KR20050031343A - 신규한 신·의약 중간체 및 제조방법 - Google Patents

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이정규
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1-4와 같이 신규한 신·의약 중간체 및 이를 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물 및 위 화합물을 제조하는 신규의 제조방법을 제공하는 것으로 제조방법1, 2, 3, 4과 같은 방법으로 쉽게 합성할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]

Description

신규한 신·의약중간체 및 제조방법{Preparation of new intermediates in drug development}
본 발명은 신·의약 개발에서 유용하게 사용 가능한 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
신·의약개발에 필요한 중간체가 이미 잘 알려진 화합물이라도 새로운 제법을 개발하면 경제적이고 효과적으로 화합물을 공급가능하기 때문에 신·의약개발에 소요되는 비용을 크게 절감할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 있어서 각각 화합물은 고온이나 저온 등 대용량의 반응을 실시할 때 문제점을 드러내는 방법이 아닌 일반적으로 온화한 반응조건에서 반응이 가능한 방법을 사용함으로써 대량의 화합물을 쉽게 만들어 낼 수 있는 특징을 가지는데 더 구체적으로는 Alzheimer나 HMG -CoA Reductase 저해제 등에 유용하게 쓰일 수 있다 (WO 0206223)
본 발명의 목적은 신·의약개발 중간체로 유용하게 사용 가능한 화합물을 보다 경제적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 신·의약개발에서 유용하게 사용 가능한 여러 가지 중간체 화합물들의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
본 발명의 대표적인 화합물 중에는 다음과 같은 물질이 있다.
1) (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민
2)(S)- 5-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-(R)-3-올
3) (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온
4) (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민
[제조 방법 1]
(S)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 합성
1) (S)-2-아미노-숙신산 디에틸에스테르의 합성
250 mL 플라스크에 (S)-2-아미노-숙신산 (5 g, 37.6 mmol)과 용매로 에탄올 150 mL를 넣고 교반 한 후 반응 혼합물에 진한 HCl 2 mL를 넣고 가열환류(reflux)하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고 5시간 동안 가열 환류한 후, 실온에서 냉각하였다. 용매는 감압 증류로 제거하였고, 혼합물에 H2O 150 mL를 넣고 Ethyl acetate (75 mL * 3)로 추출한 다음, 유기층은 brine 150 mL로 씻어 주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거하였고 감압증류로 용매를 제거한 후, 정제없이 (S)-2-아미노-숙신산 디에틸 에스테르 (6.8 g, 35.7 mmol, 수율 95%)를 얻었다.
2) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르의 합성
250 mL 플라스크에 (S)-2-아미노-숙신산 디에틸에스테르 (6.8 g, 35.7 mmol)를 넣고, 용매로 dioxane/H2O (1:1) 140 mL를 넣은 다음 실온에서 교반하였다. 교반하면서 NaOH (1.7 g, 42.8 mmol)와 Di-tert-부틸카르보네이트 (9.3 g, 42.8 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 10시간 동안 반응 후, 반응 혼합물에 ethyl acetate (100 m L * 3)로 추출하였다. 유기층은 H2O 100 mL, brine 100 mL로 씻어 준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거한 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물은 정제없이 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르(9.8 g, 33.9 mmol, 수율95%)를 얻었다.
3) (S)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르의 합성
500 mL 플라스크에 메탄올 200 mL와 NaBH4 (5.7 g, 169.5 mmol)을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 50 mL의 메탄올에 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르 (9.8 g, 33,9 mmol)을 녹인 후, 반응 용기에 천천히 적가 하였다. (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르를 모두 적가한 후, 반응 온도를 실온으로 올리면서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 12시간 동안 반응한 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 H2O 250 mL를 넣고, 6N-HCl로 pH 3정도로 조정하였다. 수용액층은 ethyl acetate (150 * 3)로 추출한 후, 유기층은 brine 200 mL로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후, 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (S)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(5.6 g, 27.1 mmol, 수율 80%)을 얻었다.
4) (S)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르의 합성
500 mL two-neck flask에 (S)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르 (5.6 g, 27.1 mmol)와 용매로 dichloromethane 150 mL를 넣고 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 온도는 0 ℃로 조정하였고, triethylamine (4.5 mL, 32.5 mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설포닐클로라이드 (2.5 mL, 32.5 mmol)와 dichloromethane 50 mL를 천천히 적가 하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 5시간 반응 후, H2O 200 mL를 넣었다. 유기층은 H2O 100 mL, brine 100 mL로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (S)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르 (6.5 g, 22.8 mmol, 수율 84%)을 얻었다.
5) (S)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르의 합성
250mL 플라스크에 (S)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르 (6.5 g, 22.8 mmol)와 ethanol 125 mL를 넣고 교반하였다. 혼합물에 Na2CO3 (4.8 g, 45.6 mmol)와 benzyl amine (5.0 mL, 45.6 mmol)을 넣고 가열 환류하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인한 후, 5시간 동안 반응 후, ethanol을 감압증류로 제거하였다. 혼합물에 H2O 100 mL을 넣고, ethyl acetate (75 mL * 3)로 추출하였다. 유기층은 brine 100 mL로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 (S)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(4.7 g, 17.1 mmol, 수율 75%)을 얻었다.
6) (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일-아민의 합성
250 mL 플라스크에 (S)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(4.7 g, 17.1 mmol)을 넣었다. Trifluoro acetic acid 5 mL와 dichloromethane 95 mL을 혼합하여 용매로서 반응 용기에 넣었다. 실온에서 교반하면서 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 1시간 후 반응을 종결하고, 감압증류로 용매를 제거하여 원하는 생성물인(S)-1-벤질-피롤리딘-3-일-아민의(2.9 g, 16.3 mmol, 수율 95%)을 얻어 1H-NMR로 확인하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.10 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.80 (m, 2H).
MS: 176 (M + H+).
[제조방법 2]
(S)-5-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-(R)-3-올의 합성
1) (R)-4-히드록시-피롤리딘-(S)-2-카르복실산 에틸에스테르의 합성
250 mL 플라스크에 (R)-4-히드록시-피롤리딘-(S)-2-카르복실산 (5 g, 38.2 mmol)과 용매로 ethanol 150 mL를 넣고 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 HCl 2mL를 넣고 가열 환류 하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고 5시간 동안 가열 환류한 후, 실온에서 냉각하였다. 용매는 감압 증류로 제거하였고, 혼합물에 H2O 150 mL를 넣었다. Ethyl acetate (100 mL * 3)로 추출하였고, 유기층은 brine 150 mL로 씻었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거하였고 감압증류로 용매를 제거한 후, 정제없이 (R)-4-히드록시-피롤리딘-(S)-2-카르복실산 에틸에스테르 (5.8 g, 36.3 mmol, 수율 95%)를 얻었다.
2) (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-(R)-3-올의 합성
500 mL 플라스크에 methanol 200 mL와 NaBH4 (4.1 g, 108.8 mmol)을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 50 mL의 methanol에 (R)-4-히드록시-피롤리딘-(S)-2-카르복실산 에틸에스테르 (5.8 g, 36.3 mmol)을 녹인 후, 반응 용기에 천천히 적가 하였다. (R)-4-히드록시-피롤리딘-(S)-2-카르복실산 에틸에스테르를 모두 적가한 후, 반응 온도를 실온으로 올리면서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 12시간 동안 반응한 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 H2O 250 mL를 넣고, 6N-HCl로 pH 3정도로 조정하였다. 수용액층은 ethyl acetate (100 * 3)로 추출한 후, 유기층은 brine 200 mL로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후, 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-(R)-3-올 (3.4 g, 29.0 mmol, 수율 80%)을 얻었다.
3) (S)-5-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-(R)-3-올의 합성
250 mL 플라스크에 (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-(R)-3-올 (3.4 g, 29.0 mmol), K2CO3 (4.8 g, 34.8 mmol), iodomethane (2.2 mL, 34.8 mmol)을 넣고, 용매로 DMF 75 mL에 녹여 교반하였다. 실온에서 교반하면서, 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 12시간 동안 반응 후, 혼합물에 H2O 125 mL를 넣고, ethyl acetate (100 mL * 3)로 추출하였다. 유기층은 H2O (100 * 2), brine 125 mL로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 관크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인(S)-5-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-(R)-3-올 (2.6g, 19.7 mmol, 수율 68 %)을 얻어 1H-NMR로 확인하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.59 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (m, 2H).
MS: 131 (M + H+).
[제조방법 3]
(S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온의 합성
1) (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르 의 합성
250 mL 플라스크에 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (5 g, 38.8 mmol)과 용매로 ethanol 150 mL를 넣고 교반하였다. 반응 혼합물에 진한 HCl 2 mL를 넣고 가열 환류 하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고 5시간 동안 가열 환류한 후, 실온에서 냉각하였다. 용매는 감압 증류로 제거하였고, 혼합물에 H2O 150 mL를 넣었다. Ethyl acetate (100 mL * 3)로 추출하였고, 유기층은 brine 150 mL로 씻었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거하고 감압증류로 용매를 제거한 후, 정제없이 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르(5.8 g, 36.8 mmol, 수율 95%)를 얻었다.
2) (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온의 합성
500 mL 플라스크에 methanol 200 mL와 NaBH4 (4.2 g, 110.5 mmol)을 넣고 0℃에서 교반하였다. 50 mL의 methanol에 (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르 (5.8 g, 36.8 mmol)을 녹인 후, 반응 용기에 천천히 적가하였다. (S)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸에스테르를 모두 적가한 후, 반응 온도를 실온으로 올리면서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 12시간 동안 반응한 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 H2O 250 mL를 넣고, 6N-HCl로 pH 3정도로 조정하였다. 수용액층은 ethyl acetate (100 * 3)로 추출한 후, 유기층은 brine 200 mL로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후, 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (S)-5-히드록시메틸-피롤리딘-2-온 (3.4 g, 29.8 mmol, 수율 81%)을 얻어 1H-NMR로 확인하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.75 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 (s, 1H).
MS: 115 (M + H+).
[제조방법 4]
(R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민 합성
1) (R)-2-아미노-숙신산 디에틸에스테르의 합성
250 mL 플라스크에 (R)-2-아미노-숙신산 (5 g, 37.6 mmol)과 용매로 에탄올 150 mL를 넣고 교반 한 후 반응 혼합물에 진한 HCl 2 mL를 넣고 가열환류(reflux)하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고 5시간 동안 가열 환류한 후, 실온에서 냉각하였다. 용매는 감압 증류로 제거하였고, 혼합물에 H2O 150 mL를 넣고 Ethyl acetate (75 mL * 3)로 추출한 다음, 유기층은 brine 150 mL로 씻어 주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거하였고 감압증류로 용매를 제거한 후, 정제없이 (R)-2-아미노-숙신산 디에틸 에스테르 (6.8 g, 35.7 mmol, 수율 95%)를 얻었다.
2) (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르의 합성
250 mL 플라스크에 (R)-2-아미노-숙신산 디에틸에스테르 (6.8 g, 35.7 mmol)를 넣고, 용매로 dioxane/H2O (1:1) 140 mL를 넣은 다음 실온에서 교반하였다. 교반하면서 NaOH (1.7 g, 42.8 mmol)와 Di-tert-부틸카르보네이트 (9.3 g, 42.8 mmol)을 넣고 실온에서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 10시간 동안 반응 후, 반응 혼합물에 ethyl acetate (100 m L * 3)로 추출하였다. 유기층은 H2O 100 mL, brine 100 mL로 씻어 준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거한 다음, 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 혼합물은 정제없이 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르(9.5 g, 32.8 mmol, 수율92%)를 얻었다.
3) (R)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르의 합성
500 mL 플라스크에 메탄올 200 mL와 NaBH4 (5.5 g, 164.0 mmol)을 넣고 0 ℃에서 교반하였다. 50 mL의 메탄올에 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르 (9.5 g, 32.8 mmol)을 녹인 후, 반응 용기에 천천히 적가 하였다. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노숙신산 디에틸에스테르를 모두 적가한 후, 반응 온도를 실온으로 올리면서 교반하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 12시간 동안 반응한 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 H2O 250 mL를 넣고, 6N-HCl로 pH 3정도로 조정하였다. 수용액층은 ethyl acetate (150 * 3)로 추출한 후, 유기층은 brine 200 mL로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 수분을 제거한 후, 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (R)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(5.1 g, 24.6 mmol, 수율 75%)을 얻었다.
4) (R)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르의 합성
500 mL two-neck flask에 (R)-(3-히드록시-1-히드록시메틸-프로필)-카르바믹산 tert-부틸에스테르 (5.1 g, 24.6 mmol)와 용매로 dichloromethane 150 mL를 넣고 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응 온도는 0 ℃로 조정하였고, triethylamine (4.1 mL, 29.5 mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설포닐클로라이드 (2.2 mL, 29.5 mmol)와 dichloromethane 50 mL를 천천히 적가 하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인하였고, 5시간 반응 후, H2O 200 mL를 넣었다. 유기층은 H2O 100 mL, brine 100 mL로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 용매는 감압증류로 제거하여 정제없이 (R)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르 (5.6 g, 19.7 mmol, 수율 80%)을 얻었다.
5) (R)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르의 합성
250mL 플라스크에 (R)-메탄설폰산 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-부틸에스테르 (5.6 g, 19.7 mmol)와 ethanol 125 mL를 넣고 교반하였다. 혼합물에 Na2CO3 (4.1 g, 39.4 mmol)와 benzyl amine (4.3 mL, 39.4 mmol)을 넣고 가열 환류하였다. 반응의 진행은 TLC로 확인한 후, 5시간 동안 반응 후, ethanol을 감압증류로 제거하였다. 혼합물에 H2O 100 mL을 넣고, ethyl acetate (75 mL * 3)로 추출하였다. 유기층은 brine 100 mL로 씻어준 후, 무수 MgSO4로 수분을 제거하였다. 감압증류로 용매를 제거한 후, 관크로마토그래피를 이용하여 원하는 생성물인 (R)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(3.8 g, 14.0 mmol, 수율 71%)을 얻었다.
6) (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일-아민의 합성
250 mL 플라스크에 (R)-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-카르바믹산 tert-부틸에스테르(3.8 g, 14.0 mmol)을 넣었다. Trifluoro acetic acid 5 mL와 dichloromethane 95 mL 을 혼합하여 용매로서 반응 용기에 넣었다. 실온에서 교반하면서 반응의 진행은 TLC로 확인하였다. 1시간 후 반응을 종결하고, 감압증류로 용매를 제거하여 원하는 생성물인 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일-아민의(2.4 g, 13.3 mmol, 수율 95%)을 얻어 1H-NMR로 확인하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.86 (m, 2H).
MS: 176 (M + H+).
이상에서 살펴본 바와 같이, 일반적으로 온화한 반응조건을 사용함으로써 대용량의 반응이 가능함으로 신·의약 중간체를 쉽게 공급이 가능하기 때문에 최종 약으로 가기위한 임상실험 등을 수월히 진행 시킬 수 있는 장점을 가져다준다. 제공된 화합물 유도체는 신·의약개발에서 여러 가지 유용한 저해제로서 사용이 가능할 것이다. 그러므로 본 제조방법을 제공한다.

Claims (2)

  1. 하기화학식 1, 2, 3, 4 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화합물
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
  2. 제 1항에 있어서 제조방법 1, 2, 3, 4를 특징으로 하는 제조방법.
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