ES2746841T3 - Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo - Google Patents

Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo Download PDF

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Masaki Hayashi
Kazutoshi Ukai
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Abstract

Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (4):**Fórmula** en el que el procedimiento comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):**Fórmula** reaccione con hidrógeno gaseoso, en un disolvente inerte, en presencia de un ligando quiral representado por la siguiente fórmula (2) o (3):**Fórmula** y un catalizador de rutenio, o en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio, en el que, en los compuestos representados por las fórmulas (1), (2) y (3): R representa un grupo protector para el grupo carboxi o un átomo de hidrógeno; R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino; Ar representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 4-metilfenilo; y Ar' representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 3,5-di-tert-butil-4-metoxifenilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de un derivado de ácido valérico ópticamente activo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para producir un derivado de ácido valérico ópticamente activo sustituido con un grupo cicloalquilo, que tiene una excelente actividad inhibidora de TAFIa. Técnica antecedente
El ejemplo 15 de la literatura de patentes 1 describe el ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico que tiene una excelente actividad inhibidora de la enzima TAFIa y un procedimiento de producción de la misma.
Específicamente, el 1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo se usa como material de partida, y la reducción de un éster a un alcohol, la oxidación del alcohol a un aldehído, la condensación de Knoevenagel y la reducción de olefinas se realiza para sintetizar un racemato, 5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)- 1H-imidazol-4-il]metil}valerato de metilo. En lo sucesivo, se separa un enantiómero del compuesto mediante cromatografía en columna ópticamente activa, a continuación se hidroliza el éster del mismo y a continuación se elimina el grupo protector para el grupo amino, para producir una forma ópticamente activa, ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico.
Sin embargo, en el procedimiento de separación del racemato usando cromatografía en columna ópticamente activa, el enantiómero que tiene una estructura estérica opuesta a la prevista se desperdicia, y tales operaciones de separación son complicadas. De este modo, este procedimiento no es industrialmente preferible.
Lista de citas
Literatura de patentes
Literatura de patentes 1: Publicación internacional No. WO 2011/115064
Sumario de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han realizado diversos estudios dirigidos hacia la resolución de los problemas mencionados anteriormente. Como resultado, los inventores han descubierto un procedimiento de producción, que es eficiente y tiene operaciones simples, al adoptar la reducción asimétrica de olefinas usando un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico específico, completando así la presente invención.
Solución al problema
La presente invención incluye lo siguiente [1] a [24].
[1] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (4):
Figure imgf000003_0001
en la que R representa un grupo protector para el grupo carboxi o un átomo de hidrógeno, y R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino, en el que el procedimiento comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
Figure imgf000003_0002
(en la que R1, R2 y R son como se definieron anteriormente),
reaccione con gas hidrógeno, en un disolvente inerte, en presencia de un ligando quiral representado por la siguiente fórmula (2) o (3):
Figure imgf000004_0001
(en la que Ar representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 4-metilfenilo), o
Figure imgf000004_0002
(en la que Ar' representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 3,5-di-tert-butil-4-metoxifenilo) y un catalizador de rutenio, o en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio.
[2] El procedimiento de producción de acuerdo con el [1] anterior, en el que R representa un grupo alquilo C1-C8, un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o un grupo fenilo.
[3] El procedimiento de producción de acuerdo con el [1] anterior, en el que R representa un grupo alquilo C1-C4.
[4] El procedimiento de producción de acuerdo con el [1] anterior, en el que R representa un grupo metilo.
[5] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en los que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tertbutoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.
[6 ] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en los que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tertbutoxicarbonilo.
[7] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en los que uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.
[8] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [7], en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico generado previamente a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio.
[9] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [8], en el que el catalizador del complejo de metal de transición asimétrico es RuCl2[(R)-(+)-2,2 '-bis(difenilfosfino) -1,1 '-binaftil], Ru(OAc)2[(R)-(+)-2 ,2’-bis[difenilfosfino]-1,1'- binaftil], Ru(OAc)2[(R)-(+)-2 ,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftil], [RuCl(pcimeno)((R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1 ’-binaftil)] Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-2,2'-bis(ditolilfosfino)-1,1'-binaftil)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-5,5’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]- 4,4’-bi-1,3-benzodioxol)]Cl, o [RuCl(p-cimeno) ((R)-(-)-5,5’-bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 4,4’-bi-1,3-benzodioxol)]Cl.
[10] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [7], en los que la reacción se lleva a cabo en presencia del ligando quiral y el catalizador de rutenio.
[11] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [10], en la que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo y[RuCh(benceno)]2, (R)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1 ’-binaftilo y [RuCl2(p-cimeno)]2, o (R)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo y [RuCl2(benceno)]2.
[12] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [10], en el que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (R)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo y [RuCl2(p-cimeno)]2.
[13] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [12], en los que el disolvente inerte es un alcohol a base de flúor.
[14] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [12], en los que el disolvente inerte es 2,2,2-trifluoroetanol o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
[15] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
[Fórmula 5]
Figure imgf000006_0001
en el que el procedimiento comprende producir el compuesto representado por la fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [14], y a continuación realizar en el compuesto representado por la fórmula (4) una o dos etapas seleccionadas entre las siguientes etapas (a) y (b) [en las que (a) y (b) se pueden realizar en un orden diferente, o también se pueden realizar simultáneamente]:
(a) una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi, y
(b) una etapa de desprotección del grupo o grupos protectores para el grupo amino.
[16] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
[Fórmula 6]
Figure imgf000006_0002
en el que el procedimiento comprende producir el compuesto representado por la fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [14], y a continuación realizar en el compuesto representado por la fórmula (4) las siguientes etapas (a) a (d): (a) una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi, a continuación,
(b) una etapa de agregar (S)-2-amino-1-propanol para cristalizar una sal del compuesto, a continuación,
(c) una etapa de agregar un ácido para eliminar la sal del compuesto, y a continuación,
(d) una etapa de desprotección del grupo o grupos protectores para el grupo amino.
[17] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
Figure imgf000007_0001
en la que R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino, en el que el procedimiento comprende una etapa de agregar (S)-2-amino-1-propanol a una solución que comprende el compuesto representado por la fórmula anterior (5) para cristalizar una sal, representada por la siguiente fórmula (7) del compuesto:
Figure imgf000007_0002
(en la que R1 y R2 son como se definieron anteriormente), y a continuación, una etapa de agregar un ácido para eliminar la sal del compuesto.
[18] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [17], en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un p- grupo toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.
[19] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [17], en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo.
[20] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [17], en el que uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.
[21] Una sal de un compuesto representado por la siguiente fórmula (7):
Figure imgf000008_0001
en la que R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino.
[22] La sal del compuesto de acuerdo con el apartado [21] anterior, en la que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.
[23] La sal del compuesto de acuerdo con el anterior [21], en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo.
[24] La sal del compuesto de acuerdo con el anterior [21], en el que uno de R1 y R2 es un grupo tertbutoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.
Efectos ventajosos de la invención
Según la presente invención, un derivado de ácido valérico ópticamente activo sustituido con un grupo cicloalquilo, que tiene una excelente actividad inhibidora de TAFIa, se puede producir de manera eficiente mediante operaciones simples.
Descripción de las realizaciones
En lo que sigue, se describirán los sustituyentes usados en la presente descripción.
Un "grupo protector para el grupo carboxi" significa un grupo protector usado generalmente como un grupo protector para grupos carboxi en la síntesis de compuestos orgánicos. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilo tales como un grupo alquilo C1-C8, grupos arilo tales como un grupo fenilo y grupos arilalquilo tales como un grupo bencilo. Estos grupos protectores para los grupos carboxi se puede seleccionar de acuerdo con, por ejemplo, las propiedades del compuesto cuyo grupo carboxi ha de protegerse, y para la eliminación de esos grupos protectores también, los reactivos y las condiciones se puede seleccionar de acuerdo con los grupos protectores.
Un "grupo protector para el grupo amino" significa un grupo protector usado generalmente como un grupo protector para grupos amino en la síntesis de compuestos orgánicos. Ejemplos de los mismos incluyen: grupos alcoxicarbonilo tales como un grupo tertbutoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2 ,2-tricloroetoxicarbonilo, y grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos aliloxicarbonilo; grupos arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, y un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo; grupos 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; grupos arilmetilo tal como un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, y un grupo trifenilmetilo; grupos alcanoilo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo y un grupo trifluoroacetilo; grupos aroilo tales como un grupo benzoilo; y grupos arilsulfonilo tales como un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo y un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo. Estos grupos protectores para grupos amino se puede seleccionar de acuerdo con, por ejemplo, las propiedades del compuesto cuyo grupo amino se debe proteger, y también para la eliminación de esos grupos protectores, los reactivos y las condiciones se puede seleccionar de acuerdo con los grupos protectores.
Ejemplos de referencias sobre la protección/desprotección de los grupos carboxi y amino pueden incluir Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (2007), Wiley-Interscience.
Un "grupo alquilo C1-C8" significa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente, un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (grupo alquilo C1-C4). Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo secbutilo, un grupo tert-butilo y un grupo isobutilo.
El procedimiento de producción de la presente invención se puede llevar a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento A.
Procedimiento A
en la que R representa un grupo protector para el grupo carboxi o un átomo de hidrógeno, preferiblemente un grupo alquilo C1-C8, un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o un grupo fenilo, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, y más preferiblemente un grupo metilo. En la fórmula anterior, R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino; preferiblemente, al menos uno de R1 y R2 representa un grupo tert-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2 ,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3- dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo; más preferiblemente, al menos uno de R1 y R2 representa un grupo tert-butoxicarbonilo; y más preferiblemente, uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.
Etapa A1
La presente etapa es una etapa para permitir que un compuesto (1) (que se puede producir mediante el procedimiento descrito en los ejemplos, el procedimiento descrito en la Publicación Internacional No. WO 2011/115064, o un procedimiento equivalente al mismo) reaccione con gas hidrógeno, en un disolvente inerte, en presencia de un ligando quiral y un catalizador de rutenio, o en presencia de un catalizador previamente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio, para producir un compuesto (4) que tiene una alta pureza óptica. Cuando R, R1 y R2 son átomos de hidrógeno, se puede producir directamente un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
El disolvente inerte usado en la presente etapa es generalmente agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico pueden incluir: disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de éter tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano; disolventes de hidrocarburos saturados tales como hexano y pentano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; y disolventes de alcohol tales como metanol, etanol y alcoholes a base de flúor (2,2,2-trifluoroetanol, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, etc.); disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido; y disolventes de éster tales como acetato de etilo. El disolvente orgánico es preferiblemente alcoholes a base de flúor, más preferiblemente 2,2,2-trifluoroetanol o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, y más preferiblemente 2,2 ,2-trifluoroetanol.
En la presente etapa, se puede usar un ligando quiral y un catalizador de rutenio, y estos pueden formar un complejo en el sistema de reacción durante la presente etapa. Alternativamente, puede haberse formado un complejo a partir de dicho ligando quiral y catalizador de rutenio antes de la presente etapa, y el complejo así formado se puede usar como un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico.
El ligando quiral usado en la presente etapa es preferiblemente (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (en lo que sigue denominado (R)-BINAP), (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo (en lo que sigue denominado (R)-DMBINAP), (R)-(+)-2,2'-bis(ditolilfosfino)-1,1 '-binaftilo (en lo que sigue denominado (R)-TOLBINAP), (R)-(+)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (en lo que sigue denominado (R)-s Eg PHOS), (R)-(+)-5,5'-bis[di(3,5- xilil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (en lo que sigue denominado (R)-Dm SEGPHOS), o (R)-(-)-5,5'-bis[di(3,5-di-tertbutil- 4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (en lo que sigue denominado (R)-DTBMSEGPHOS). El ligando quiral usado en la presente etapa es más preferiblemente (R)-BINAP, (R)-DMBINAP, (R)-TOLBINAP, o (R)-DMSEGPHOS, y más preferiblemente (R)-BINAP o (R)-DMBINAP. El catalizador de rutenio usado en la presente etapa es preferiblemente RuCl2, [RuCl2(benceno)]2, [RuCl2(pcimeno)]2, o Ru(OAc)2, y más preferiblemente [RuCh(benceno)]2 o [RuCl2(p-cimeno)]2.
El catalizador de complejo de metal de transición asimétrico generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio, que se usa en la presente etapa, es preferiblemente RuCh[(R)-BINAP], Ru(OAc)2[(R)-DMBINAP], Ru(OAc)2[(R)-BINAP], [RuCl (p-cimeno) ((R)-BINAP)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-DMBINAP)]Cl, [RuCl(pcimeno)((R)-TOLBINAP)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-DMSEGPHOS)]Cl, o [RuCl(p-cimeno)((R)-DTBMSEGPHOS)]Cl, y es más preferiblemente RuCh[(R)-BINAP], Ru(OAc)2[(R)-DMBINAP], Ru(OAc)2[(R)-BINAP], [RuCl(p-cimeno)((R)-BINAP)]Cl, o [RuCl(p-cimeno)((R)-DMBINAP)]Cl.
Una combinación del ligando quiral y el catalizador de rutenio usado en la presente etapa es preferiblemente una combinación de (R)-BINAP y [RuCl2(benceno)]2, una combinación de (R)-DMBINAP y [RuCl2(p-cimeno)]2, o una combinación de (R)-DMBINAP y [RuCl2(benceno)]2, y es más preferiblemente una combinación de (R)-DMBINAP y [RuCl2(p-cimeno)]2.
El ligando quiral se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente del 0,1 al 20 % en moles, preferiblemente del 0,5 al 10 % en moles, y más preferiblemente del 0,5 al 5 % en moles, con respecto al compuesto (1).
El catalizador de rutenio se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente del 0,05 al 10 % en moles, preferiblemente del 0,25 al 5 % en moles, y más preferiblemente del 0,25 al 3 % en moles, con respecto al compuesto (1).
El catalizador de complejo de metal de transición asimétrico se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente del 0,1 al 20 % en moles, preferiblemente del 0,5 al 10 % en moles, y más preferiblemente del 0,5 al 5 % en moles, con respecto al compuesto (1).
La presión del gas de hidrógeno usado en la presente etapa es generalmente de 1 a 1000 kPa, preferiblemente de 100 a 800 kPa, y más preferiblemente de 300 a 500 kPa.
La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0 °C a 200 °C, preferiblemente de 20 °C a 150 °C, y más preferiblemente de 40 °C a 100 °C.
El tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 120 horas, preferiblemente de 3 horas a 72 horas, y más preferiblemente de 12 horas a 48 horas.
Etapa A2
La presente etapa es una etapa de desprotección del grupo carboxi del compuesto (4) en un disolvente inerte para producir un compuesto (5). Se debe observar que un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede producir directamente realizando simultáneamente la presente etapa y la Etapa A5. Además, cuando R1 y R2 son átomos de hidrógeno, se puede producir directamente un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Las condiciones para la desprotección no están particularmente limitadas, siempre que sean condiciones generalmente usadas en la desprotección de grupos protectores para grupos carboxi. Por ejemplo, cuando el grupo protector para el grupo carboxi es un grupo metilo, la desprotección se lleva a cabo agregando una base al grupo protector en un disolvente inerte y a continuación hidrolizándolo.
El disolvente inerte usado en la presente etapa es generalmente agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen: disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de éter tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano; disolventes de hidrocarburos saturados tales como hexano y pentano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; disolventes de alcohol tales como metanol y etanol; y disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido. El disolvente orgánico es preferiblemente una mezcla de un disolvente de alcohol o un disolvente de éter y agua, y más preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y agua.
Los ejemplos de la base usada en la presente etapa generalmente incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de calcio e hidróxido de bario; y carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. Los ejemplos preferidos incluyen hidróxidos de metales alcalinos, y un ejemplo más preferido es el hidróxido de sodio.
La base se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, y más preferiblemente de 2 a 4 equivalentes, con respecto al compuesto (4).
La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0 °C a 80 °C, preferiblemente de 10 °C a 50 °C, y más preferiblemente de 15 °C a 30 °C.
El tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 72 horas, preferiblemente de 10 horas a 48 horas, y más preferiblemente de 15 horas a 30 horas.
Etapa A3
La presente etapa es una etapa de agregar (S)-2-amino-1-propanol al compuesto (5) en un disolvente inerte para cristalizar una sal del compuesto, para producir la sal (7) del compuesto. Al realizar la presente etapa y la Etapa A4, las purezas ópticas del compuesto (5) y el compuesto (6) se pueden mejorar aún más.
El disolvente inerte usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre que generalmente no inhiba la formación de sal, y se pueden usar tanto un solo disolvente como un disolvente mixto que consiste en dos o más tipos de disolventes. Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir: disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de éter tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano; disolventes de hidrocarburos saturados tales como hexano y pentano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; disolventes de alcohol tales como metanol y etanol; disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido; disolventes de éster tales como acetato de etilo; y agua. El disolvente inerte es preferiblemente un disolvente de éter, un disolvente de hidrocarburo aromático o un disolvente de nitrilo, y es más preferiblemente tetrahidrofurano, tolueno o acetonitrilo.
El (S)-2-amino-1-propanol se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes, y más preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes, con respecto al compuesto (5)
La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de -50 °C a 80 °C, preferiblemente de -20 °C a 50 °C, y más preferiblemente de 0 °C a 30 °C.
El tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas, y más preferiblemente de 3 horas a 6 horas.
Etapa A4
La presente etapa es una etapa de agregar un ácido a las sales (7) del compuesto en un disolvente inerte para eliminar las sales del compuesto, para producir un compuesto (5). Se debe observar que un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede producir directamente realizando simultáneamente la presente etapa y la Etapa A5.
El disolvente inerte usado en la presente etapa es generalmente agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico pueden incluir: disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de éter tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano; disolventes de hidrocarburos saturados tales como hexano y pentano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; disolventes de alcohol tales como metanol y etanol; disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido; y disolventes de éster tales como acetato de etilo. El disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente mixto de un disolvente de éter o un disolvente de éster y agua, y más preferiblemente un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua.
El ácido usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre que generalmente no inhiba la reacción. Los ejemplos del ácido pueden incluir: haluros de hidrógeno tales como ácido clorhídrico; sulfonatos tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico; carboxilatos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácido sulfúrico, ácido fosfórico y resina de intercambio catiónico ácido. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético, y más preferiblemente es ácido clorhídrico.
El ácido se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 1 a 5 equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes, y más preferiblemente 1 a 1,1 equivalentes, con respecto a las sales (7) del compuesto.
La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 10 °C a 50 °C, y más preferiblemente de 20 °C a 30 °C.
Se debe observar que la Etapa A3 y la Etapa A4 se pueden omitir, y que el compuesto (5) producido en la Etapa A2 se puede usar en la Etapa A5.
Etapa A5
La presente etapa es una etapa de desprotección del grupo o grupos protectores para el grupo amino del compuesto (5) en un disolvente inerte, para producir un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Las condiciones para la desprotección no están particularmente limitadas, siempre que sean condiciones generalmente usadas en la desprotección de grupos protectores para grupos amino. Por ejemplo, cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo tert-butoxicarbonilo, la desprotección se lleva a cabo agregando un ácido al grupo protector en un disolvente inerte.
El disolvente inerte usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre que generalmente no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir: disolventes de nitrilo tales como acetonitrilo; disolventes de éter tales como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano; disolventes de hidrocarburos saturados tales como hexano y pentano; disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes de cetona tales como acetona y 2-butanona; disolventes de amida tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y 1 -metil-2-pirrolidona; disolventes de alcohol tales como metanol y etanol; disolventes de sulfóxido tales como dimetilsulfóxido; disolventes de éster tales como acetato de etilo; y un disolvente mixto del disolvente mencionado anteriormente y agua. El disolvente inerte es preferiblemente un disolvente mixto de un disolvente de cetona o un disolvente de éter y agua, y es más preferiblemente un disolvente mixto de tetrahidrofurano y agua.
Cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo tert-butoxicarbonilo, el ácido usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre que generalmente no inhiba la reacción. Los ejemplos del ácido pueden incluir: haluros de hidrógeno tales como ácido clorhídrico; sulfonatos tales como ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico; carboxilatos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácido sulfúrico y ácido fosfórico. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, y es más preferiblemente ácido p-toluenosulfónico.
Cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo tert-butoxicarbonilo, el ácido se usa en la presente etapa en una cantidad generalmente de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, y más preferiblemente de 2 a 3 equivalentes, con respecto al compuesto (5).
Cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo tert-butoxicarbonilo, la temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0 °C a 100 °C, preferiblemente de 20 °C a 80 °C, y más preferiblemente de 50 °C a 70 °C.
Cuando el grupo protector para el grupo amino es un grupo tert-butoxicarbonilo, el tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas, y más preferiblemente de 4 horas a 8 horas.
Etapa A6
La presente etapa es una etapa de desprotección del grupo o grupos protectores para el grupo amino del compuesto (4) para producir un compuesto (8). La presente etapa se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la Etapa A5. Se debe observar que un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se puede producir directamente realizando simultáneamente la presente etapa y la Etapa A7. Además, cuando R es un átomo de hidrógeno, se puede producir directamente el compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Etapa A7
La presente etapa es una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi del compuesto (8) para producir un compuesto (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. La presente etapa se lleva a cabo bajo las mismas condiciones de reacción que las de la Etapa A2.
Después de completar la reacción, el producto generado en cada una de las etapas descritas anteriormente se puede aislar de la mezcla de reacción en forma de un compuesto libre o una sal del mismo, según sea necesario, de acuerdo con un procedimiento convencional, por ejemplo, (1) un procedimiento para concentrar directamente la solución de reacción, (2) un procedimiento que comprende eliminar materias insolubles tales como un catalizador de la mezcla de reacción por filtración, y a continuación concentrar el filtrado, (3) un procedimiento que comprende agregar agua y un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo, diclorometano, éter dietílico, acetato de etilo, tolueno, etc.) a la solución de reacción, y a continuación extrayendo el producto, o (4) un procedimiento para recoger un producto cristalizado o precipitado por filtración. El producto aislado de este modo se puede purificar, según sea necesario, de acuerdo con un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o diversos tipos de cromatografía. De lo contrario, el producto generado en cada etapa se puede usar en la etapa posterior sin aislamiento ni purificación.
El compuesto (6) obtenido por la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede estar presente en forma de una forma libre o un solvato, y estos solvatos también están incluidos en el ámbito de la presente invención.
Con respecto a la sal farmacológicamente aceptable, los ejemplos de sales de adición de ácido formadas con ácidos pueden incluir: hidrohaluros tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácido inorgánico tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos inferiores tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos tales como bencenosulfonato y ptoluenosulfonato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoácidos tales como ornitato, glutamato y aspartato.
Además, los ejemplos de sales de adición de bases formadas con bases pueden incluir: sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales inorgánicas tales como sales de amonio; sales de aminas orgánicas tales como sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de éster alquílico de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de ciclohexilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N, N'-dibenciletilendiamina, sales de dietanolamina, sales de N-bencil-N-(2feniletoxi) amina, sales de piperazina, sales de tetrametilamonio y sales de tris (hidroximetil) aminometano; y sales de aminoácidos tales como sales de arginina.
El solvato no está particularmente limitado, siempre que sea un solvato farmacológicamente aceptable. Específicamente, un hidrato, un solvato de etanol y similares son preferibles, y un hidrato es más preferible. Además, un átomo de nitrógeno está presente en el compuesto (6), y el átomo de nitrógeno puede estar en forma de N-óxido, y estos solvatos y formas de N-óxido también están incluidos en el ámbito de la presente invención.
Ejemplos
En lo que sigue, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos de referencia y Ejemplos. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos procedimientos de ninguna manera.
El símbolo "1H-RMN" en los ejemplos significa un "espectro de resonancia magnética nuclear". La proporción de disolventes de elución descritos en la separación/purificación cromatográfica representa una proporción en volumen, a menos que se especifique lo contrario. Los términos dentro de los paréntesis de "1H-RMN" representan disolventes de ensayo, todos los cuales usaron TMS (tetrametilsilano) como patrón interno. La multiplicidad en 1H-RMN significa s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete y br = ancho. Además, en la presente memoria descriptiva, se usaron las siguientes abreviaturas:
DMSO-d6: dimetil sulfóxido deuterado;
CDCh: cloroformo deuterado;
CD3OD: metanol deuterado;
Me: grupo metilo;
Boc: grupo tert-butoxicarbonilo.
Adicionalmente, la pureza óptica del compuesto obtenido se midió en las siguientes condiciones de análisis por HPLC.
Condiciones para la medición de la pureza óptica de cada una de las sales (S)-2-amino-1-propanol del ácido (2S)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)- 1H-imidazol-4-il]metil}valérico (Etapa A1, Etapa A2 y Etapa A3) y el ácido (2S)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico (Etapa A4):
Columna: CHIRAL AGP 4,6 mm I.D. X 250 mm (5 |im),
Fase móvil: metanol/tampón de fosfato 10 mM (pH 7,0) = 95/5,
Temperatura: 40 °C,
Velocidad de flujo: 0,5 ml/min,
Procedimiento de detección: UV a 220 nm,
Tiempo de retención: forma R: 5,9 minutos y forma S: 7,3 minutos.
Condiciones para la medición de la pureza óptica del p-toluenosulfonato del ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol- 4-il]metil}valérico (Etapa A5) :
Columna: CHIRALCEL OZ-H 4,6 mm I.D. X250 mm (5 |im),
Fase móvil: hexano/etanol/metanol/isopropanol/ácido trifluoroacético/trietilamina = 860/100/20/2/2, Temperatura: 30 °C,
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min,
Procedimiento de detección: UV a 220 nm,
Tiempo de retención: forma R: 16,1 minutos y forma S: 13,0 minutos.
(Ejemplo 1)
(1-1) Sal de morfolina del ácido 5-[(tert-butoxicarbonil) aminol-2-metoxicarbonil) valérico
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Se agregó trietilamina (51,0 g) gota a gota a una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (100,0 g) y clorhidrato de 3-cloropropilamina (71,5 g) en metanol (400 ml) a 0 °C, y a continuación la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. En lo sucesivo, se agregaron tolueno (400 ml) y agua (400 ml) a la solución de reacción para la separación del líquido, y a continuación la capa orgánica se lavó con agua. Se agregaron 400 ml de tolueno a la capa orgánica, y la solución mezclada se concentró a 300 ml a presión reducida. Después de eso, se agregó N, N-dimetilacetamida (210 ml) y la solución mezclada se concentró a 300 ml a presión reducida. En lo sucesivo, a esta solución, se agregaron carbonato de potasio (126,66 g), bromuro de tetrabutilamonio (44,32 g), malonato de dimetilo (90,82 g) y N,N-dimetilacetamida (100 ml), y la solución mezclada se agitó a 55 °C, durante 20 horas. En lo sucesivo, se agregaron tolueno (400 ml) y agua (700 ml) a la solución de reacción para separación de líquidos. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M y agua, y a continuación se concentró a 150 ml a presión reducida. A esta solución, se le agregaron metanol (1870 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (430,8 ml), y la solución mezclada se agitó a 0 °C, durante 27,5 horas. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) a la solución de reacción, de modo que el pH de la solución se ajustó a pH 7-9, y la solución se concentró a continuación a 375 ml a presión reducida. Se agregó acetato de etilo (500 ml) a la solución de reacción, y a continuación se agregó ácido clorhídrico concentrado (35,1 ml) a la solución mixta, de modo que el pH de la solución se ajustó a pH 2,2-2,5, seguido de separación líquida. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (500 ml), la capa orgánica se mezcló con esta. La solución mixta se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de acetato de etilo (250 ml). A la solución obtenida, se le agregaron acetato de etilo (500 ml) y morfolina (37,5 g), y la mezcla obtenida se agitó durante la noche. En lo sucesivo, los cristales precipitados se filtraron, a continuación se lavaron con acetato de etilo y a continuación se secaron a presión reducida para obtener el compuesto base (136,1 g, rendimiento: 81,9 %).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 6,79 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,61 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 2,90­ 2,80 (6H, m), 1,74-1,59 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,34-1,25 (2H, m).
(1-2) H-ítrans-4-Met¡lc¡clohex¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l1metanol
Figure imgf000015_0002
Una solución de N, N-dimetilformamida dimetil acetal (77,4 g) y acetato de isocianoetilo (70,0 g) en metanol (56 ml) se agitó a 5 °C a 10 °C, durante 4 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a 0 °C, y a continuación se agregaron agua (5,3 ml) y trans-4-metilciclohexilamina (105,1 g) a la misma. La mezcla se agitó a 60 °C a 65 °C, durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se agregaron al misma tolueno (420 ml) y solución salina al 10 % (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (68 ml), seguido de separación líquida. Después de eso, la capa orgánica se lavó con solución salina al 10 % (140 ml). A la capa orgánica, se le agregaron solución salina al 10 % (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (78,4 g), y a continuación la mezcla se sometió a separación líquida. En lo sucesivo, a la capa orgánica, se agregó más solución salina al 10 % (210 ml) y ácido clorhídrico concentrado (31,3 g), seguido de separación líquida. Se disolvió cloruro de sodio (70,0 g) en la capa de agua, y se agregaron a la solución tolueno (420 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (85 ml), seguido de separación líquida. En lo sucesivo, se agregó tolueno (350 ml) a la capa orgánica, y a continuación la mezcla se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de tolueno (420 ml). Esta solución se enfrió a 0 °C, y a continuación se agregó hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio de sodio (solución de tolueno al 70 %) (207,4 g) gota a gota a la misma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a 0 °C, y a continuación se agregó gota a gota a la misma una solución acuosa de hidróxido de sodio al 12,5 % (700 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. En lo sucesivo, la solución se sometió a separación de líquidos, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 12,5 % (700 ml) y solución salina al 20 % (140 ml), y a continuación, a la capa orgánica, se le agregaron tolueno (140 ml), 1-butanol (14 ml), agua (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (48 ml), seguido de separación líquida. En lo sucesivo, a la capa orgánica, se agregaron adicionalmente agua (140 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), seguido de separación líquida. Las capas de agua se combinaron, a continuación se agregó carbón activado (10,5 g) a las mismas, y la mezcla se agitó durante 1 hora. En lo sucesivo, el carbón activado se filtró, y el carbón activado filtrado se lavó a continuación con agua (210 ml). El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y a la mezcla, se le agregaron cloruro de sodio (140 g), tolueno (980 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (42 ml). La mezcla obtenida se sometió a separación líquida, y a continuación la capa orgánica se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de tolueno (210 ml). Esta solución se agitó a 50 °C a 55 °C, durante 30 minutos, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó gota a gota a la solución heptano (560 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Los cristales precipitados se filtraron y a continuación se lavaron con una solución mixta de tolueno/heptano (1/4). El resultante se secó a presión reducida para obtener el compuesto base (77,2 g, rendimiento: 64,2 %).
1H-RMN (CDCla) 8: 7,49 (1H, s), 6,91 (1H, s), 4,58 (2H, s), 3,83 (1H, tt, J = 12,0, 3,9 Hz), 2,10-2,07 (2H, m), 1,87­ 1,84 (2H, m), 1,70-1,61 (2H, m), 1,48-1,42 (1H, m), 1,15-1,06 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(1-3) Metil(2E)-5-r(tert-butoxicarbonil)amino1-2-(H-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il1metilideno}valerato
Figure imgf000016_0001
El compuesto (50,0 g) obtenido en el anterior (1-2) se disolvió en una solución mixta de tolueno (350 ml) y ácido acético (150 ml) y, en lo sucesivo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-oxilo (966 mg) y ácido ortoperyódico (16.9 g) se agregaron a la solución obtenida a 30 °C. La mezcla se agitó a 30 °C a 35 °C, durante 1 hora. En lo sucesivo, se agregó una solución acuosa al 10 % de hidrogenosulfito de sodio (150 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Después de eso, se agregó tolueno (400 ml) a la solución de reacción, y la mezcla se concentró a continuación a 300 ml a presión reducida. A esta solución, se le agregó más tolueno (400 ml), y a continuación la mezcla obtenida se concentró nuevamente a 300 ml a presión reducida. En lo sucesivo, se agregaron tolueno (500 ml), agua (200 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (118 ml) a la solución de reacción. La mezcla se sometió a separación de líquidos, la capa orgánica se lavó a continuación con solución salina al 20 % (150 ml) y a continuación se agregó tolueno (200 ml) a la misma. La mezcla se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de tolueno (400 ml). A esta solución, se le agregaron el compuesto (116,5 g) obtenido en el anterior (1-1), N, N-dimetilformamida (175 ml) y ácido acético (4,2 ml), y a continuación la mezcla obtenida se deshidrató a reflujo a presión reducida durante 8 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se agregó tolueno (400 ml) a la misma, y la mezcla obtenida se lavó a continuación con bicarbonato de sodio al 5 % (400 ml) tres veces, y a continuación con solución salina al 10 % (250 ml) una vez. La capa orgánica se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de tolueno (900 ml). A esta solución, se agregó carbón activado (15 g) a 35 °C a 40 °C, y a continuación la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. En lo sucesivo, la solución de reacción se filtró y el carbón activado se lavó con tolueno. El filtrado y la solución de lavado se combinaron, la solución mezclada se concentró a continuación a 250 ml a presión reducida, y a continuación se agregó heptano (500 ml) gota a gota a la solución resultante a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas, y a continuación se enfrió a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, a continuación se lavaron con una solución mixta de tolueno/heptano (1/2), y a continuación se secaron a presión reducida para obtener el compuesto base (85,0 g, rendimiento: 81,5 %).
1H-RMN (CDCla) 8: 7,59 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, brs), 3,92-3,87 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,16­ 3,12 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,14-2,11 (2H, m), 1,90-1,87 (2H, m), 1,77-1,65 (5H, m), 1,47 (9H, s), 1,17­ 1,10 (2H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(1-4) Sal (S)-2-amino-1-propanol del ácido (2S)-5-r(tert-butoxicarbonil)amino1-2-(H-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il1metil}valérico (Etapa A1, Etapa A2, y Etapa A3)
Figure imgf000017_0001
El compuesto (40,0 g) obtenido en los anteriores (1-3), (R)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-1,1'-binaftilo (507,4 mg) y dicloro(p-cimeno)rutenio(N) (dímero) (211,4 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado (400 ml), y a continuación la solución mezclada se agitó en condiciones de hidrógeno a presión (400-450 kPa) a 60 °C, durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de sustitución de nitrógeno. En lo sucesivo, el resultante se concentró a 60 ml a presión reducida. Se agregó tetrahidrofurano (200 ml) al concentrado, y la mezcla se concentró a continuación a 120 ml a presión reducida. A continuación, se agregó tetrahidrofurano (200 ml) al concentrado.
Posteriormente, se agregó agua (160 ml) a la solución obtenida, y la mezcla se enfrió a continuación a 0 °C. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (24,0 ml) a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas, y a continuación se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (8,00 ml) a la solución de reacción. La mezcla obtenida se agitó adicionalmente durante 4 horas. En lo sucesivo, se agregó ácido clorhídrico concentrado (28 ml) gota a gota a la solución de reacción enfriando sobre hielo, y a continuación se agregó carbón activado (2,0 g) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla obtenida de este modo se agitó durante 10 minutos. Después de eso, el carbón activado se eliminó por filtración, y el residuo se lavó con un disolvente mixto (180 ml) de tetrahidrofurano/agua (2/1). En lo sucesivo, se agregó cloruro de sodio (40 g) al resultante, seguido de separación líquida. La capa de agua se volvió a extraer con tetrahidrofurano (400 ml). La capa orgánica se combinó con la misma, y la mezcla obtenida se concentró a continuación a 200 ml a presión reducida. A esta solución, se le agregó tolueno (400 ml), y a continuación la mezcla se deshidrató y se concentró a presión reducida para preparar una solución de tolueno (200 ml).
A la solución obtenida, se le agregó tetrahidrofurano (400 ml), y a continuación se agregó (S)-2-amino-1-propanol (8,2 g) a la solución mixta a temperatura ambiente. La solución mezclada se agitó durante 3 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a 0 °C y a continuación se agitó durante 1,5 horas. En lo sucesivo, los cristales precipitados se filtraron. Los cristales se lavaron con tetrahidrofurano y a continuación se secaron a presión reducida para obtener el compuesto base (45,4 g, rendimiento: 98,2 %, pureza óptica: 97,5 % ee).
1H-RMN (CD3OD) 8: 7,57 (1H, s), 6,94 (1H, s), 3,98-3,85 (1H, m), 3,69-3,64 (1H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,6, 8,4 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 14,6, 6,2 Hz), 2,52-2,45 (1H, m), 2,03 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,83 (2H, d, J = 13,3 Hz), 1,71 (2H, q, J = 12,5 Hz), 1,60-1,44 (5H, m), 1,41 (9H, s), 1,23-1,20 (3H, m), 1,18-1,09 (2H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz).
(1-5) Ácido (2S)-5-r(tert-butox¡carbon¡l)am¡no1-2-(r1-(trans-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l1met¡l}valér¡co (Etapa A4)
Figure imgf000018_0001
El compuesto (40,0 g) obten¡do en el anter¡or (1-4) se d¡solv¡ó en un d¡solvente m¡xto de tetrah¡drofurano (400 ml) y agua (160 ml) y, en lo suces¡vo, se agregaron a la soluc¡ón obten¡da ác¡do clorhídr¡co concentrado (7,3 ml) y cloruro de sod¡o. (40 g), segu¡do de separac¡ón líqu¡da. La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón sal¡na al 20 % (p/p) (160 ml) tres veces. La capa orgán¡ca se desh¡drató y se concentró a pres¡ón reduc¡da para preparar una soluc¡ón de tolueno (320 ml), y a cont¡nuac¡ón se agregó tetrah¡drofurano (80 ml) a la soluc¡ón. La soluc¡ón mezclada se calentó a 83 °C, de modo que los cr¡stales prec¡p¡tados se d¡solv¡eron en esta. La soluc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y a cont¡nuac¡ón se ag¡tó durante la noche. En lo suces¡vo, la soluc¡ón de reacc¡ón se ag¡tó ad¡c¡onalmente a 0 °C, durante 3 horas, y a cont¡nuac¡ón los cr¡stales prec¡p¡tados se f¡ltraron. Los cr¡stales se lavaron con una soluc¡ón m¡xta de tolueno/tetrah¡drofurano (4/1), y a cont¡nuac¡ón se secaron a pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto base (30,9 g, rend¡m¡ento: 92,1 %, pureza ópt¡ca: 97,4 % ee).
1H-RMN (CDCla) 8: 7,59 (1H, s), 6,73 (1H, s), 4,67 (1H, brs), 3,85-3,80 (1H, m), 3,12-3,08 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 15,2, 8,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,2, 3,6 Hz), 2,70-2,64 (1H, m), 2,13-2,06 (2H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,79­ 1,52 (5H, m), 1,49-1,44 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,15-1,05 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(1-6) p-toluenosulfonato del ác¡do (2S)-5-am¡no-2-(H-(trans-4-met¡lc¡clohex¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l1met¡l}valér¡co (Etapa A5)
Figure imgf000018_0002
El compuesto (25,0 g) obten¡do en el anter¡or (1-5) y el monoh¡drato de ác¡do p-toluenosulfón¡co (13,3 g) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (100 ml), y a cont¡nuac¡ón se agregó carbón act¡vado (1,25 g) a esta soluc¡ón. La mezcla se agitó a 20 °C a 30 °C, durante 1 hora. En lo suces¡vo, el carbón act¡vado se f¡ltró y el res¡duo se lavó con tetrah¡drofurano (50 ml). El f¡ltrado y la soluc¡ón de lavado se comb¡naron, y a cont¡nuac¡ón se agregaron monoh¡drato de ác¡do p-toluenosulfón¡co (13,3 g) y agua (7,5 ml) a la soluc¡ón obten¡da. La mezcla obten¡da se calentó a reflujo durante 6 horas. La soluc¡ón de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, y a cont¡nuac¡ón se agregó trietilamina (7,7 g) a la misma. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. En lo sucesivo, se agregó tetrahidrofurano (350 ml) gota a gota a la solución de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación los cristales precipitados se filtraron. El resultante se lavó con una solución mixta de tetrahidrofurano/agua (50/1), y a continuación se secó a presión reducida para obtener el compuesto base (27,7 g, rendimiento: 93,5 %, pureza óptica: 98,4 % ee).
1H-RMN (CD3OD) 8: 8,18 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, s), 4,06 (1H, tt, J = 12,0, 3,9 Hz), 2,94-2,86 (3H, m), 2,69 (1H, dd, J = 14,6, 5,8 Hz), 2,62-2,59 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,08-2,05 (2H, m), 1,86-1,83 (2H, m), 1,76-1,46 (7H, m), 1,18-1,11 (2H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz).
(Ejemplo 2)
(2-1) Metil (2S)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino1-2-{[1-(trans-4-metilciclohexN)-1H-imidazol-4-N1metN}valerato
Figure imgf000019_0001
Mediante el uso de varios catalizadores, se llevó a cabo una reducción asimétrica. La velocidad de conversión de la reacción y la pureza óptica del compuesto base obtenido se midieron en las siguientes condiciones de análisis por HPLC.
Medición de la velocidad de conversión de la reacción:
Columna: Waters XBridge C184,6 mm I.D. X 150 mm (3,5 |im),
Fase móvil: (A) solución acuosa de acetato de amonio 10 mM, (B) acetonitrilo,
Condiciones de gradiente: B: conc.; 20 % (0-5 min), 20 % -90 % (5-20 min), 90 % (20-24 min), Temperatura: 40 °C,
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min,
Procedimiento de detección: UV a 215 nm.
Tiempo de retención: materia prima: 21,1 minutos, producto: 19,1 minutos,
Velocidad de conversión de la reacción = área del pico del producto/(área del pico de la materia prima área del pico del producto).
Condiciones para la medición de la pureza óptica:
Columna: CHIRALPAK IA 4,6 mm I.D. X 250 mm (5 |im),
Fase móvil: etanol/hexano = 20/80,
Temperatura: 35 °C,
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min,
Procedimiento de detección: UV a 210 nm,
Tiempo de retención: forma R: 6,8 minutos y forma S: 7,8 minutos.
(i) Reducción asimétrica usando (R) -DMBINAP y [RuCb (p-c¡meno)1?
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino1-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il1metilideno} valerato (5,00 g, 12,3 mmol), (R)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-1,1'-binaftilo (45,3 mg, 61,6 |imol, 0,5 % en moles), y dicloro(pcimeno)rutenio(II) (dímero) (18.9 mg, 30.8 |imol, 0,25 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (50 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 400-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 95,6 % ee).
(ii) Reducción asimétrica usando (R) -DMBINAP y [RuCb (benceno)b
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (250 mg, 0,616 mmol), (R)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-1,1'-binaftilo (4,53 mg, 6,16 |imol, 1 % en moles), y dicloro(benceno)rutenio(II) (dímero) (1,54 mg, 3,08 |imol, 0,5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (2,5 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 400-450 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 94,4 % ee).
(iii) Reducción asimétrica usando Ru(OAc)2[(R)-BINAP]
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (250 mg, 0,616 mmol) y diacetato[(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio(II) (5,19 mg, 6,16 |imol, 1 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación la sustitución de nitrógeno se llevó a cabo en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (2,5 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 400-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 90,7 % ee).
(iv) Reducción asimétrica usando Ru(OAc)?[ÍR)-DMBINAP1
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (250 mg, 0,616 mmol) y diacetato[(R)-(+)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio(II) (5,88 mg, 6,16 |imol, 1 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y la sustitución de nitrógeno se llevó a cabo a continuación en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (2,5 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 400-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 24 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 93,7 % ee).
(v) Reducción asimétrica usando RuCl2[(R)-BINAP]
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (250 mg, 0,616 mmol) y dicloro[(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil]rutenio(II) (4,90 mg, 6,16 |imol, 1 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación la sustitución de nitrógeno se llevó a cabo en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (2,5 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 400-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó durante 44 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 99,4 %, pureza óptica: 87,9 % ee).
(vi) Reducción asimétrica usando [RuClÍp-c¡meno)ÍÍR)-BINAP)1Cl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro[(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil](p-cimeno)rutenio(II) (6,87 mg, 7,40 limol, 5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación la sustitución de nitrógeno se llevó a cabo en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 95,3 % ee).
(vii) Reducción asimétrica usando [RuCl(p-cimeno)((R)-DMBINAP)]Cl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro[(R)-(+)-2,2'-bis(di-3,5-xililfosfino)-1,1'-binaftil](p-cimeno)rutenio(II) (7,70 mg, 7,40 limol, 5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y a continuación la mezcla se agitó durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: l00 %, pureza óptica: 94,5 % ee).
(viii) Reducción asimétrica usando [RuCl (p-cimeno)((R)-TOLBINAP)lCl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro [(R)-(+)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil] (p-cimeno)rutenio (II) (7.29 mg, 7,40 limol, 5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 93,7 % ee).
(ix) Reducción asimétrica usando [RuCl(p-cimeno)((R)-SEGPHOS)]Cl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro[(R)-(+)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol](p-cimeno)rutenio(II) (6,78 mg, 7,40 mmol, 5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 83,6 % ee).
(x) Reducción asimétrica usando [RuClÍp-c¡meno)ÍÍR)-DMSEGPHOS)lCl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro[(R)-(+)-5,5'-bis(di-3,5-xililfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol] (p-cimeno)rutenio(II) (7,61 mg, 7,40 |imol, 5 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 93,8 % ee).
(xi) Reducción asimétrica usando [RuClÍp-c¡meno)ÍÍR)-DTBMSEGPHOS)lCl
Metil (2E)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno} valerato (60 mg, 0,148 mmol) y cloruro de cloro[(R)-(+)-5,5'-bis(di-3,5-ditert-butil-4-metoxifenil)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol](pcimeno)rutenio(II) (21,98 mg, 14,8 |imol, 10 % en moles) se agregaron a un recipiente de autoclave, y a continuación se realizó la sustitución de nitrógeno en el recipiente. En lo sucesivo, se agregó 2,2,2-trifluoroetanol desgasificado al vacío (0,6 ml) al recipiente del autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno en el recipiente se sustituyó con hidrógeno, y la presión se aumentó a 450-500 kPa por adición de hidrógeno. La temperatura se aumentó a 60 °C, y la mezcla se agitó a continuación durante 22 horas. En lo sucesivo, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el producto resultante se analizó a continuación por HPLC, para obtener la velocidad de conversión de reacción y la pureza óptica (velocidad de conversión de reacción: 100 %, pureza óptica: 89,6 % ee).
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, un derivado de ácido valérico ópticamente activo sustituido con un grupo cicloalquilo, que tiene una excelente actividad inhibidora de TAFIa, se puede producir eficazmente mediante operaciones simples.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (4):
Figure imgf000023_0001
(4 )
en el que el procedimiento comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
Figure imgf000023_0002
reaccione con hidrógeno gaseoso, en un disolvente inerte, en presencia de un ligando quiral representado por la siguiente fórmula (2) o (3):
Figure imgf000024_0001
y un catalizador de rutenio, o en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio,
en el que, en los compuestos representados por las fórmulas (1), (2) y (3):
R representa un grupo protector para el grupo carboxi o un átomo de hidrógeno;
R1 y R2 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector para el grupo amino;
Ar representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 4-metilfenilo; y
Ar' representa un grupo fenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo o un grupo 3,5-di-tert-butil-4-metoxifenilo.
2. El procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que R representa un grupo alquilo C1-C8, un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo o un grupo fenilo.
3. El procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que R representa un grupo alquilo C1-C4.
4. El procedimiento de producción según la reivindicación 1, en el que R representa un grupo metilo.
5. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.
6. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que al menos uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo.
7. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que uno de R1 y R2 es un grupo tert-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.
8. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio.
9. El procedimiento de producción según la reivindicación 8, en el que el catalizador de complejo de metal de transición asimétrico es RuCl2[(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil], Ru(OAc)2[(R)-(+)-2 ,2 '-bis[difenilfosfino]-1,1'- binaftil], Ru(OAc)2[(R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1 '-binaftil], [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil)]Cl,[RuCl(p-cimenoX(RM+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftil)] Cl, [RuCl(pcimeno)((R)-(+)-2,2 '-bis(ditolilfosfino)-1,1'-binaftil)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-5,5'-bis(difenilfosfino)-4,4'-bi-1,3-benzodioxol)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-(+)-5,5'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]- 4,4'-bi-1,3-benzodioxol)]Cl, o [RuCl(pcimeno)((R)-(-)-5,5’-bis[di(3,5-di-tert-butil-4-metoxifenil)fosfino]- 4,4'-bi-1,3-benzodioxol)]Cl.
10. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia del ligando quiral y el catalizador de rutenio.
11. El procedimiento de producción según la reivindicación 10, en el que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (R)-(+)-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y [RuCh(benceno)]2, (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1 ’-binaftilo y [RuCl2(p-cimeno)]2, o (R)-(+)-2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1'-binaftilo y [RuCh(benceno)]2.
12. El procedimiento de producción según la reivindicación 10, en el que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (R)-(+)-2,2’- bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo y [RuCl2(p-cimeno)]2.
13. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el disolvente inerte es un alcohol a base de flúor.
14. El procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el disolvente inerte es 2,2,2-trifluoroetanol o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol.
15. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000026_0001
en el que el procedimiento comprende producir el compuesto representado por la fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y a continuación realizar en el compuesto representado por la fórmula (4) una o dos etapas seleccionadas de las siguientes etapas (a) y (b), en las que (a) y (b) se pueden realizar en un orden diferente, o también se pueden realizar simultáneamente:
(a) una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi, y
(b) una etapa de desprotección del grupo o grupos protectores para el grupo amino.
16. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (6) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000026_0002
en el que el procedimiento comprende producir el compuesto representado por la fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y a continuación realizar en el compuesto representado por la fórmula (4) las siguientes etapas (a) para (d):
(a) una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi, a continuación,
(b) una etapa de agregar (S)-2-amino-1-propanol para cristalizar una sal del compuesto, a continuación, (c) una etapa de agregar un ácido para eliminar la sal del compuesto, y a continuación,
(d) una etapa de desprotección del (los) grupos protector(es) para el grupo amino.
17. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula (5):
Figure imgf000027_0001
en el que el procedimiento comprende producir el compuesto representado por la fórmula (4) de acuerdo con el procedimiento de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y a continuación realizar en el compuesto representado por la fórmula (4) las siguientes etapas (a) a (c):
(a) una etapa de desprotección del grupo protector para el grupo carboxi, a continuación,
(b) una etapa de agregar (S)-2-amino-1-propanol a una solución que comprende el compuesto representado por la fórmula (5) anterior para cristalizar una sal, representada por la siguiente fórmula (7) del compuesto:
Figure imgf000027_0002
(c) una etapa de agregar un ácido para eliminar la sal del compuesto,
en la que, en los compuestos representados por las fórmulas (5) y (7), R1 y R2 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5-7.
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