JP6507976B2 - イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 - Google Patents
イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6507976B2 JP6507976B2 JP2015192571A JP2015192571A JP6507976B2 JP 6507976 B2 JP6507976 B2 JP 6507976B2 JP 2015192571 A JP2015192571 A JP 2015192571A JP 2015192571 A JP2015192571 A JP 2015192571A JP 6507976 B2 JP6507976 B2 JP 6507976B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazole
- salt
- solution
- methyl
- acetonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 **1C(C(*)=O)=*C=C1 Chemical compound **1C(C(*)=O)=*C=C1 0.000 description 1
- VOVSGDHNTLQOPN-UHFFFAOYSA-N CC[O](C)C(c1ncc[n]1Cc1ccccc1)=O Chemical compound CC[O](C)C(c1ncc[n]1Cc1ccccc1)=O VOVSGDHNTLQOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
本発明は、イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法に関する。
イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体は、有機合成化学、医薬品化学等の分野で広範に使用されている化合物である。例えば、特許文献１には、イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体が抗ウィルス活性を有する化合物の合成中間体として有用であることが開示されている。
非特許文献１には、ＤＮＡマイナーグルーブに結合するオリゴペプチド等の製造原料として、１−メチルイミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造方法が開示されている。非特許文献１では、１−メチルイミダゾール−２−カルボン酸エチルは、１−メチルイミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液に、クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液を添加して反応させることにより製造されている。
Ｋｒｏｗｉｃｋｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８７年、第５２巻、ｐ．３４９３−３５０１
しかしながら、非特許文献１には、数十ｇのスケールで反応を行った場合に、冷却効率の低下及びクロロギ酸エチルの添加時間の延長のために、収率の低下が起こると記載されており、非特許文献１に記載の製造方法は、工業的生産に適した製造方法とはいえない。
そこで本発明は、反応のスケール及び試薬の添加時間に関係なく、高い収率で安定したイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法を提供し、工業的に有用なイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を効率的に製造可能とすることを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、クロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に、イミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを添加することにより、反応のスケール及び試薬の添加時間に関係なく、安定して高い収率でイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１） −４５℃〜１０℃の条件下で、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に添加する添加工程と、
上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記クロロギ酸エステル誘導体とを、上記トリエチルアミンの存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を得る反応工程と、
を備える、上記一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法。
［式中、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を表す。］
［式中、Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基を表す。］
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記定義と同じである。］
（２） 上記クロロギ酸エステル誘導体の量は、上記イミダゾール誘導体又はその塩に対して１．８〜３モル当量である、上記（１）記載の製造方法。
（３） 上記添加工程では、上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記トリエチルアミンとを、−２０℃〜１０℃の条件下で添加し、上記反応工程では、上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記クロロギ酸エステル誘導体とを、０〜３０℃の条件下で反応させる、上記（１）又は（２）記載の製造方法。
（４） 上記添加工程で使用する上記イミダゾール誘導体又はその塩の量は、５０ｇ以上である、上記（１）〜（３）のいずれか一項記載の製造方法。
（５） Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基又はベンジル基であり、Ｒ2は、メチル基、エチル基又はイソブチル基である、上記（１）〜（４）のいずれか一項記載の製造方法。
（１） −４５℃〜１０℃の条件下で、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に添加する添加工程と、
上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記クロロギ酸エステル誘導体とを、上記トリエチルアミンの存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を得る反応工程と、
を備える、上記一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法。
（２） 上記クロロギ酸エステル誘導体の量は、上記イミダゾール誘導体又はその塩に対して１．８〜３モル当量である、上記（１）記載の製造方法。
（３） 上記添加工程では、上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記トリエチルアミンとを、−２０℃〜１０℃の条件下で添加し、上記反応工程では、上記イミダゾール誘導体又はその塩と上記クロロギ酸エステル誘導体とを、０〜３０℃の条件下で反応させる、上記（１）又は（２）記載の製造方法。
（４） 上記添加工程で使用する上記イミダゾール誘導体又はその塩の量は、５０ｇ以上である、上記（１）〜（３）のいずれか一項記載の製造方法。
（５） Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基又はベンジル基であり、Ｒ2は、メチル基、エチル基又はイソブチル基である、上記（１）〜（４）のいずれか一項記載の製造方法。
本発明の製造方法によれば、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を、反応のスケール及び試薬の添加時間に関係なく、安定して高い収率で製造することができる。また、イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩は、有機合成化学及び医薬品化学の分野で有用であり、本発明の製造方法は、ラージスケールの合成にも適用可能であるため、工業的生産に利用することができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
「−４５℃〜１０℃の条件下」とは、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液の温度の下限が−４５℃であり、その上限が１０℃である温度範囲を意味する。
「−２０℃〜１０℃の条件下」とは、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液の温度の下限が−２０℃であり、その上限が１０℃である温度範囲を意味する。
「０〜３０℃の条件下」とは、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に全量を添加した後に反応させる温度の下限が０℃であり、その上限が３０℃である温度範囲を意味する。
「炭素数１〜５のアルキル基」とは、炭素数１〜５の直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基又はネオペンチル基が挙げられる。
上記製造方法において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基又はベンジル基であることが好ましい。Ｒ２は、メチル基、エチル基又はイソブチル基が好ましい。
上記製造方法に用いられるトリエチルアミンの量は、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩に対して０．９〜５モル当量が好ましく、１〜２モル当量がより好ましい。
上記製造方法に用いられる一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体の量は、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩に対して１．８〜３モル当量が好ましく、１．８〜２．２モル当量がより好ましい。
上記製造方法に用いられる反応溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、アセトニトリルが好ましい。
上記添加工程において、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に添加する温度は、−４５℃〜１０℃が好ましく、−２０℃〜１０℃がより好ましい。
上記添加工程において、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンの添加方法に特に制限はないが、作業効率の観点から、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとをあらかじめ混合した混合液を添加する方法が好ましい。所望により反応溶媒を混合してもよい。
上記添加工程において、添加時間に特に制限はないが、添加時間が１時間以上となった場合に従来方法と比較して特に顕著な効果が見られる。
上記反応工程において、反応温度は、０〜３０℃が好ましい。
上記反応工程において、反応時間は反応温度等の条件により適宜選択されるが、８〜３０時間が好ましい。
上記製造方法において、反応スケールに特に制限はないが、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩を３ｇ以上用いて実施することが好ましく、５０ｇ以上で実施することがさらに好ましい。
一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩及び一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体は一般に購入することができる。また、公知の方法又はそれに準じた方法で製造することもできる。
上記製造方法で得られる一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩は、公知の分離精製手段、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿又は蒸留により単離・精製することができる。
一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩における「その塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩における「その塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若しくはリン酸等の無機酸又はギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
上記製造方法は、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の水和物や溶媒和物の製造方法も包含する。
また、上記製造方法は、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を構成する原子の一部又は全部を放射性同位元素で置き換えた化合物の製造方法も包含する。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例に記載した反応の分析は高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）を用いて行った。予め対象ピークの絶対検量線を作製しておき、ＨＰＬＣ分析により得られたピーク面積、サンプリング重量、溶液全体重量から収率を算出した。ＨＰＬＣ分析は島津製作所製ＬＣ−２０ＡＤを用いた。ＨＰＬＣ分析に用いた条件を以下に記載する。
検出：ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ製ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ ２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．Ｓ−５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液 ２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
展開条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０（０〜５分）
８０／２０−３５／６５（１５〜２０分、リニアグラジエント）
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ検出器（２５４ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ製ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ ２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．Ｓ−５μｍ
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液 ２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
展開条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０（０〜５分）
８０／２０−３５／６５（１５〜２０分、リニアグラジエント）
流速：１．０ｍＬ／分
注入量：１０μＬ
各物性値の測定には次の機器を用いた。１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（以下、１Ｈ−ＮＭＲ）は日本電子製ＥＣＳ−４００を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、各シグナルの多重度はそれぞれ、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）で表した。質量分析スペクトル（以下、ＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ製１２００ＬＣ／ＭＳＤを用いてＥＳＩ法で測定した。比較例及び実施例中、室温とは２５〜３０℃を示す。添加時間は試薬の添加開始から全量を添加するまでの時間を示し、反応時間は試薬の添加終了から反応液にエタノール及び水を添加するまでの時間を示す。
（比較例１〜８） 種々の条件で、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液に、クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液を添加した場合の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造を表１に示した条件で行った。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの使用量毎に操作を以下に記載する。
（比較例１〜４）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール ３．３ｇスケール
１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
（比較例５〜７）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール ５０ｇスケール
１０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２００ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール５０ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル７５ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール１００ｍＬ及び水１００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
１０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２００ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール５０ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル７５ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール１００ｍＬ及び水１００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
（比較例８）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール １００ｇスケール
２０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル４００ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール１００ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２００ｍＬ及び水２００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
２０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル４００ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール１００ｇ及び表１に示した量のトリエチルアミンを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、表１に示した量のクロロギ酸エチルをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解した溶液を、表１に示した添加時間で加えた。その後、室温で表１に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２００ｍＬ及び水２００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表２に示す。
（比較例９、実施例１〜７） 種々の条件で、クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加した場合の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造例
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造を表３に示した条件で行った。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの使用量毎に操作を以下に記載する。
（比較例９、実施例１〜３）１メチル−１Ｈ−イミダゾール ３．３ｇスケール
１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表１に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表１に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
（実施例４〜６）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール ５０ｇスケール
１０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２００ｍＬ及び表３に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール５０ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル７５ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール１００ｍＬ及び水１００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
１０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２００ｍＬ及び表３に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール５０ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル７５ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール１００ｍＬ及び水１００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
（実施例７）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール １００ｇスケール
２０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル４００ｍＬ及び表３に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール１００ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２００ｍＬ及び水２００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
２０００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル４００ｍＬ及び表３に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール１００ｇ及び表３に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解した溶液を、表３に示した添加時間で加えた。その後、室温で表３に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２００ｍＬ及び水２００ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表４に示す。
（実施例８、９、比較例１０）クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンの当量の効果評価
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンの当量の効果を評価するため、表５に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表５に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表５に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表５に示した添加時間で加えた。その後、室温で表５に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表５に示す。
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、クロロギ酸エチル及びトリエチルアミンの当量の効果を評価するため、表５に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表５に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表５に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表５に示した添加時間で加えた。その後、室温で表５に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表５に示す。
（比較例１１、１２）塩基の種類の効果評価
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、塩基の種類による効果を評価するため、表６に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表６に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表５に示した塩基をアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表６に示した添加時間で加えた。その後、室温で表６に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表６に示す。
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、塩基の種類による効果を評価するため、表６に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表６に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表５に示した塩基をアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表６に示した添加時間で加えた。その後、室温で表６に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表６に示す。
（比較例１３〜１７）溶媒の種類の効果評価
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、溶媒の効果を評価するため、表７に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、表７に示した溶媒２２ｍＬ及び表７に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表７に示した量のトリエチルアミンを表７に示した溶媒８ｍＬに溶解した溶液を、表７に示した添加時間で加えた。その後、室温で表７に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表７に示す。
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、溶媒の効果を評価するため、表７に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、表７に示した溶媒２２ｍＬ及び表７に示した量のクロロギ酸エチルを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表７に示した量のトリエチルアミンを表７に示した溶媒８ｍＬに溶解した溶液を、表７に示した添加時間で加えた。その後、室温で表７に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表７に示す。
（実施例１０、１１、比較例１８）添加温度、反応温度の効果評価
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、添加温度及び反応温度の効果を評価するため、表８に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表８に示した量のクロロギ酸エチルを加えて冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表８に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表８に示した添加温度の範囲で加えた。その後、表８に示した反応温度で表８に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表８に示す。
クロロギ酸エチルのアセトニトリル溶液に１−メチル−１Ｈ−イミダゾール及びトリエチルアミンのアセトニトリル溶液を添加する方法での１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造において、添加温度及び反応温度の効果を評価するため、表８に示す条件で反応を行った。１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及び表８に示した量のクロロギ酸エチルを加えて冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及び表８に示した量のトリエチルアミンをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を、表８に示した添加温度の範囲で加えた。その後、表８に示した反応温度で表８に示した反応時間撹拌した。反応液にエタノール２０ｍＬ及び水１０ｍＬを加えて析出物を溶解し、均一となった溶液から１ｍＬを採取した。採取した溶液をアセトニトリルで１０００倍に希釈してＨＰＬＣ分析を行い、収率を算出した。結果を表８に示す。
（実施例１２）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチルの製造
１００ｍＬの三ツ口フラスコ内をアルゴン雰囲気に置換した後、アセトニトリル２２ｍＬ及びクロロギ酸メチル６．３ｍＬを加えて−２０℃に冷却した。この溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．３ｇ及びトリエチルアミン６．８ｍＬをアセトニトリル８ｍＬに溶解した溶液を３０分で加え、その後、室温で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍＬを加えた後、不溶物を濾別し、残渣を酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル４．２ｇ（収率７３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１３）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸イソブチルの製造
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸イソブチル１１ｍＬを用いて、実施例１２と同様の操作を行い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸イソブチル５．７ｇ（収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１５（１Ｈ、ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１５（１Ｈ、ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４）１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチル８．０ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−エチル−１Ｈ−イミダゾール３．９ｇを用いて、実施例１２と同様の操作を行い、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル４．７ｇ（収率６９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１５）１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチル８．０ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール４．５ｇを用いて、実施例１２と同様の操作を行い、１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル５．１ｇ（収率６９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６）１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチル８．０ｍＬ、１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール６．４ｇを用いて、実施例１２と同様の操作を行い、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル６．５ｇ（収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３７（６Ｈ，ｍ）．
（実施例１７）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造
クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチル８．０ｍＬを用いて、実施例１２と同様の操作を行い、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル４．３５ｇ（収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（３Ｈ、ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．００（３Ｈ、ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ）．
本発明の製造方法によれば、有機合成化学及び医薬品化学の分野で有用な、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を工業的に製造することができる。
Claims (5)
- −４５℃〜１０℃の条件下で、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾール誘導体又はその塩とトリエチルアミンとを、一般式（ＩＩ）で示されるクロロギ酸エステル誘導体とアセトニトリルの混合液に添加する添加工程と、
前記イミダゾール誘導体又はその塩と前記クロロギ酸エステル誘導体とを、前記トリエチルアミンの存在下で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩を得る反応工程と、
を備える、前記一般式（ＩＩＩ）で示されるイミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法。
- 前記クロロギ酸エステル誘導体の量は、前記イミダゾール誘導体又はその塩に対して１．８〜３モル当量である、請求項１記載の製造方法。
- 前記添加工程では、前記イミダゾール誘導体又はその塩と前記トリエチルアミンとを、−２０℃〜１０℃の条件下で添加し、前記反応工程では、前記イミダゾール誘導体又はその塩と前記クロロギ酸エステル誘導体とを、０〜３０℃の条件下で反応させる、請求項１又は２記載の製造方法。
- 前記添加工程で使用する前記イミダゾール誘導体又はその塩の量は、５０ｇ以上である、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
- Ｒ１は、メチル基、エチル基、プロピル基又はベンジル基であり、Ｒ2は、メチル基、エチル基又はイソブチル基である、請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015192571A JP6507976B2 (ja) | 2015-09-30 | 2015-09-30 | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015192571A JP6507976B2 (ja) | 2015-09-30 | 2015-09-30 | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017066077A JP2017066077A (ja) | 2017-04-06 |
| JP6507976B2 true JP6507976B2 (ja) | 2019-05-08 |
Family
ID=58491671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015192571A Active JP6507976B2 (ja) | 2015-09-30 | 2015-09-30 | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6507976B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023090345A1 (ja) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | 日本曹達株式会社 | ２－アルキルチオ－１－イミダゾイルエタノン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102005008183A1 (de) * | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclylamid-substituierte Imidazole |
| GB0716292D0 (en) * | 2007-08-21 | 2007-09-26 | Biofocus Dpi Ltd | Imidazopyrazine compounds |
-
2015
- 2015-09-30 JP JP2015192571A patent/JP6507976B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017066077A (ja) | 2017-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5852573B2 (ja) | １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法 | |
| EP2292579B1 (en) | Process for production of halogenated alpha-fluoroethers | |
| TW201713669A (zh) | 合成雷帕黴素衍生物的方法 | |
| JP6851149B2 (ja) | ピペリジン化合物の製造方法 | |
| JP2022526893A (ja) | Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 | |
| JP6507976B2 (ja) | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 | |
| US20160244474A1 (en) | Process of making regadenoson and novel polymorph thereof | |
| KR101539761B1 (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
| EP3498695B1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid | |
| US20020061919A1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl}-4h-carbazol-4-one | |
| ES2741505T3 (es) | Procedimiento para la preparación de acetato de abiraterona y sus productos intermedios | |
| EP2894150B1 (en) | Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkylpyrazole-4-carboxylic acid ester | |
| KR101525493B1 (ko) | 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법 | |
| EP3357902A1 (en) | Method for producing acid halide solution, mixed solution, and method for producing monoester compound | |
| KR101529963B1 (ko) | 에베로리무스의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| US8258318B2 (en) | Process for production of coumarin dimer compound | |
| WO2006118257A1 (ja) | インダゾール-3-イルメチルホスホニウム塩の製造法 | |
| US8815870B2 (en) | 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof | |
| US10562879B2 (en) | Method for preparing thienyl alanine having optical activity | |
| US10633323B2 (en) | Method of producing acid halide solution and method of producing monoester compound | |
| KR20170054378A (ko) | 광학 활성 발레르산 유도체의 제조 방법 | |
| PL216308B1 (pl) | Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| WO2015166862A1 (ja) | ビスピラゾール化合物を製造する方法 | |
| JP2018172309A (ja) | 光学活性な環状アミン誘導体又はその塩の製造方法 | |
| PL236849B1 (pl) | Oksym 7,4’-dipropoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-dipropoksynaringeniny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180706 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190228 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190305 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190318 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 6507976 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |