JPWO2016043254A1 - 光学活性吉草酸誘導体の製法 - Google Patents
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Abstract
化合物(1)を、不活性溶媒中、特定の不斉配位子及びルテニウム触媒存在下又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスと反応させることによる、化合物(3)の製造方法。
Description
本発明は、優れたTAFIa阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体の新規な製造方法に関する。
特許文献1の実施例15には、優れたTAFIa酵素阻害活性を有する(2S)−5−アミノ−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸及びその製造方法が記載されている。
すなわち、1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルを出発原料に、エステルのアルコールへの還元、アルコールのアルデヒドへの酸化、Knoevenagel縮合及びオレフィンの還元によりラセミ体の5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸メチルを合成し、光学活性カラムクロマトグラフィーによりエナンチオマーを分離し、エステルを加水分解しアミノ基の保護基を除去することで光学活性体である(2S)−5−アミノ−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸を製造することができる。
しかしながら、ラセミ体を光学活性カラムクロマトグラフィーで分離する方法は、目的とは反対の立体構造を有するエナンチオマーが無駄になってしまい、また分離操作も煩雑で、工業的に好ましくない。
本発明者等は、上記の問題点を解決するため種々検討を行った結果、特定の不斉遷移金属錯体触媒を用いたオレフィンの不斉還元を採用することにより、効率よく、操作が簡便な製造方法を見出し、本発明を完成した。
本発明は、
[1]
式(1)
[1]
式(1)
[式中、P1及びP2は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。]で表される化合物を、不活性溶媒中、式(2)
[式中、R1は(S)−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィノ基、(S)−α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル基を示し、R2はジ−tert−ブチルホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチルフェニル)−ホスフィノ基を示し、R3は(S)−α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル基、又は水素原子を示し、R4はジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチルフェニル)−ホスフィノ基、又は水素原子を示す。]で表される不斉配位子及びルテニウム触媒存在下、又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスを反応させることによる、式(3)
[式中、P1及びP2は前記と同意義を示す。]で表される化合物の製造方法。
[2]
P1及びP2の少なくとも一方が、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、又は2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基である、[1]に記載の製造方法。
[3]
P1及びP2の少なくとも一方がtert−ブトキシカルボニル基である、[1]に記載の製造方法。
[4]
P1及びP2の一方がtert−ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、[1]に記載の製造方法。
[5]
不斉配位子が(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセンである、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[6]
不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[7]
不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[8]
不活性溶媒が、アルコール類である、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[9]
不活性溶媒が、メタノールである、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[10]
[1]〜[9]のいずれか1項に記載された製造方法に従い式(3)で表される化合物を製造し、さらに、式(3)で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、式(4)
[2]
P1及びP2の少なくとも一方が、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、又は2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基である、[1]に記載の製造方法。
[3]
P1及びP2の少なくとも一方がtert−ブトキシカルボニル基である、[1]に記載の製造方法。
[4]
P1及びP2の一方がtert−ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、[1]に記載の製造方法。
[5]
不斉配位子が(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセンである、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[6]
不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[7]
不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の製造方法。
[8]
不活性溶媒が、アルコール類である、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[9]
不活性溶媒が、メタノールである、[1]〜[7]のいずれか1項に記載の製造方法。
[10]
[1]〜[9]のいずれか1項に記載された製造方法に従い式(3)で表される化合物を製造し、さらに、式(3)で表される化合物に、アミノ基の保護基を脱保護する工程を施すことによる、式(4)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
[11]
請求項1〜9のいずれか1項に記載された製造方法に従い式(3)で表される化合物を製造し、さらに、式(3)で表される化合物に、
(a)(S)−2−アミノ−1−プロパノールを添加し、化合物の塩を晶析する工程、次いで、
(b)酸を添加し、塩を脱塩する工程、次いで、
(c)アミノ基の保護基を脱保護する工程
を施すことによる、式(4)
[11]
請求項1〜9のいずれか1項に記載された製造方法に従い式(3)で表される化合物を製造し、さらに、式(3)で表される化合物に、
(a)(S)−2−アミノ−1−プロパノールを添加し、化合物の塩を晶析する工程、次いで、
(b)酸を添加し、塩を脱塩する工程、次いで、
(c)アミノ基の保護基を脱保護する工程
を施すことによる、式(4)
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法、
である。
である。
本発明により、優れたTAFIa阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。
以下に、本明細書中における置換基について説明する。
「アミノ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてアミノ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基;9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基;ベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基;ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等のアルカノイル基;ベンゾイル基等のアロイル基;又はベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基等を挙げることができる。これらのアミノ基の保護基は、アミノ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
「カルボキシ基の保護基」とは、有機化合物の合成においてカルボキシ基の保護基として通常用いられる保護基を意味し、例えば、C1〜C8アルキル基等のアルキル基、フェニル基等のアリール基、又はベンジル基等のアリールアルキル基が挙げられる。これらのカルボキシ基の保護基は、カルボキシ基を保護する化合物の性質などに応じて取捨選択すればよく、それらの保護基の除去に際してもその保護基に応じた試薬や条件を選択すればよい。
アミノ基及びカルボキシ基の保護・脱保護に関しては、参考文献として例えば、Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition (2007), Wiley−Interscienceなどを挙げることができる。
「C1〜C8アルキル基」とは炭素数1から8の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、好適には、炭素数1から4の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基(C1〜C4アルキル基)であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基又はイソブチル基が挙げられる。
本発明の製造方法は、下記A法にしたがって行うことができる。
A法
[式中、Rは、カルボキシ基の保護基を示し、好適にはC1〜C8アルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、より好適にはC1〜C4アルキル基を示し、更により好適にはメチル基を示す。P1及びP2は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示し、好適にはP1及びP2の少なくとも一方が、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、又は2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基を示し、より好適にはP1及びP2の少なくとも一方がtert−ブトキシカルボニル基を示し、更により好適にはP1及びP2の一方がtert−ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子を示す。]
A1工程
本工程は不活性溶媒中、化合物(6)(実施例に記載の方法、国際公開第2011/115064号パンフレットに記載の方法、又はこれらに準じる方法により、製造することができる)のカルボキシ基を脱保護することにより、化合物(1)を製造する工程である。脱保護の条件は通常、カルボキシ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばカルボキシ基の保護基がメチル基の場合には不活性溶媒中、塩基を添加し加水分解することにより実施される。
A1工程
本工程は不活性溶媒中、化合物(6)(実施例に記載の方法、国際公開第2011/115064号パンフレットに記載の方法、又はこれらに準じる方法により、製造することができる)のカルボキシ基を脱保護することにより、化合物(1)を製造する工程である。脱保護の条件は通常、カルボキシ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばカルボキシ基の保護基がメチル基の場合には不活性溶媒中、塩基を添加し加水分解することにより実施される。
本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、水又は水と有機溶媒の混合物であり、有機溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;アセトン、2−ブタノンのようなケトン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等のアミド溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒;又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール溶媒及び水の混合物、又は、エーテル溶媒及び水の混合物であり、より好適には、メタノール及び水の混合物、又は、テトラヒドロフラン及び水の混合物である。
本工程に用いられる塩基は、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物;水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属の水酸化物;又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩であり、好適には、アルカリ金属の水酸化物であり、より好適には、水酸化ナトリウムである。
本工程に用いられる塩基の量は、化合物(4)に対して、通常、1〜20当量であり、好適には、2〜10当量であり、より好適には、3〜5当量である。
本工程の反応温度は、通常、0℃〜80℃であり、好適には、10℃〜50℃であり、より好適には、15℃〜30℃である。
本工程の反応時間は、通常、1時間〜72時間であり、好適には、10時間〜48時間であり、より好適には、15時間〜30時間である。
A2工程
本工程は化合物(1)を、不活性溶媒中、不斉配位子及びルテニウム触媒存在下又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、光学純度の高い化合物(3)を製造する工程である。なお、P1及びP2が水素原子の場合は、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。
本工程は化合物(1)を、不活性溶媒中、不斉配位子及びルテニウム触媒存在下又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した触媒存在下、水素ガスを反応させることにより、光学純度の高い化合物(3)を製造する工程である。なお、P1及びP2が水素原子の場合は、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を直接製造することができる。
本工程に用いられる不活性溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;アセトン、2−ブタノンのようなケトン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等のアミド溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒;酢酸エチル等のエステル溶媒;水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類であり、より好適にはメタノールである。
本工程においては、不斉配位子及びルテニウム触媒を用いることができ、それらは本工程中に反応系内で錯体を形成してもよい。また、それらの不斉配位子及びルテニウム触媒から本工程の前に錯体を形成し不斉遷移金属錯体触媒として用いてもよい。
本工程で用いられる不斉配位子は、好適には、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセンであり、本工程で用いられるルテニウム触媒は、好適には、[RuCl2(ベンゼン)]2である。
本項で用いられる不斉配位子及びルテニウム触媒の組合せは、好適には(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せ、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せ、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せであり、より好適には(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィンと[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せである。
本工程で用いられる不斉配位子は、好適には、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセンであり、本工程で用いられるルテニウム触媒は、好適には、[RuCl2(ベンゼン)]2である。
本項で用いられる不斉配位子及びルテニウム触媒の組合せは、好適には(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せ、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せ、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せであり、より好適には(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィンと[RuCl2(ベンゼン)]2の組合せである。
本工程に用いられる不斉配位子の量は、化合物(1)に対して、通常、0.1mol%〜20mol%であり、好適には、0.5mol%〜10mol%であり、より好適には、1mol%〜5mol%である。
本工程に用いられるルテニウム触媒の量は、化合物(1)に対して、通常、0.1mol%〜20mol%であり、好適には、0.5mol%〜10mol%であり、より好適には、1mol%〜5mol%である。
本工程に用いられる水素ガス圧力は、通常、1〜1000kPaであり、好適には、100〜900kPaであり、より好適には、300〜800kPaである。
本工程の反応温度は、通常、0℃〜200℃であり、好適には、20℃〜150℃であり、より好適には、40℃〜100℃である。
本工程の反応時間は、通常、1時間〜120時間であり、好適には、3時間〜72時間であり、より好適には、12時間〜48時間である。
A3工程
本工程は化合物(3)に、不活性溶媒中、(S)−2−アミノ−1−プロパノールを添加することにより、化合物の塩を晶析し、化合物の塩(5)を製造する工程である。本工程とA4工程を施すことにより、化合物(3)及び化合物(4)の光学純度をさらに向上させることができる。
本工程は化合物(3)に、不活性溶媒中、(S)−2−アミノ−1−プロパノールを添加することにより、化合物の塩を晶析し、化合物の塩(5)を製造する工程である。本工程とA4工程を施すことにより、化合物(3)及び化合物(4)の光学純度をさらに向上させることができる。
本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、塩化を阻害するものでなければ特に限定はされず、単一溶媒および二種類以上の溶媒を混合して用いることができ、アセトニトリル等のニトリル溶媒;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;アセトン、2−ブタノンのようなケトン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等のアミド溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒;酢酸エチル等のエステル溶媒;又は水を挙げることができ、好適には、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒又はニトリル溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリルである。
本工程に用いられる(S)−2−アミノ−1−プロパノールの量は、化合物(3)に対して、通常、1.0〜5.0当量であり、好適には、1.0〜3.0当量であり、より好適には、1.0〜1.2当量である。
本工程の温度は、通常、−50℃〜80℃であり、好適には、−20℃〜50℃であり、より好適には、0℃〜30℃である。
本工程の反応時間は、通常、1時間〜24時間であり、好適には、2時間〜12時間であり、より好適には、3時間〜6時間である。
A4工程
本工程は化合物の塩(5)を、不活性溶媒中、酸を添加することにより脱塩し、化合物(3)を製造する工程である。なお、本工程とA5工程を同時に行うことにより、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を直接製造することもできる。
本工程は化合物の塩(5)を、不活性溶媒中、酸を添加することにより脱塩し、化合物(3)を製造する工程である。なお、本工程とA5工程を同時に行うことにより、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を直接製造することもできる。
本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、水又は水と有機溶媒の混合物であり、有機溶媒としては反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;アセトン、2−ブタノンのようなケトン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等のアミド溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒;又は酢酸エチル等のエステル溶媒を挙げることができ、好適には、エーテル溶媒及び水の混合溶媒、又は、エステル溶媒及び水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
本工程に用いられる酸は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、塩酸等のハロゲン化水素類;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類;硫酸、リン酸、又は酸性陽イオン交換樹脂等を挙げることができ、好適には、塩酸、p−トルエンスルホン酸又は酢酸であり、より好適には、塩酸である。
本工程に用いられる酸の量は、化合物の塩(5)に対して、通常、1〜5当量であり、好適には、1〜2当量であり、より好適には、1〜1.1当量である。
本工程の反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、好適には、10℃〜50℃であり、より好適には、20℃〜30℃である。
A3工程及びA4工程を省略して、A2工程で製造した化合物(3)をA5工程に用いることができる。
A5工程
本工程は化合物(3)を脱保護することにより、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。脱保護の条件は通常、アミノ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばアミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合には不活性溶媒中、酸を添加することにより実施される。
本工程は化合物(3)を脱保護することにより、化合物(4)又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。脱保護の条件は通常、アミノ基の保護基の脱保護に用いられる条件であれば特に制限はないが、例えばアミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合には不活性溶媒中、酸を添加することにより実施される。
本工程に用いられる不活性溶媒は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル等のニトリル溶媒;ジエチルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒;ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒;アセトン、2−ブタノンのようなケトン溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン等のアミド溶媒;メタノール、エタノール等のアルコール溶媒;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒;酢酸エチル等のエステル溶媒、又はこれらと水の混合溶媒を挙げることができ、好適には、ケトン溶媒、エーテル溶媒、又は、これらいずれかの溶媒と水の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸は、通常、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、塩酸等のハロゲン化水素類;p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類;酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類;硫酸、又はリン酸等を挙げることができ、好適には、塩酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、より好適には、p−トルエンスルホン酸である。
アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合、本工程に用いられる酸の量は、化合物(3)に対して、通常、1〜10当量であり、好適には、1〜5当量であり、より好適には、2〜3当量である。
アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応温度は、通常、0℃〜100℃であり、好適には、20℃〜80℃であり、より好適には、50℃〜70℃である。
アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合、本工程の反応時間は、通常、1時間〜24時間であり、好適には、2時間〜12時間であり、より好適には、4時間〜8時間である。
上記各工程の生成物は、遊離化合物又はその塩として、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、(1)反応液をそのまま濃縮する方法、(2)触媒等の不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、(3)反応液に水及び水と混和しない溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等)を加え、生成物を抽出する方法、(4)結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
本発明により得られる化合物(4)又はその薬理上許容される塩は、遊離体若しくは溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
薬理上許容される塩としては、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−(2−フェニルエトキシ)アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機アミン塩;アルギニン塩等のアミノ酸塩;等を挙げることができる。
溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、化合物(4)中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はN−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
薬理上許容される塩としては、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩;酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−(2−フェニルエトキシ)アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機アミン塩;アルギニン塩等のアミノ酸塩;等を挙げることができる。
溶媒和物としては、薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。また、化合物(4)中には窒素原子が存在するが、当該窒素原子はN−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
以下、参考例及び実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
実施例中の「1H−NMR」、「核磁気共鳴スペクトル」を意味する。クロマトグラフィーによる分離精製の箇所に記載の溶出溶媒の割合は、特に記載のない場合は体積比を示す。「1H−NMR」の括弧内は測定溶媒を示し、全て内部標準物質としてTMS(テトラメチルシラン)を用いた。1H−NMRにおける多重度は、s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet、及びbr=broadを意味する。
また、本明細書中において、以下の略語を使用した。
CDCl3:重クロロホルム、
CD3OD:重メタノール、
Boc:tert−ブトキシカルボニル基、
また、得られた化合物の光学純度は次のHPLC分析条件で測定した。
(2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸・(S)−2−アミノプロパノール塩の光学純度測定条件:
カラム:CHIRALAGP 4.6mmI.D.×250mm(5μm)、
移動相:メタノール/10mM リン酸緩衝液(pH 7)=5/95
温度:35℃、
流速:0.5mL/min、
検出法:UV at 220nm、
保持時間:R体:5.9分,S体:7.3分。
CD3OD:重メタノール、
Boc:tert−ブトキシカルボニル基、
また、得られた化合物の光学純度は次のHPLC分析条件で測定した。
(2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸・(S)−2−アミノプロパノール塩の光学純度測定条件:
カラム:CHIRALAGP 4.6mmI.D.×250mm(5μm)、
移動相:メタノール/10mM リン酸緩衝液(pH 7)=5/95
温度:35℃、
流速:0.5mL/min、
検出法:UV at 220nm、
保持時間:R体:5.9分,S体:7.3分。
(実施例1)
(1−1) 5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メトキシカルボニル)吉草酸 モルホリン塩
二炭酸ジ−tert−ブチル(100.0g)及び3−クロロプロピルアミン塩酸塩(71.5g)のメタノール(400mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(51.0g)を滴下し、同温度にて16時間攪拌した。反応液にトルエン(400mL)及び水(400mL)を添加し、分液した後、有機層を水で洗浄した。有機層にトルエン400mLを加え、300mLまで減圧濃縮後、N,N−ジメチルアセトアミド(210mL)を加え、300mLまで減圧濃縮した。この溶液に炭酸カリウム(126.66g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(44.32g)、マロン酸ジメチル(90.82g)及びN,N−ジメチルアセトアミド(100mL)を添加し、55℃にて20時間攪拌した。反応液にトルエン(400mL)及び水(700mL)を加え、分液後、有機層を水、1M水酸化ナトリウム水溶液及び水にて順次洗浄後、150mLまで減圧濃縮した。この溶液にメタノール(1870mL)および1M水酸化ナトリウム水溶液(430.8mL)を加え、0℃で27.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸(2.5mL)を加え、pHを7−9に調整し、375mLまで減圧濃縮した。反応液に酢酸エチル(500mL)を添加後、濃塩酸(35.1mL)を加え、pHを2.2−2.5に調整し、分液した。水層を酢酸エチル(500mL)で抽出し、有機層を混合後、減圧下、脱水濃縮して酢酸エチル(250mL)溶液に調製した。得られた溶液に酢酸エチル(500mL)及びモルホリン(37.5g)を加え、終夜攪拌した。析出した結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥して、表題化合物(136.1g、収率81.9%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:6.79(1H,t,J=5.5Hz),3.61(4H,t,J=4.9Hz),3.58(3H,s),3.14(1H,t,J=7.8Hz),2.90−2.80(6H,m),1.74−1.59(2H,m),1.37(9H,s),1.34−1.25(2H,m)。
(1−2) [1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メタノール
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(77.4g)とイソシアノ酢酸エチル(70.0g)のメタノール(56mL)溶液を5〜10℃にて4時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(5.3mL)及びtrans−4−メチルシクロヘキシルアミン(105.1g)を加え、60〜65℃にて24時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、トルエン(420mL)、10%食塩水(280mL)及び濃塩酸(68mL)を添加し、分液後、有機層を10%食塩水(140mL)で洗浄した。有機層に10%食塩水(280mL)及び濃塩酸(78.4g)を加え分液後、有機層にさらに10%食塩水(210mL)及び濃塩酸(31.3g)を加え分液した。水層に塩化ナトリウム(70.0g)を溶解後、トルエン(420mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(85mL)を加え、分液後、有機層にトルエン(350mL)を加え、減圧下、脱水濃縮してトルエン(420mL)溶液に調製した。この溶液を、0℃に冷却し、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(70%トルエン溶液)(207.4g)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、12.5%水酸化ナトリウム水溶液(700mL)を滴下後、室温で1時間攪拌した。溶液を分液後、有機層を12.5%水酸化ナトリウム水溶液(700mL)及び20%食塩水(140mL)で順次洗浄し、有機層にトルエン(140mL)、1−ブタノール(14mL)、水(280mL)及び濃塩酸(48mL)を添加し分液した。さらに、有機層に水(140mL)及び濃塩酸(2mL)を添加し分液した。水層を合致し、活性炭(10.5g)を添加し1時間攪拌後、活性炭をろ過し、活性炭は水(210mL)にて洗浄した。ろ液及び洗浄液を合致し、塩化ナトリウム(140g)、トルエン(980mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(42mL)を添加し、分液後、有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン(210mL)溶液に調製した。この溶液を50−55℃にて30分間攪拌後、室温に冷却し、ヘプタン(560mL)を滴下し、同温度で3時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン/ヘプタン(1/4)混合溶液で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(77.2g、収率64.2%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.49(1H,s),6.91(1H,s),4.58(2H,s),3.83(1H,tt,J=12.0,3.9Hz),2.10−2.07(2H,m),1.87−1.84(2H,m),1.70−1.61(2H,m),1.48−1.42(1H,m),1.15−1.06(2H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz)。
(1−3) (2E)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−trans−4−メチルシクロヘキシル]−1H−イミダゾール−4−イル}メチリデン}吉草酸メチル
(1−2)で得られた化合物(50.0g)をトルエン(350mL)及び酢酸(150mL)混合溶液に溶解後、30℃にて2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−N−オキシル(966mg)及びオルト過ヨウ素酸(16.9g)を添加し、30−35℃にて1時間攪拌した。反応液に10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を添加し、室温で30分間攪拌後、トルエン(400mL)を添加し、300mLまで減圧濃縮した。この溶液にさらにトルエン(400mL)を添加して、再度300mLまで減圧濃縮後、トルエン(500mL)、水(200mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(118mL)を添加した。分液し、有機層を20%食塩水(150mL)で洗浄後、トルエン(200mL)を加え、減圧下、脱水濃縮してトルエン(400mL)溶液に調製した。この溶液に(1−1)で得られた化合物(116.5g)、N,N−ジメチルホルムアミド(175mL)及び酢酸(4.2mL)を加え、減圧下、8時間脱水還流した。反応液を室温に冷却し、トルエン(400mL)を加え、5%重曹水(400mL)で3回及び10%食塩水(250mL)で1回洗浄後、有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン(900mL)溶液に調製した。この溶液に35〜40℃で活性炭(15g)を添加し、同温度にて30分間攪拌後、ろ過し、活性炭はトルエンで洗浄した。ろ液及び洗浄液を合致し、250mLまで減圧濃縮した後、室温でヘプタン(500mL)を滴下した。同温度にて1.5時間攪拌した後、0℃に冷却し、1時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、トルエン/ヘプタン(1/2)混合溶液で洗浄後、減圧乾燥して表題化合物(85.0g、収率81.5%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.59(1H,s),7.47(1H,s),7.15(1H,s),7.08(1H,brs),3.92−3.87(1H,m),3.78(3H,s),3.16−3.12(2H,m),2.96(2H,t,J=7.5Hz),2.14−2.11(2H,m),1.90−1.87(2H,m),1.77−1.65(5H,m),1.47(9H,s),1.17−1.10(2H,m),0.96(3H,d,J=6.5Hz)。
(1−4)(2E)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−trans−4−メチルシクロヘキシル]−1H−イミダゾール−4−イル}メチリデン}吉草酸
(2E)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−trans−4−メチルシクロヘキシル]−1H−イミダゾール−4−イル}メチリデン}吉草酸メチル(50.0g)及び7.4%水酸化ナトリウム水溶液(300mL)をメタノール(1000mL)及びテトラヒドロフラン(200mL)の混合溶液に溶解し、この反応液を室温下、24時間攪拌した。反応液を300mLまで減圧濃縮後、メタノール(200mL)及び濃塩酸(60.78g)を添加し、室温下18時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、メタノール/水(2:3)混合溶液で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物(44.87g、収率93.0%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.67(1H,s),7.62(1H,s),7.21(1H,s),6.77(1H,t,J=4.9Hz),3.96−3.86(1H,m),3.20−3.13(2H,m),2.92(2H,t,J=7.3Hz),2.18−2.07(2H,m),1.93−1.83(2H,m),1.82−1.61(4H,m),1.47(9H,s),1.18−1.09(2H,m),0.96(3H,d,J=6.5Hz)。
(1−5)(2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸・(S)−2−アミノプロパノール塩
(1−4)で得られた化合物(5.0g)、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン(Solvias社製、160.3mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウムダイマー(63.9mg)を脱気したメタノール(25mL)に溶解し、水素加圧条件下(700kPa)、60℃で40時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、窒素置換後、メタノール(60mL)及び活性炭(250mg)を加え15分間撹拌した。活性炭をろ過し、メタノール(25mL)で洗浄後、ろ洗液を25mLまで減圧濃縮した。この溶液にトルエン(50mL)を加え、25mLまで減圧濃縮後、さらにトルエン(50mL)を加え25mLまで減圧濃縮する操作を2回繰り返した。この溶液にテトラヒドロフラン(75mL)、(S)−2−アミノ−1−プロパノール(1.2mL)を添加し、4日間攪拌した。析出した結晶をろ過後、結晶をテトラヒドロフランで洗浄、減圧乾燥し、表題化合物(5.11g、光学純度:96%ee、収率86.2%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:7.57(1H,s),6.94(1H,s),3.98−3.85(1H,m),3.69−3.64(1H,m),3.47−3.42(1H,m),3.29−3.23(1H,m),3.01(2H,t,J=6.5Hz),2.84(1H,dd,J=14.6,8.4Hz),2.55(1H,dd,J=14.6,6.2Hz),2.52−2.45(1H,m),2.03(2H,d,J=12.7Hz),1.83(2H,d,J=13.3Hz),1.71(2H,q,J=12.5Hz),1.60−1.44(5H,m),1.41(9H,s),1.23−1.20(3H,m),1.18−1.09(2H,m),0.94(3H,d,J=6.8Hz)。
(1−6) (2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸
(1−6) (2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸
(1−5)で得られた化合物(40.0g)をテトラヒドロフラン(400mL)及び水(160mL)の混合溶媒に溶解後、濃塩酸(7.3mL)及び塩化ナトリウム(40g)を加えて分液し、有機層を20%(w/w)食塩水(160mL)にて3回洗浄した。有機層を減圧下、脱水濃縮してトルエン(320mL)溶液に調製し、テトラヒドロフラン(80mL)を添加後、83℃に加温し析出した結晶を溶解した。室温に冷却して終夜攪拌後、0℃でさらに3時間攪拌し、析出した結晶をろ過した。結晶をトルエン/テトラヒドロフラン(4/1)混合溶液にて洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物(30.9g、収率92.1%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.59(1H,s),6.73(1H,s),4.67(1H,brs),3.85−3.80(1H,m),3.12−3.08(2H,m),2.88(1H,dd,J=15.2,8.8Hz),2.79(1H,dd,J=15.2,3.6Hz),2.70−2.64(1H,m),2.13−2.06(2H,m),1.90−1.82(2H,m),1.79−1.52(5H,m),1.49−1.44(2H,m),1.43(9H,s),1.15−1.05(2H,m),0.95(3H,d,J=6.5Hz)。
(1−7) (2S)−5−アミノ−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸 p−トルエンスルホン酸塩
テトラヒドロフラン(100mL)に、(1−6)で得られた化合物(25.0g)及びp−トルエンスルホン酸・1水和物(13.3g)を溶解させた後、この溶液に活性炭(1.25g)を添加し、20〜30℃で1時間攪拌した。活性炭をろ過し、テトラヒドロフラン(50mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合致し、p−トルエンスルホン酸・1水和物(13.3g)及び水(7.5mL)を加え、6時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、トリエチルアミン(7.7g)を添加し、室温下、終夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン(350mL)を滴下し、室温で3時間攪拌後、析出した結晶をろ過した。テトラヒドロフラン/水(50/1)混合溶液で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物(27.7g、収率93.5%)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:8.18(1H,s),7.70(2H,d,J=8.1Hz),7.22(2H,d,J=7.5Hz),7.16(1H,s),4.06(1H,tt,J=12.0,3.9Hz),2.94−2.86(3H,m),2.69(1H,dd,J=14.6,5.8Hz),2.62−2.59(1H,m),2.36(3H,s),2.08−2.05(2H,m),1.86−1.83(2H,m),1.76−1.46(7H,m),1.18−1.11(2H,m),0.94(3H,d,J=6.5Hz)。
(実施例2)
(2−1) (2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸
(2−1) (2S)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチル}吉草酸
いくつかの触媒を用いて不斉還元を行った。得られた標記化合物の反応変換率及び光学純度は次のHPLC分析条件で測定した。
反応変換率測定:
カラム:Waters XBridge C18 4.6mmI.D.×150mm(3.5μm)、
移動相:(A)10mM酢酸アンモニウム水溶液、(B)アセトニトリル、
Gradient条件:B:conc.;20%(0−5分),20−90%(5−20分),90%(20−24分)、
温度:40℃、
流速:1.0mL/min、
検出法:UV at 215nm
保持時間:原料:15.8分,生成物:13.7分、
反応変換率=生成物のピーク面積/(原料のピーク面積+生成物のピーク面積)。
カラム:Waters XBridge C18 4.6mmI.D.×150mm(3.5μm)、
移動相:(A)10mM酢酸アンモニウム水溶液、(B)アセトニトリル、
Gradient条件:B:conc.;20%(0−5分),20−90%(5−20分),90%(20−24分)、
温度:40℃、
流速:1.0mL/min、
検出法:UV at 215nm
保持時間:原料:15.8分,生成物:13.7分、
反応変換率=生成物のピーク面積/(原料のピーク面積+生成物のピーク面積)。
光学純度測定条件:
カラム:CHIRALAGP 4.6mmI.D.×250mm(5μm)、
移動相:メタノール/10mM リン酸緩衝液(pH 7)=5/95
温度:35℃、
流速:0.5mL/min、
検出法:UV at 220nm、
保持時間:R体:5.9分,S体:7.3分。
カラム:CHIRALAGP 4.6mmI.D.×250mm(5μm)、
移動相:メタノール/10mM リン酸緩衝液(pH 7)=5/95
温度:35℃、
流速:0.5mL/min、
検出法:UV at 220nm、
保持時間:R体:5.9分,S体:7.3分。
(i) (S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2を用いた不斉還元
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}吉草酸(50.0mg)、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン(2.40mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)(ダイマー)(0.96mg)をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール(0.5mL)を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて600−800kPaに加圧後、60℃に加温し、42時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をHPLC分析し、反応変換率および光学純度を求めた(反応変換率:100%,光学純度:91.5%ee)。
(ii) (αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2を用いた不斉還元
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}吉草酸(50.0mg)、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン(4.44mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)(ダイマー)(0.96mg)をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール(0.5mL)を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて600−800kPaに加圧後、60℃に加温し、42時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をHPLC分析し、反応変換率および光学純度を求めた(反応変換率:100%,光学純度:88.6%ee)。
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}吉草酸(50.0mg)、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン(4.44mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)(ダイマー)(0.96mg)をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール(0.5mL)を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて600−800kPaに加圧後、60℃に加温し、42時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をHPLC分析し、反応変換率および光学純度を求めた(反応変換率:100%,光学純度:88.6%ee)。
(iii) (αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2を用いた不斉還元
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}吉草酸(50.0mg)、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン(3.93mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)(ダイマー)(0.96mg)をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール(0.5mL)を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて600−800kPaに加圧後、60℃に加温し、42時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をHPLC分析し、反応変換率および光学純度を求めた(反応変換率:100%,光学純度:89.2%ee)。
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[1−(trans−4−メチルシクロヘキシル)−1H−イミダゾール−4−イル]メチリデン}吉草酸(50.0mg)、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン(3.93mg)及びジクロロ(ベンゼン)ルテニウム(II)(ダイマー)(0.96mg)をオートクレーブ容器に添加し、窒素置換を実施後、減圧脱気したメタノール(0.5mL)を窒素雰囲気下にて添加した。容器内を水素置換し、水素にて600−800kPaに加圧後、60℃に加温し、42時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、成績体をHPLC分析し、反応変換率および光学純度を求めた(反応変換率:100%,光学純度:89.2%ee)。
本発明により、優れたTAFIa阻害活性を有するシクロアルキル基で置換された光学活性吉草酸誘導体を、効率よく、簡便な操作で製造することができる。
Claims (11)
- 式(1)
[式中、P1及びP2は、互いに独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を示す。]で表される化合物を、不活性溶媒中、式(2)
[式中、R1は(S)−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィノ基、(S)−α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル基を示し、R2はジ−tert−ブチルホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチルフェニル)−ホスフィノ基を示し、R3は(S)−α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル基、又は水素原子を示し、R4はジ(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ基、ジ(3,5−ジメチルフェニル)−ホスフィノ基、又は水素原子を示す。]で表される不斉配位子及びルテニウム触媒存在下、又は当該不斉配位子及びルテニウム触媒から予め生成した不斉遷移金属錯体触媒存在下、水素ガスを反応させることによる、式(3)
[式中、P1及びP2は前記と同意義を示す。]で表される化合物の製造方法。
- P1及びP2の少なくとも一方が、tert−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4−メトキシベンジルオキシカルボニル基、4−ニトロベンジルオキシカルボニル基、2−ニトロベンジルオキシカルボニル基、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、2,3−ジメトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ホルミル基、アセチル基、トリメチルアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、又は2,4−ジニトロベンゼンスルホニル基である、請求項1に記載の製造方法。
- P1及びP2の少なくとも一方がtert−ブトキシカルボニル基である、請求項1に記載の製造方法。
- P1及びP2の一方がtert−ブトキシカルボニル基であり、他方が水素原子である、請求項1に記載の製造方法。
- 不斉配位子が(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセンである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチル−4−メトキシフェニル)−ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2、又は、(αS,αS)−2,2’−ビス(α−N,N−ジメチルアミノフェニルメチル)−(R,R)−1,1’−ビス[ジ−(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ]−フェロセン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 不斉配位子及びルテニウム触媒が、(S)−1−[(R)−2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセニル]−エチル−ジ−2−メチルフェニルホスフィン及び[RuCl2(ベンゼン)]2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 不活性溶媒が、アルコール類である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
- 不活性溶媒が、メタノールである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製造方法。
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