CN104725395B - 一种制备β‑蒿甲醚的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备β‑蒿甲醚的工艺，所述工艺是以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化反应，制得β‑蒿甲醚。实验证明：采用本发明所述工艺，可使甲醚化反应中产生的α‑蒿甲醚的含量小于3%，所得β‑蒿甲醚的HPLC纯度可提高到99.8%以上，单个杂质均小于0.1%，产品质量能符合美国药典要求；且以青蒿素计，产品摩尔总收率可达95%以上。本发明工艺可避免现有技术中的繁琐中间处理环节，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β‑蒿甲醚，更符合β‑蒿甲醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。

Description

一种制备β-蒿甲醚的工艺
技术领域
本发明涉及一种制备β-蒿甲醚的工艺，属于药物化学技术领域。
背景技术
疟疾是当今世界发病率最高、危害最重的蚊媒传染病，尤其是恶性疟，至今仍威胁着热带、亚热带国家亿万居民的健康。
蒿甲醚系青蒿素的衍生物，除了具有青蒿素的速效、低毒等优点外，它在油中的溶解度也比青蒿素大，特别有利于制备制剂。蒿甲醚的化学名为(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-十氢-10-甲氧基-3,6,9-三甲基-3,12-桥氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二噻平(命名出处参见：罗春，黄建军，杨柳等《β-蒿甲醚的制备》中国医药工业杂志，2012年05期)。蒿甲醚具有α-蒿甲醚和β-蒿甲醚两个差向异构体，具有抗疟活性的主要是β-蒿甲醚，而α构型并无抗疟作用。
β-蒿甲醚的结构式如下：
其是世界卫生组织（WHO）推荐的首选抗疟药，是我国自行研制并被国际承认的一类新药，已被WHO列入基本药物核心目录。
早期合成β-蒿甲醚的方法有：室温下将双氢青蒿素（又称还原青蒿素）与甲醇在三氟化硼乙醚的催化下进行醚化反应，反应结束后用柱层析进行分离，得到β-蒿甲醚粗品，收率为59.5%。再用正己烷或甲醇重结晶得到高纯度的β-蒿甲醚（参见李英等，《科学通报》，1979，24（14），667-9）。为提高收率，后期陆续报道了一些改进工艺，比如：将双氢青蒿素与甲醇在三氟乙酸的催化下，在二氯甲烷溶剂中，40℃下进行反应，可得到70%收率、99.3%含量的β-蒿甲醚（参见李雪芳等，《化学与生物工程》，2009，26（6），54-8）。
由于醚化反应中易产生异构体，本发明人在按照上述文献公开的方法合成β-蒿甲醚时发现，反应过程中均会产生15%左右的α-蒿甲醚，因而目前的工业化生产蒿甲醚普遍存在收率低、产品纯度偏低的缺陷。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备β-蒿甲醚的工艺，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β-蒿甲醚，满足β-蒿甲醚的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备β-蒿甲醚的工艺，是以青蒿素为起始原料，先使青蒿素在还原剂存在下还原生成双氢青蒿素，再使双氢青蒿素在催化剂存在下与原乙酸三甲酯发生醚化反应，制得β-蒿甲醚。
作为一种优选方案，所述工艺包括如下操作：
a)将青蒿素溶于无水醇类溶剂中，降温至-20～0℃，加入还原剂，保温在-20～0℃反应至完全；调节反应体系的pH值为6～8，过滤，得到双氢青蒿素；
b)将所得双氢青蒿素溶于无水醇类溶剂中，加入原乙酸三甲酯和催化剂，保温在10～40℃反应至完全；加入水，过滤，淋洗所得固体，干燥，制得β-蒿甲醚。
作为另一种优选方案，所述工艺采用一锅法，包括如下操作：将青蒿素溶于无水醇类溶剂中，降温至-20～0℃，加入还原剂，保温在-20～0℃反应至完全；向其中加入原乙酸三甲酯，并调节反应体系的pH值为6～8；加入催化剂，保温在10～40℃反应至完全；加入水，过滤，淋洗所得固体，干燥，制得β-蒿甲醚。
作为进一步优选方案，上述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷。
作为进一步优选方案，上述还原剂与青蒿素的摩尔比为1:1～2:1。
作为进一步优选方案，上述的催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
作为进一步优选方案，双氢青蒿素与催化剂和原乙酸三甲酯之间的摩尔比为1:(0.005～1.0):(1.0～3.0)。
作为进一步优选方案，上述的无水醇类溶剂选自无水甲醇或无水乙醇。
实验证明：采用本发明所述工艺，可使甲醚化反应中产生的α-蒿甲醚的含量小于3%，所得β-蒿甲醚的HPLC纯度可提高到99.8%以上，单个杂质均小于0.1%，产品质量能符合美国药典要求；且以青蒿素计，产品摩尔总收率可达95%以上。
可见，本发明工艺可避免现有技术中的繁琐中间处理环节，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β-蒿甲醚，更符合β-蒿甲醚的工业化生产需求，具有工业应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例1
将青蒿素(100g,0.35mol)溶于800mL无水甲醇中，降温至-10℃，加入硼氢化钠(20g,0.53mol)，保温在-5℃反应至完全（约3小时），加入原乙酸三甲酯(106.0g，0.65mol)，加入5.0wt%的硫酸-甲醇溶液调节反应体系的pH值为6～8，滴加10wt%的三氟化硼乙醚-甲醇溶液10mL，室温反应至完全(约4小时)，滴加1.2L水，过滤，固体用少量水淋洗，真空减压干燥，得到β-蒿甲醚101.9g；以青蒿素计，产品摩尔总收率为96.5%，HPLC纯度为99.8%；经HPLC检测，反应液中α-蒿甲醚的含量为2.75%。
实施例2
将青蒿素(100g,0.35mol)溶于800mL无水甲醇中，降温至-15℃，加入硼氢化钠(26.4g,0.70mol)，保温在-10℃反应至完全（约5小时），加入原乙酸三甲酯(63.6g，0.53mol)，加入5.0wt%的硫酸-甲醇溶液调节反应体系的pH值为6～8，滴加10wt%的三氟化硼乙醚-甲醇溶液(20mL)，室温反应至完全(约6小时)，滴加1.2L水，过滤，固体用少量水淋洗，真空减压干燥，得到β-蒿甲醚101.2g；以青蒿素计，产品摩尔总收率为95.8%，HPLC纯度为99.9%；经HPLC检测，反应液中α-蒿甲醚的含量为2.80%。
实施例3
将青蒿素(100g,0.35mol)溶于800mL无水甲醇中，降温至-5℃，加入硼氢化钠(13.2g,0.35mol)，保温在0℃反应至完全（约1小时），加入原乙酸三甲酯(51.6g，0.43mol)，加入5.0wt%的硫酸-甲醇溶液调节反应体系的pH值为6～8，滴加10wt%的三氟化硼乙醚-甲醇溶液(8mL)，室温反应至完全(约2小时)，滴加1.2L水，过滤，固体用少量水淋洗，真空减压干燥，得到β-蒿甲醚101.6g；以青蒿素计，产品摩尔总收率为96.2%，HPLC纯度为99.8%；经HPLC检测，反应液中α-蒿甲醚的含量为2.65%。
实施例4
a)将青蒿素(100g,0.35mol)溶于800mL无水甲醇中，降温至-10℃，加入硼氢化钠(20g,0.53mol)，保温在-5℃反应至完全（约3小时），控制在-5℃以下滴加800mL5wt%的盐酸水溶液，滴加完毕，过滤，减压真空干燥，得到双氢青蒿素98.6g，摩尔收率为97.9%。
b)将双氢青蒿素(95.0g)溶于250mL无水甲醇中，在10～15℃加入原乙酸三甲酯(60.3g，0.37mol)，滴加50mL5wt%的三氟化硼乙醚-甲醇溶液，室温反应至完全(约4小时)，滴加360mL水，过滤，固体用少量水淋洗，真空减压干燥，得到蒿甲醚98.0g，摩尔收率为98.3%，HPLC纯度为99.8%；经HPLC检测，反应液中α-蒿甲醚的含量为2.2%。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种制备β-蒿甲醚的工艺，其特征在于，所述工艺采用一锅法，包括如下操作：将青蒿素溶于无水甲醇中，降温至-20～0℃，加入还原剂，保温在-20～0℃反应至完全；向其中加入原乙酸三甲酯，加入5.0wt％的硫酸-甲醇溶液调节反应体系的pH值为6～8，滴加10wt％的三氟化硼乙醚-甲醇溶液，保温在10～40℃反应至完全；加入水，过滤，淋洗所得固体，干燥，制得β-蒿甲醚。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述还原剂与青蒿素的摩尔比为1:1～2:1。
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