CN104892491B - 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 - Google Patents

一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成帕罗西汀手性中间体的方法，包括：将N‑甲基丙二酸单酯与手性的氟代肉桂酸酯衍生物在碱性条件下反应，反应结束，后处理得到帕罗西汀手性中间体。本发明的优点主要体现在：以手性氨基醇化合物合成的氟代肉桂酸酯为手性底物，与N‑甲基丙二酸单酯进行加成环化反应，得到富含需要构型的手性哌啶二酮，同时回收手性的氨基醇，对于生产帕罗西汀过程中的无用对映体加以充分利用，减少了环境的压力，同时反应产率高，操作简单，原料廉价易得，反应条件温和，后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。

Description

一种合成帕罗西汀手性中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种采用手性诱导试剂诱导的合成手性药物帕罗西汀中间体的方法。
背景技术
(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯是是市场上畅销的抗抑郁手性药物帕罗西汀的中间体，其结构如下：
手性帕罗西汀目前主要采用拆分其外消旋中间体(外消旋体1)的方法获得，目前合成外消旋体1最简洁的方法莫过于肉桂酸酯和N-甲基丙二酸单酯缩合环化的工艺，如下式所示：肉桂酸酯2和N-甲基丙二酸单酯3缩合反应得到外消旋体1，外消旋体1经过还原、拆分得到化合物4，最终得到手性帕罗西汀。
无论采用什么拆分方法(如专利文献CN93104523.1使用酶对化合物1的拆分)，在哪一个步骤进行拆分(Czibula,L等人在Eur.J.Org.Chem.2004,3336上报道了用酒石酸衍生物拆分化合物4)，其拆分步骤的最终收率都小于50％，目前拆分的收率在40％左右，也就是说在该步骤有60％左右的无效结构被抛弃，不但造成极大的浪费，增加生产成本，也给环境带来很大压力。
通过手性合成的方法获得手性化合物，是合成化学工业最简洁有力的方法。用手性合成的方法合成帕罗西汀已有文献报道。如专利文献WO199907680报道了利用手性醇合成的二氢吡啶衍生物与氟代苯基溴化镁的加成反应得到帕罗西汀的中间体，该方法所用的手性醇价格高，回收困难，有机镁试剂反应太活泼，需要无水低温的反应条件，故造成反应收率不高，选择性不好。如文献(S.Yamada,I.Jahan.A New Route to 3,4-DisubstitutedPiperidines:Formal Synthesis of(-)-Paroxetine and(+)-Femoxetine,TetrahedronLett.2005,46,8673～8676)用苯基锂化合物和手性的吡啶恶唑烷酮化合物加成反应得到帕罗西汀中间体，同样的该方法用到有机锂试剂，需要-78度的低温体系，手性诱导试剂价格贵，不易回收，这些使得其在工业上不具有由于价值。另外还有文献报道用其他诱导试剂或手性催化的方法合成帕罗西汀的中间体，这些方法由于合成步骤过于复杂，而不具有实际的应用价值，文献(Review:C.De Risi,G.Fanton,G.P.Pollini,C.Trapella,F.Valente,V.Zanirato,Tetrahedron Asymmetry 2008,19，131–155)对这些方法进行了综述。
发明内容
本发明提供了一种合成帕罗西汀手性中间体(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的方法，该方法利用使用天然、低价手性的氟代肉桂酸酯衍生物作为手性诱导试剂，大大提高了目标产物的收率，同时该方法操作方法简单方便，收率高，纯度好，且反应条件温和。
本发明使用天然、低价手性叔氨基醇金鸡纳碱或在合成手性帕罗西汀时的无用对映体(在拆分帕罗西汀中间体4，获得有用的(3S，4R)-帕罗醇后，被抛弃的对映体(3R，4S)-帕罗醇)形成的肉桂酸酯为手性底物，该手性酯化合物和N-甲基丙二酸单酯在碱性条件下进行加成环化反应得到手性帕罗西汀中间体(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯，随后的酸化终止反应，使脱下来的氨基醇进入水相，产品留在有机相，进而使产品得以有效提纯，氨基醇得到有效的分离回收。该方法同时具有反应条件温和，操作简单方便，收率高，纯度好等优点。
一种合成帕罗西汀手性中间体的方法，包括：将N-甲基丙二酸单酯与手性的氟代肉桂酸酯衍生物在碱性条件下反应，反应结束，后处理得到帕罗西汀手性中间体；
所述帕罗西汀手性中间体结构如下式所示：
作为优选，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物为下述手性氨基醇化合物与E构型的氟代肉桂酸构成的酯：
所述的E构型的氟代肉桂酸的结构如下式所示：
上述这些化合物中，其中化合物(I)为(3R,4S)-帕罗醇，化合物(II)为奎宁，化合物(III)为辛可尼丁。
具体的，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物为式(1)～(3)所示化合物之一：
所述N-甲基丙二酸单酯的结构如下：
其中，R为C1-C4的烷基。
作为进一步优选，所述R为乙基，所述N-甲基丙二酸单酯为N-甲基丙二酸单乙酯单酰胺。
上述制备方法中，作为优选，反应体系所用的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯等溶剂中的一种或多种；所述溶剂的体积用量为N-甲基丙二酸单酯质量的2～10倍(mL/g)。
上述制备方法中，作为优选，采用的碱性化合物包括指叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂等，其用量为N-甲基丙二酸单酯摩尔用量的0.9～1.2倍。
上述反应可在反应釜中进行，反应温度为-20～30℃，进一步优选为-20～-5℃，并维持该条件到反应结束，通常需要0.5～8h之间。
作为进一步优选，加入碱性化合物前，需要将反应体系降温至-20～-5℃，然后加入碱性化合物加入后，搅拌10-30min，然后加入手性的氟代肉桂酸酯衍生物，然后升至室温即可反应完全。
本发明中，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物与N-甲基丙二酸单酯的摩尔比为1:1～1.5，进一步优选的摩尔比为1:1.1～1.3，保证手性的氟代肉桂酸酯衍生物充分得以利用。
上述反应结束后，可采用如下后处理方法：
向反应体系中加入稀酸水溶液至反应体系到酸性，并维持混合物的酸度pH＝1～5之间，反应混合物用有机溶剂萃取，得到含有产品的有机相和含有手性氨基醇的酸水相。合并的有机相经过干燥，回收溶剂后，粗产品重结晶得到需要的产品。得到含有产品的有机相，经过回收溶剂。粗产品以甲醇、乙醇或异丙醇重结晶得到化学纯度大于98％，光学纯度大于50％的产品。酸水层加入NaOH水溶液到碱性，有机溶剂萃取，有机相干燥后，回收溶剂后得到回收的手性氨基醇化合物，回收产率大于95％，可直接循环用于氟代肉桂酸酯的合成。
上述后处理过程中，作为优选，粗产品重结晶所用的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇等，萃取所用的有机溶剂是指乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯等。所述稀酸水溶液为甲酸、乙酸或盐酸的水溶液等。
所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物可采用如下方法制备得到：在碱存在下，对氟肉桂酸酰氯与手性氨基醇化合物酯化反应，得到手性的氟代肉桂酸酯衍生物。该反应中，对氟肉桂酸酰氯与手性氨基醇化合物的摩尔比为1.1～1.5:1，进一步优选为1.1～1.3:1。反应溶剂可采用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等。所述碱为取代基C1～C4的烷基叔胺，如三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺等等。碱用量为对氟肉桂酸酰氯摩尔用量的1-3倍。应所需要的温度为-10～30℃；反应需要的时间为0.5～8h。
本发明的优点主要体现在：以手性氨基醇化合物合成的氟代肉桂酸酯为手性底物，与N-甲基丙二酸单酯进行加成环化反应，得到富含需要构型的手性哌啶二酮，同时回收手性的氨基醇，对于生产帕罗西汀过程中的无用对映体加以充分利用，减少了环境的压力，同时反应产率高，操作简单，原料廉价易得，反应条件温和，后处理简便。本发明的反应条件也能应用于大量制备，适合工业化生产，因而具有较高的实用价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做出进一步的具体说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的合成
反应步骤：向反应器中加入12mmol N-甲基丙二酸单酯，10mL DMSO，将反应器冷却到-5℃后，加入14mmol NaH，搅拌10min后，加入手性的氟代肉桂酸和(3R,4S)-帕罗醇形成的酯10mmol。自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入5％稀盐酸水溶液至反应体系到酸性(pH值约为2-3)，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用异丙醇重结晶，得到需要的产品9mmol，产率85％。化学纯度98％，光学纯度64％。乙酸乙酯萃取后的酸水层加入20％NaOH水溶液到碱性，乙酸乙酯萃取后2次，有机相干燥后，回收溶剂后得到回收的氨基醇((3R,4S)-帕罗醇)，回收产率98％，可直接循环用于氟代肉桂酸酯的合成。
实施例2：(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的合成
反应步骤：向反应器中加入12mmol N-甲基丙二酸单酯，10mL DMSO，将反应器冷却到-10℃后，加入14mmol NaH，搅拌10min后，加入手性的氟代肉桂酸和辛可尼丁形成的酯10mmol，自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入5％稀盐酸水溶液至反应体系到酸性(pH指约为1-2)，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用异丙醇重结晶，得到需要的产品9.5mmol，产率89％。化学纯度98％，光学纯度77％。乙酸乙酯萃取后的酸水层加入20％NaOH水溶液到碱性，乙酸乙酯萃取后2次，有机相干燥后，回收溶剂后得到回收的辛可尼丁，回收产率99％，可直接循环用于氟代肉桂酸酯的合成。
实施例3：(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的合成
反应步骤：向反应器中加入12mmol N-甲基丙二酸单酯，10mL DMSO，将反应器冷却到-15℃后，加入14mmol NaH，搅拌10min后，加入手性的氟代肉桂酸和奎宁形成的酯10mmol，自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入5％稀盐酸水溶液至反应体系到酸性(pH指约为2-3)，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用异丙醇重结晶，得到需要的产品9.5mmol，产率90％。化学纯度98％，光学纯度83％。乙酸乙酯萃取后的酸水层加入20％NaOH水溶液到碱性，乙酸乙酯萃取后2次，有机相干燥后，回收溶剂后得到回收的奎宁，回收产率99％，可直接循环用于氟代肉桂酸酯的合成。
实施例4：(3S,4R)-1-甲基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸乙酯的合成
反应步骤：向反应器中加入12mmol N-甲基丙二酸单酯，10mL DMSO，将反应器冷却到-15℃后，加入14mmol LiH，搅拌10min后，加入手性的氟代肉桂酸和奎宁形成的酯10mmol，自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入5％稀盐酸水溶液至反应体系到酸性(pH指约为1-2)，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用异丙醇重结晶，得到需要的产品9.5mmol，产率90％。化学纯度98％，光学纯度88％。乙酸乙酯萃取后的酸水层加入20％NaOH水溶液到碱性，乙酸乙酯萃取后2次，有机相干燥后，回收溶剂后得到回收的奎宁，回收产率99％，可直接循环用于氟代肉桂酸酯的合成。
上述制备方法采用的氟代肉桂酸和(3R,4S)-帕罗醇形成的酯、氟代肉桂酸和奎宁形成的酯、氟代肉桂酸和辛可尼丁形成的酯分别采用下述方法制备：
实施例5：对氟肉桂酸和手性帕罗醇酯的合成
反应步骤：向反应器中加入20mL二氯甲烷，25mmol三乙胺，和11mmol对氟肉桂酸酰氯，将反应器冷却到-5℃后，搅拌10min后，加入10mmol帕罗醇。自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入10mL水，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用乙酸乙酯和石油醚混合物重结晶，得到需要的产品9mmol，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.96(t,3H),2.00-2.09(t,1H),2.29-2.31(m,2H),2.40(s,3H),3.01(d,1H),3.16(d,1H),3.80-3.84(m,1H),3.95(d,1H),6.29(d,1H),7.00-7.03(m,2H),7.10-7.12(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.51-7.52(m,2H),7.57(d,1H)。
实施例6：对氟肉桂酸和辛可尼丁酯的合成
反应步骤：向反应器中加入20mL二氯甲烷，25mmol三乙胺，和12mmol对氟肉桂酸酰氯，将反应器冷却到-5℃后，搅拌10min后，加入10mmol辛可尼丁。自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入10mL水，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用乙酸乙酯和石油醚混合物重结晶，得到需要的产品9.3mmol，产率93％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.59-1.61(m,3H),1.87-1.96(m,2H),2.31-2.32(m,1H),2.74-2.99(m,4H),3.39-3.41(m,1H),5.13-5.18(m,2H),6.06-6.09(m,1H),6.44(d,1H),6.73(d,1H),7.09-7.11(m,2H),7.53-7.56(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.69-7.76(m,3H),8.15(d,1H),8.28(d,1H),8.91(d,1H)。
实施例7：对氟肉桂酸和奎宁酯的合成
反应步骤：向反应器中加入20mL二氯甲烷，25mmol三乙胺，和12mmol对氟肉桂酸酰氯，将反应器冷却到-5℃后，搅拌10min后，加入10mmol奎宁。自然升到室温至反应结束。
后处理步骤：向反应器中加入10mL水，反应混合物用乙酸乙酯萃取2次，合并的乙酸乙酯经过干燥，回收后，粗产品用乙酸乙酯和石油醚混合物重结晶，得到需要的产品9.5mmol，产率95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ1.61-1.69(m,2H),1.77-1.84(m,1H),1.90-1.92(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.67-2.70(m,2H),3.11-3.15(m,2H),3.47-3.48(m,1H),4.01(s,3H),5.02-5.09(m,2H),5.84-5.87(m,1H),6.45(d,1H),6.69(d,1H),7.09-7.12(m,2H),7.40-7.43(m,2H),7.52-7.55(m,3H),7.70(d,1H),8.04(d,1H),8.77(d,1H)。

Claims (7)

1.一种合成帕罗西汀手性中间体的方法，包括：将N-甲基丙二酸单酯与手性的氟代肉桂酸酯衍生物在碱性条件下反应，反应结束，后处理得到帕罗西汀手性中间体；
所述N-甲基丙二酸单酯具有如下的结构，其中R为C1-C4的烷基:
所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物为式(1)～(3)所示化合物之一：
所述帕罗西汀手性中间体结构如下式所示：
2.根据权利1所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，所述N-甲基丙二酸单酯的结构中，其中R为乙基。
3.根据权利1所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，反应体系所用的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种。
4.根据权利1所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，采用的碱性化合物为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化锂中的一种或多种，碱性化合物用量为N-甲基丙二酸单酯摩尔用量的0.9～1.2倍。
5.根据权利1所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物与N-甲基丙二酸单酯的摩尔比为1:1～1.5。
6.根据权利1所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，所述手性的氟代肉桂酸酯衍生物采用下述方法制备得到：在碱存在下，对氟肉桂酰氯与手性氨基醇化合物酰化反应，得到手性的氟代肉桂酸酯衍生物。
7.根据权利6所述的合成帕罗西汀手性中间体的方法，其特征在于，所述对氟肉桂酰氯与手性氨基醇化合物的摩尔比为1.1～1.5:1，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的一种或多种，碱为三乙胺、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
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