KR20170054378A - 광학 활성 발레르산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 발레르산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR20170054378A
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마사키 하야시
가즈토시 우카이
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

화합물 (1) 을, 불활성 용매 중, 특정의 부제 배위자 및 루테늄 촉매 존재하, 또는 당해 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매 존재하, 수소 가스와 반응시키는 것에 의한, 화합물 (4) 의 제조 방법.

Description

광학 활성 발레르산 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE VALERIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은, 우수한 TAFIa 저해 활성을 갖는 시클로알킬기로 치환된 광학 활성 발레르산 유도체의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
특허문헌 1 의 실시예 15 에는, 우수한 TAFIa 효소 저해 활성을 갖는 (2S)-5-아미노-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산 및 그 제조 방법이 기재되어 있다.
즉, 1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-카르복실산에틸을 출발 원료로, 에스테르의 알코올로의 환원, 알코올의 알데히드로의 산화, Knoevenagel 축합 및 올레핀의 환원에 의해 라세미체의 5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산메틸을 합성하고, 광학 활성 칼럼 크로마토그래피에 의해 에난티오머를 분리하고, 에스테르를 가수 분해하여 아미노기의 보호기를 제거함으로써 광학 활성체인 (2S)-5-아미노-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산을 제조할 수 있다.
그러나, 라세미체를 광학 활성 칼럼 크로마토그래피로 분리하는 방법은, 목적과는 반대의 입체 구조를 갖는 에난티오머가 소용없게 되어 버리고, 또 분리 조작도 번잡하여, 공업적으로 바람직하지 않다.
국제 공개 제2011/115064호 팜플렛
본 발명자들은, 상기의 문제점을 해결하기 위해 여러 가지 검토를 실시한 결과, 특정의 부제 (不齊) 천이 금속 착물 촉매를 사용한 올레핀의 부제 환원을 채용함으로써, 효율적이고, 조작이 간편한 제조 방법을 알아내어, 본 발명을 완성했다.
본 발명은,
［1］
식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
［식 중, R 은, 카르복시기의 보호기 또는 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물을, 불활성 용매 중, 식 (2)
[화학식 2]
Figure pct00002
［식 중, Ar 은 페닐기, 3,5-디메틸페닐기 또는 4-메틸페닐기를 나타낸다.］
또는, 식 (3)
[화학식 3]
Figure pct00003
［식 중, Ar' 는 페닐기, 3,5-디메틸페닐기 또는 3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐기를 나타낸다.］
로 나타내는 부제 배위자 및 루테늄 촉매 존재하, 또는 당해 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매 존재하, 수소 가스와 반응시키는 것에 의한, 식 (4)
[화학식 4]
Figure pct00004
［식 중, R1, R2 및 R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 제조 방법.
［2］
R 이, C1 ∼ C8 알킬기, 수소 원자, 벤질기 또는 페닐기인,［1］에 기재된 제조 방법.
［3］
R 이, C1 ∼ C4 알킬기인,［1］에 기재된 제조 방법.
［4］
R 이, 메틸기인,［1］에 기재된 제조 방법.
［5］
R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인,［1］∼［4］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［6］
R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인,［1］∼［4］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［7］
R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인,［1］∼［4］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［8］
반응이, 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매 존재하의 반응인,［1］∼［7］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［9］
부제 천이 금속 착물이, RuCl2［(R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸］, Ru(OAc)2［(R)-(＋)-2,2'-비스［디페닐포스피노］-1,1'-비나프틸］, Ru(OAc)2［(R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸］,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스(디톨루일포스피노)-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-5,5'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl, 또는［RuCl(p-시멘)((R)-(-)-5,5'-비스［디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl 인,［8］에 기재된 제조 방법.
［10］
반응이, 부제 배위자 및 루테늄 촉매 존재하의 반응인,［1］∼［7］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［11］
부제 배위자 및 루테늄 촉매가, (R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(벤젠)］2, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(p-시멘)］2, 또는, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(벤젠)］2 인,［10］에 기재된 제조 방법.
［12］
부제 배위자 및 루테늄 촉매가, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(p-시멘)］2 존재하의 반응인,［10］에 기재된 제조 방법.
［13］
불활성 용매가, 불소계 알코올류인,［1］∼［12］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［14］
불활성 용매가, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올인,［1］∼［12］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법.
［15］
［1］∼［14］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따라 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 또한 식 (4) 로 나타내는 화합물에,
(a) 카르복시기의 보호기를 탈보호하는 공정, 및
(b) 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정
에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 공정［(a) 와 (b) 는 순서를 바꾸어 실시해도 되고, 동시에 실시해도 된다.］을 실시하는 것에 의한, 식 (6)
[화학식 5]
Figure pct00005
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
［16］
［1］∼［14］중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따라 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 또한, 식 (4) 로 나타내는 화합물에,
(a) 카르복시기의 보호기를 탈보호하는 공정, 이어서,
(b) (S)-2-아미노-1-프로판올을 첨가하여, 화합물의 염을 정석하는 공정, 이어서,
(c) 산을 첨가하여, 염을 탈염하는 공정, 이어서,
(d) 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정
을 실시하는 것에 의한, 식 (6)
[화학식 6]
Figure pct00006
로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
［17］
식 (5)
[화학식 7]
Figure pct00007
［식 중, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물을 포함하는 용액에 (S)-2-아미노-1-프로판올을 첨가함으로써, 식 (7)
[화학식 8]
Figure pct00008
［식 중, R1 및 R2 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 염을 정석하는 공정, 이어서, 산을 첨가하여, 염을 탈염하는 공정을 포함하는, 식 (5) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
［18］
R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인,［17］에 기재된 제조 방법.
［19］
R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인,［17］에 기재된 제조 방법.
［20］
R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인,［17］에 기재된 제조 방법.
［21］
식 (7)
[화학식 9]
Figure pct00009
［식 중, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 염.
［22］
R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인,［21］에 기재된 화합물의 염.
［23］
R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인,［21］에 기재된 화합물의 염.
［24］
R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인,［21］에 기재된 화합물의 염,
이다.
본 발명에 의해, 우수한 TAFIa 저해 활성을 갖는 시클로알킬기로 치환된 광학 활성 발레르산 유도체를, 효율적이고, 간편한 조작으로 제조할 수 있다.
이하에, 본 명세서 중에 있어서의 치환기에 대해 설명한다.
「카르복시기의 보호기」란, 유기 화합물의 합성에 있어서 카르복시기의 보호기로서 통상적으로 사용되는 보호기를 의미하고, 예를 들어, C1 ∼ C8 알킬기 등의 알킬기, 페닐기 등의 아릴기, 또는 벤질기 등의 아릴알킬기를 들 수 있다. 이들 카르복시기의 보호기는, 카르복시기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거에 있어서도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
「아미노기의 보호기」란, 유기 화합물의 합성에 있어서 아미노기의 보호기로서 통상적으로 사용되는 보호기를 의미하고, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 ； 알릴옥시카르보닐기 ； 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기 ； 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기 ； 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 아릴메틸기 ； 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 알카노일기 ； 벤조일기 등의 아로일기 ； 또는 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 2,4-디니트로벤젠술포닐기 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다. 이들 아미노기의 보호기는, 아미노기를 보호하는 화합물의 성질 등에 따라 취사 선택하면 되고, 그들 보호기의 제거에 있어서도 그 보호기에 따른 시약이나 조건을 선택하면 된다.
카르복시기 및 아미노기의 보호·탈보호에 관해서는, 참고 문헌으로서 예를 들어, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groupsin Organic Synthesis 4th Edition (2007), Wiley-Interscience 등을 들 수 있다.
「C1 ∼ C8 알킬기」란 탄소수 1 내지 8 의 직사슬 또는 분기 사슬의 포화 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4 의 직사슬 또는 분기 사슬의 포화 탄화수소기 (C1 ∼ C4 알킬기) 이며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 또는 이소부틸기를 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 하기 A 법에 따라 실시할 수 있다.
A 법
[화학식 10]
Figure pct00010
［식 중, R 은, 카르복시기의 보호기 또는 수소 원자를 나타내고, 바람직하게는 C1 ∼ C8 알킬기, 수소 원자, 벤질기 또는 페닐기를 나타내고, 보다 바람직하게는 C1 ∼ C4 알킬기를 나타내고, 보다 더 바람직하게는 메틸기를 나타낸다. 식 중, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기를 나타내고, 보다 바람직하게는 R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, 보다 더 바람직하게는 R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자를 나타낸다.］
A1 공정
본 공정은 화합물 (1) (실시예에 기재된 방법, 국제 공개 제2011/115064호 팜플렛에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해, 제조할 수 있다) 을, 불활성 용매 중, 부제 배위자 및 루테늄 촉매 존재하, 또는 당해 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 촉매 존재하, 수소 가스를 반응시킴으로써, 광학 순도가 높은 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다. 또한, R, R1 및 R2 가 수소 원자인 경우에는, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다.
본 공정에 사용되는 불활성 용매는, 통상적으로, 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물이며, 유기 용매로서는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ； 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ； 헥산, 펜탄 등의 포화 탄화수소 용매 ； 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ； 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 용매 ； 메탄올, 에탄올, 불소계 알코올류 (2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 등) 등의 알코올 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매 ； 또는 아세트산에틸 등의 에스테르 용매를 들 수 있고, 바람직하게는 불소계 알코올류이며, 보다 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올이며, 가장 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로 에탄올이다.
본 공정에 있어서는, 부제 배위자 및 루테늄 촉매를 사용할 수 있고, 그것들은 본 공정 중에 반응계 내에서 착물을 형성해도 된다. 또, 그것들의 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 본 공정 전에 착물을 형성하여 부제 천이 금속 착물 촉매로서 사용해도 된다.
본 공정에서 사용되는 부제 배위자는, 바람직하게는, (R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (이하, (R)-BINAP 라고 한다), (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 (이하, (R)-DMBINAP 라고 한다), (R)-(＋)-2,2'-비스(디톨루일포스피노)-1,1'-비나프틸 (이하, (R)-TOLBINAP 라고 한다), (R)-(＋)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (이하, (R)-SEGPHOS 라고 한다), (R)-(＋)-5,5'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (이하, (R)-DMSEGPHOS 라고 한다), 또는 (R)-(-)-5,5'-비스［디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔 (이하, (R)-DTBMSEGPHOS 라고 한다) 이며, 보다 바람직하게는, (R)-BINAP, (R)-DMBINAP, (R)-TOLBINAP, 또는 (R)-DMSEGPHOS 이며, 가장 바람직하게는 (R)-BINAP, 또는 (R)-DMBINAP 이다. 본 공정에서 사용되는 루테늄 촉매는, 바람직하게는, RuCl2,［RuCl2(벤젠)］2,［RuCl2(p-시멘)］2 또는 Ru(OAc)2 이며, 보다 바람직하게는,［RuCl2(벤젠)］2 또는［RuCl2(p-시멘)］2 이다.
본 항에서 사용되는 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매는, 바람직하게는, RuCl2［(R)-BINAP］, Ru(OAc)2［(R)-DMBINAP］, Ru(OAc)2［(R)-BINAP］,［RuCl(p-시멘)((R)-BINAP)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-DMBINAP)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-TOLBINAP)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-SEGPHOS)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-DMSEGPHOS)］Cl, 또는［RuCl(p-시멘)((R)-DTBMSEGPHOS)］Cl 이며, 보다 바람직하게는, RuCl2［(R)-BINAP］, Ru(OAc)2［(R)-DMBINAP］, Ru(OAc)2［(R)-BINAP］,［RuCl(p-시멘)((R)-BINAP)］Cl, 또는［RuCl(p-시멘)((R)-DMBINAP)］Cl 이다.
본 항에서 사용되는 부제 배위자 및 루테늄 촉매의 조합은, 바람직하게는, (R)-BINAP 및［RuCl2(벤젠)］2 의 조합, (R)-DMBINAP 및［RuCl2(p-시멘)］2 의 조합, 또는, (R)-DMBINAP 및［RuCl2(벤젠)］2 의 조합이며, 보다 바람직하게는, (R)-DMBINAP 및［RuCl2(p-시멘)］2 의 조합이다.
본 공정에 사용되는 부제 배위자의 양은, 화합물 (1) 에 대해, 통상적으로, 0.1 ∼ 20 mol％ 이며, 바람직하게는, 0.5 ∼ 10 mol％ 이며, 보다 바람직하게는, 0.5 ∼ 5 mol％ 이다.
본 공정에 사용되는 루테늄 촉매의 양은, 화합물 (1) 에 대해, 통상적으로, 0.05 ∼ 10 mol％ 이며, 바람직하게는, 0.25 ∼ 5 mol％ 이며, 보다 바람직하게는, 0.25 ∼ 3 mol％ 이다.
본 공정에 사용되는 부제 천이 금속 착물 촉매의 양은, 화합물 (1) 에 대해, 통상적으로, 0.1 ∼ 20 mol％ 이며, 바람직하게는, 0.5 ∼ 10 mol％ 이며, 보다 바람직하게는, 0.5 ∼ 5 mol％ 이다.
본 공정에 사용되는 수소 가스 압력은, 통상적으로, 1 ∼ 1000 kPa 이며, 바람직하게는, 100 ∼ 800 kPa 이며, 보다 바람직하게는, 300 ∼ 500 kPa 이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ ∼ 200 ℃ 이며, 바람직하게는, 20 ℃ ∼ 150 ℃ 이며, 보다 바람직하게는, 40 ℃ ∼ 100 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 ∼ 120 시간이며, 바람직하게는, 3 시간 ∼ 72 시간이며, 보다 바람직하게는, 12 시간 ∼ 48 시간이다.
A2 공정
본 공정은 불활성 용매 중, 화합물 (4) 의 카르복시기를 탈보호함으로써, 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다. 또한, 본 공정과 A5 공정을 동시에 실시함으로써, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다. 또, R1 및 R2 가 수소 원자인 경우에는, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다. 탈보호의 조건은 통상적으로, 카르복시기의 보호기의 탈보호에 사용되는 조건이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 카르복시기의 보호기가 메틸기인 경우에는 불활성 용매 중, 염기를 첨가하여 가수 분해함으로써 실시된다.
본 공정에 사용되는 불활성 용매는, 통상적으로, 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물이며, 유기 용매로서는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ； 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ； 헥산, 펜탄 등의 포화 탄화수소 용매 ； 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ； 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 용매 ； 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 ； 또는 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 알코올 용매 또는 에테르 용매와 물의 혼합물이며, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합물이다.
본 공정에 사용되는 염기는, 통상적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속의 수산화물 ； 수산화칼슘, 수산화바륨 등의 알칼리 토금속의 수산화물 ； 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리 금속의 탄산염이며, 바람직하게는, 알칼리 금속의 수산화물이며, 보다 바람직하게는, 수산화나트륨이다.
본 공정에 사용되는 염기의 양은, 화합물 (4) 에 대해, 통상적으로, 1 ∼ 10 당량이며, 바람직하게는, 1 ∼ 5 당량이며, 보다 바람직하게는, 2 ∼ 4 당량이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ ∼ 80 ℃ 이며, 바람직하게는, 10 ℃ ∼ 50 ℃ 이며, 보다 바람직하게는, 15 ℃ ∼ 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 ∼ 72 시간이며, 바람직하게는, 10 시간 ∼ 48 시간이며, 보다 바람직하게는, 15 시간 ∼ 30 시간이다.
A3 공정
본 공정은 화합물 (5) 를, 불활성 용매 중, (S)-2-아미노-1-프로판올을 첨가함으로써, 화합물의 염을 정석하여, 화합물의 염 (7) 을 제조하는 공정이다. 본 공정과 A4 공정을 실시함으로써, 화합물 (5) 및 화합물 (6) 의 광학 순도를 한층 더 향상시킬 수 있다.
본 공정에 사용되는 불활성 용매는, 통상적으로, 염화를 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않고, 단일 용매 및 2 종류 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있고, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ； 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ； 헥산, 펜탄 등의 포화 탄화수소 용매 ； 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ； 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 용매 ； 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매 ； 아세트산에틸 등의 에스테르 용매 ； 또는 물을 들 수 있고, 바람직하게는, 에테르 용매, 방향족 탄화수소 용매, 니트릴 용매이며, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 아세토니트릴이다.
본 공정에 사용되는 (S)-2-아미노-1-프로판올의 양은, 화합물 (5) 에 대해, 통상적으로, 1.0 ∼ 5.0 당량이며, 바람직하게는, 1.0 ∼ 3.0 당량이며, 보다 바람직하게는, 1.0 ∼ 1.2 당량이다.
본 공정의 온도는, 통상적으로, -50 ℃ ∼ 80 ℃ 이며, 바람직하게는, -20 ℃ ∼ 50 ℃ 이며, 보다 바람직하게는, 0 ℃ ∼ 30 ℃ 이다.
본 공정의 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 ∼ 24 시간이며, 바람직하게는, 2 시간 ∼ 12 시간이며, 보다 바람직하게는, 3 시간 ∼ 6 시간이다.
A4 공정
본 공정은 화합물의 염 (7) 을, 불활성 용매 중, 산을 첨가함으로써 탈염하여, 화합물 (5) 를 제조하는 공정이다. 또한, 본 공정과 A5 공정을 동시에 실시함으로써, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다.
본 공정에 사용되는 불활성 용매는, 통상적으로, 물 또는 물과 유기 용매의 혼합물이며, 유기 용매로서는 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ； 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ； 헥산, 펜탄 등의 포화 탄화수소 용매 ； 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ； 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 용매 ； 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매 ； 또는 아세트산에틸 등의 에스테르 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 에테르 용매, 에스테르 용매와 물의 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
본 공정에 사용되는 산은, 통상적으로, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 염산 등의 할로겐화 수소류 ； p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산류 ； 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류 ； 황산, 인산, 또는 산성 양이온 교환 수지 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염산, p-톨루엔술폰산, 또는 아세트산이며, 보다 바람직하게는, 염산이다.
본 공정에 사용되는 산의 양은, 화합물의 염 (7) 에 대해, 통상적으로, 1 ∼ 5 당량이며, 바람직하게는, 1 ∼ 2 당량이며, 보다 바람직하게는, 1 ∼ 1.1 당량이다.
본 공정의 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는, 10 ℃ ∼ 50 ℃ 이며, 보다 바람직하게는, 20 ℃ ∼ 30 ℃ 이다.
또한, A3 공정 및 A4 공정을 생략하고, A2 공정에서 제조한 화합물 (5) 를 A5 공정에 사용할 수 있다.
A5 공정
본 공정은, 불활성 용매 중, 화합물 (5) 의 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 공정이다. 탈보호의 조건은 통상적으로, 아미노기의 보호기의 탈보호에 사용되는 조건이면 특별히 제한은 없지만, 예를 들어 아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는 불활성 용매 중, 산을 첨가함으로써 실시된다.
본 공정에 사용되는 불활성 용매는, 통상적으로, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매 ； 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등의 에테르 용매 ； 헥산, 펜탄 등의 포화 탄화수소 용매 ； 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소 용매 ； 아세톤, 2-부타논과 같은 케톤 용매 ； N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드 용매 ； 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 ； 디메틸술폭시드 등의 술폭시드 용매 ； 아세트산에틸 등의 에스테르 용매, 또는 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있고, 바람직하게는, 케톤 용매 또는 에테르 용매와 물의 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는, 테트라하이드로푸란과 물의 혼합 용매이다.
아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 본 공정에 사용되는 산은, 통상적으로, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 되지 않지만, 염산 등의 할로겐화 수소류 ； p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 술폰산류 ； 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류 ； 황산, 또는 인산 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산이며, 보다 바람직하게는, p-톨루엔술폰산이다.
아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 본 공정에 사용되는 산의 양은, 화합물 (5) 에 대해, 통상적으로, 1 ∼ 10 당량이며, 바람직하게는, 1 ∼ 5 당량이며, 보다 바람직하게는, 2 ∼ 3 당량이다.
아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 본 공정의 반응 온도는, 통상적으로, 0 ℃ ∼ 100 ℃ 이며, 바람직하게는, 20 ℃ ∼ 80 ℃ 이며, 보다 바람직하게는, 50 ℃ ∼ 70 ℃ 이다.
아미노기의 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 본 공정의 반응 시간은, 통상적으로, 1 시간 ∼ 24 시간이며, 바람직하게는, 2 시간 ∼ 12 시간이며, 보다 바람직하게는, 4 시간 ∼ 8 시간이다.
A6 공정
본 공정은 화합물 (4) 의 아미노기의 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 (8) 을 제조하는 공정이다. 본 공정은, A5 공정과 동일한 반응 조건에 의해 실시된다. 또한, 본 공정과 A7 공정을 동시에 실시함으로써, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다. 또, R 이 수소 원자인 경우에는, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 직접 제조할 수 있다.
A7 공정
본 공정은 화합물 (8) 의 카르복시기의 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염을 제조하는 공정이다. 본 공정은, A2 공정과 동일한 반응 조건에 의해 실시된다.
상기 각 공정의 생성물은, 유리 화합물 또는 그 염으로서 반응 종료 후, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, (1) 반응액을 그대로 농축하는 방법, (2) 촉매 등의 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하는 방법, (3) 반응액에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 아세트산에틸, 톨루엔 등) 를 첨가하여, 생성물을 추출하는 방법, (4) 결정화된 또는 침전된 생성물을 여과 채취하는 방법 등에 의해, 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다. 단리된 생성물은, 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 각종 크로마토그래피 등에 의해, 정제할 수 있다. 또는, 각 공정의 생성물은, 단리 또는 정제하는 일 없이 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (6) 또는 그 약리상 허용되는 염은, 유리체 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있고, 이들 용매화물도 본 발명의 범위에 포함 된다.
약리상 허용되는 염으로서는, 산과의 산 부가염으로서는, 예를 들어 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ； 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ； 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ； 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ； 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ； 및 오르니틴산염, 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다.
또, 염기와의 염기 부가염으로서는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ； 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ； 암모늄염 등의 무기염 ； 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 ； 아르기닌염 등의 아미노산염 ； 등을 들 수 있다.
용매화물로서는, 약리상 허용될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하고, 수화물이 보다 바람직하다. 또, 화합물 (6) 중에는 질소 원자가 존재하지만, 당해 질소 원자는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
실시예
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이 방법으로 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 중의 「1H-NMR」은, 「핵자기 공명 스펙트럼」을 의미한다. 크로마토그래피에 의한 분리 정제의 지점에 기재된 용출 용매의 비율은, 특별히 기재가 없는 경우에는 체적비를 나타낸다. 「1H-NMR」의 괄호 내는 측정 용매를 나타내고, 모두 내부 표준 물질로서 TMS (테트라메틸실란) 를 사용했다. 1H-NMR 에 있어서의 다중도는, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, 및 br = broad 를 의미한다.
또, 본 명세서 중에 있어서, 이하의 약어를 사용했다.
DMSO-d6 ： 중디메틸술폭시드
CDCl3 ： 중클로로포름,
CD3OD ： 중메탄올,
Me ： 메틸기,
Boc ： tert-부톡시카르보닐기.
또, 얻어진 화합물의 광학 순도는 다음의 HPLC 분석 조건으로 측정했다.
(2S)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산(S)-2-아미노-1-프로판올염 (A1 공정, A2 공정, A3 공정), (2S)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산 (A4 공정) 의 광학 순도 측정 조건 ：
칼럼 ： CHIRAL AGP 4.6 mm I. D. × 250 mm (5 ㎛),
이동상 ： 메탄올/10 mM 인산 완충 용액 (pH 7.0) = 95/5,
온도 ： 40 ℃,
유속 ： 0.5 ㎖/분,
검출법 ： UV at 220nm,
유지 시간 ： R 체 ： 5.9 분, S 체 ： 7.3 분.
(2S)-5-아미노-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산p-톨루엔술폰산염 (A5 공정) 의 광학 순도 측정 조건 ：
칼럼 ： CHIRLCEL OZ-H 4.6 mm I. D. × 250 mm (5 ㎛),
이동상 ： 헥산/에탄올/메탄올/이소프로판올/트리플루오로아세트산/트리에틸아민 = 860/100/20/2/2
온도 ： 30 ℃
유속 ： 1.0 ㎖/분
검출법 ： UV at 220 nm
유지 시간 ： R 체 ： 16.1 분, S 체 ： 13.0 분
(실시예 1)
(1-1) 5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-메톡시카르보닐)발레르산모르폴린염
[화학식 11]
Figure pct00011
이탄산디-tert-부틸 (100.0 g) 및 3-클로로프로필아민염산염 (71.5 g) 의 메탄올 (400 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (51.0 g) 을 적하하고, 동온도에서 16 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (400 ㎖) 및 물 (400 ㎖) 을 첨가하고, 분액한 후, 유기층을 물로 세정했다. 유기층에 톨루엔 400 ㎖ 를 첨가하고, 300 ㎖ 까지 감압 농축 후, N,N-디메틸아세트아미드 (210 ㎖) 를 첨가하여, 300 ㎖ 까지 감압 농축했다. 이 용액에 탄산칼륨 (126.66 g), 테트라부틸암모늄브로마이드 (44.32 g), 말론산디메틸 (90.82 g) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (100 ㎖) 를 첨가하고, 55 ℃ 에서 20 시간 교반했다. 반응액에 톨루엔 (400 ㎖) 및 물 (700 ㎖) 을 첨가하고, 분액 후, 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정 후, 150 ㎖ 까지 감압 농축했다. 이 용액에 메탄올 (1870 ㎖) 및 1 M 수산화나트륨 수용액 (430.8 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 27.5 시간 교반했다. 반응액에 농염산 (2.5 ㎖) 을 첨가하고, pH 를 7 - 9 로 조정하여, 375 ㎖ 까지 감압 농축했다. 반응액에 아세트산에틸 (500 ㎖) 을 첨가 후, 농염산 (35.1 ㎖) 을 첨가하고, pH 를 2.2 - 2.5 로 조정하여, 분액했다. 수층을 아세트산에틸 (500 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 혼합 후, 감압하, 탈수 농축하여 아세트산에틸 (250 ㎖) 용액에 조제했다. 얻어진 용액에 아세트산에틸 (500 ㎖) 및 모르폴린 (37.5 g) 을 첨가하여 철야 교반했다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 (136.1 g, 수율 81.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00012
(1-2)［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메탄올
[화학식 12]
Figure pct00013
N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 (77.4 g) 과 이소시아노아세트산에틸 (70.0 g) 의 메탄올 (56 ㎖) 용액을 5 ∼ 10 ℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (5.3 ㎖) 및 trans-4-메틸시클로헥실아민 (105.1 g) 을 첨가하고, 60 ∼ 65 ℃ 에서 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (420 ㎖), 10 ％ 식염수 (280 ㎖) 및 농염산 (68 ㎖) 을 첨가하고, 분액 후, 유기층을 10 ％ 식염수 (140 ㎖) 로 세정했다. 유기층에 10 ％ 식염수 (280 ㎖) 및 농염산 (78.4 g) 을 첨가하여 분액 후, 유기층에 추가로 10 ％ 식염수 (210 ㎖) 및 농염산 (31.3 g) 을 첨가하여 분액했다. 수층에 염화나트륨 (70.0 g) 을 용해 후, 톨루엔 (420 ㎖) 및 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (85 ㎖) 을 첨가하고, 분액 후, 유기층에 톨루엔 (350 ㎖) 을 첨가하고, 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (420 ㎖) 용액으로 조제했다. 이 용액을, 0 ℃ 로 냉각시키고, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨 (70 ％ 톨루엔 용액) (207.4 g) 을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반했다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 12.5 ％ 수산화나트륨 수용액 (700 ㎖) 을 적하 후, 실온에서 1 시간 교반했다. 용액을 분액 후, 유기층을 12.5 ％ 수산화나트륨 수용액 (700 ㎖) 및 20 ％ 식염수 (140 ㎖) 로 순차 세정하고, 유기층에 톨루엔 (140 ㎖), 1-부탄올 (14 ㎖), 물 (280 ㎖) 및 농염산 (48 ㎖) 을 첨가하여 분액했다. 또한, 유기층에 물 (140 ㎖) 및 농염산 (2 ㎖) 을 첨가하여 분액했다. 수층을 합치하고, 활성탄 (10.5 g) 을 첨가하여 1 시간 교반 후, 활성탄을 여과하고, 활성탄은 물 (210 ㎖) 로 세정했다. 여과액 및 세정액을 합치하고, 염화나트륨 (140 g), 톨루엔 (980 ㎖) 및 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (42 ㎖) 을 첨가하고, 분액 후, 유기층을 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (210 ㎖) 용액으로 조제했다. 이 용액을 50 - 55 ℃ 에서 30 분간 교반 후, 실온으로 냉각시키고, 헵탄 (560 ㎖) 을 적하하여, 동온도에서 3 시간 교반했다. 석출된 결정을 여과하고, 톨루엔/헵탄 (1/4) 혼합 용액으로 세정 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (77.2 g, 수율 64.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00014
(1-3) (2E)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-trans-4-메틸시클로헥실］-1H-이미다졸-4-일｝메틸리덴｝발레르산메틸
[화학식 13]
Figure pct00015
(1-2) 에서 얻어진 화합물 (50.0 g) 을 톨루엔 (350 ㎖) 및 아세트산 (150 ㎖) 혼합 용액에 용해 후, 30 ℃ 에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실 (966 mg) 및 오르토과요오드산 (16.9 g) 을 첨가하여, 30 - 35 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응액에 10 ％ 아황산수소나트륨 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반 후, 톨루엔 (400 ㎖) 을 첨가하여, 300 ㎖ 까지 감압 농축했다. 이 용액에 추가로 톨루엔 (400 ㎖) 을 첨가하고, 재차 300 ㎖ 까지 감압 농축 후, 톨루엔 (500 ㎖), 물 (200 ㎖) 및 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (118 ㎖) 을 첨가했다. 분액하여, 유기층을 20 ％ 식염수 (150 ㎖) 로 세정 후, 톨루엔 (200 ㎖) 을 첨가하고, 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (400 ㎖) 용액으로 조제했다. 이 용액에 (1-1) 에서 얻어진 화합물 (116.5 g), N,N-디메틸포름아미드 (175 ㎖) 및 아세트산 (4.2 ㎖) 을 첨가하고, 감압하, 8 시간 탈수 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (400 ㎖) 을 첨가하고, 5 ％ 중조수 (400 ㎖) 로 3 회 및 10 ％ 식염수 (250 ㎖) 로 1 회 세정 후, 유기층을 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (900 ㎖) 용액으로 조제했다. 이 용액에 35 ∼ 40 ℃ 에서 활성탄 (15 g) 을 첨가하여, 동온도에서 30 분간 교반 후, 여과하고, 활성탄은 톨루엔으로 세정했다. 여과액 및 세정액을 합치하고, 250 ㎖ 까지 감압 농축한 후, 실온에서 헵탄 (500 ㎖) 을 적하했다. 동온도에서 1.5 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켜, 1 시간 교반했다. 석출된 결정을 여과하고, 톨루엔/헵탄 (1/2) 혼합 용액으로 세정 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (85.0 g, 수율 81.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00016
(1-4) (2S)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산(S)-2-아미노-1-프로판올염 (A1 공정, A2 공정, A3 공정)
[화학식 14]
Figure pct00017
(1-3) 에서 얻어진 화합물 (40.0 g), (R)-2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-1,1'-비나프틸 (507.4 mg) 및 디클로로(p-시멘)루테늄 (II) (다이머) (211.4 mg) 를, 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (400 ㎖) 에 용해하고, 수소 가압 조건하 (400 - 450 kPa), 60 ℃ 에서 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 질소 치환 후, 60 ㎖ 까지 감압 농축했다. 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 을 첨가하여, 120 ㎖ 까지 감압 농축 후, 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 을 첨가했다.
얻어진 용액에 물 (160 ㎖) 을 첨가하고, 0 ℃ 로 냉각시켜, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (24.0 ㎖) 을 첨가했다. 반응액을 실온에서 26 시간 교반 후, 50 ％ 수산화나트륨 수용액 (8.00 ㎖) 을 첨가하고, 다시 4 시간 교반했다. 반응액에 빙랭하, 농염산 (28 ㎖) 을 적하 후, 실온에서 활성탄 (2.0 g) 을 첨가하여, 10 분간 교반했다. 활성탄을 여과 분리하고, 테트라하이드로푸란/물 (2/1) 혼합 용매 (180 ㎖) 로 세정 후, 염화나트륨 (40 g) 을 첨가하여 분액하고, 수층을 테트라하이드로푸란 (400 ㎖) 으로 재추출했다. 유기층을 합치하고, 200 ㎖ 까지 감압 농축했다. 본 용액에 톨루엔 (400 ㎖) 을 첨가 후, 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (200 ㎖) 용액으로 조제했다.
얻어진 용액에 테트라하이드로푸란 (400 ㎖) 을 첨가 후, 실온에서 (S)-2-아미노-1-프로판올 (8.2 g) 을 첨가하고, 3 시간 교반했다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1.5 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과했다. 결정을 테트라하이드로푸란으로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 (45.4 g, 수율 98.2 ％, 광학 순도 ： 97.5 ％ee) 을 얻었다.
Figure pct00018
(1-5) (2S)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산 (A4 공정)
[화학식 15]
Figure pct00019
(1-4) 에서 얻어진 화합물 (40.0 g) 을 테트라하이드로푸란 (400 ㎖) 및 물 (160 ㎖) 의 혼합 용매에 용해 후, 농염산 (7.3 ㎖) 및 염화나트륨 (40 g) 을 첨가하여 분액하고, 유기층을 20 ％ (w/w) 식염수 (160 ㎖) 로 3 회 세정했다. 유기층을 감압하, 탈수 농축하여 톨루엔 (320 ㎖) 용액으로 조제하고, 테트라하이드로푸란 (80 ㎖) 을 첨가 후, 83 ℃ 로 가온하여 석출된 결정을 용해했다. 실온으로 냉각시켜 철야 교반 후, 0 ℃ 에서 다시 3 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과했다. 결정을 톨루엔/테트라하이드로푸란 (4/1) 혼합 용액으로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 (30.9 g, 수율 92.1 ％, 광학 순도 ： 97.4 ％ee) 을 얻었다.
Figure pct00020
(1-6) (2S)-5-아미노-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산p-톨루엔술폰산염 (A5 공정)
[화학식 16]
Figure pct00021
테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 에, (1-5) 에서 얻어진 화합물 (25.0 g) 및 p-톨루엔술폰산·1 수화물 (13.3 g) 을 용해시킨 후, 이 용액에 활성탄 (1.25 g) 을 첨가하고, 20 ∼ 30 ℃ 에서 1 시간 교반했다. 활성탄을 여과하여, 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 으로 세정했다. 여과액과 세정액을 합치하고, p-톨루엔술폰산·1 수화물 (13.3 g) 및 물 (7.5 ㎖) 을 첨가하여, 6 시간 가열 환류했다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 트리에틸아민 (7.7 g) 을 첨가하여, 실온하, 철야 교반했다. 반응액에 테트라하이드로푸란 (350 ㎖) 을 적하하고, 실온에서 3 시간 교반 후, 석출된 결정을 여과했다. 테트라하이드로푸란/물 (50/1) 혼합 용액으로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 (27.7 g, 수율 93.5 ％, 광학 순도 ： 98.4 ％ee) 을 얻었다.
Figure pct00022
(실시예 2)
(2-1) (2S)-5-［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸｝발레르산메틸
[화학식 17]
Figure pct00023
몇 개의 촉매를 사용하여 부제 환원을 실시했다. 얻어진 표기 화합물의 반응 변환률 및 광학 순도는 다음의 HPLC 분석 조건으로 측정했다.
반응 변환률 측정 ：
칼럼 ： Waters XBridge C18 4.6 mm I. D. × 150 mm (3.5 ㎛),
이동상 ： (A) 10 mM 아세트산암모늄 수용액, (B) 아세토니트릴, Gradient 조건 ： B ： conc. ； 20 ％ (0 - 5 분), 20 - 90 ％ (5 - 20 분), 90 ％ (20 - 24 분),
온도 ： 40 ℃,
유속 ： 1.0 ㎖/분,
검출법 ： UV at 215 nm
유지 시간 ： 원료 ： 21.1 분, 생성물 ： 19.1 분,
반응 변환률 = 생성물의 피크 면적/(원료의 피크 면적 ＋ 생성물의 피크 면적).
광학 순도 측정 조건 ：
칼럼 ： CHIRALPAK IA 4.6 mm I. D. × 250 mm (5 ㎛),
이동상 ： 에탄올/헥산 = 20/80
온도 ： 35 ℃,
유속 ： 1.0 ㎖/분,
검출법 ： UV at 210 nm,
유지 시간 ： R 체 ： 6.8 분, S 체 ： 7.8 분.
(i) (R)-DMBINAP 및［RuCl2(p-시멘)］2 를 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (5.00 g, 12.3 mmol), (R)-2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-1,1'-비나프틸 (45.3 mg, 61.6 μmol, 0.5 mol％) 및, 디클로로(p-시멘)루테늄 (II) (다이머) (18.9 mg, 30.8 μmol, 0.25 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 질소 치환을 실시 후, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (50 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 400 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하고, 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적체를 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 95.6 ％ee).
(ii) (R)-DMBINAP 및［RuCl2(벤젠)］2 를 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (250 mg, 0.616 mmol), (R)-2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-1,1'-비나프틸 (4.53 mg, 6.16 μmol, 1 mol％), 및, 디클로로(벤젠)루테늄 (II) (다이머) (1.54 mg, 3.08 μmol, 0.5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 질소 치환을 실시 후, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 400 - 450 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 94.4 ％ee).
(iii) Ru(OAc)2［(R)-BINAP］를 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (250 mg, 0.616 mmol) 및 디아세타토［(R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸］루테늄 (II) (5.19 mg, 6.16 μmol, 1 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기 내를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 400 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 90.7 ％ee).
(iv) Ru(OAc)2［(R)-DMBINAP］를 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (250 mg, 0.616 mmol) 및 디아세타토［(R)-(＋)-2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-1,1'-비나프틸］루테늄 (II) (5.88 mg, 6.16 μmol, 1 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기 내를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 400 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 24 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하고, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 93.7 ％ee).
(v) RuCl2［(R)-BINAP］를 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (250 mg, 0.616 mmol) 및 디클로로［(R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸］루테늄 (II) (4.90 mg, 6.16 μmol, 1 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.5 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 400 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 44 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 99.4 ％, 광학 순도 ： 87.9 ％ee).
(vi) ［RuCl(p-시멘)((R)-BINAP)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸］(p-시멘)염화루테늄 (II) (6.87 mg, 7.40 μmol, 5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 95.3 ％ee).
(vii)［RuCl(p-시멘)((R)-DMBINAP)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-2,2'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-1,1'-비나프틸］(p-시멘)염화루테늄 (II) (7.70 mg, 7.40 μmol, 5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 94.5 ％ee).
(viii)［RuCl(p-시멘)((R)-TOLBINAP)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-2,2'-비스(디-p-톨릴포스피노)-1,1'-비나프틸］(p-시멘)염화루테늄 (II) (7.29 mg, 7.40 μmol, 5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 93.7 ％ee).
(ix) ［RuCl(p-시멘)((R)-SEGPHOS)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔］(p-시멘)염화루테늄 (II) (6.78 mg, 7.40 μmol, 5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 83.6 ％ee).
(x) ［RuCl(p-시멘)((R)-DMSEGPHOS)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-5,5'-비스(디-3,5-자일릴포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔］(p-시멘)염화루테늄 (II) (7.61 mg, 7.40 μmol, 5 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 93.8 ％ee).
(xi) ［RuCl(p-시멘)((R)-DTBMSEGPHOS)］Cl 을 사용한 부제 환원
［(tert-부톡시카르보닐)아미노］-2-｛［1-(trans-4-메틸시클로헥실)-1H-이미다졸-4-일］메틸리덴｝발레르산메틸 (60 mg, 0.148 mmol) 및 클로로［(R)-(＋)-5,5'-비스(디-3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔］(p-시멘)염화루테늄 (II) (21.98 mg, 14.8 μmol, 10 mol％) 를 오토클레이브 용기에 첨가하고, 용기를 질소 치환하여, 감압 탈기한 2,2,2-트리플루오로에탄올 (0.6 ㎖) 을 질소 분위기하에서 첨가했다. 용기 내를 수소 치환하고, 수소로 450 - 500 kPa 로 가압 후, 60 ℃ 로 가온하여, 22 시간 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 성적물을 HPLC 분석하여, 반응 변환률 및 광학 순도를 구했다 (반응 변환률 ： 100 ％, 광학 순도 ： 89.6 ％ee).
산업상 이용가능성
본 발명에 의해, 우수한 TAFIa 저해 활성을 갖는 시클로알킬기로 치환된 광학 활성 발레르산 유도체를, 효율적이고, 간편한 조작으로 제조할 수 있다.

Claims (24)

  1. 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00024

    ［식 중, R 은, 카르복시기의 보호기 또는 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물을, 불활성 용매 중, 식 (2)
    [화학식 2]
    Figure pct00025

    ［식 중, Ar 은 페닐기, 3,5-디메틸페닐기 또는 4-메틸페닐기를 나타낸다.］
    또는, 식 (3)
    [화학식 3]
    Figure pct00026

    ［식 중, Ar' 는 페닐기, 3,5-디메틸페닐기 또는 3,5-디tert-부틸-4-메톡시페닐기를 나타낸다.］
    로 나타내는 부제 (不齊) 배위자 및 루테늄 촉매 존재하, 또는 당해 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매 존재하, 수소 가스와 반응시키는 것에 의한, 식 (4)
    [화학식 4]
    Figure pct00027

    ［식 중, R1, R2 및 R 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R 이, C1 ∼ C8 알킬기, 수소 원자, 벤질기 또는 페닐기인, 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R 이, C1 ∼ C4 알킬기인, 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R 이, 메틸기인, 제조 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인, 제조 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인, 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인, 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응이, 부제 배위자 및 루테늄 촉매로부터 미리 생성된 부제 천이 금속 착물 촉매 존재하의 반응인, 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    부제 천이 금속 착물 촉매가, RuCl2［(R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸］, Ru(OAc)2［(R)-(＋)-2,2'-비스［디페닐포스피노］-1,1'-비나프틸］, Ru(OAc)2［(R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸］,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-2,2'-비스(디톨루일포스피노)-1,1'-비나프틸)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-5,5'-비스(디페닐포스피노)-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl,［RuCl(p-시멘)((R)-(＋)-5,5'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl, 또는［RuCl(p-시멘)((R)-(-)-5,5'-비스［디(3,5-디-tert-부틸-4-메톡시페닐)포스피노］-4,4'-비-1,3-벤조디옥솔)］Cl 인, 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응이, 부제 배위자 및 루테늄 촉매 존재하의 반응인, 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    부제 배위자 및 루테늄 촉매가, (R)-(＋)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(벤젠)］2, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(p-시멘)］2, 또는, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(벤젠)］2 인, 제조 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    부제 배위자 및 루테늄 촉매가, (R)-(＋)-2,2'-비스［디(3,5-자일릴)포스피노］-1,1'-비나프틸 및［RuCl2(p-시멘)］2 인, 제조 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불활성 용매가, 불소계 알코올류인, 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    불활성 용매가, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올인, 제조 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따라 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 또한 식 (4) 로 나타내는 화합물에,
    (a) 카르복시기의 보호기를 탈보호하는 공정, 및
    (b) 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정
    에서 선택되는 1 개 또는 2 개의 공정［(a) 와 (b) 는 순서를 바꾸어 실시해도 되고, 동시에 실시해도 된다.］을 실시하는 것에 의한, 식 (6)
    [화학식 5]
    Figure pct00028

    로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 따라 식 (4) 로 나타내는 화합물을 제조하고, 또한, 식 (4) 로 나타내는 화합물에,
    (a) 카르복시기의 보호기를 탈보호하는 공정, 이어서,
    (b) (S)-2-아미노-1-프로판올을 첨가하여, 화합물의 염을 정석하는 공정, 이어서,
    (c) 산을 첨가하여, 염을 탈염하는 공정, 이어서,
    (d) 아미노기의 보호기를 탈보호하는 공정
    을 실시하는 것에 의한, 식 (6)
    [화학식 6]
    Figure pct00029

    로 나타내는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조 방법.
  17. 식 (5)
    [화학식 7]
    Figure pct00030

    ［식 중, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물을 포함하는 용액에 (S)-2-아미노-1-프로판올을 첨가함으로써, 식 (7)
    [화학식 8]
    Figure pct00031

    ［식 중, R1 및 R2 는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 염을 정석하는 공정, 이어서, 산을 첨가하여, 염을 탈염하는 공정을 포함하는, 식 (5) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인, 제조 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인, 제조 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인, 제조 방법.
  21. 식 (7)
    [화학식 9]
    Figure pct00032

    ［식 중, R1 및 R2 는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 나타낸다.］로 나타내는 화합물의 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이, tert-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 포르밀기, 아세틸기, 트리메틸아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐기, 4-니트로벤젠술포닐기, 또는 2,4-디니트로벤젠술포닐기인, 화합물의 염.
  23. 제 21 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 적어도 일방이 tert-부톡시카르보닐기인, 화합물의 염.
  24. 제 21 항에 있어서,
    R1 및 R2 중 일방이 tert-부톡시카르보닐기이며, 타방이 수소 원자인, 화합물의 염.
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