesto del título. Las purezas ópticas y/o colores de los productos así obtenidos se muestran en Tabla 2 y FIG. 1, junto con aquellas del producto obtenido en Ejemplo 1. Tabla 2 Como se muestra en la Tabla 2 y FIG. 1, el compuesto inventivo obtenido en el Ejemplo 1 estuvo coloreado raramente y su pureza óptica es mucho mayor en comparación a aquellas de los compuestos comparativos. Ejemplo de Prueba: Medición de la absorbancia en una región visible a los rayos Las absorbancias visibles a los rayos de los complejos de inclusión de esomeprazol/ (S) -(-) -binol respectivos obtenidos en el Ejemplo I, Ejemplo Comparativo 2 y Ejemplo Comparativo 3 se determinaron después de que cada uno de ellos se disolvieron en acetonitrilo con concentración al 0.1%, de acuerdo con el método de medición de absorbancia divulgado en la Farmacopea de Estados Unidos. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y la Figura 2. Tabla 3 La absorbancias mostradas en la Tabla 3 y FIG. 2 sugieren que el compuesto obtenido en el Ejemplo 1 no tuvo color, mientras que los compuestos comparativos fueron seriamente coloreados en negro. Como se mostró anteriormente, el método de la presente invención es capaz de proporcionar esomeprazol ópticamente puro y sus sales, sin el problema de coloración lo cual previene el reciclaje del agente de resolución óptico de (S)- (-) -binol . Mientras que se han descrito e ilustrado modalidades de la invención de la materia, es obvio que varios cambios y modificaciones pueden hacerse a la misma sin apartarse del espíritu de la presente invención la cual deberá limitarse únicamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar esomeprazol de fórmula (II) o su sal que tiene una pureza óptica de al menos 98% ee, caracterizado en que comprende: (A) disolver (S) -(-) -binol, una base débil y la forma racémica de omeprazol un una mezcla de un solvente orgánico compatible con agua y agua a una temperatura que varía desde 30 hasta 70°C, y enfriar la solución resultante a urta temperatura de -5°C a temperatura ambiente para permitir la cristalización del complejo de inclusión del esomeprazol y (S) -(-) -binol de la fórmula (I); y (B) eliminar el radical (S) -(-) -binol del complejo de inclusión de fórmula (I) obtenido en la etapa (A) mediante filtración o extracción:
2. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad de (S) -(-) -binol usada en la etapa está en el rango de 0.5 a 0.7 equivalente en mol basado en el omeprazol.
3. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el solvente orgánico compatible en agua usado en la etapa (A) se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 1-propanol, 2 -propanol, 1 -butanol, 2 -butanol, acetona, acetonitrilo, 1,4 -dioxano y una mezcla de los mismos.
4. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la proporción de volumen del solvente orgánico compatible en agua y el agua usada en la etapa (A) está en el rango de 98-40:2-60.
5. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el volumen del solvente orgánico compatible con agua empleado en la etapa (A) está en el rango de 3 a 15 ml basado en 1 g de omeprazol .
6. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la base débil usada en la etapa (A) se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de amonio, metilamina, etilamina, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina y una mezcla de los mismos.
7. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la cantidad de la base débil empleada en la etapa (A) está en el rango de 0.05 a 1 equivalente en mol basado en el omeprazol .
8. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el complejo de inclusión de esomeprazol y (S) -(-) -binol cristalizado en la etapa (A) tiene una pureza óptica de al menos 95% ee .
9. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que la etapa (B) comprende suspender el complejo de inclusión de fórmula (I) obtenido en la etapa (A) en agua o alcohol y agregar una base al mismo, seguido por filtración o extracción con un solvente orgánico, para separar el radical de (S)-(-)-bínol del complejo de inclusión.
10. El método de la reivindicación 9, caracterizado en que cuando el complejo de inclusión de fórmula (I) se suspende en agua, la base usada en la etapa (B) es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y su cantidad está en el rango de 1 a 1.5 equivalentes mol basado en el complejo de inclusión.
11. El método de la reivindicación 9, caracterizado en que cuando el complejo de inclusión de fórmula (I) es suspendido en alcohol, la base usada en la etapa (B) es hidróxido de estroncio y su cantidad esta en el rango de 0.5 a 0.75 equivalentes mol basado en el complejo de inclusión.
12. El método de la reivindicación 11, caracterizado en que el alcohol se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol e isopropanol.
13. El método de la reivindicación 9, caracterizado en que el solvente orgánico usado en la etapa (B) se selecciona del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter de etilo, diclorometano, cloroformo y una mezcla de los mismos.
14. El método de la reivindicación 1, caracterizado en que el (S) -(-) -binol libre en la etapa (B) se aisla para volverse a usar en la etapa (A) .