ITMI20102262A1 - Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale - Google Patents

Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale Download PDF

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Description

Descrizione
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI FESOTERODINA O UN SUO SALEâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di (R)-2-(3-diisopropilammino-1-fenilpropil)-4-(idrossimetil)-fenol isobutirrato (Fesoterodina) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, avente un basso contenuto di impurezze.
STATO DELLA TECNICA
Molti sforzi sono stati fatti per preparare prodotti farmaceutici aventi una minima quantità di impurezze presenti. Il controllo delle impurezze à ̈ un parametro chiave per valutare l’efficienza di un procedimento e richiede lo studio di un enorme numero di opzioni per decidere in merito alle condizioni di reazione e ai protocolli di controllo necessari per assicurare che i farmaci somministrati al pubblico siano puri e quindi maggiormente sicuri.
Le linee guida stabilite dagli organismi regolatori, ad esempio la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, suggeriscono che le impurezze nei farmaci siano identificate, se presenti e se superiori allo 0,1% (cioà ̈ 1.000 ppm).
La Fesoterodina, ovvero (R)-2-(3-diisopropilammino-1-fenilpropil)-4-(idrossimetil)-fenol isobutirrato, di formula (I)
O
O
N
OH
(I)
à ̈ un composto ad attività antimuscarinica, impiegato in clinica sotto forma di sale fumarato nel trattamento della sindrome da vescica iperattiva ed in particolare dell’incontinenza urinaria.
US 6,713,464 ne descrive la preparazione attraverso diversi metodi sintetici, tra questi lo Schema sotto riportato.
Schema
OP OP
N LiAlH4N
COOR OH
(A)(B)
P = Gruppo protettivo
R = H, alchile
Alcuni dei metodi noti utilizzano come intermedio chiave un composto di formula (A), dove R à ̈ un idrogeno o un metile e P à ̈ un gruppo protettivo dell’ossidrile fenolico, ad esempio benzile. La riduzione con litio alluminio idruro (LiAlH4) della funzione carbossilica di un composto di formula (A) permette di ottenere un composto di formula (B), protetto o meno sull’ossidrile fenolico che, dopo eventuale deprotezione ed esterificazione selettiva, porta a Fesoterodina di formula (I).
E’ stato evidenziato che la reazione di acilazione dell’ossidrile fenolico, di un composto di formula (II) quando condotta in accordo alle tecniche note, come ad esempio in US 6,713,464, non risulta però molto regioselettiva, a causa della presenza della funzione ossidrilica primaria nell’intermedio di formula (II).
O OH O O
Cl
N N
Et3N, CH2Cl2
OH OH
(II) (I)
La bassa regioselettività della reazione di acilazione porta alla formazione di un composto di formula (III), regioisomero della Fesoterodina,
OH
N
O
O
(III)
e del composto diacilato di formula (IV)
O
O
N
O
O
(IV)
Questi composti e il procedimento per la loro preparazione sono noti da US 6,713,464.
Impiegando le condizioni di acilazione già note nei grezzi di reazione à ̈ stata evidenziata dagli inventori della presente invenzione un’ulteriore impurezza, non nota, di cui à ̈ stata elucidata la struttura via HPLC-MS e NMR, che corrisponde al composto di formula (V).
O
O
N
O
N
OH
(V)
Questa impurezza à ̈ risultata particolarmente difficile da separare dalla Fesoterodina anche dopo conversione in un sale cristallizzabile.
Pertanto esiste la necessità di un metodo di esterificazione regio- e chemoselettiva alternativo che fornisca Fesoterodina o un suo sale farmaceuticamente accettabile con alta regio- e chemoselettività, con un basso contenuto di impurezze, di formula (III) e/o (IV) e/o (V).
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento che supera le problematiche sopra riportate e permette di ottenere Fesoterodina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, avente un basso contenuto di impurezze.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto dell’invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Fesoterodina di formula (I), o un suo sale farmaceuticamente accettabile O
O
N
OH
(I)
comprendente l’esterificazione selettiva dell’ossidrile fenolico di un composto di formula (II)
OH
N
OH
(II)
e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I), così ottenuto, in un suo sale farmaceuticamente accettabile, dove l’esterificazione selettiva comprende la reazione tra il composto di formula (II) ed un agente acilante in presenza di un solvente alcolico e di una base.
Sali farmaceuticamente accettabili di un composto di formula (I), comprendono ad esempio fumarato, citrato, cloridrato, solfato, preferibilmente fumarato o solfato.
Un agente acilante può essere un alogenuro di isobutirrile, preferibilmente isobutirril cloruro; oppure anidride isobutirrica.
Un solvente alcolico può essere ad esempio un C1-C5alcanolo, lineare o ramificato ad esempio, metanolo, etanolo o isopropanolo, preferibilmente etanolo oppure una miscela di un C1-C5alcanolo con un solvente inerte.
Esempi di solventi inerti, cioà ̈ solventi che non reagiscono nelle condizioni di reazione comprendono solventi polari aprotici, come dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, dimetilsolfossido, acetonitrile; C3-C8chetoni, preferibilmente metil isobutil chetone; eteri ciclici o aciclici, tipicamente tetraidrofurano e metil-tertbutil etere; esteri, tipicamente acetato di etile, acetato di isopropile, acetato di butile; solventi clorurati, tipicamente diclorometano oppure idrocarburi aromatici, tipicamente toluene o una loro miscela.
Un solvente alcolico à ̈ preferibilmente una miscela di etanolo e toluene. Una base può essere organica o inorganica; una base organica à ̈ preferibilmente una ammina terziaria, ad esempio trietilammina o diisopropiletilammina. Una base inorganica, forte o debole, à ̈ tipicamente un idrossido, un carbonato, un bicarbonato, un fosfato, un mono o diidrogenofosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente sodio o potassio. Una base inorganica à ̈ preferibilmente potassio carbonato. La quantità di base impiegata à ̈ tipicamente almeno stechiometrica rispetto al composto di formula (II).
Terminata la reazione di acilazione, la miscela di reazione può essere sottoposta ai comuni trattamenti acquosi acido-base, noti alla persona esperta del ramo, al fine di isolare la Fesoterodina come base libera o come suo sale farmaceuticamente accettabile.
La conversione di un composto di formula (I) in un suo sale farmaceuticamente accettabile può avvenire mediante metodi noti, ad esempio per trattamento del composto di formula (I) con una soluzione acquosa di un acido organico o inorganico.
Un composto di formula (II) può essere ottenuto per riduzione chemoselettiva del gruppo carbossilato di un composto di formula (VIa)
OH
N
(VIa)
COORa
dove Ra à ̈ un C1-C6alchile, lineare o ramificato.
Un composto di formula (VIa), o un suo sale, può essere ad esempio preparato mediante un procedimento comprendente la reazione tra un composto (VII)
OH
COOR a
(VII)
dove Ra à ̈ come definito sopra, ed un composto di formula (VIII)
X
N
Y (VIII)
dove X Ã ̈ un gruppo in grado di generare un carbocatione benzilico e Y Ã ̈ idrogeno, o X e Y, presi insieme, completano un doppio legame; in presenza di un acido forte, ad ottenere un composto di formula (VI)
OH
N
COORa
(VI)
e sua successiva risoluzione via formazione di un suo sale diastereoisomerico con un acido organico otticamente attivo.
Esempi di gruppo X in grado di generare un carbocatione benzilico à ̈ un gruppo idrossilico o un suo derivato reattivo, come ad esempio un C1-C6alchiletere o ariletere, un C1-C6alchilcarbossilato o arilcarbossilato, un C1-C6alchilsolfonato o arilsolfonato, un trifluorometansolfonato, un solfato, nitrato, fosfato; oppure un alogeno, ad esempio cloro, bromo o iodio.
Un acido forte può essere un acido protico quale acido cloridrico, solforico, bromidrico, perclorico, polifosforico, trifluoroacetico, metansolfonico, p-toluensolfonico e trifluorometansolfonico, preferibilmente metansolfonico oppure un acido di Lewis quale AlCl3, FeCl3e BF3eterato.
Preferibilmente quando X à ̈ un gruppo idrossilico o un C1-C6alchiletere o ariletere e Y à ̈ idrogeno, o quando X e Y, presi insieme, completano un doppio legame, l’acido forte à ̈ preferibilmente protico; mentre quando X à ̈ un atomo di alogeno e Y à ̈ idrogeno, l’acido forte à ̈ preferibilmente di Lewis.
Un acido organico otticamente attivo può essere un acido carbossilico o solfonico otticamente attivo.
Un acido carbossilico otticamente attivo può essere scelto ad esempio tra acido (+) o (-) tartarico, acido (+) o (-) 2,3-dibenzoil-tartarico, acido mandelico, acido 3-cloro mandelico e acido abietico; un acido solfonico à ̈ ad esempio l’acido S-(+)-canforsolfonico.
Procedendo in modo analogo al procedimento sopra descritto, partendo dall’enantiomero (S) di un composto di formula (II), che può essere ottenuto per riduzione chemoselettiva del gruppo carbossilato dell’enantiomero (S) di un composto di formula (VIa), à ̈ possibile ottenere l’enantiomero (S) di un composto di formula (I), cioà ̈ (S)-Fesoterodina.
La Fesoterodina di formula (I), o un suo sale così ottenuta ha un contenuto di un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) compreso tra 0,0001% e circa 0,1%, per ognuno di loro.
E’ quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in accordo al procedimento sopra descritto, contenente una quantità di un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V)
O O OH O
O
N N
N
O O O O O N
OH
(III) (IV) (V)
compreso tra circa 0,0001% e circa 0,1%, per ognuno di loro.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ una composizione farmaceutica comprendente un composto di formula (I), o un suo sale farmaceuticamente accettabile, e un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) in quantità tipicamente compresa tra 0,0001% e 0,1%, per ognuno di loro e, se desiderato, un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile.
La composizione farmaceutica dell’invenzione può essere allestita in accordo a metodi noti in tecnica farmaceutica in differenti forme, come ad esempio compresse, polveri, pastiglie, capsule, sciroppi, soluzioni iniettabili e formulazioni farmaceutiche a rilascio modificato. Esempi di eccipienti possono essere leganti, disgreganti, diluenti, sospendenti, emulsionanti e aromatizzanti. Il dosaggio per la somministrazione in un mammifero, compreso l’uomo, à ̈ tipicamente lo stesso usato in clinica per la Fesoterodina.
La quantità di ciascuna impurezza di formula (III) e/o (IV) e/o (V) come prima definite, in una miscela comprendente un composto di formula (I), e una o più di tali impurezze di formula (III) e/o (IV) e/o (V) può essere determinata utilizzando le comuni tecniche analitiche note all’esperto del ramo.
Per esempio le impurezze di formula (III) e/o (IV) e/o (V) possono essere determinate mediante HPLC in fase normale o inversa. La valutazione del contenuto delle impurezze di formula (III) e/o (IV) e/o (V) à ̈ di importanza fondamentale specialmente in un procedimento per la preparazione di Fesoterodina o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in quanto si riflette sull’applicabilità industriale del procedimento stesso.
Pertanto à ̈ un ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso di un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) come sopra definiti, come standard analitico. In particolare un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) può essere quindi utilizzato come standard analitico in un procedimento per la preparazione di Fesoterodina di formula (I), o di un suo sale farmaceuticamente accettabile.
E’ quindi un ulteriore oggetto della presente invenzione un procedimento per la preparazione di Fesoterodina di formula (I), o di un suo sale farmaceuticamente accettabile in accordo al procedimento sopra descritto, comprendente l’uso di un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) come standard analitico.
Il composto di formula (V) à ̈ nuovo ed à ̈ ulteriore quindi oggetto della presente invenzione.
Detto composto può essere isolato mediante cromatografia flash su gel di silice (etile acetato/metanolo/ammoniaca) dai grezzi di acilazione ottenuti in accordo a quanto riportato in US 6,713,464.
Il seguente esempio illustra l’invenzione.
Esempio – Sintesi di R-(+)-2-(3-diisopropilammino-1-fenil-propil)-4-idrossimetil-fenil estere isobutirrico (Fesoterodina)
In un reattore in vetro da 2 litri, munito di agitatore meccanico, termometro, refrigerante e mantenuto sotto azoto, si disciolgono 85 g di composto di formula (II) (0.249 moli) in 135 ml di etanolo e 510 ml di toluene. La soluzione à ̈ raffreddata sotto agitazione fino a circa 0°C quindi trattata con potassio carbonato solido (68.8 g, 0.498 moli) aggiunto a porzioni. A fine aggiunta si gocciolano lentamente sulla sospensione 37 g (0.347 moli) di isobutirrilcloruro e la reazione viene monitorata mediante HPLC. A fine reazione la miscela à ̈ diluita con acqua (circa 300 ml) e la temperatura della miscela bifasica riportata a circa 20°C. Si separano le fasi, si lava quindi la fase organica con una soluzione diluita di acido acetico. Si separano le fasi e la fase acquosa viene riportata a pH basico (circa 9-10) per aggiunta di soda diluita ed estratta con metil tert-butiletere. La fase organica viene evaporata a pressione ridotta fino ad ottenere Fesoterodina base come un residuo oleoso denso (circa 98 g) con una resa del 96%, una purezza HPLC superiore al 99% e ognuna delle impurezze (III), (IV), e (V) inferiore allo 0,1% in area calcolata all’HPLC.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3, 28°C): Î ́ 7,34 (d, 1H); 7,28-7,12 (m, 6H); ,62 (s, 2H); 4,12 (t, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 2,34 (m, 2H); 2,14 (m, H); 1,32 (dd, 6H); 0,92 (dd, 12H).

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di Fesoterodina di formula (I), o un suo sale farmaceuticamente accettabile O O N OH (I) comprendente l’esterificazione selettiva dell’ossidrile fenolico di un composto di formula (II) OH N OH (II) e, se desiderato, la conversione di un composto di formula (I), così ottenuto, in un suo sale farmaceuticamente accettabile, dove l’esterificazione selettiva comprende la reazione tra il composto di formula (II) ed un agente acilante in presenza di un solvente alcolico e di una base.
  2. 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui un agente acilante, Ã ̈ un alogenuro di isobutirrile oppure anidride isobutirrica.
  3. 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 o 2 in cui il solvente alcolico à ̈ un C1-C5alcanolo, lineare o ramificato oppure una sua miscela con un solvente inerte.
  4. 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 3 in cui il solvente inerte à ̈ scelto nel gruppo comprendente un solvente polare aprotico, un C3-C8chetone, un etere ciclico o aciclico, un estere, un solvente clorurato, un idrocarburo aromatico e una loro miscela.
  5. 5. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 3 o 4 in cui il solvente alcolico à ̈ una miscela di etanolo e toluene.
  6. 6. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-5 in cui la base à ̈ organica o inorganica scelta nel gruppo comprendente una ammina terziaria, un idrossido, un carbonato, un bicarbonato, un fosfato, un mono e un diidrogenofosfato di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente potassio carbonato.
  7. 7. Un procedimento in accordo alle rivendicazioni 1-6 in cui la quantità di base impiegata à ̈ almeno stechiometrica rispetto al composto di formula (II).
  8. 8. Un procedimento per la preparazione di un composto di formula (I) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in accordo alle rivendicazioni 1-7, dove detto composto di formula (I) contiene una quantità di un composto di formula (III) e/o (IV) e/o (V) O O OH O O N N N O O O O O N OH (III) (IV) (V) compreso tra circa 0,0001% e circa 0,1% per ognuno di loro.
  9. 9. Un composto di formula (V)
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