CN1096054A - 新的制备哌啶二酮羧酸酯衍生物的方法 - Google Patents

新的制备哌啶二酮羧酸酯衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

一种使用羧基酯酶立体有择水解式(II)化合物 的(+)和(-)异构体的混合物的方法，其中R是C1—6 烷基。
(i)生成式(IIIA)化合物，然后从余下的式(II) 的(-)异构体中分离出所得的式(IIIA)化合物；或
(ii)生成式(IIIB)化合物，然后从余下的式(II) 的(+)异构体中分离出所得的式(IIIB)化合物。

Description

本发明涉及一种新方法和某些新中间体。
美国专利4，007，196描述了一类具有抗抑郁活性的化合物。在此专利中所述的一个特别的化合物是paroxetine，它具有抗抑郁活性。
Figure 931045231_IMG5
该化合物在一些国家已被批准为人用，并用以抗抑郁药出售。
制备paroxetine的所有已述方法包括化学反应，例如美国专利4902801中所述的化学反应。显而易见paroxetine实际上是（-）异构体（如上所示），制备paroxetine的所有化学方法包括化学拆分步骤，它浪费底物和反应试剂，并且必须使用昂贵的拆分试剂，因此它是一个必须进行的相当昂贵的反应。
本发明包括使用酶拆分步骤，其减少或克服了纯化学拆分步骤所产生的一些问题。
因此，本发明提供了使用羧基酯酶立体有择地水解式（Ⅱ）化合物的（+）和（-）异构体的混合物的方法：
其中R是C1-6烷基;
（ⅰ）生成式（ⅢA）化合物，
Figure 931045231_IMG7
然后从余下的式（Ⅱ）的（-）异构体中分离出所得的式（ⅢA）化合物;或
（ⅱ）生成式（ⅢB）化合物：
Figure 931045231_IMG8
然后从余下的式（Ⅱ）的（+）异构体中分离出所得的式（ⅢB）化合物。
显然选择羧基酯酶将决定哪种式（Ⅱ）异构体水解成相应的酸，它可通过例行试验来确定。
优选方法分支（ⅰ）。
当使用方法分支（ⅰ）时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式（Ⅱ）化合物的外消旋混合物后，式（Ⅱ）的（-）异构体与（+）异构体之比，它大于60%，优选地为大于70%，较优选地为大于80%，最优选地为大于85%。
当使用方法分支（ⅱ）时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式（Ⅱ）化合物的外消旋混合物后，式（Ⅱ）的（+）异构体与（-）异构体之比，它大于60%，优选地为大于70%，较优选地为大于80%，最优选地为大于85%。
该方法适宜将（±）未拆分的式（Ⅱ）化合物溶于合适的溶剂如含水的/有机溶剂混合物中，然后加入羧基酯酶，搅拌所得混合物直至反应完成。
进行反应的合适的温度为0-50℃，较合适地为10-40℃，更合适地为25-35℃，最合适地为30℃。
合适的含水/有机溶剂混合物包括缓冲的含水溶剂，如与DMSO混合的三羟甲氨基甲烷缓冲液。
进行反应所需的合适的PH值为PH4至8，较合适为PH5至7，优选PH5.5。
对于可变的R，合适的等同物包括甲基和乙基。优选R是乙基。
术语羟基酯酶是指国际上公认的列于EC3.1.1组的那些酶。
合适的羧基酯酶包括猪干酯酶和牛干酯酶，它们均可从市场上购买到，或者用文献中所得方法分别从猪干或牛干中提取。
显然由微生物生产的羧基酯酶也适用于本发明。
在方法分支（ⅰ）中，羧基酯酶立体有择地水解式（Ⅱ）化合物的（+）形式，余下的式（Ⅱ）化合物的（-）形式通过常规方法分离，例如用不含水的可混溶溶剂如乙酯乙酯溶剂萃取式（Ⅱ）化合物，所得的（-）式（Ⅱ）化合物可用常规方法如沉淀进行分离。
本发明还涉及接着将上述制备的（-）式（Ⅱ）化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化合物如盐酸盐培水合物的方法，例如使用美国专利4，902，801和美国专利4，721，723中所列方法。
在方法分支（ⅱ）中，羧基酯酶立体有择地水解式（Ⅱ）化合物的（-）形式生成式（Ⅲ）化合物的（-）形式，余下的式（Ⅱ）化合物的（+）形式可用上述方法从式（Ⅲ）化合物的（-）形式中分离出来。
（-）式（Ⅲ）化合物可用常规酯化方法首先转化为（-）式（Ⅱ）化合物，然后转化为paroxetine。例如使用美国专利4，902，801和美国专利4，721，723所述的方法，将该酯转化为parox-etine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。
另外，使用常用的还原剂如氢化铝锂，将羧酸基团还原成羟甲基并且还原哌啶环上的两个酮基，从而使（-）式（Ⅲ）化合物直接转化为paroxetine。接着例如使用美国专利4，902，801和美国专利4，721，723所述方法，将所得的哌啶甲醇化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。
可以相信式（Ⅲ）化合物的（-）和（+）形式是新的，其任何混合物包括外消旋体也是新的。本发明也涉及式（Ⅲ）化合物或其盐或水合物，（-）和（+）形式，及其任何混合物包括外消旋体。
式（Ⅱ）化合物可根据美国专利4，902，801中所述方法制备。
下列实施例用来说明本发明。
实施例1
（一）反-3-乙氧羰基-4-（4′-氟苯基）-N-甲基哌啶-2，6-二酮
将（±）反-3-乙氧羰基-4-（4′-氟苯基）-N-甲基哌啶-2，6-二酮（1.51g，5.15mmol）的DMSO（100ml）溶液加到三羟甲基氨基甲烷缓冲液（900ml，0.2m，PH5.5）中，再将PH调至5.5。加入猪干酯酶（Sigma  Chemical  Co.，19ml，5340单位）。将反应搅拌20小时，通过加入氢氧化钠水溶液（0.105m，25ml，2.63mmol）保持PH不变。
反应混合物用乙醚（3×300ml）萃取，合并的有机萃取液用三羟甲基氨基甲烷缓冲液（0.1M，PH8.5，2×250ml）洗涤，三羟甲基氨基甲烷缓冲液萃取液用乙醚（1×200ml）洗涤，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥。
在16、18和20小时测试反应混合物。每一次对映体之比为90∶10（-）∶（+）。
蒸发溶液成油状物，用甲苯/THF置换。然后溶液用氢化铝锂还原。含有0.15g还原物质的30mlTHF/甲苯的最终溶液的旋光度为-16.5°。手性HPLC表明异构体之比为86∶14（-）∶（+）。

Claims (12)

1、一种使用羧基酯酶立体有择水解式(Ⅱ)化合物的(+)和(-)异构体的混合物的方法：
Figure 931045231_IMG2
其中R是C1-6烷基；
i)生成式(ⅢA)化合物，
Figure 931045231_IMG3
然后从余下的式(Ⅱ)的(-)异构体中分离出所得的式(ⅢA)化合物；或
ii)生成式(ⅢB)化合物：
Figure 931045231_IMG4
然后从余下的式(Ⅱ)的(+)异构体中分离出所得的式(ⅢB)化合物。
2、根据权利要求1的分支（ⅰ）的方法，其中该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式（Ⅱ）化合物的外消旋混合物后，式（Ⅱ）的（-）异构体与（+）异构体之比大于60%。
3、根据权利要求1的分支（ⅱ）的方法，其中该方法的立体选择性为在羟基酯酶作用于式（Ⅱ）化合物的外消旋混合物后，式（Ⅱ）的（+）异构体与（-）异构体之比大于60%。
4、根据权利要求1至3的任一权利要求的方法，该方法是将（±）未拆分的式（Ⅱ）化合物溶于含水/有机溶剂混合物中，然后加入羟基酯酶，搅拌所得混合物直至反应完成。
5、根据权利要求1至4的任一权利要求的方法，其中进行反应的温度为0-50℃。
6、根据权利要求1至5的任一权利要求的方法，其中反应的PH值为PH4至8。
7、根据权利要求1至6的任一权利要求的方法，其中式（Ⅱ）中可变的R是甲基或乙基。
8、根据权利要求1的方法，其中羟基酯酶是猪干酯酶或牛干酯酶。
9、一种将权利要求1所制备的（-）式（Ⅱ）化合物接着转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化合物的方法。
10、一种将权利要求1所制备的（-）式（Ⅲ）化合物接着转化为paroxetine的方法，首先用常规酯化方法将（-）式（Ⅲ）化合物转化为权利要求1定义的（-）式（Ⅱ）化合物，然后转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物。
11、一种接着将（-）式（Ⅲ）化合物直接转化为paroxetine的方法，它通过将羧酸基团还原为羟甲基，并且还原哌啶环上的两个酮基，接着将所得的哌啶甲醇转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物。
12、式（Ⅲ）化合物或其盐或水合物。
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