ES2716750T3 - Procedimiento de producción de un derivado del ácido valérico ópticamente activo - Google Patents

Description

DESCRIPCION

Procedimiento de producción de un derivado del ácido valérico ópticamente activo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de producción de un derivado del ácido valérico ópticamente activo substituido con un grupo cicloalquilo, el cual tiene una excelente actividad inhibidora de la TAFIa. Técnica antecedente

El Ejemplo 15 de la Literatura de Patente 1 describe el ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-yl]metil}valérico que tiene una excelente actividad inhibidora de la enzima TAFIa y un procedimiento para su pro­ ducción.

Específicamente, se usó el 1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo como un material de partida, y se realizó la reducción de un éster a un alcohol, la oxidación del alcohol a un aldehído, la condensación de Knoevenagel y la reducción de la olefina para sintetizar un racemato, el 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valerato de metilo. Después de esto, se separó un enantiómero del compuesto usando cromatografía de columna ópticamente activa, a continuación, el éster del mismo se hidrolizó y, a continuación, se separó el grupo de protección para el grupo amino, con el fin de producir una forma activa, el ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-yl]metil}valérico.

Sin embargo, en el procedimiento de separación del racemato usando cromatografía de columna ópticamente activa, el enantiómero que tiene una estructura estérica opuesta a la deseada se desperdicia, y dichas operaciones de separación son complicadas. En consecuencia, este procedimiento no es industrialmente preferible.

Lista de Citas

Literatura de Patente

Literatura de Patente 1: Publicación Internacional No. WO 2011/115064

Sumario de la invención

Problema técnico

Los autores de la presente invención han conducido varios estudios dirigidos a resolver los problemas anteriormente mencionados. Como un resultado de ello, los autores de la invención han descubierto un procedimiento de produc­ ción, el cual es eficaz y tiene operaciones sencillas, mediante la adopción de la reducción asimétrica de olefinas usando un catalizador complejo de metal de transición asimétrico específico, completando, de esta forma, la presen­ te invención.

Solución al problema

La presente invención incluye los siguientes [1] a [11].

[1] Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (3):

en la que P1 y P2 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo de protec­ ción para el grupo amino, en el que el procedimiento comprende dejar que un compuesto representado por la fórmula siguiente (1):

[Fórmula 1]

(en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente,

reaccione con hidrógeno gas, en un disolvente inerte, en la presencia de un ligando quiral representado por la fórmula siguiente (2):

[Fórmula 2]

(en la que R¹ representa un grupo (S)-etil-di-2-metilfenilfosfino o un grupo (S)-a-N,N-dimetilaminofenilmetilo, R² representa un grupo di-terc-butilfosfino, un grupo di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino, o un grupo di(3,5-dimetilfenil)fosfino, R³ representa un grupo (S)-a-N,N-dimetilaminofenilmetilo o un átomo de hidrógeno, y R⁴ representa un grupo di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino, un grupo di(3,5-dimetilfenil)fosfino, o un átomo de hidrógeno), y un catalizador de rutenio, o en la presencia de un catalizador complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y del catalizador de rutenio.

[2] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [1], en el que al menos uno de P¹ y P² es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benzoiloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenil metilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.

[3] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [1], en el que al menos uno de P¹ y P² es un grupo terc-butoxicarbonilo.

[4] El procedimiento de producción de acuerdo con el anterior [1] a [4], en el que uno de P¹ y P² es un grupo terc-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.

[5] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en el que el li­ gando quiral es (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina, (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno, o (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno.6

[6] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en el que el li­ gando quiral y el catalizador de rutenio son (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCl2(benceno)]2, (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno y [RuCh (benceno)]2, o (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno y [RuCh (benceno)]2.

[7] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [4], en el que el li­ gando quiral y el catalizador de rutenio son (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCl2(benceno)]2.

[8] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [7], en el que el disolvente inerte es un alcohol.

[9] El procedimiento de producción de acuerdo con uno cualquiera de los anteriores [1] a [7], en el que el di­ solvente inerte es metanol.

[10] Un procedimiento para la producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (4) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:

[Fórmula 4]

en la que el procedimiento comprende la producción del compuesto representado por la fórmula (3) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de los anteriores [1] a [9] y, a continuación, la realización en el compuesto representado por la fórmula (3) de una etapa de desprotección del grupo(s) de protección para el grupo amino.

[11] Un procedimiento para la producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (4) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:

[Fórmula 5]

en el que el procedimiento comprende la producción del compuesto representado por la fórmula (3) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y, a continuación, la realización en el compuesto representado por la fórmula (3) de las etapas siguientes (a) a (c):

(a) una etapa de adición de (S)-2-amino-1-propanol para cristalizar una sal del compuesto, a continua­ ción,

(b) una etapa de adición de un ácido para separar la sal del compuesto y, a continuación, (c) una etapa de desprotección del grupo(s) de protección para el grupo amino.

Efectos ventajosos de la invención

De acuerdo con la presente invención, puede producirse de manera eficaz mediante operaciones sencillas, un derivado del ácido valérico ópticamente activo con un grupo cicloalquilo, el cual tiene una excelente actividad inhibidora de la TAFIa.

Descripción de las realizaciones

A continuación, se describirá los substituyentes usados en la presente descripción.

Un “grupo de protección para el grupo amino” significa un grupo de protección generalmente usado como un grupo de protección para grupos amino en la síntesis de compuestos orgánicos. Los ejemplos de los mismos incluyen: grupos alcoxicarbonilo tales como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, y un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo; grupos aliloxicarbonilo; grupos arilmetoxicarbonilo tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, y un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo; grupos 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; grupos arilmetilo tales como un grupo bencilo; un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, y un grupo trifenilmetilo; grupos alcanoilo tales como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, y un grupo trifluoroacetilo; grupos aroilo tal como un grupo benzoilo; y grupos arilsulfonilo tales como un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, y un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo. Estos grupos de protección para grupos amino pueden seleccionarse de acuerdo, por ejemplo, a las propiedades del compuesto cuyo grupo amino ha de protegerse, y para la separación de dichos grupos de protección, pueden seleccionarse igual­ mente los reactivos y condiciones de acuerdo con los grupos de protección.

Un “grupo de protección para el grupo carboxi” significa un grupo de protección generalmente usado como un grupo de protección para grupos carboxi en la síntesis de compuestos orgánicos. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilo tales como un grupo alquilo de C1-C8, grupos arilo tal como un grupo fenilo, y grupos arilalquilo tal como un grupo bencilo. Estos grupos de protección para grupos carboxi pueden seleccionarse de acuerdo, por ejemplo, a las propiedades del compuesto cuyo grupo carboxi ha de protegerse, y para la separación de dichos grupos de protección, pueden seleccionarse igualmente los reactivos y condiciones de acuerdo con los grupos de protección.

Los ejemplos de referencias sobre la protección/desprotección de los grupos carboxi y amino, pueden incluir Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organyc Synthesis, 4th Edition (2007), Wiley-Interscience.

Un “grupo alquilo de C1-C8” significa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, y preferiblemente, un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene 1 a 4 átomos de carbono (grupo alquilo de C1-C4). Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, y un grupo isobutilo.

El procedimiento de producción de la presente invención puede llevarse a cabo de acuerdo con el siguiente Proce­ dimiento A.

Procedimiento A

[Fórmula 6]

en las que R representa un grupo de protección para el grupo carboxi, preferiblemente un grupo alquilo de C1-C8, un grupo bencilo o un grupo fenilo, más preferiblemente un grupo alquilo de C1-C4, y preferiblemente además un grupo metilo. P¹ y P² cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección para el grupo amino, preferiblemente, al menos uno de P¹ y P² representa un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsiletoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p-toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo; más preferiblemente, al menos uno de P¹ y P² repre­ senta un grupo terc-butoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.

Etapa A1

La presente etapa es una etapa de desprotección del grupo carboxi de un compuesto (6) (el cual puede producirse mediante el procedimiento descrito en los Ejemplos, el procedimiento descrito en la Publicación Internacional No. WO 2011/115064, o un procedimiento equivalente a los mismos) en un disolvente inerte, con el fin de producir un compuesto (1). Las condiciones para la desprotección no están particularmente limitadas, siempre y cuando que sean condiciones generalmente usadas en la desprotección de grupos de protección para grupos carboxi. Por ejem­ plo, cuando el grupo de protección para el grupo carboxi es un grupo metilo, la desprotección se lleva a cabo me­ diante la adición de una base al grupo de protección en un disolvente inerte, y a continuación, hidrolizándolo.

El disolvente inerte usado en la presente etapa es generalmente agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgá­ nico. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejem­ plos de del disolvente orgánico incluyen: disolventes nitrilo tal como acetonitrilo; disolventes éter tal como dietil éter, 1,2-dimetiloxietano, y tetrahidrofurano; disolventes hidrocarburos saturados tal como hexano y pentano; disolventes hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes cetona tal como acetona y 2-butanona; disolventes amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1 -metil-2-pirrolidona; disolven­ tes alcohol tal como metanol y etanol; y disolventes sulfóxido tal como dimetil sulfóxido. El disolvente orgánico es preferiblemente una mezcla de un disolvente alcohol y agua, o una mezcla de un disolvente éter y agua, y más pre­ feriblemente una mezcla de metanol y agua, o una mezcla de tetrahidrofurano y agua.

Los ejemplos de la base usada en la presente etapa generalmente incluyen: hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como hidróxido cálcico e hidróxido bárico; y carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico y carbonato potásico. Los ejemplos preferidos incluyen hidróxidos de metales alcalinos, y un ejemplo más preferido es hidróxido sódico.

La base se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 1 a 20 equivalentes, preferiblemente 2 a 10 equivalentes, y más preferiblemente 3 a 5 equivalentes, con respecto al compuesto (4).

La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0°C a 80°C, preferiblemente de 10°C a 50°C, y más preferiblemente de15°C a 30°C.

El tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 72 horas, preferiblemente de 10 horas a 48 horas, y más preferiblemente de 15 horas a 30 horas.

Etapa A2

La presente etapa es una etapa para permitir que el compuesto (1) reaccione con hidrógeno gas, en un disolvente inerte, en la presencia de un ligando quiral y un catalizador de rutenio, o en la presencia de un catalizador previa­ mente generado a partir del ligando quiral y el catalizador de rutenio, con el fin de producir un compuesto (3) con una alta pureza óptica. Cuando P¹ y P² son átomos de hidrógeno, puede producirse directamente un compuesto (4) o una sal aceptable farmacológicamente del mismo.

El disolvente inerte usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente inerte incluyen: disolventes nitrilo tal como acetonitrilo; disolventes éter tal como dietil éter, 1,2-dimetiloxietano, y tetrahidrofurano; disolventes hidrocarburos saturados tal como hexano y pen­ tano; disolventes hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes cetona tal como acetona y 2-butanona; disolventes amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; disolventes alcohol tal como metanol y etanol; disolventes sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; disolven­ tes éster tal como acetato de etilo; agua; y disolventes mezclados de los mismos. El disolvente inerte es preferible­ mente alcohol, y más preferiblemente metanol.

En la presente etapa, puede usarse un ligando quiral y un catalizador de rutenio, y estos pueden formar un complejo en el sistema de reacción durante la presente etapa. Como alternativa, puede formarse un complejo a partir de dicho ligando quiral y el catalizador de rutenio antes de la presente etapa, y el complejo así formado puede usarse como un catalizador complejo de metal de transición asimétrico.

El ligando quiral usado en la presente etapa es preferiblemente (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina, (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno, o (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno. El catalizador de rutenio usado en la presente etapa es preferiblemente [RuCh(benceno)]².

Una combinación del ligando quiral y el catalizador de rutenio usada en la presente etapa es preferiblemente una combinación de (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCh(benceno)]², una combi­ nación de (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno y [RuCl²(benceno)]² , o una combinación de (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno y [RuCh(benceno)]², y es más preferiblemente una combinación de (S)-1-[(R)-2-(diterc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCh(benceno)]².

El ligando quiral se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 0,1% en moles a 20% en moles, preferiblemente 0,5% en moles a 10% en moles, y más preferiblemente 1% en moles a 5% en moles, con respecto al compuesto (1).

El catalizador de rutenio se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 0,1% en moles a 20% en moles, preferiblemente 0,5% en moles a 10% en moles, y más preferiblemente 1% en moles a 5% en moles, con respecto al compuesto (1).

La presión del hidrógeno gas usada en la presente etapa es generalmente de 1 a 1000 kPa, preferiblemente de 100 a 900 kPa, y más preferiblemente de 300 a 600 kPa.

La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0°C a 200°C, preferiblemente de 20°C a 150°C, y más preferiblemente de 40°C a 100°C.

El tiempo de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 120 horas, preferiblemente de 3 horas a 72 horas, y más preferiblemente de 12 horas a 48 horas.

Etapa A3

La presente etapa es una etapa de adición de (S)-2-amino-1-propanol al compuesto (3) en un disolvente inerte para cristalizar una sal del compuesto, con el fin de producir la sal (5) del compuesto. Mediante la realización de la pre­ sente etapa y la Etapa A4, pueden mejorarse adicionalmente las purezas ópticas del compuesto (3) y del compuesto (4).

El disolvente inerte usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la formación de sal, y puede usarse tanto un único disolvente como una mezcla de disolventes consistente en dos o más tipos de disolventes. Los ejemplos del disolvente inerte pueden incluir: disolventes nitrilo tal como acetonitrilo; disolventes éter tal como dietil éter, 1,2-dimetiloxietano, y tetrahidrofurano; disolventes hidrocarburos saturados tal como hexano y pentano; disolventes hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y clorobenceno; disolven­ tes cetona tal como acetona y 2-butanona; disolventes amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1 -metil-2-pirrolidona; disolventes alcohol tal como metanol y etanol; disolventes sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; disolventes éster tal como acetato de etilo; y agua. El disolvente inerte es preferiblemente un disolvente éter, un disolvente hidrocarburo aromático o un disolvente nitrilo, y es más preferiblemente tetrahidrofurano, tolueno, o ace­ tonitrilo.

El (S)-2-amino-1-propanol se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 3,0 equivalentes, y más preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes, con respecto al com­ puesto (3).

La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de -50°C a 80°C, preferiblemente de -20°C a 50°C, y más preferiblemente de 0°C a 30°C.

El tiempo de de reacción aplicado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas, y más preferiblemente de 3 horas a 6 horas.

Etapa A4

La presente etapa es una etapa de adición de un ácido a las sales (5) del compuesto en un disolvente inerte, para separar las sales del compuesto, con el fin de producir un compuesto (3). Es de señalar que puede producirse direc­ tamente un compuesto (4) o una sal aceptable farmacológicamente del mismo, mediante la realización simultánea de la presente etapa y la Etapa A5.

El disolvente inerte usado en la presente etapa es generalmente agua, o una mezcla de agua y un disolvente orgá­ nico. El disolvente orgánico no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico pueden incluir: disolventes nitrilo tal como acetonitrilo; disolventes éter tal como dietil éter, 1,2-dimetiloxietano, y tetrahidrofurano; disolventes hidrocarburos saturados tal como hexano y pentano; disol­ ventes hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes cetona tal como acetona y 2-butanona; disolventes amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1 -metil-2-pirrolidona; disol­ ventes alcohol tal como metanol y etanol; disolventes sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; y disolventes éster tal como acetato de etilo. El disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente mezclado de un disolvente éter y agua, o un disolvente mezclado de un disolvente éster y agua, y más preferiblemente un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y agua.

El ácido usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejemplos del ácido pueden incluir: haluros de hidrógeno tal como ácido clorhídrico; sulfonatos tal como ácido ptoluenosulfónico y ácido metanosulfónico; carboxilatos tal como ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácido sulfúri­ co, ácido fosfórico, y resinas de intercambio de cationes de ácidos. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico o ácido acético, y es más preferiblemente ácido clorhídrico.

El ácido se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes, y más preferiblemente de 1 a 1,1 equivalentes, con respecto a las sales (5) del compuesto.

La temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 10°C a 50°C, y más preferiblemente de 20°C a 30°C.

Es de señalar que la Etapa A3 y la Etapa A4 pueden omitirse, y que el compuesto (3) producido en la Etapa A2 puede usarse en la Etapa A5.

Etapa A5

La presente etapa es una etapa de desprotección del compuesto (3), con el fin de producir un compuesto (4) o una sal aceptable farmacológicamente del mismo. Las condiciones para la desprotección no están particularmente limi­ tadas, siempre y cuando sean condiciones generalmente usadas en la desprotección de grupos de protección para grupos amino. Por ejemplo, cuando el grupo de protección para el grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, la desprotección se lleva a cabo mediante la adición de un ácido al grupo de protección en un disolvente inerte..

El disolvente inerte usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejemplos del disolvente orgánico pueden incluir: disolventes nitrilo tal como acetonitrilo; disolventes éter tal como dietil éter, 1,2-dimetiloxietano, y tetrahidrofurano; disolventes hidrocarburos saturados tal como hexano y pentano; disolventes hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno y clorobenceno; disolventes cetona tal como acetona y 2-butanona; disolventes amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, y 1-metil-2-pirrolidona; disolventes alcohol tal como metanol y etanol; disolventes sulfóxido tal como dimetil sulfóxido; disolven­ tes éster tal como acetato de etilo y un disolvente mezclado del disolvente anteriormente mencionado y agua. El disolvente inerte es preferiblemente un disolvente mezclado de un disolvente cetona, un disolvente éter o cualquier de estos disolventes, y agua, y mes ás preferiblemente un disolvente mezclado de tetrahidrofurano y agua.

Cuando el grupo de protección para el grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, el ácido usado en la presente etapa no está particularmente limitado, siempre y cuando que no inhiba la reacción. Los ejemplos del ácido pueden incluir: haluros de hidrógeno tal como ácido clorhídrico; sulfonatos tal como ácido p-toluenosulfónico y ácido meta­ nosulfónico; carboxilatos tal como ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácido sulfúrico, ácido fosfórico. El ácido es preferiblemente ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, y es más preferiblemente ácido p-toluenosulfónico.

Cuando el grupo de protección para el grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, el ácido se usa en la presente etapa en una cantidad de generalmente 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, y más preferi­ blemente de 2 a 3 equivalentes, con respecto al compuesto (3).

Cuando el grupo de protección para el grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, la temperatura de reacción aplicada en la presente etapa es generalmente de 0°C a 100°C, preferiblemente de 20°C a 80°C, y más preferible­ mente de 50°C a 70°C.

Cuando el grupo de protección para el grupo amino es un grupo terc-butoxicarbonilo, el tiempo de de reacción apli­ cado en la presente etapa es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferiblemente de 2 horas a 12 horas, y más preferiblemente de 4 horas a 8 horas.

Después de completarse la reacción, el producto generado en cada una de las etapas anteriormente descritas pue­ de aislarse a partir de la mezcla de reacción en la forma de un compuesto libre o una sal del mismo, según sea ne­ cesario, de acuerdo con un procedimiento convencional, por ejemplo, (1) un procedimiento de concentración direc­ tamente de la solución de reacción, (2) un procedimiento que comprende la separación de las materias insolubles, tal como un catalizador, de la mezcla de reacción mediante filtración y, a continuación, la concentración del filtrado. (3) un procedimiento que comprende la adición de agua y un disolvente inmiscible con el agua (por ejemplo, diclorometano, dietil éter, acetato de etilo, tolueno, etc.) a la solución de reacción y, a continuación, la extracción del producto, o (4) un procedimiento de de recogida de un producto cristalizado o precipitado mediante filtración. El producto así aislado puede purificarse, si es necesario, de acuerdo a un procedimiento convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación, o diversos tipos de cromatografía. Por otra parte, el producto generado en cada etapa puede usarse en la etapa posterior sin aislamiento o purificación.

El compuesto (4) obtenido en la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, puede estar presente en la forma de una forma libre o un solvato, y estos solvatos están igualmente abarcados dentro del alcan­ ce de la presente invención.

Con respecto a la sal aceptable farmacológicamente, los ejemplos de las sales de adición de ácido formadas con ácidos pueden incluir: hidrohaluros tales como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro, e hidroyoduro; sales inor­ gánicas tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos inferiores tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; arilsulfonatos tal como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de ácidos orgánicos tal como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato y maleato; y sales de aminoácidos tal como ornitato, glutamato y aspartato.

Además, los ejemplos de sales de adición de bases formadas con bases pueden incluir: sales de metal alcalino tal como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalinotérreos tal como sales de calcio y sales de magnesio; sales inorgánicas tal como sales de amonio; sales de aminas orgánicas tal como sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de éster alquil fenilglicina, sales de etilenodiamina, sales de N-metilglucamina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de ciclohexilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilenodiamina, sales de dietanolamina, sales de N-bencil-N (2-feniletoxi)amina, sales de piperacina, sales de tetrametilamonio, y sales de tris(hidroximetil)aminoetano; y sales de aminoácido tal como sales de arginina.

El solvato no está particularmente limitado, siempre y cuando sea un solvato aceptable farmacológicamente. Especí­ ficamente, un hidrato, un solvato de etanol y similares son preferibles, y un hidrato es más preferible. Además, un átomo de nitrógeno está presente en el compuesto (4), y el átomo de nitrógeno puede ser en una forma de N-óxido, y estos solvatos y formas de N-óxido están igualmente abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ejemplos

En lo que sigue a continuación, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos de Referencia y Ejemplos. No obstante, la presente invención no está limitada de ninguna manera a estos procedimien­ tos.

El símbolo “¹H-RMN” en los Ejemplos significa un “espectro de resonancia magnética nuclear”. La relación de disol­ ventes de elución descritos en la separación/purificación cromatográfica representa una relación en volumen, salvo que se especifique lo contrario. Los términos dentro de los paréntesis de “¹H-RMN” representan disolventes de en­ sayo, todos los cuales usaron TMS (tetrametilsilano) como un patrón interno. La multiplicidad en “¹H-RMN” significa s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete y br = ancho.

Además, en la presente memoria descriptiva, se usaron las abreviaturas siguientes:

CDCh: cloroformo deuterado;

CD3OD: metanol deuterao;

Boc: grupo terc-butoxicarbonil;

y además, la pureza óptica del compuesto obtenido se midió mediante las condiciones de análisis por HPLC siguientes.

Condiciones para la medición de la pureza óptica de cada una de las sales (S)-aminopropanol del ácido (2S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-yl]metil}valérico:

Columna: CHIRAL AGP 4,6 mm D.I. x 250 mm (5 pm),

Fase móvil: metanol/tampón fosfato 10 mM (pH 7) = 5/95,

Temperatura: 35°C,

Velocidad de flujo: 0,5 ml/min,

Procedimiento de detección: UV a 220 nm,

Tiempo de retención: forma R: 5,9 minutos, y fosma S: 7,3 minutos.

(Ejemplo 1)

(1-1) Sal morfolino del ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxicarbonil)valérico

Se agregó trietilamina (51,0 g) gota a gota a una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (100,0 g) e hidrocloruro de 3-doropropNamina (71,5 g) en metanol (400 ml) a 0°C, y a continuación, la mezcla ser agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Después de esto, se agregaron tolueno (400 ml) y agua (400 ml) a la solución de reacción para separación del líquido, y a continuación, la capa orgánica se lavó con agua. A la capa orgánica se agregaron 400 ml de tolueno, y la solución mezclada se concentró a 300 ml bajo presión reducida. Después de esto, se agregó N,N-dimetilacetamida (210 ml) y la solución mezclada se concentró a 300 ml bajo presión reducida. A continuación, a esta solución, se agregaron carbonato potásico (126,66 g), bromuro de tetrabutilamonio (44,32 g), malonato de di­ metilo (90,82 g) y N,N-dimetilacetamida (100 ml), y a continuación, la solución mezclada se agitó a 55°C durante 20 horas. Después de esto, se agregaron tolueno (400 ml) y agua (700 ml) a la solución de reacción para la separación del líquido. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución de hidróxido sódico acuoso 1 M y agua, y a continuación, se concentró a 150 ml bajo presión reducida. A esta solución, se agregaron metanol (1870 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso 1 M (430,8 ml), y a continuación, la solución mezclada se agitó a 0°C du­ rante 27,5 horas. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) a la solución de reacción, de manera que el pH se ajustó a 7-9, y a continuación, la solución se concentró a 375 ml bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (500 ml) a la solución de reacción, y a continuación, se agregó ácido clorhídrico concentrado (35,1 ml) a la solución mezclada, de manera tal que el pH se ajustó a 2,2-2,5, seguido de separación del líquido. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (500 ml) y a continuación, la capa orgánica se mezcló con ella. La solu­ ción mezclada se deshidrató y concentró bajo presión reducida para preparar una solución de acetato de etilo (250 ml). A la solución obtenida, se agregaron acetato de etilo (500 ml) y morfolina (37,5 g), y la mezcla obtenida se agitó durante una noche. Después de esto, los cristales precipitados se filtraron, a continuación, se lavaron con acetato de etilo, y a continuación, se secaron bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (136,1 g, rendi­ miento: 81,9%).

¹H-RMN (DMSO-d⁶) 5: 6,79 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,61 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,58 (3H, s), 3,14 (1H, t, J = 7,8 Hz), 2,90­ 2,80 (6H, m), 1,74-1,59 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,34-1,25 (2H, m).

(1-2) [1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metanol

[Fórmula 8]

Se agitó una solución de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (77,4 g) y acetato de isocianoetilo (70,0 g) en metanol (56 ml) a 5°C a 10°C durante 4 horas. A continuación, la solución de reacción se enfrió a 0°C, y a continuación se agregaron a la misma agua (5,3 ml) y trans-4-metilciclohexilamina (105,1 g). La mezcla se agitó a 60°C a 65°C du­ rante 24 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a ella se agregaron tolueno (420 ml) y solución salina al 100% (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (68 ml), seguido de separación del líquido. Después de esto, la capa orgánica se lavó con solución salina al 10% (140 ml). A la capa orgánica, se agregaron solución salina al 10% (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (78,4 g), y a continuación la mezcla se sometió a separación del líquido. Después de esto, se agregaron adicionalmente a la capa orgánica solución salina al 10% (210 ml) y ácido clorhídrico concentrado (31,3 g), seguido de separación del líquido. En la capa de agua se disolvió cloruro sódico (70,0 g) y, a continuación, se agregaron a la solución tolueno (420 ml) y una solución de hi­ dróxido sódico acuosa al 50% (85 ml), seguido de separación del líquido. Después de esto, se agregó tolueno (350 ml) a la capa orgánica y a continuación la mezcla se deshidrató y se concentró bajo presión reducida para preparar una solución de tolueno (420 ml). Esta solución se enfrió a 0°C, y a continuación se agregaron a la misma gota a gota hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio sódico (solución al 70% en tolueno) (207,4 g). La mezcla se agitó a tem­ peratura ambiente durante 1 hora. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a 0°C y, a continuación, se agregó a la misma gota a gota una solución de hidróxido sódico acuoso al 12,5% (700 ml) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto, la solución se sometió a separación líquida, y la capa orgá­ nica se lavó sucesivamente con una solución de hidróxido sódico acuoso al 12,5% (700 ml) y solución salina al 20% (140 ml), y a continuación, se agregaron a la capa orgánica tolueno (140 ml), 1-butanol (14 ml), agua (280 ml) y ácido clorhídrico concentrado (48 ml), seguido de separación del líquido. Después de esto, se agregaron adicional­ mente, a la capa orgánica, agua (140 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), seguido de separación del líquido. Las capas de agua se combinaron, y a continuación, se agregó a la misma carbón activado (10,5 g), y a continua­ ción, la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de esto, el carbón activado se filtró y, a continuación, el carbón activado filtrado se lavó con agua (210 ml).

El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y a la mezcla se agregaron cloruro sódico (140 g), tolueno (980 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso al 50% (42 ml). La mezcla obtenida se sometió a separación del líquido, y a continuación, la capa orgánica se deshidrató y concentró bajo presión reducida para preparar una solución en tolueno (210 ml). Esta solución se agitó a 50°C durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió a temperatura am­ biente. A la solución se agregó gota a gota heptano (560 ml) y, a continuación, la mezcla se agitó a la misma tempe­ ratura durante 3 horas. Los cristales precipitados se filtraron y, a continuación, se lavaron con una solución mezclada de tolueno/heptano (1/4).El resultante se secó bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (77,2 g, rendimiento: 64,2%).

¹H-RMN (DMSO-d⁶) 5: 7,49 (1H, s), 6,91 (1H, s), 4,58 (2H, s), 3,83 (1H, tt, J = 12,0, 3,9 Hz), 2,10-2,07 (2H, m), 1,87­ 1,84 (2H, m), 1,70-1,61 (2H, m), 1,48-1,42 (1H, m), 1,15-1,06 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(1-3) (2E)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-trans-4-metilciclohexil]-1H-imidazol-4-il}metilideno}valerato de metilo

[Fórmula 9]

El compuesto (50,0 g) obtenido en (1-2) anterior se disolvió en una solución mezclada de tolueno (350 ml) y ácido acético (150 ml) y, después de esto, se agregaron 2,2,6,6-tetrametilpiperidino-N-oxilo (966 mg) y ácido ortoperyódico (16,9 g) a la solución obtenida a 30°C. La mezcla se agitó a 30°C a 35°C durante 1 hora. Después de esto, se agre­ gó una solución de bisulfito sódico acuoso al 10% (150 ml) a la solución de reacción y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de esto, se agregó tolueno (400 ml) a la solución de reacción y, a continuación, la mezcla se concentró a 300 ml bajo presión reducida. A esta solución se agregó tolueno (400 ml) adicional, y la mezcla obtenida se concentró de nuevo, a continuación hasta 300 ml bajo presión reducida. Después de esto, se agregaron a la solución tolueno (500 ml), agua (200 ml) y una solución de hidróxido sódico acuoso al 50% (118 ml) a la solución de reacción. La mezcla se sometió a separación del líquido, a continuación, la capa orgánica se lavó con solución salina al 20% (150 ml) y, a continuación se agregó tolueno (200 ml) a la misma. La mezcla se deshidrató y se concentró bajo presión reducida para preparar una solución de tolueno (400 ml). A esta solución se agregaron el compuesto (116,5 g) obtenidoen el (1-1) anterior, N,N-dimetilformamida (176 ml) y ácido acético (4,2 ml), y a continuación, la mezcla obtenida se deshidrató bajo reflujo bajo presión reducida durante 8 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se agregó to­ lueno (400 ml) a la misma, y la mezcla obtenida se lavó, continuación, con agua con bicarbonato sódico al 5% (400 ml) tres veces, y a continuación con solución salina al 10% (250 ml) una sola vez. La capa orgánica se deshidrtó y se concentró bajo presión reducida para preparar una solución de tolueno (900 ml). A esta solución, se agregó car­ bón activado (15 g) a 35°C a 40°C, y la mezcla, a continuación, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de esto, la solución de reacción se filtró, y el carbón activado se lavó con tolueno. El filtrado y la solución de lavado se combinaron, la solución mezclada a continuación se concentró a 250 ml bajo presión reducida, y a continuación se agregó gota a gota heptano (500 ml) a la solución resultante a temperatura ambiente .La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas, y a continuación se enfrió a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, y a continuación se lavaron con una solución mezclada de tolueno/heptano(1/2), y a continuación se secaron bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (85,0 g, rendimiento: 81,5%).

1H-RMN (CDCls) 5: 7,59 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,08 (1H, s ancho), 3,92-3,87(1H, m), 3,78 (3H, s), 3,16­ 3,12 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,14-2,11 (2H, m), 1,90-1,87 (2H, m),1,77-1,65 (5H, m), 1,47 (9H, s), 1,17-1,10 (2H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(1-4) Acido (2E)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{(1 -trans-4-metilciclohexil]-1H-imidazol-4-il}metilideno}valérico

Se disolvieron (2E)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{(1-trans-4-metilcidohexil]-1H-imidazol-4-il}metilideno}valerato de metilo (50,0 g) y una solución de hidróxido sódico acuoso al 7,4% (300 ml) en una solución mezclada de metanol (1000 ml) y tetrahidrofurano (200 ml), y esta solución de reacción a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de esto, la solución de reacción se concentró a 300 ml bajo presión reducida, y se agre­ garon a la misma metanol (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (60,78 g). La mezcla se agitó a temperatura am­ biente durante 18 horas. Después de esto, los cristales precipitados se filtraron, y a continuación se lavaron con una solución mezclada de metanol/agua (2:3), y a continuación se secaron bajo presión reducida, obteniéndose el com­ puesto del epígrafe (44,87 g, rendimiento: 93,0%).

1H-RMN (CDCl³) 5: 7,67 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,21 (1H, s), 6,77 (1H, t, J = 4,9 Hz), 3,96-3,86 (1H, m), 3,20-3,13 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,18-2,07 (2H, m), 1,93-1,83 (2H, m), 1,82-1,61 (4H, m), 1,47 (9H, s), 1,18-1,09 (2H, m), 0,96 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(1-5) Sal (2S)-2-aminopropanol del ácido (2E)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico

[Fórmula 11]

El compuesto (5,0 g) obtenido en el anterior (1-4), (S)-1[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina (fabricado por Solvias, 160,3 mg), y dicloro(benceno)rutenio dímero (63,9 g) se disolvieron en metanol desgasificado (25 ml) y la mezcla, a continuación, se agitó bajo condiciones de hidrógeno presurizado (700 kPa) a 60°C durante 40 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de substitución con ni­ trógeno. Después de esto, se agregaron metanol (600 ml) y carbón activado (250 mg) a la solución de reacción, y a continuación, la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después de esto, el carbón activado se filtró, el residuo se lavó con metanol (25 ml), y el filtrado y la solución de lavado se concentraron, a continuación, a 25 ml bajo presión redu­ cida. A continuación, se agregó tolueno (50 ml) adicional al concentrado, y la mezcla, a continuación, se concentró a 25 ml bajo presión reducida. Esta operación se repitió dos veces. A esta solución se agregaron tetrahidrofurano (75 ml) y (S)-2-amino-1-propanol (1,2 ml), y la mezcla, a continuación, se agitó durante 4 días. Los cristales precipitados se filtraron, y los cristales se lavaron con tetrahidrofurano y, a continuación, se secaron bajo presión reducida, obte­ niéndose el compuesto del epígrafe (5,11 g, pureza óptica, 96% ee, rendimiento: 86,2%).

¹H-RMN (CD3OD) 5: 7,57 (1H, s), 6,94 (1H, s), 3,98-3,85 (1H, m), 3,69-3,64 (1H, m), 3,47-3,42 (1H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 14,6, 8,4 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 14,6, 6,2 Hz), 2,52-2,45 (1H, m), 2,03 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,83 (2H, d, J = 13,3 Hz), 1,71 (2H, q, J = 12,5 Hz), 1,60-1,44 (5H, m), 1,41 ((9H, s), 1,23­ 1,20 (3H, m), 1,18-1,09 (2H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,8 Hz).

(1-6) Acido (2S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1 -(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico [Fórmula 12]

El compuesto (40,0 g) obtenido en el anterior (1-5) se disolvió en un disolvente mezclado de tetrahidrofurano (400 ml) y agua (180 ml) y, después de esto, se agregaron ácido clorhídrico concentrado (7,3 ml) y cloruro sódico (40 g) a la solución obtenida, seguido de separación del líquido. La capa orgánica se lavó con solución salina al 20% (p/p) (160 ml) tres veces. La capa orgánica se deshidrató y concentró bajo presión reducida para preparar una solución en tolueno (320 ml), y a continuación se agregó tetrahidrofurano (80 ml) a la solución. La solución mezclada se calentó a 83°C, con el fin de que los cristales precipitados se disolvieran en ella. La solución se enfrió a temperatura ambien­ te y, a continuación, se agitó durante una noche. Después esto, la solución de reacción se agitó adicionalmente a 0°C durante 3 horas, y los cristales precipitados se filtraron a continuación. Los cristales se lavaron con una solución mezclada de tolueno/tetrahidrofurano (4/1) y, a continuación, se secaron bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (30,9 g, rendimiento: 92,1%).

1H-RMN (CDCls) 5: 7,59 (1H, s), 6,73 (1H, s), 4,67 (1H, s ancho), 3,85-3,80 (1H, m), 3,12-3,08 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 15,2, 8,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 15,2, 3,6 Hz), 2,70-2,64 (1H, m), 2,13-2,06 (2H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,79-1,52 (5H, m), 1,49-1,44 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,15-1,05 (2H, m), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(1-7) p-toluenosulfonato del ácido (2S)-5-amino-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metil}valérico

[Fórmula 13]

El compuesto (25,0 g) obtenido en el anterior (1-6) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (13,3 g) se disolvieron en tetrahidrofurano (100 ml) y, a continuación, se agregó a esta solución carbón activado (1,25 g). La mezcla se agitó a 20°C a 30°C durante 1 hora. Después de esto, el casrbón activado se filtró, y el residuo se lavó con tetrahidrofurano (50 ml). El filtrado y la solución de lavado se combinaron, y a continuación, se agregaron monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (13,3 g) y agua (7,5 ml) a la solución obtenida. La mezcla obtenida se calentó a reflujo du­ rante 6 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se agregó a la misma trietilamina (7,7 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de esto, se agregó gota a gota tetrahidrofurano (350 ml) a la solución de reacción, a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y a continuación se filtraron los cristales precipitados. El resultante se lavó con una solución mez­ clada de tetrahidrofurano/agua (50/1), y a continuación se secó bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe (27,7 g, rendimiento: 93,5%).

¹H-RMN (CD3OD) 5: 8,18 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, s), 4,06 (1H, tt, J = 12,0, 3,9 Hz), 2,94-2,86 (3H, m), 2,69 (1H, dd, J = 14,6, 5,8 Hz), 2,62-2,59 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,08-2,05 (2H, m), 1,86-1,83 (2H, m), 1,76-1,46 (7H, m), 1,18-1,11 (2H, m), 0,94 (3H, d, J = 6,5 Hz).

(Ejemplo 2)

(2-1) (2S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-trans-4-metilciclohexil]-1H-imidazol-4-il}metil}valerato de metilo

Usando diversos catalizadores, se llevó a cabo la reducción asimétrica. El índice de conversión de la reacción y la pureza óptica del compuesto del epígrafe obtenido se midieron bajo las condiciones de análisis por HPLC siguientes.

Medición del índice de conversión de la reacción:

Columna: Waters XBridge C18, 4,6 mm D.I. x 150 mm (3,5 ^m),

Fase móvil: (A) solución de acetato amónico acuoso 10 mM, (B) acetonitrilo,

Condiciones del gradiente: B: 20% (0-5 min), 20%-90% (5-20 min), 90% (20-24 min),

Temperatura: 40°C,

Velocidad de flujo: 1,0 ml/min,

Procedimiento de detección: UV a 215 nm,

Tiempo de retención: materia prima: 15,8 minutos, producto: 13,7 minutos.

Indice de conversión de la reacción = área del pico del producto / (área del pico de la

materia prima área del pico del producto).

Condiciones para la medición de la pureza óptica:

Columna: CHIRALAGP, 4,6 mm D.I. x 250 mm (5 pm),

Fase móvil: metanol/ tampón fosfato 10 mm (ph 7) = 5/95,

Temperatura: 35°C,

Velocidad de flujo: 0,5 ml/min,

Procedimiento de detección: UV a 220 nm,

Tiempo de retención: forma R: 5,9 minutos, y forma S: 7,3 minutos.

(i) Reducción asimétrica usando (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCh(benceno)]2

Se agregaron ácido [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno}valérico (50,0 mg), (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina (2,40 mg) y dicloro(benceno)rutenio(II) (dímero) (0,96 mg) a un contenedor autoclave, y a continuación se llevó a cabo la substitución por nitrógeno. Des­ pués de esto, se agregó metanol desgasificado en vacío (0,5 ml) al contendor autoclave bajo la atmósfera de nitró­ geno. La atmósfera de nitrógeno de dentro del contenedor se substituyó con hidrógeno, y la presión se incrementó a 600-800 kPa mediante adición de hidrógeno. La temperatura se incrementó a 60°C, y a continuación la mezcla se agitó durante 42 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación el producto resultante se analizó mediante HPLC, con el fin de obtener el índice de conversión de la reacción y la pureza óptica (índice de conversión de la reacción: 100%, pureza óptica: 91,5% ee).

(ii) Reducción asimétrica usando (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-terc-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfino]-ferroceno y [RuCh(benceno^)]2

Se agregaron ácido [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno}valérico (50,0 mg), (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-terc-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-fosfino]-ferroceno (4,44 mg) y dicloro(benceno)rutenio(II) (dímero) (0,96 mg) a un contenedor autoclave, y a continuación se llevó a cabo la substitución por nitrógeno. Después de esto, se agregó metanol desgasificado en vacío (0,5 ml) al contendor autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno de dentro del contenedor se substi­ tuyó con hidrógeno, y la presión se incrementó a 600-800 kPa mediante adición de hidrógeno. La temperatura se incrementó a 60°C, y a continuación la mezcla se agitó durante 42 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación el producto resultante se analizó mediante HPLC, con el fin de obtener el índice de conversión de la reacción y la pureza óptica (índice de conversión de la reacción: 100%, pureza óptica: 88,6% ee).

(iii) Reducción asimétrica usando (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetil-fenil)-fosfino]-ferroceno y [RuCl²(benceno^)]2

Se agregaron ácido [(terc-butoxicarbonil)amino]-2-{[1-(trans-4-metilciclohexil)-1H-imidazol-4-il]metilideno}valérico (50,0 mg), (aS,aS)-2,2'-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1'-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno (3,93 mg) y dicloro(benceno)rutenio(II) (dímero) (0,96 mg) a un contenedor autoclave, y a continuación se llevó a cabo la substitución por nitrógeno. Después de esto, se agregó metanol desgasificado en vacío (0,5 ml) al contendor autoclave bajo la atmósfera de nitrógeno. La atmósfera de nitrógeno de dentro del contenedor se substituyó con hidró­ geno, y la presión se incrementó a 600-800 kPa mediante adición de hidrógeno. La temperatura se incrementó a 60°C, y a continuación la mezcla se agitó durante 42 horas. Después de esto, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación el producto resultante se analizó mediante HPLC, con el fin de obtener el índice de conversión de la reacción y la pureza óptica (índice de conversión de la reacción: 100%, pureza óptica: 89,2% ee).

Aplicabilidad industrial

De acuerdo con la presente invención, puede producirse de manera eficaz mediante operaciones sencillas un deri­ vado de ácido valérico ópticamente activo substituido con un grupo cicloalquilo, el cual tiene una excelente actividad inhibidora de la TAFIa.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (3):

[Fórmula 3]

en la que P1 y P2 cada uno independientemente representan un átomos de hidrógeno o un grupo de protección para el grupo amino, en el que el procedimiento comprende dejar que un compuesto representado por la fórmula siguien­ te (1):

[Fórmula 1]

(en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente,

reaccione con hidrógeno gas, en un disolvente inerte, en la presencia de un ligando quiral representado por la fórmu­ la siguiente (2):

[Fórmula 2]

(en la que R1 representa un grupo (S)-etil-di-2-metilfenilfosfino o un grupo (S)-a-N,N-dimetilaminofenilmetilo, R2 re­ presenta un grupo di-terc-butilfosfino, un grupo di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino, o un grupo di(3,5-dimetilfenil)fosfino, R3 representa un grupo (S)-a-N,N-dimetilaminofenilmetilo o un átomo de hidrógeno, y R4 repre­ senta un grupo di(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino, un grupo di(3,5-dimetilfenil)fosfino, o un átomo de hidrógeno), y un catalizador de rutenio, o en la presencia de un catalizador complejo de metal de transición asimétrico previamente generado a partir del ligando quiral y del catalizador de rutenio.

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de P1 y P2 es un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo benzoiloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo 9­ fluorenilmetiloxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenil metilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo trimetilacetilo, un grupo tricloroacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo benzoilo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo p toluenosulfonilo, un grupo 2-nitrobencenosulfonilo, un grupo 4-nitrobencenosulfonilo, o un grupo 2,4-dinitrobencenosulfonilo.

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación1, en el que al menos uno de P¹ y P² es un grupo terc-butoxicarbonilo.

4. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de P¹ y P² es un grupo tercbutoxicarbonilo y el otro es un átomo de hidrógeno.

5. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4] en el que el ligando quiral es (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina, (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno, o (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfino]-ferroceno.

6. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCl2(benceno)]2, (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetil)-(R,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino]-ferroceno y [RuCh(benceno)]2, o (aS,aS)-2,2’-bis(a-N,N-dimetilaminofenilmetilHR,R)-1,1’-bis[di-(3,5-dimetilfenil)-fosfino]-ferroceno y [RuCh (benceno)]2.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el ligando quiral y el catalizador de rutenio son (S)-1-[(R)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]-etil-di-2-metilfenilfosfina y [RuCl2(benceno)]2.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disol­ vente inerte es un alcohol.

9. El procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disol­ vente inerte es metanol.

10. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (4) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:

[Fórmula 4]

en el que el procedimiento comprende la producción del compuesto representado por la fórmula (3) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y, a continuación, la realización en el compuesto representado por la fórmula (3) de una etapa de desprotección del grupo(s) de protec­ ción para el grupo amino.

11. Un procedimiento de producción de un compuesto representado por la fórmula siguiente (4) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo:

[Fórmula 4]

en el que el procedimiento comprende la producción del compuesto representado por la fórmula (3) de acuerdo con el procedimiento de producción de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y, a continuación, la realización en el compuesto representado por la fórmula (3) de las etapas siguientes (a) a (c):

(a) una etapa de adición de (S)-2-amino-1-propanol para cristalizar una sal del compuesto, a continuación, (b) una etapa de adición de un ácido para separar la sal del compuesto y, a continuación,

(c) una etapa de desprotección del grupo(s) de protección para el grupo amino.