CN103420979B - 埃索美拉唑钠的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法。本发明所述的一种埃索美拉唑钠的精制方法，用于从前手性化合物-硫醚开始，经不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品的精制。所述精制方法包括以下步骤：以通过不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品为原料，用低级有机酮将所述埃索美拉唑钠粗品溶解后，再加入乙腈，待结晶析出后，过滤，得到第一次结晶的精制品；将上述精制品用低级有机醇加热溶解后，冷却，待结晶析出后，过滤，得到第二次结晶的精制品；所得到的埃索美拉唑钠精制品的光学纯度由粗品的92%提高到99.8%以上，含量高达99.5%以上。
Description
技术领域
本发明属于化学药领域，涉及一种质子泵抑制剂原料药埃索美拉唑钠的精制方法。
背景技术
埃索美拉唑是全球首个异构体质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。作为新一代质子泵抑制剂，埃索美拉唑钠具有吸收快、副作用小等优点。其化学合成大多是采用不对称氧化前手性化合物-硫醚的方法，但该法制得的产品纯度尤其是光学纯度不高。文献Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3819–3825报导了不对称氧化制备埃索美拉唑钠的合成方法，但其目前业内主要依据该文献所述的合成方法，从前手性化合物-硫醚开始，经不对称氧化反应来制备埃索美拉唑钠粗品，但是，该文献并未进一步披露埃索美拉唑钠的精制方法，业内也未见到有关埃索美拉唑钠精制方法的报道。采用上述文献所合成的产品光学纯度不高，仅有92%，不能达到药用要求，而且外观、澄明度也不合格，因此必须进行精制。
发明内容
本发明的目的是提供一种埃索美拉唑钠的精制方法，该方法可获得光学纯度达到99.8%以上的埃索美拉唑钠精制品，而且该方法操作方便，适合于工业化生产。
本发明所述的一种埃索美拉唑钠的精制方法，用于从前手性化合物-硫醚开始，经不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品的精制。所述精制方法包括以下步骤：以通过不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品为原料，用低级有机酮将所述埃索美拉唑钠粗品溶解后，再加入乙腈，待结晶析出后，过滤，得到第一次结晶的精制品；将上述精制品用低级有机醇加热溶解后，冷却，待结晶析出后，过滤，得到第二次结晶的精制品；所得到的埃索美拉唑钠精制品的光学纯度由粗品的92%提到到99.8%以上，含量高达99.5%以上。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述第二次结晶步骤中，加热温度为40至100℃，冷却温度为-20至20℃。超出这个优选范围，制备所得的埃索美拉唑钠的光学纯度会降低。
优选地，所述第二次结晶步骤中，加热温度为60至80℃，冷却温度为-5至0℃。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述第一次结晶步骤中，低级有机酮体积（毫升）与埃索美拉唑钠粗品的质量（克）比为1-20：1。
优选地，所述第一次结晶步骤中，低级有机酮体积（毫升）与埃索美拉唑钠粗品的质量（克）比为4：1。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述第一次结晶步骤中，乙腈和低级有机酮的体积比为1-100：1。
优选地，所述第一次结晶步骤中，乙腈和低级有机酮的体积比为3：1。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述第二次结晶步骤中，低级有机醇类体积（毫升）与埃索美拉唑钠第一次精制品的质量（克）比为1-100：1。
优选地，所述第二次结晶步骤中，低级有机醇体积（毫升）与埃索美拉唑钠第一次精制品的质量（克）比为10：1。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述的低级有机酮是选自：丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮。但不限于上述有机酮。
根据本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法的进一步特征，所述的低级有机醇是选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。但不限于上述低级醇。
本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法，所得到的埃索美拉唑钠精制品的光学纯度经手性HPLC检测，已经由粗品的92%提到到99.8%以上，而且，埃索美拉唑钠含量高达99.5%以上。本发明所述的埃索美拉唑钠的精制方法操作简单，无需特殊设备，易于工业化生产。
具体实施方式
本发明是针对文献Tetrahedron:Asymmetry11(2000)3819–3825采用不对称氧化方法制得的埃索美拉唑钠粗品进行精制，目标是使光学纯度能达到药用要求，而且外观、澄明度符合药用标准。
实施例一：
1．第一次精制
向500ml三口瓶中加入已合成的10g埃索美拉唑钠粗品，用40ml丙酮溶解，过滤出不溶物。把120ml乙腈置于滴液漏斗中，开动机械搅拌。滴加乙腈。过滤析出的固体，真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得9.5g，收率95%。光学纯度99.0%，含量99.1%（电位滴定）。
2.第二次精制
向200ml三口瓶中加入9.5g经第一次精制的埃索美拉唑钠，用95ml甲醇加热至70℃溶解，过滤出不溶物。滤液冷却至-5-0℃，过滤析出的固体。真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得9g，收率95%。光学纯度99.8%（HPLC手性柱），含量99.5%（电位滴定）。
经精制后，外观为类白色、澄明度按中国药典标准检测符合药用要求。
实施例二：
1.第一次精制
向5L三口瓶中加入已合成的100g埃索美拉唑钠粗品，用400ml甲基乙基酮溶解，过滤出不溶物。把1200ml乙腈置于滴液漏斗中，开动机械搅拌。滴加乙腈。过滤析出的固体，真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得96g，收率96%。光学纯度99.0%（HPLC手性柱），含量99.1%（电位滴定）。
2.第二次精制
向2L三口瓶中加入96g经第一次精制的埃索美拉唑钠，用960ml乙醇加热至65℃溶解，过滤出不溶物。滤液冷却至-5-0℃，过滤析出的固体。真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得91g，收率96%。光学纯度99.8%（HPLC手性柱），含量99.5%（电位滴定）。
经精制后，外观为类白色、澄明度按中国药典标准检测符合药用要求。
实施例三：
1.第一次精制
向5L三口瓶中加入已合成的100g埃索美拉唑钠粗品，用420ml甲基丙基酮溶解，过滤出不溶物。把1210ml乙腈置于滴液漏斗中，开动机械搅拌。滴加乙腈。过滤析出的固体，真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得95g，收率95%。光学纯度99.1%（HPLC手性柱），含量99.0%（电位滴定）。
2.第二次精制
向2L三口瓶中加入95g经第一次精制的埃索美拉唑钠，用950ml丙醇加热至72℃溶解，过滤出不溶物。滤液冷却至-5-0℃，过滤析出的固体。真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得92g，收率97%。光学纯度99.9%（HPLC手性柱），含量99.7%（电位滴定）。
经精制后，外观为类白色、澄明度按中国药典标准检测符合药用要求。
实施例四：
1.第一次精制
向5L三口瓶中加入已合成的100g埃索美拉唑钠粗品，用420ml甲基正丁基酮溶解，过滤出不溶物。把1210ml乙腈置于滴液漏斗中，开动机械搅拌。滴加乙腈。过滤析出的固体，真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得95g，收率95%。光学纯度99.3%（HPLC手性柱），含量99.0%（电位滴定）。
2.第二次精制
向2L三口瓶中加入95g经第一次精制的埃索美拉唑钠，用950ml异丙醇加热至72℃溶解，过滤出不溶物。滤液冷却至-5-0℃，过滤析出的固体。真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得92g，收率97%。光学纯度99.9%（HPLC手性柱），含量99.7%（电位滴定）。
经精制后，外观为类白色、澄明度按中国药典标准检测符合药用要求。
实施例五：
1.第一次精制
向5L三口瓶中加入已合成的100g埃索美拉唑钠粗品，用410ml甲基异丁基酮溶解，过滤出不溶物。把1210ml乙腈置于滴液漏斗中，开动机械搅拌。滴加乙腈。过滤析出的固体，真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得95g，收率95%。光学纯度99.3%（HPLC手性柱），含量99.0%（电位滴定）。
2.第二次精制
向2L三口瓶中加入95g经第一次精制的埃索美拉唑钠，用950ml甲醇加热至70℃溶解，过滤出不溶物。滤液冷却至-5-0℃，过滤析出的固体。真空减压干燥（真空度-0.08Mp，室温）2h后得92g，收率97%。光学纯度99.9%（HPLC手性柱），含量99.7%（电位滴定）。
经精制后，外观为类白色、澄明度按中国药典标准检测符合药用要求。
上述实施例中采用的甲基异丁基酮是一种低级有机酮，也可采用类似的低级有机酮例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基正丁基酮来替代。
上述实施例中采用的乙醇是一种低级有机醇，也可采用类似的低级有机醇例如甲醇、正丙醇、异丙醇来替代。
Claims (5)
1.一种用于从前手性化合物-硫醚开始，经不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括以下步骤：
以所述通过不对称氧化反应合成的埃索美拉唑钠粗品为原料，用低级有机酮将所述埃索美拉唑钠粗品溶解，低级有机酮与埃索美拉唑钠粗品之比为1-20：1（毫升/克），再加入乙腈，乙腈和低级有机酮的体积比为1-100：1，待结晶析出后，过滤，得到第一次结晶的精制品；所述的低级有机酮是选自：丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基正丁基酮、甲基异丁基酮；
将上述精制品用低级有机醇加热溶解，加热温度为40至100℃，低级有机醇与埃索美拉唑钠第一次精制品之比为1-100：1（毫升/克），再冷却，冷却温度为-20至20℃，待结晶析出后，过滤，得到第二次结晶的精制品；所述的低级有机醇是选自：乙醇、正丙醇、异丙醇；
所得到的埃索美拉唑钠精制品的光学纯度由粗品的92%提高到99.8%以上，含量高达99.5%以上。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于：所述第二次结晶步骤中，加热温度为60至80℃，冷却温度为-5至0℃。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于：所述第一次结晶步骤中，低级有机酮与埃索美拉唑钠粗品之比为4：1（毫升/克）。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于：所述第一次结晶步骤中，乙腈和低级有机酮的体积比为3：1。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠粗品的精制方法，其特征在于：所述第二次结晶步骤中，低级有机醇与埃索美拉唑钠第一次精制品之比为10：1（毫升/克）。
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