JPWO2016208709A1 - １−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の新規な製造方法 - Google Patents

１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の新規な製造方法 Download PDF

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Abstract

フルオラスアルキルカーボネート誘導体（Ｉ）を用いた１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体（ＩＩＩ）の製造方法、並びにフルオラスアルキルカーボネート誘導体（Ｉ）及びその製造方法。［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］

Description

本発明は、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の新規な製造方法、及び該方法に用いるフルオラスアルキルカーボネート誘導体に関する。
プロドラッグとは、生体内で酵素や胃酸等による反応により有効成分に変換される医薬品のことを言う。プロドラッグ化は、（１）体内への吸収性を向上させる、（２）副作用を低減させる、（３）特定の臓器で作用させる、（４）作用を持続化させる、等の目的で行われている。
１−（アシルオキシ）アルコキシカルボニル基は、アミノ基等を有する種々の医薬分子のプロドラッグ化に利用されている。アミノ基を有する医薬分子は当該基を導入しプロドラッグ化されることにより、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体となる（非特許文献１、２）。
特許文献１には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物（特許文献１の実施例１５、及び４０）のプロドラッグとして、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体（特許文献１の実施例２０、２２、２３、２７，２８、２９、３０、３１、及び３２）が示されている。
１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の合成法としては、特許文献２〜８等に示される方法が知られている。しかし、これらの方法は、多段階の反応工程を必要とすること、収率が低いこと、及び除去が困難な副生成物を生じること等の欠点を有する。
国際公開第２０１１／１１５０６４号 米国特許第４９１６２３０号 国際公開第０３／０７７９０２号 国際公開第０３／１０４１８４号 国際公開第２００５／０１００１１号 国際公開第２００５／０６６１２２号 国際公開第２０１０／０１７５０４号 米国特許出願公開第２０１４／０２４３５４４号
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，ｐ．１８１１−１８１６（１９９７） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，ｐ．３１８−３２２（１９８８）
本発明の目的は、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の効率よく簡便な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、フルオラスアルキルカーボネート誘導体を用いて、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体を製造できることを見出した。副生するフルオラスアルコールは単純な濃縮操作により、容易に除去することができ、良好な品質の１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体を効率よく簡便に製造できることを見出した。
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）
式（Ｉ）
Figure 2016208709
［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物と、式（ＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＩＩＩ）
Figure 2016208709
［ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
（２）
フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、（１）に記載された製造方法。
（３）
Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、（１）又は（２）に記載された製造方法。
（４）
式（ＶＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物と、式（ＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＶＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法である、（１）に記載された製造方法。
（５）
式（ＶＩＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物と、式（ＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＩＸ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法である、（１）に記載された製造方法。
（６）
式（Ｉ）
Figure 2016208709
［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物。
（７）
フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、（６）に記載された化合物。
（８）
Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、（６）又は（７）に記載された化合物。
（９）
式（ＶＩ）
Figure 2016208709
で表される、（６）に記載された化合物。
（１０）
式（ＶＩＩＩ）
Figure 2016208709
で表される、（６）に記載された化合物。
（１１）
式（ＩＶ）
Figure 2016208709
［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示す］で表される化合物と、式（Ｖ）
Figure 2016208709
［ここで、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物を接触せしめることを含む、 式（Ｉ）
Figure 2016208709
［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記で定義した通りである。］で表される化合物の製造方法。
（１２）
フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、（１１）に記載された製造方法。
（１３）
Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、（１１）又は（１２）に記載された製造方法。
（１４）
式（ＸＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物を、不活性溶媒中、酵素と反応させることにより、 式（ＶＩＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物を加水分解し（ここで該酵素は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を選択的に加水分解する性質を有する。）、次いで、該加水分解によって得られた生成物を除去する工程を含む、式（ＶＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物の製造方法。
（１５）
酵素がＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ、又はＴｈｅｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ由来のリパーゼである、（１４）に記載された製造方法。
（１６）
酵素がＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼである、（１５）に記載された製造方法。
（１７）
酵素がＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４である、（１６）に記載された製造方法。
（１８）
不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、（１４）〜（１７）のいずれか１項に記載された製造方法。
（１９）
不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、（１４）〜（１７）のいずれか１項に記載された製造方法。
（２０）
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、５．２±０．２°、１０．５±０．２°、１５．８±０．２°、２６．５±０．２°、及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）に主要なピークを示すことを特徴とする、式（ＶＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物の結晶。
（２１）
式（Ｘ）
Figure 2016208709
で表される化合物を含む溶液から、（２０）に記載された結晶を晶析する工程を含む、
式（ＶＩＩ）
Figure 2016208709
で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
（２２）
溶液が酢酸エチルを含む溶液である、（２１）に記載された製造方法。
（２３）
晶析が−５℃〜５℃の条件下で行われる、（２１）又は（２２）に記載された製造方法。
（２４）
（３）に記載の製造方法に次いで行われる、（２１）〜（２３）のいずれか１項に記載された製造方法。
本発明によれば、良好な品質の１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の効率よく簡便な製造方法を提供することができる。
式（ＶＩＩ）で表される化合物の結晶の、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折の結果を示した図である。
以下に本明細書中における置換基について説明する。
Ｒ１及びＲ２おける「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」とは、炭素数１から４の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
Ｒ１における「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好適には、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、最も好適には、イソプロピル基である。
Ｒ１における「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３から６の飽和炭化水素環からなる基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
Ｒ１における「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、好適には、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、更に好適には、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、最も好適には、シクロヘキシル基である。
Ｒ１全体としては、好適には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロヘキシル基であり、更に好適には、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はシクロヘキシル基であり、最も好適には、イソプロピル基である。
Ｒ２における「Ｃ１〜Ｃ４アルキル基」は、好適には、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、更に好適には、メチル基、又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
Ｒ２全体としては、好適には、水素原子、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、更に好適には、水素原子、メチル基、又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
Ａにおける「フルオラスアルキル基」とは、４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を意味し、例えば、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブチル基、ノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１−ペンチル基、１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロ−１−ペンチル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ノナフルオロ−１−ヘキシル基、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロ−１−ヘプチル基、１Ｈ，１Ｈ−トリデカフルオロ−１−ヘプチル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−トリデカフルオロ−１−ｎ−オクチル基、１Ｈ，１Ｈ−ペンタデカフルオロ−１−オクチル基、１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−ヘキサデカフルオロ−１−ノナニル基、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−ノナニル基、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−デカニル基、１Ｈ，１Ｈ−ノナデカフルオロ−１−デカニル基、１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−エイコサフルオロ−１−ウンデカニル基を挙げることができる。
Ａにおける「フルオラスアルキル基」は、好適には、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブチル基、又はノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好適には、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロピル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブチル基、又は２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブチル基であり、最も好適には、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である。
本発明の製造方法は、下記に従って行うことができる。
Figure 2016208709
工程１：
本工程は、式（ＩＶ）［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示す。］で表される化合物と、式（Ｖ）［ここで、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物を接触せしめることにより、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記で定義した通りである。］で表される化合物（即ち、フルオラスアルキルカーボネート誘導体）を製造する工程である。
式（ＩＶ）で表される化合物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，ｐ．１８１１−１８１６（１９９７）、若しくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，ｐ．３１８−３２２（１９８８）に記載の方法、又はそれらに準ずる方法で製造可能である。
式（Ｖ）で表される化合物はフルオラスアルコールであり、市販のものを用いることができる。例えば、２，２−ジフルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブタノール、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノール、ノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノール、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１−ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロ−１−ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ノナフルオロ−１−ヘキサノール、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロ−１−ヘプタノール、１Ｈ，１Ｈ−トリデカフルオロ−１−ヘプタノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−トリデカフルオロ−１−ｎ−オクタノール、１Ｈ，１Ｈ−ペンタデカフルオロ−１−オクタノール、１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−ヘキサデカフルオロ−１−ノナノール、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−ノナノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−デカノール、１Ｈ，１Ｈ−ノナデカフルオロ−１−デカノール、１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−エイコサフルオロ−１−ウンデカノールを挙げることができ、好適には、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブタノール、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノール、又はノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノールであり、更に好適には、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブタノール、又は２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノールであり、最も好適には、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールである。
本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、２−ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アセトニトリルである。
本工程に用いられる式（Ｖ）で表される化合物の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して、通常、１〜１０当量であり、好適には、１．５〜４当量である。
本工程は好適には塩基を用いる。該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ウンデク−７−エンを挙げることができ、好適には、トリエチルアミンである。該塩基の量は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して、通常、１〜１０当量であり、好適には、１〜１．２当量である。
本工程の反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、好適には、−１０℃〜１５℃である。
本工程の反応時間は、通常、１時間〜７２時間であり、好適には、２時間〜６時間である。
工程２：
本工程は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物（即ち、フルオラスアルキルカーボネート誘導体）と式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩とを接触せしめることにより、式（ＩＩＩ）［ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである。］で表される化合物（即ち、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体）又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。
本工程により、式（Ｉ）で表される化合物のＡに対応するフルオラスアルコールが副生する。かかる化合物として、例えば、２，２−ジフルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−１−ブタノール、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロ−１−ブタノール、ノナフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノール、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロ−１−ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ−ノナフルオロ−１−ペンタノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ノナフルオロ−１−ヘキサノール、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロ−１−ヘプタノール、１Ｈ，１Ｈ−トリデカフルオロ−１−ヘプタノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−トリデカフルオロ−１−ｎ−オクタノール、１Ｈ，１Ｈ−ペンタデカフルオロ−１−オクタノール、１Ｈ，１Ｈ，９Ｈ−ヘキサデカフルオロ−１−ノナノール、１Ｈ，１Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−ノナノール、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロ−１−デカノール、１Ｈ，１Ｈ−ノナデカフルオロ−１−デカノール、１Ｈ，１Ｈ，１１Ｈ−エイコサフルオロ−１−ウンデカノールを挙げることができるが、特に、Ｃ２〜Ｃ６のアルキル基を有するフルオラスアルコールは低沸点の化合物であるため、単純な濃縮操作により、容易に除去することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、国際公開第２０１１／１１５０６４号に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である（式（ＩＩ）で表される化合物は実施例１５として記載されており、該化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物は実施例４０として記載されている）。
本工程に用いられる溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、アセトン、２−ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好適には、アセトニトリルである。
本工程に用いられる式（Ｉ）で表される化合物の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、通常、１〜１５当量であり、好適には、１〜１．５当量である。
本工程は好適には塩基を用いる。該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−７−エンを挙げることができ、好適には、トリエチルアミンである。該塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、通常、１〜１０当量であり、好適には、１〜２当量である。
式（ＩＩ）で表される化合物が酸との酸付加塩（例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である場合は、好適には上記塩基以外の追加の塩基を用いる。該塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、若しくは炭酸水素カリウム、若しくはこれらの水溶液、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを挙げることができ、好適には、水酸化ナトリウム水溶液、又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。該塩基の量は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して、通常、１〜１０当量であり、好適には、１〜１．１当量である。
本工程の反応温度は、通常、−８０℃〜４０℃であり、好適には、−４０℃〜２０℃である。
本工程の反応時間は、通常、１時間〜７２時間であり、好適には、２時間〜３０時間である。
工程３：
本工程は、式（Ｘ）で表される化合物（式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である化合物に相当する。）を含む溶液から式（ＶＩＩ）で表される化合物の結晶を晶析することにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。 式（ＶＩＩ）で表される化合物の結晶は、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、５．２°、１０．５°、１５．８°、２６．５°、及び２６．６°の回折角度（２θ）に主要なピークを示すことを特徴とする。一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は、±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、上記の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。従って、上記の回折角度と完全に一致する結晶だけでなく、５．２±０．２°、１０．５±０．２°、１５．８±０．２°、２６．５±０．２°、及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）に主要なピークを有する結晶も同一であり、本発明に含まれる。本発明において「±０．２°」とは、特定の数値に対し＋０．２°〜−０．２°の範囲の数値であることを示す。例えば、「５．２±０．２°」とは、５．０°〜５．４°の範囲の数値であることを示す。
本工程に用いられる溶液は、式（ＶＩＩ）で表される化合物の結晶の晶析を阻害するものでなければ特に限定されないが、好適には酢酸エチル溶液である。式（ＶＩＩ）で表される化合物の結晶の晶析は、好適には−２０℃〜３０℃の条件下で行うことができ、より好適には−５℃〜５℃の条件下で行うことができる。
なお、本工程は、式（Ｘ）で表される化合物を、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いて、式（ＶＩＩ）で表される化合物と式（ＩＸ）で表される化合物に分離することにより行うこともできる。
また、本発明の製造方法は、下記に従って行うこともできる。
Figure 2016208709
工程４：
本工程は、式（ＸＩ）で表される化合物を光学分割し、式（ＶＩ）で表される化合物及び式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得る工程である。光学分割は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いて行うことができる。
また式（ＶＩ）で表される化合物は、酵素を用いた光学分割を行うことにより得ることができる。酵素を用いた光学分割は、式（ＸＩ）で表される化合物に対し、不活性溶媒中、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を選択的に加水分解する酵素と反応させることにより行うことができる。本工程に用いられる不活性溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に限定はされないが、好適には緩衝液と有機溶媒の混合溶媒である。緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酒石酸緩衝液、又はトリス緩衝液を挙げることができ、好適にはリン酸緩衝液であり、より好適にはリン酸緩衝液である。有機溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル溶媒；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；ヘキサン、ペンタン等の飽和炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；アセトン、２−ブタノンのようなケトン溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド溶媒；メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；又はジメチルスルホキシド等のスルホキシド溶媒を挙げることができ、好適にはジメチルスルホキシドである。
本工程に用いられる酵素は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を選択的に加水分解する酵素であれば特に制限はないが、好適にはＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ（例えば、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ３、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，ＣＡ、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，ＣＢ）、Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ（例えば、リパーゼＡＹ「アマノ」３０）、又はＴｈｅｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ由来のリパーゼ（例えば、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−８．１）であり、より好適にはＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼであり、更により好適にはＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４である。本工程に用いられる酵素の量は、化合物（１）と化合物（２）の混合物の質量に対して、通常１／１００〜１０倍の質量であり、好適には１／５０〜１倍の質量であり、より好適には１／２０〜１／５倍の質量である。
本工程の反応温度は、通常０℃〜８０℃であり、好適には１０℃〜６５℃であり、より好適には１０℃〜３０℃である。
本工程の反応時間は、通常１時間〜１２０時間であり、好適には５時間〜８０時間であり、より好適には１０時間〜６０時間である。
工程５：
本工程は、式（ＶＩ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩とを接触せしめることにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。本工程は工程２と同様な方法で行うことができる。
工程６：
本工程は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物又はその塩とを接触せしめることにより、式（ＩＸ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を製造する工程である。本工程は工程２と同様な方法で行うことができる。
式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＩＸ）で表される化合物は、反応系内に存在する酸若しくは塩基と反応することにより、又は、必要に応じて適当な酸若しくは塩基を加え反応させることにより、薬理上許容される塩にすることができる。
式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＩＸ）で表される化合物の薬理上許容される塩として、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
さらに、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩に含まれる。溶媒和物としては薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。
上記工程１〜工程６の生成物は、反応終了後、必要に応じて、常法、例えば、（１）反応液をそのまま濃縮する方法、（２）不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮する方法、（３）反応液に水及び水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン等）を加え、生成物を抽出する方法、（４）結晶化した又は沈殿した生成物をろ取する方法等により、反応混合物から単離することができる。単離された生成物は、必要に応じて、常法、例えば、減圧蒸留、常圧蒸留、再結晶、再沈殿、各種クロマトグラフィー等により、精製することができる。又は、各工程の生成物は、単離又は精製することなく次の工程に用いることもできる。
本発明の方法により得られる、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＩＸ）で表される化合物は、ＴＡＦＩａ阻害剤のプロドラッグとして有用である。従って、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＩＸ）で表される化合物は、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、敗血症、播種性血管内凝固症候群又は肺線維症、等の治療薬として用いることができる。
なお、式（Ｉ）で表される化合物（即ち、フルオラスアルキルカーボネート誘導体）は、式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＩＸ）で表される化合物以外の１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体を製造する目的でも使用することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
実施例中の「１Ｈ−ＮＭＲ」は、「核磁気共鳴スペクトル」を意味し、括弧内のＣＤＣｌ３は測定溶媒である重クロロホルムを意味する。内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。１Ｈ−ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｈｅｐｔ＝ｈｅｐｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔを意味する。
［実施例１］ イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル
Figure 2016208709
（方法１）
イソ酪酸１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，ｐ．１８１１−１８１６（１９９７））（７．０ｇ，２３．５４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１１．８７ｇ，７０．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液を０〜５℃に冷却後、トリエチルアミン（３．４２ｍＬ，２４．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で４時間攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を加え、攪拌後、分液した。有機層を水（７０ｍＬ）、１０％食塩水（７０ｍＬ）、３％炭酸水素ナトリウム１０％食塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。更に有機層を３％炭酸水素ナトリウム１０％食塩水（７０ｍＬ）で３回洗浄し、ニトロフェノールを除去した。有機層を２０％食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、約１０ｍＬまで減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留精製（減圧度１ｋＰａ，７５〜８０℃留分を分取）し、標題化合物を油状物質として得た（６．０２ｇ，収率７８．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：６．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（方法２）
イソ酪酸１−｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２３０ｇ，７７４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２６０ｇ，１５４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１５０ｍＬ）溶液を０〜５℃に冷却後、トリエチルアミン（８２．２３ｇ，８１２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で４時間攪拌した。反応の完結を確認後、０−５℃のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１１５０ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（１１５０ｍＬ）を加え、冷水（２３００ｍＬ）を加え、攪拌後、分液した。有機層を冷水（２３００ｍＬ）で４回洗浄後、約３４５ｍＬまで減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留精製（減圧度１．５ｋＰａ，７０〜８２℃留分を分取）し、標題化合物を油状物質として得た（２２２．５１ｇ，収率８８．２％）。
［実施例２］ （２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
Figure 2016208709
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（２．０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液を、−２０℃に冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６９ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ，８．６０ｍｍｏｌ）および実施例１で得られたイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（１．６８ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で２０時間攪拌した。反応液に濃塩酸（０．３６ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、濃塩酸（０．３６ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を含む１０％食塩水（２０ｍＬ）を注加した。攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ ７．０に調整し、分液後、有機層を２０％食塩水（２０ｍＬ）で４回洗浄した。得られた有機層を１４ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、１４ｍＬまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、１４ｍＬまで減圧濃縮後、ヘプタン（５６ｍＬ）を滴下し、室温条件下、３時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶をヘプタン（６ｍＬ）にて洗浄後、減圧乾燥し、標題化合物を結晶として得た（１．５０ｇ，収率７７．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８７−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，３．５Ｈｚ），２．７０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），２．１４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［実施例３］ （２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
Figure 2016208709
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（１５００ｇ，３．２２ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３．５Ｌ）懸濁液を、−５℃に冷却後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４９０ｇ，３．２２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５２ｇ，６．４４ｍｏｌ）およびイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（１２６１ｇ，３．８７ｍｏｌ）を加え、０℃で４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（３２６ｇ，３．２２ｍｏｌ）および酢酸エチル（１３．５Ｌ）を加え、濃塩酸（３２６ｇ，３．２２ｍｏｌ）を含む２０％食塩水（９Ｌ）を注加した。攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ６．４に調整し、分液後、有機層を２０％食塩水（９Ｌ）で５回洗浄した。得られた有機層に２０％食塩水（９Ｌ）を加え、攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ６．２に調整し、分液した。得られた有機層を６Ｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル（１８Ｌ）を加え、６Ｌまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（６Ｌ）を加え、６Ｌまで減圧濃縮後、酢酸エチル（６Ｌ）を滴下し、０℃に冷却後、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶を冷酢酸エチル（２．３Ｌ）にて洗浄後、減圧乾燥し、粗結晶を白色結晶として取得した（６０６ｇ，収率４１．６％）。取得した粗結晶（５００ｇ，１．１１ｍｏｌ）をテトラヒドラフラン（１２．５Ｌ）に加え、４３℃で攪拌後、不溶物をろ別し、テトラヒドラフラン（２．５Ｌ）で洗浄した。得られたろ液を５Ｌまで減圧濃縮し、酢酸エチル（７．５Ｌ）を加え、５Ｌまで減圧濃縮した。残渣に、酢酸エチル（７．５Ｌ）を加え、再び５Ｌまで減圧濃縮し、０℃に冷却後、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶を冷酢酸エチル（１Ｌ）にて洗浄後、減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶として取得した（４６７ｇ，粗結晶からの収率９３．３％）。標題化合物の絶対立体配置はＸ線結晶解析により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），３．２２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，３．０Ｈｚ），２．７０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），２．１４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．５Ｈｚ），１．１５−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
元素分析：Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ６として
理論値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，８．２６；Ｎ，９．３１；Ｏ，２１．２６
実測値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，８．１６；Ｎ，９．３５；Ｏ，２１．２９
粉末Ｘ線回折：
標題化合物の結晶について、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折を行った。結果を表１及び図１に示す。５．２°、１０．５°、１５．８°、２６．５°、及び２６．６°の回折角度（２θ）に主要なピークが認められた。
Figure 2016208709
［実施例４］ （Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル、および、（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル
Figure 2016208709
、
Figure 2016208709
ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（９９．３ｇ）をＨＰＬＣ光学活性カラムを用いて分取し（カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ， 移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９８／２）、第一ピークとして、（Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（４３．０ｇ，４３．３％）、第二ピークとして、（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（４０．２ｇ，４０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：６．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
旋光度
（Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：［α］Ｄ ２５＝＋８．５６（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：［α］Ｄ ２５＝−８．４３（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
ＩＲ（ＡＴＲ法）
（Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：２９８０，１７８６，１７５６，１３８６，１３６６，１３００，１２５８，１２３３，１２００，１１１１，１０５２，１００５，９３６，８９９，８６３，７８０，７５８，７０９，６８９，５１８，ａｎｄ ４７９ｃｍ−１．
（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：２９８０，１７８６，１７５７，１３８６，１３６５，１３０１，１２５８，１２３２，１２００，１１１１，１０５３，１００５，９３６，８９９，８６３，７８０，７５８，７１０，６８９，５１８，ａｎｄ ４８０ｃｍ−１．
［実施例５］ （Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル
Figure 2016208709
（方法１）
りん酸二水素カリウム（１３．５ｇ，９９．２０ｍｍｏｌ）と、りん酸水素カリウム（３６．０ｇ，２０６．６７ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を、２０°Ｃに冷却後、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４（３．０ｇ）を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９０ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（３０．００ｇ，９１．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で３８時間攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン溶液（１：１，６０ｍＬ）で、酵素を洗浄後、得られた混合液を分液した。得られた有機層に活性炭（３．０ｇ）を加え、２０°Ｃで３０分攪拌後、活性炭をろ去した。活性炭をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン溶液（１：１，６０ｍＬ）で洗浄後、水（１５０ｍＬ）を加え、トリエチルアミンを用いて水層をｐＨ９．６に調整した後、混合液を分液した。得られた有機層を、水（３００ｍＬ）で５回洗浄後、得られた溶液を３０ｍＬまで減圧濃縮し、標題化合物をヘキサンとの混合液として得た（ＨＰＬＣ定量１１．９０ｇ，ＨＰＬＣ定量収率３９．７％，エナンチオマー過剰率９８．４％ｅｅ）。
（方法２）
りん酸二水素カリウム（１４．４ｇ，１０５．８１ｍｍｏｌ）と、りん酸水素カリウム（３３．９ｇ，１９４．６２ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を、２０°Ｃに冷却後、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４（３．０ｇ）を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（９０ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（３０．００ｇ，９１．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、同温で２１時間攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、分液後、酵素をろ去した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン溶液（１：１，６０ｍＬ）で、酵素を洗浄後、得られたろ液を、２０％食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、得られた溶液を３０ｍＬまで減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留精製（減圧度１．５ｋＰａ，６５−５５℃留分を分取）し、標題化合物を無色油状物質として得た（９．２８ｇ，収率３０．９％，エナンチオマー過剰率９９．４％ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（方法３）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２， Ｃ４．１（５．０ｍｇ）を加え、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率３８．４％，エナンチオマー過剰率９９．４％ｅｅ）。
（方法４）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２， Ｃ３（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率３３．４％，エナンチオマー過剰率９９．４％ｅｅ）。
（方法５）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２， ＣＢ（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率１６．２％，エナンチオマー過剰率６４．４％ｅｅ）。
（方法６）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−５， ＣＡ（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率１２．０％，エナンチオマー過剰率６６．４％ｅｅ）。
（方法７）
りん酸緩衝液（０．５ Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−８．１（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率４５．３％，エナンチオマー過剰率３０．０％ｅｅ）。
（方法８）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、リパーゼＡＹ「アマノ」３０（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率４１．３％，エナンチオマー過剰率３１．６％ｅｅ）。
（方法９）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、リパーゼＡＹＳ「アマノ」（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率４１．６％，エナンチオマー過剰率３７．４％ｅｅ）。
（方法１０）
りん酸緩衝液（０．５Ｍ，ｐＨ７．０，２．５ｍＬ）に、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５（５．０ｍｇ）を加え、ヘキサン（０．５ｍＬ）を加え、ラセミ体のイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応の完結を確認後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０ｍＬ）を加え、酵素をろ去した。得られた混合液を分液し、減圧濃縮後、標題化合物を濃縮乾固品として得た（ＨＰＬＣ定量収率４１．１％，エナンチオマー過剰率８４．８％ｅｅ）。
［分析条件］
実施例５は、下記の分析条件下、ＨＰＬＣによりイソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチルの光学純度を確認した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ−ＲＨ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×１５０ｍｍ（５μｍ）
移動相：（Ａ）０．１％ＴＦＡａｑ．、（Ｂ）Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ＝５２／４８
カラム温度 ：３８℃
流量 ：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出 ：ＵＶ ２１５ｎｍ
分析時間 ：８ｍｉｎ
希釈液 ：ＭｅＣＮ
注入量 ：１０μＬ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
保持時間 ：
（Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：５．１ｍｉｎ
（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル：５．８ｍｉｎ
［実施例６］ （２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
Figure 2016208709
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（５．０ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）懸濁液を、０℃に冷却後、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．７２ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１７ｍＬ，２１．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピロキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（４．２０ｇ，１２．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０時間攪拌した。反応液に濃塩酸（１．０９ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）および酢酸エチルとテトラヒドロフランの１：１混合液（６０ｍＬ）を加え、濃塩酸（１．０９ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を含む１０％食塩水（３０ｍＬ）を注加した。攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ６．８に調整し、分液後、有機層を２０％食塩水（３０ｍＬ）で６回洗浄した。得られた有機層を５０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、５０ｍＬまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、５０ｍＬまで減圧濃縮後、０℃に冷却し、１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、結晶を冷酢酸エチル（１０ｍＬ）にて洗浄後、減圧乾燥し、標題化合物を白色結晶として取得した（４．０９ｇ，収率８４．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），３．２２−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．５Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，３．０Ｈｚ），２．７０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），２．１４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．５Ｈｚ），１．１５−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［実施例７］ （２Ｓ）−５−（｛［（１Ｓ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸
Figure 2016208709
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（１０ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液を、０℃に冷却後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．２７ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．３５ｇ，４２．９６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−イソ酪酸１−｛［（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（８．４１ｇ，２５．７７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間攪拌した。反応液に濃塩酸（２．１８ｇ，４２．９６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１０％食塩水（１００ｍＬ）を注加した。攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ ６．２５に調整し、分液後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を混合後、２０％食塩水（１０ｍＬ）で４回洗浄した。得られた有機層に水（３０ｍＬ）を加え、攪拌後、水層を濃塩酸でｐＨ ６．３に調整し、分液した。得られた有機層を２０ｍＬまで減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２０ｍＬまで減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、２０ｍＬまで減圧濃縮後、ヘプタン（６０ｍＬ）を滴下し、濃縮乾固して、標題化合物を油状化合物として取得した（粗収量１２．３０ｇ，含量７１．０％，ＨＰＬＣ収率９０．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ）６．７８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ），３．１９−３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．０，３．５Ｈｚ），２．７０−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），２．１４−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
［分析条件］
実施例６、７は下記の分析条件下、ＨＰＬＣにより、生成物のジアステレオマー比を確認した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン／酢酸＝６５／３５／０．１／０．１（ｖ／ｖ）
カラム温度 ：４０℃
流量 ：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出 ：ＵＶ ２２０ｎｍ
分析時間 ：１５ｍｉｎ
希釈液 ：エタノール
注入量 ：２０μＬ
保持時間 ：
（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸：６．１ｍｉｎ
（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｓ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸：１２．３ｍｉｎ
本発明により、フルオラスアルキルカーボネート誘導体を用いて、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体を製造できることが示された。副生するフルオラスアルコールは単純な濃縮操作により、容易に除去することができ、良好な品質の１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体を効率よく簡便に製造できることが示された。本発明の製造方法及び該方法に用いるフルオラスアルキルカーボネート誘導体は、１−（アシルオキシ）アルキルカルバメート誘導体の製造に有用である。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物と、式（ＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＩＩＩ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
  2. フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、請求項１に記載された製造方法。
  3. Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、請求項１又は２に記載された製造方法。
  4. 式（ＶＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物と、式（ＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＶＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法である、請求項１に記載された製造方法。
  5. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物と、式（ＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその塩を接触せしめることを含む、式（ＩＸ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法である、請求項１に記載された製造方法。
  6. 式（Ｉ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示し、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物。
  7. フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、請求項６に記載された化合物。
  8. Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、請求項６又は７に記載された化合物。
  9. 式（ＶＩ）
    Figure 2016208709
    で表される、請求項６に記載された化合物。
  10. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される、請求項６に記載された化合物。
  11. 式（ＩＶ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を示し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基又は水素原子を示す］で表される化合物と、式（Ｖ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ａはフルオラスアルキル基を示す。（ここで、フルオラスアルキル基は４０％以上の水素原子がフッ素原子に置換されたＣ２〜Ｃ１１アルキル基を示す。）］で表される化合物を接触せしめることを含む、 式（Ｉ）
    Figure 2016208709
    ［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡは上記で定義した通りである。］で表される化合物の製造方法。
  12. フルオラスアルキル基が１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基である、請求項１１に記載された製造方法。
  13. Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基である、請求項１１又は１２に記載された製造方法。
  14. 式（ＸＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物を、不活性溶媒中、酵素と反応させることにより、 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物を加水分解し（ここで該酵素は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を選択的に加水分解する性質を有する。）、次いで、該加水分解によって得られた生成物を除去する工程を含む、式（ＶＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物の製造方法。
  15. 酵素がＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ ｒｕｇｏｓａ由来のリパーゼ、又はＴｈｅｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ由来のリパーゼである、請求項１４に記載された製造方法。
  16. 酵素がＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ由来のリパーゼである、請求項１５に記載された製造方法。
  17. 酵素がＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２，Ｃ４である、請求項１６に記載された製造方法。
  18. 不活性溶媒が緩衝液を含む溶媒である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載された製造方法。
  19. 不活性溶媒がリン酸緩衝液を含む溶媒である、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載された製造方法。
  20. 銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、５．２±０．２°、１０．５±０．２°、１５．８±０．２°、２６．５±０．２°、及び２６．６±０．２°の回折角度（２θ）に主要なピークを示すことを特徴とする、式（ＶＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物の結晶。
  21. 式（Ｘ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物を含む溶液から、請求項２０に記載された結晶を晶析する工程を含む、
    式（ＶＩＩ）
    Figure 2016208709
    で表される化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
  22. 溶液が酢酸エチルを含む溶液である、請求項２１に記載された製造方法。
  23. 晶析が−５℃〜５℃の条件下で行われる、請求項２１又は２２に記載された製造方法。
  24. 請求項３に記載の製造方法に次いで行われる、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載された製造方法。
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