PL216308B1 - Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL216308B1 PL216308B1 PL392283A PL39228310A PL216308B1 PL 216308 B1 PL216308 B1 PL 216308B1 PL 392283 A PL392283 A PL 392283A PL 39228310 A PL39228310 A PL 39228310A PL 216308 B1 PL216308 B1 PL 216308B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- aldehyde
- nitro
- nitroethene
- amine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 8
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 4-cyclohexyl-5-nitro-2-oxopentanoic acid Chemical class 0.000 claims description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 20
- KCZCKIXXDUBFDC-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylcyclohexane Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1CCCCC1 KCZCKIXXDUBFDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- VINAMCOZNJHNIH-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)[C@H]1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 4
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 claims description 4
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- NAXDEFXCCITWEU-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)[C@H]1CCCCN1 NAXDEFXCCITWEU-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-methylpiperidine Chemical compound C[C@@H]1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 2
- NAXDEFXCCITWEU-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CCCCN1 NAXDEFXCCITWEU-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- VINAMCOZNJHNIH-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- OXOBKZZXZVFOBB-INIZCTEOSA-N (2s)-2-benzhydrylpyrrolidine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OXOBKZZXZVFOBB-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- NNWUEBIEOFQMSS-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-RXMQYKEDSA-N (3r)-piperidin-3-amine Chemical compound N[C@@H]1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- PEUGKEHLRUVPAN-YFKPBYRVSA-N (3s)-piperidin-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCCNC1 PEUGKEHLRUVPAN-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- AUKXFNABVHIUAC-YFKPBYRVSA-N (S)-pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NC[C@@H]1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- YLBWRMSQRFEIEB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 1-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C[C@@H]1CCCN1 YLBWRMSQRFEIEB-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COCC1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXOBKZZXZVFOBB-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylmethylpyrrolidine Chemical compound C1CCNC1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OXOBKZZXZVFOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLTZNGNUWYPOSS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrrolidin-2-ylpiperidine Chemical compound C1CCNC1C1CNCCC1 QLTZNGNUWYPOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011830 basic ionic liquid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylmethylamine Chemical compound NCC1CCCN1 AUKXFNABVHIUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims 2
- NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCCN1 NAXDEFXCCITWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBMIYHDFJJLALC-NSHDSACASA-N ethyl (4R)-4-cyclohexyl-5-nitro-2-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C[C@@H](C[N+]([O-])=O)C1CCCCC1 UBMIYHDFJJLALC-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCN1 RHPBLLCTOLJFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)N1CCCCC1 DOBBROKMBMVCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N acetyl cyanide Chemical compound CC(=O)C#N QLDHWVVRQCGZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N methyl pyruvate Chemical compound COC(=O)C(C)=O CWKLZLBVOJRSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical compound [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940120731 pyruvaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposobu wytwarzania tych pochodnych oraz ich zastosowanie.
Wynalazkiem są nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego określone wzorem I
gdzie R oznacza grupy estrowe COOCH3, COOC2H5, COOC3H7 lub acetalowe CH(OCH3)2,
C Ci
CH(OC2H5)2, CH(OCsH7)2, ’ lub grupę CN;
* - oznacza centrum asymetrii optycznej.
Nowe pochodne, nie opisane dotychczas w literaturze, są substancjami wyjściowymi do syntezy trans-4-cykloheksylo-S-proliny, która stanowi półprodukt do wytwarzania substancji czynnej m.in. leków antyhipertensyjnych (przeciwciśnieniowych).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze I, według schematu przedstawionego poniżej:
Sposób wytwarzania nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze I polega na tym, że cykloheksanokarboaldehyd poddaje się kondensacji z nitrometanem wobec zasady, po czym mieszaninę poreakcyjną zakwasza się, a powstały 1-cykloheksylo-2-nitroeten wydziela się przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym i poddaje reakcji z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego zawierającą grupy wymienione jako R we wzorze I, w obecności związków o charakterze zasadowym, lub w obecności chiralnego katalizatora o charakterze zasadowym, w rozpuszczalniku organicznym.
Kondensację cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem korzystnie prowadzi się w obecności wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.
Proces kondensacji cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem korzystnie prowadzi się w temperaturze nieprzekraczającej 50°C.
Proces kondensacji cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem korzystnie prowadzi się w środowisku alkoholi alifatycznych, których łańcuch węglowodorowy zawiera od 1 do 4 atomów węgla.
Korzystnie mieszaninę po kondensacji zakwasza się kwasem nieorganicznym.
Korzystnie 1-cykloheksylo-2-nitroeten wydziela się przez ekstrakcję chlorkiem metylenu, chloroformem, octanem etylu, heksanem, cykloheksanem lub toluenem.
Korzystnie 1-cykloheksylo-2-nitroeten poddaje się reakcji z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego w obecności wodorotlenków metali alkalicznych lub aminy lub soli amoniowej lub cieczy jonowej o charakterze zasadowym.
Jako aminę korzystnie stosuje się drugo- lub trzeciorzędową aminę alifatyczną.
Jako aminę korzystnie również stosuje się aminę cykliczną jak pirydyna, piperydyna, pirolidyna lub ich pochodne zawierające w pierścieniu podstawniki alifatyczne, zwłaszcza 2-aminometylo-pirolidynę, 2-trifluorometylopirolidynę, 2-metoksymetylopirolidynę, 2-metylopiperydynę, 2-aminome-tylopiperydynę, 2-trifluorometylopiperydynę, 2-pirolidynometanol i/lub podstawniki cykliczne, zwłaszcza 3-(2-pirolidynylo)piperydynę, 2-pirolidynometylopirolidynę, [(pirolidyn-2-ylo)metylo]imidazol i/lub podstawniki aromatyczne, zwłaszcza 2-fenylopirydynę, 2-(difenylometylo)pirolidynę, 4-fenylopiperydynę.
PL 216 308 B1
Jako sól amoniową lub jako ciecz jonową o charakterze zasadowym korzystnie stosuje się związek zawierający kationy S-(+)-[(pirolidyn-2-ylo)metylo]imidazoliowe, ewentualnie posiadający podstawniki alifatyczne zawierające od 1 do 8 atomów węgla w pozycji 3 w pierścieniu imidazolowym, z anionami nieorganicznymi lub organicznyml, korzystnie z anionem prolinowym lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowym.
Jako chiralny katalizator korzystnie stosuje się optycznie czynną aminę alifatyczną drugo- lub trzeciorzędową.
Korzystnie także jako chiralny katalizator stosuje się optycznie czynną pochodną piperydyny lub pirolidyny, zawierającą w pierścieniu podstawniki alifatyczne i/lub cykliczne i/lub aromatyczne, zwłaszcza (R)- lub (S)-3-aminopiperydynę, (R)- lub (S)-2-metylopiperydynę, (R)- lub (S)-2-trifluorometylopiperydynę, (R)- lub (S)-2-aminometylopirolidynę, (R)- lub (S)-2-metoksymetylopirolidynę, (R)- lub (S)-2-pirolidynometylopirolidynę, (R)- lub (S)-2-trifluorometylopirolidynę (R)- lub (S)-[(pirolidyn-2-ylo)-metylo]imidazol, (R)- lub (S)-3-(2-pirolidyno)piperydynę, (R)- lub (S)-2-(difenylometylo)-pirolidynę.
Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się chlorek metylenu, chloroform, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, alkohole alifatyczne proste lub rozgałęzione zawierające od 1 do 4 atomów węgla, dioksan, N-metylopirolidon lub ciecz jonową najkorzystniej zawierającą kationy (pirolidyn-2-ylo)metyloimidazoliowe, ewentualnie posiadającą podstawniki alifatyczne zawierające od 1 do 8 atomów węgla w pozycji 3 w pierścieniu imidazolowym, z anionami, nieorganicznymi lub organicznyml, korzystnie z anionem prolinowym lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowym.
Reakcję 1-cykloheksylo-2-nitroetenu z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego korzystnie prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze nieprzekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Centrum asymetrii występujące w pochodnych będących przedmiotem wynalazku, tworzy się w reakcji 1-cykloheksylo-2-nitroetenu z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego. W sposobie według wynalazku otrzymuje się pochodne o wzorze 1, będące mieszaniną enancjomerów, jeśli zastosuje się w tej reakcji katalizator nie wykazujący czynności optycznej. Z takiej mieszaniny enancjomerów można wydzielić każdy enancjomer, stosując znane metody rozdziału.
Przeprowadzenie reakcji 1-cykloheksylo-2-nitroetenu z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego w sposób stereoselektywny, przez zastosowanie optycznie czynnego (chiralnego) katalizatora, pozwala otrzymać w znacznej przewadze jeden z enancjomerów, R lub S, pochodnej aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego. Przykładowo zastosowanie jako katalizatora S-(+)-2-aminopirolidyny w ilości 5 - 50% molowych daje przewagę enancjomeru S estru etylowego kwasu 4cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego w wysokości 35% ee, a zastosowanie (S)-[(pirolidyn-2-ylo)metylo]-imidazolu jako katalizatora przewagę enancjomeru S o wartości ee 50%. Zastosowanie R-(-)-2-trifluorometylopirolidyny jako chiralnego katalizatora daje przewagę enancjomeru R powyżej 90%.
Wynalazek stanowi również zastosowanie nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze 1, określonym powyżej, do wytwarzania trans-cykloheksylo-S-proliny, będącej półproduktem do wytwarzania substancji czynnej leku.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze I, określonym powyżej, otrzymanych opisanym powyżej sposobem, do wytwarzania trans-4-cykloheksylo-S-proliny, będącej półproduktem do wytwarzania substancji czynnej leku.
Przedstawione powyżej wynalazki ilustrują przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1,
a) otrzymywanie 1-cykloheksylo-2-nitroetenu
Mieszaninę 12 g (0,1 mola) cykloheksanokarboaldehydu, 7,5 g (0,12 mola) nitrometanu i 104 ml metanolu ochłodzono podczas mieszania do temperatury -5°C. Wkroplono 52 ml 22% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszano 3 h. Dodano 100 ml wody i mieszano aż do rozpuszczenia osadu. Mieszaninę zakwaszono roztworem 117 ml 10% kwasu solnego, ekstrahowano 3 x 60 ml chlorku metylenu, fazę organiczną przemywano 2 x 100 ml wody. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskano 16,5 g produktu o zawartości 82% 1-cykloheksylo-2-nitroetenu. Wydajność 87%.
1H NMR (CDCI3, 200MHz), 5(ppm): 1,08-1,38 (m, 4H,), 1,48-1,62 (m, 6H,), 2,17-2,20 (m, 1H,),
6,91-6,95 (dd, 1H, J=16), 7,19-7,26 (dd, 1H, J=7,0),
b) otrzymywanie 4-cykloheksylo-1,1-dimetoksy-5-nitropentan-2-onu
Mieszaninę 12 g (98 mmoI) dimetyIowego acetaIu aIdehydu pirogronowego, 20 mI izopropanoIu i 4 ml piperydyny ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkroplono podczas mieszania 10 g (49 mmoI)
PL 216 308 B1
1-cykloheksylo-2-nitroetenu, otrzymanego jak opisano w p. 1a, w 5 ml izopropanolu. Mieszano 48 h w temperaturze pokojowej. Dodano 50 ml wody, zakwaszono 10% kwasem solnym do pH=3 i ekstrahowano x 50 ml chlorku metylenu, fazę organiczną przemyto 2 x 20 ml wody. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 14,7 g produktu o zawartości 32,5% 4-cykloheksylo-1,1-dimetoksy-5-nitropentan-2-onu, który oczyszczano za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub na kolumnie chromatograficznej (SilicaGel, Heksan:Aceton 20:1). Temperatura wrzenia 4-cykloheksylo-1,1-dimetoksy-5-nitropentan-2-onu wynosi 118-122°C/4Torr. Wydajność 34%.
1H NMR (CDCI3, 200MHz), 5(ppm): 1,00-1,10 (m, 4H), 1,57-1,65 (m, 6H), 1,69-2,01 (m, 1H,), 2,66 (s, 1H,), 4,01-4,10 (m, 1H,), 4,42-4,48 (dd, 2H, J=7,0).
P r z y k ł a d 2.
Otrzymywanie estru etylowego kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,0 g (4,9 mmoI) 1-cykIoheksyIo-2-nitroetenu otrzymanego jak w przykładzie 1a, 1,2 g (9,8 mmoI) estru etyIowego kwasu pirogronowego i 2,0 ml etanolu ochłodzono do temperatury 02°C i wkroplono mieszając 0,2 mI piroIidyny. Po wkropIeniu mieszano 6 h w temperaturze pokojowej. Dodano 20 mI wody, zakwaszono 10% kwasem soInym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 8 mI chIorku metylenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 mI wody. RozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,54 g surowego produktu o zawartości 53% estru etyIowego kwasu 4-cykIoheksyIo-5-nitro-2-oksopentanowego, który oczyszczano za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub metodą chromatografii kolumnowej (SilicaGel, Heksan:Aceton 20:1). Otrzymano 0,65 g produktu o czystości 93% o temperaturze wrzenia 120-128°C/2Torr. Wydajność 60%.
1H NMR5 (CDCI3, 400MHz), 5(ppm): 0,95-1,16 (m, 6H), 1,35-1,41 (t, 3H, J=7,0), 1,60-1,80 (m, 6H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,85-3,14 (dd, 1H, J = 7,0), 3,98-4,15 (q, 2H, J=7,0), 4,20-4,48, (dd ,1H, J= 6,0).
P r z y k ł a d 3.
Otrzymywanie estru etylowego kwasu S-(+)-4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,0 g (4,9 mmoI) 1-cykIoheksyIo-2-nitroetenu otrzymanego według przykładu 1a oraz 1,2 g (9,8 mmoI) estru etyIowego kwasu pirogronowego, 2,0 mI chIorku metyIenu ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkropIono mieszając 0,19 mI S-(+)-2-piroIidynometyIopiroIidyny i mieszano jeszcze 24 h w temperaturze pokojowej. Dodano 20 mI wody, zakwaszono 10% kwasem soInym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 8,0 mI chIorku metyIenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 mI wody. RozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,40 g surowego produktu o zawartości 63% estru etyIowego kwasu 4-cykIoheksyIo-5-nitro-2-oksopentanowego, który oczyszczano metodą chromatografii koIumnowej (SiIicaGeI, Heksan:Aceton 20:1). Otrzymano 0,65 g produktu o czystości 93%, α= + 4,8° (c=1,0 EtOH), ee=70%. Wydajność 67%.
P r z y k ł a d 4.
Otrzymywanie estru etylowego kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,0 g (4,9 mmoI) 1-cykIoheksyIo-2-nitroetenu otrzymanego według przykładu 1a oraz 1,2 g (9,8 mmoI) estru etyIowego kwasu pirogronowego, 2,0 mI dioksanu ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkropIono podczas mieszania 0,18 mI S-(+)-2-metoksymetyIopiroIidyny. Całość mieszano 120 h w temperaturze pokojowej. Dodano 20 mI wody, zakwaszono 10% kwasem soInym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 8 mI chIorku metyIenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 mI wody. RozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,44 g surowego produktu o zawartości 53% estru etyIowego kwasu 4-cykIoheksyIo-5-nitro-2-oksopentanowego, który oczyszczano metodą chromatografii koIumnowej (SiIicaGeI, Heksan:Aceton 20:1). Otrzymano 0,55 g produktu o czystości 93%, α= + 6,8° (c=1,0 EtOH), ee=90%. Wydajność 60%.
P r z y k ł a d 5.
Otrzymywanie estru etylowego kwasu R-(-)-4-cykioheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,0 g (4,9 mmoI) 1-cykIoheksyIo-2-nitroetenu otrzymanego według przykładu 1a oraz 1,2 g (9,8 mmoI) estru etyIowego kwasu pirogronowego, 2,0 mI N-metyIopiroIidonu ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkropIono mieszając 0,18 g R-(-)-2-trifIuorometyIopiroIidyny. Mieszano w temperaturze pokojowej aż do całkowitego przereagowania substratów. Dodano 20 mI wody, zakwaszono 10% kwasem soInym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 8 mI chIorku metyIenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 mI wody. RozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,9 g surowego produktu o zawartości 65% estru etyIowego kwasu R-(-)-4-cykIoheksyIo-5-nitro-2-oksopentanowego, który oczyszczano metodą chromatografii koIumnowej (SiIicaGeI, Heksan:Aceton 20:1). Otrzymano produkt o czystości 97%, α= - 6,9° (c=1,0 EtOH), ee=95%. Wydajność 93%.
PL 216 308 B1
P r z y k ł a d 6.
Otrzymywanie estru metylowego kwasu S-(+)-4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,0 g (4,9 mmol) 1-cykloheksylo-2-nitroetenu otrzymanego według przykładu 1a oraz 1,2 g (9,8 mmol) estru metylowego kwasu pirogronowego, 2,0 ml N,N-dimetyloformamidu ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkroplono mieszając 0,22 g S-(+)-[(pirolidyn-2-ylo)metylo]imidazolu. Całość mieszano 120 h w temperaturze pokojowej. Dodano 20 ml wody, zakwaszono 10% kwasem solnym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 8 ml chlorku metylenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 ml wody. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 1,4 g surowego produktu o zawartości 55% estru metylowego kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, który oczyszczano za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem lub metodą chromatografii kolumnowej (SilicaGel, Heksan:Aceton 20:1). Otrzymano 0,65 g produktu o czystości 93%, α=+4,9° (c=1,0 EtOH), ee=59%. Temperatura wrzenia wynosi 118-123°C/2Torr. Wydajność 60%.
1H NMR, (CDCI3, 400MHz), 5(ppm): 0,95-1,16 (m, 6H), 1,60-1,80 (m, 6H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,85 (s,3H,), 3,98-4,15 (dd, 1H, J=7,0), 4,20-4,48 (dd ,1H, J= 6,0).
P r z y k ł a d 7
Otrzymywanie nitrylu kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego
Mieszaninę 1,2 g ( 16 mmoI) nitryIu kwasu pirogronowego, 2,0 mI dioksanu i 4 mI piroIidyny ochłodzono do temperatury 0-2°C i wkropIono mieszając 2,3 g (12 mmoI) 1-cykIoheksyIo-2-nitroeten, otrzymanego jak opisano w p. 1a, w 0,5 mI dioksanu. Mieszano 48 h w temperaturze pokojowej. Dodano 10 mI wody, zakwaszono 10% kwasem soInym do pH=3 i ekstrahowano 3 x 10 mI chIorku metyIenu, fazę organiczną przemyto 2 x 10 mI wody. RozpuszczaInik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 2,09 g produktu o zawartości 92,5% nitryIu kwasu 4-cykIoheksyIo-5-nitropentan-2owego, który oczyszczano na koIumnie chromatograficznej (SiIicaGeI, Heksan:Aceton 20:1). Wydajność reakcji 54%.
1H NMR (CDCl3, 200MHz), 5(ppm): 1,03-1,10 (m, 4H), 1,57-1,66 (m, 6H), 1,69-2,03 (m, 1H,), 4,10-4,19 (m, 1H,), 4,48-4,52 (dd, 2H, J=7,0).
P r z y k ł a d 8.
Otrzymywanie chlorowodorku trans-4-cykloheksylo-S-proliny
Chlorowodorek trans-4-cykloheksylo-5-proliny wytworzono z estru etylowego kwasu S-(+)-4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, otrzymanego jak opisano w przykładzie 5, przez jego uwodornienie do S-(+)-4-cykloheksylo-2-karboetoksypirolidyny (z wydajnością 95%), którą następnie poddano hydrolizie w środowisku kwasu solnego do chlorowodorku trans-4-cykloheksylo-S-proliny (z wydajnością 80%). Uzyskano produkt o czystości 95%.
1H NMR (CDCl3, 200MHz), 5(ppm): 0,92-1,38 (m, 6H), 1,53-1,83 (m, 5H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,49 (dd,1H, J=7,2), 2,85 (t, 1H, J=11,0), 3,45 (dd, 1H, J=11,4), 3,97 (dd, 1H, J=10,0).
Claims (17)
1. Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze I:
gdzie R oznacza grupy estrowe COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, lub acetalowe CH(OCH3)2,
CH(OC2H5)2, CH(OC3H7)2, > lub grupę CN;
* - oznacza centrum asymetrii optycznej.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego o wzorze I, znamienny tym, że cykloheksanokarboaldehyd poddaje się kondensacji z nitrometanem w rozpuszczalniku organicznym, wobec zasady, po czym mieszaninę po kondensacji zakwasza się, a powstały 1-cykloheksylo-2-nitroeten wydziela się przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym i poddaje się reakcji z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego zawierającą grupy
PL 216 308 B1 wymienione jako R we wzorze 1, w obecności katalizatora o charakterze zasadowym lub w obecności chiralnego katalizatora o charakterze zasadowym, w rozpuszczalniku organicznym.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kondensację cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem prowadzi się w obecności wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że kondensację cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem prowadzi się w temperaturze nie przekraczającej 50°C.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w procesie kondensacji cykloheksanokarboaldehydu z nitrometanem stosuje się alkohol alifatyczny od C1 do C4.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że mieszaninę po kondensacji zakwasza się kwasem nieorganicznym.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że 1-cykloheksylo-2-nitroeten wydziela się przez ekstrakcję chlorkiem metylenu, chloroformem, octanem etylu, heksanem, cykloheksanem lub toluenem.
8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że 1-cykloheksylo-2-nitroeten poddaje się reakcji z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub aminy lub soli amoniowej lub cieczy jonowej o charakterze zasadowym.
9. Sposób według zastrz. 2 albo 8, znamienny tym, że jako aminę stosuje się drugo- lub trzeciorzędową aminę alifatyczną.
10. Sposób według zastrz. 2 albo 8, znamienny tym, że jako aminę stosuje się aminę cykliczną jak pirydyna lub piperydyna lub pirolidyna lub ich pochodne zawierające w pierścieniu podstawniki alifatyczne, zwłaszcza 2-aminometylopirolidynę, 2-trifluorometylopirolidynę, 2-metoksymetylopirolidynę, 2-metylopiperydynę, 2-aminometylopiperydynę, 2-trifluorometylopiperydynę 2-pirolidynometanol i/lub podstawniki cykliczne, zwłaszcza 3-(2-pirolidynylo)piperydynę, 2-pirolidynometylopirolidynę, [(pirolidyn-2-ylo)metylo]-imidazol i/lub podstawniki aromatyczne, zwłaszcza 2-fenylopirydynę, 2-(difenylometylo)pirolidynę, 4-fenylopiperydynę.
11, Sposób według zastrz. 2 albo 8, znamienny tym, że jako sól amoniową lub jako ciecz jonową o charakterze zasadowym stosuje się sole zawierające kationy S-(+)-[(pirolidyn-2-ylo)metylo]imidazoliowe, ewentualnie posiadające podstawniki alifatyczne zawierające od 1 do 8 atomów węgla w pozycji 3 w pierścieniu imidazolowym, z anionem nieorganicznym lub organicznym, zwłaszcza z anionem prolinowym lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowym.
12. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako chiralny katalizator stosuje się optycznie czynną drugo- lub trzeciorzędową aminę alifatyczną.
13. Sposób według zastrz. 2 albo 11, znamienny tym, że jako chiralny katalizator stosuje się optycznie czynną pochodną piperydyny lub pirolidiny zawierającą w pierścieniu podstawniki alifatyczne i/lub cykliczne i/lub aromatyczne, zwłaszcza (R)- lub (S)-3-aminopiperydynę, (R)- lub (S)-2-metylopiperydynę, (R)- lub (S)-2-trifluorometylopiperydynę, (R)- lub (S)-2-aminometylopirolidynę, (R)lub (S)-2-metoksymetyIopirolidynę, (R)- lub (S)-2-pirolidynometylopirolidynę, (R)- lub (S)-2-trifluorometylo-pirolidynę, R)- lub (S)-[(pirolidyn-2-ylo)metylo]imidazol, (R)- lub (S)-3-(2-pirolidyno) piperydynę, (R)- lub (S)-2-(difenylometylo)pirolidynę.
14. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w reakcji 1-cykloheksylo-2-nitroetenu z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu, chloroform, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, alkohol alifatyczny od C1 do C4, dioksan, N-metylopirolidon lub ciecz jonową, zwłaszcza zawierającą kationy (pirolidyn-2-ylo)metyloimidazoliowe, ewentualnie posiadającą podstawniki alifatyczne zawierające od 1 do 8 atomów węgla w pozycji 3 w pierścieniu imidazolowym, z anionami, nieorganicznymi lub organicznymi, zwłaszcza z anionem prolinowym lub bis(trifluorometylosulfonylo)imidkowym.
15. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję 1-cykloheksylo-2-nitroetenu z pochodną aldehydu lub kwasu pirogronowego prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym, w temperaturze nie przekraczającej temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
16. Zastosowanie nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-S-nitro-2-oksopentanowego o wzorze 1, określonym w zastrz. 1, do wytwarzania trans-4-cykloheksylo-S-proliny będącej półproduktem do wytwarzania substancji czynnej leku.
17. Zastosowanie nowych pochodnych aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-S-nitro-2-oksopentanowego o wzorze 1, określonym w zastrz. 1, otrzymanych sposobem przedstawionym w zastrz. 2 do wytwarzania trans-cykloheksylo-S-proliny będącej półproduktem do wytwarzania substancji czynnej leku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL392283A PL216308B1 (pl) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL392283A PL216308B1 (pl) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL392283A1 PL392283A1 (pl) | 2012-03-12 |
| PL216308B1 true PL216308B1 (pl) | 2014-03-31 |
Family
ID=45891331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL392283A PL216308B1 (pl) | 2010-08-31 | 2010-08-31 | Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216308B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112661639A (zh) * | 2020-12-07 | 2021-04-16 | 浙江工业大学 | 一种4-乙酰丁酸酯类化合物合成方法 |
-
2010
- 2010-08-31 PL PL392283A patent/PL216308B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL392283A1 (pl) | 2012-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2753548C1 (ru) | Способ производства никотина | |
| RU2753492C1 (ru) | Хиральное разделение смеси энантиомеров никотина | |
| US8399500B2 (en) | Method of synthesizing ergothioneine and analogs | |
| KR101791119B1 (ko) | N-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 | |
| KR102565407B1 (ko) | 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법 | |
| EP2303847B1 (de) | Synthese von zyklischen amidinen | |
| JP2022526893A (ja) | Ｄ－メチロシン組成物およびそれを調製するための方法 | |
| KR101539761B1 (ko) | 물 또는 다양한 산을 첨가제로 이용한 새로운 마이클-첨가 반응을 통하여 화합물을 제조하는 방법 | |
| PL216308B1 (pl) | Nowe pochodne aldehydu lub kwasu 4-cykloheksylo-5-nitro-2-oksopentanowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| US5880296A (en) | Method for preparing an optically pure benzofuran carboxylic acid and use thereof for preparing efaroxan | |
| IL103229A (en) | Imidazolylmethyl-pyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6348250A (ja) | ２−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物 | |
| CZ296040B6 (cs) | 2-Thiothiazolidin-5-onová sloučenina, způsob její přípravy a způsob její konverze na 2-imidazolin-5-onovou sloučeninu | |
| JP6507976B2 (ja) | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 | |
| EP1619190B1 (en) | Salts of (2s,3s)-3- [[(1s)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl]carbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid | |
| EP3442957B1 (en) | "process for preparing intermediates useful in the synthesis of antifungal drugs" | |
| KR101867639B1 (ko) | 피라졸리논염의 제조 방법 | |
| KR101613065B1 (ko) | 다이하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| CN103351403A (zh) | 一种磷脂酰丝氨酸的合成方法 | |
| RU2526619C2 (ru) | Способ получения (2r,4r)-2-алкил-3-(2-меркаптобензоил)-1,3-тиазолидин-4-карбоновых кислот | |
| KR101478597B1 (ko) | 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법 | |
| JP5158926B2 (ja) | 不斉マンニッヒ型反応用キラルジルコニウム触媒の製造方法 | |
| SU400082A1 (ru) | В птб | |
| JP5233675B2 (ja) | 光学活性２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステルの製法 | |
| CN113429328A (zh) | 手性3，3-二氟-4-氨基吡咯烷衍生物及其制备方法 |