CZ283702B6 - Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty - Google Patents
Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283702B6 CZ283702B6 CZ942712A CZ271294A CZ283702B6 CZ 283702 B6 CZ283702 B6 CZ 283702B6 CZ 942712 A CZ942712 A CZ 942712A CZ 271294 A CZ271294 A CZ 271294A CZ 283702 B6 CZ283702 B6 CZ 283702B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylesterase
- fluorophenyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- WPULKDMHXQEULY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical class C1CN(C)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 WPULKDMHXQEULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- VLLPYAIUEKEIRQ-AAEUAGOBSA-N ethyl (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,6-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C)C(=O)[C@@H](C(=O)OCC)[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 VLLPYAIUEKEIRQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Způsob stereospecifické hydrolysy směsi (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce (II), kde R je C.sub.1-6.n.alkyl, za použití karboxylesterasového enzymu podle varianty (i) k vytvoření sloučeniny obecného vzorce (IIIA), která se oddělí od zbylého (-) isomeru vzorce II; podle varianty (ii) k vytvoření sloučeniny obecného vzorce (IIIB), která se oddělí od zbylého (+) isomeru vzorce (II).
ŕ
Description
Způsob výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidinových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidindionových derivátů, které je možno využít pro přípravu antidepresivní sloučeniny peroxetinu.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 007 196 popisuje třídu sloučenin, působících antidepresivně. Specifickou látkou, zmíněnou v patentuje paroxetin, který byl popsán jako látka, mající antidepresivní účinek.
N‘ H paroxetin
Tato sloučeniny byla nyní v některých zemích schválena k humánnímu použití a prodává se jako antidepresní léčivo.
Všechny popsané způsoby přípravy paroxetinu obsahují podobné chemické reakce, jako jsou popsány v US patentu 4902801. Je zřejmé, že paroxetin je vlastně (-) isomer (jak je znázorněno výše) a že všechny chemické způsoby přípravy paroxetinu zahrnují krok chemického rozlišení na optické antipody, který je náročný z hlediska substrátu i reagencií, vyžaduje použití nákladných rozkladných činidel a představuje provedení dosti nákladné reakce.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález využívá krok enzymového rozlišení, který ulehčuje nebo překonává řadu problémů, spojených s krokem čistě chemického rozlišení.
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidinových derivátů obecného vzorce IIIA nebo IIIB
-1 CZ 283702 B6
| F I | F I |
| 1 | 1 |
| (HlA) II | bL aC02H (H®) |
| 0 1 0 | |
| 1 Me (+) isomer | Me (-) isomer |
stereospecifickou hydrolýzou, tento postup spočívá vtom, že se hydrolyzuje směs (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II
Me kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, při použití enzymu karboxylesterázy, při teplotě 0 až 50 °C a při pH 4 až 8, načež se popřípadě jednotlivé isomery vzorce IIIA a IIIB izolují.
Postup se s výhodou provádí tak, že se (±)nerozlišená sloučenina vzorce (II) rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je směs vodného a organického rozpouštědla, přidá se karboxylesterový enzym a výsledná směs se míchá až do zakončení reakce.
Vhodné teploty k provedení reakce se pohybují v rozmezí od 0 do 50 °C, lépe od 10 do 40 °C, ještě lépe od 25 do 35 °C a nejvhodnější teplotou je 30 °C.
Vhodné směsi vodného a organického rozpouštědla zahrnují pufrovaná vodná rozpouštědla jako je pufr Tris, smíchaný s DMSO (dimethylsulfoxidem).
Vhodným pH pro úspěšný průběh reakce je rozmezí od pH 4 do 8, lépe od pH 5 do 7 a nejvýhodnější je hodnota pH 5,5.
Výraz karboxylesterasové enzymy je mezinárodně uznán za označení enzymů, patřící do třídy EC3.1.1.
Mezi vhodné karboxylesterasové enzymy patří esterasa z vepřových jater a esterasa z hovězích jater, které jsou komerčně dostupné anebo mohou být z vepřových nebo hovězích jater extrahovány podle postupů, popsaných v literatuře.
-2CZ 283702 B6
Je zřejmé, že k použití podle tohoto vynálezu se hodí také karboxylesterasové enzymy, produkované mikrobiálně.
Předpokládá se, že formy (+) i (-) sloučeniny podle vzorce (III) jsou nové, jako jsou nové jejich jakékoli směsi včetně racemické. Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (III) či její sůl nebo hydrát, (-) a (+) formy a jakékoli jejich směsi včetně racemátu.
Sloučeniny podle vzorce (II) mohou být připraveny podle postupů, popsaných US patentem 4 902 801.
Předkládaný vynález dokresluje následující příklad.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (-) trans-3-ethoxykarbonyl-4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dion
Roztok (±) trans-3-ethoxykarbonyl-4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dionu (1,51 g, 5,15 mmol) ve 100 ml DMSO byl přidán k Tris pufru (900 ml, 0,2 M, pH=5,5). Hodnota pH byla znovu upravena na 5,5 pro přidání esterasy z vepřových jater (Sigma Chemical Co, 19 ml, 5340 jednotek) a reakční směs byla míchána 20 hodin. Stálá hodnota pH byla udržována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml 0,105 M roztoku, tj., 2,63 mmol).
Reakční směs byla extrahována etherem (3 x 300 ml), spojené organické extrakty pak byly promyty pufrem Tris (0,1 M, pH 8,5, 2 x 250 ml), extrakty pufru Tris byly promyty etherem (1 x 200 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny prostřednictvím bezvodého síranu hořečnatého.
Reakční směs byla testována po 16, 18 a 20 hodinách. Ve všech těchto časech byl poměr enantiomerů (-):(+) 90:10.
Roztok byl odpařen na olej a naředěn soustavou toluen/THF (tetrahydrofuran). Tento roztok byl pak redukován hydridem hlinito-lithným. Výsledný roztok, obsahující 0,15 g redukované látky ve 30 ml soustavy THF/toluen, vykazoval rotaci -16,5°. Chirální HPLC ukázala poměr isomerů (-):(+) 86:14.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 4-(4’-fluorfenyI)-N-methylpiperidinových derivátů obecného vzorce IIIA nebo IIIBF (IIIB) stereospecifíckou hydrolýzou, vyznačující se tím, (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II že se hydrolyzuje směs (+) aMe kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, při použití enzymu karboxylesterázy, při teplotě 0 až 50 °C a při pH 4 až 8, načež se popřípadě jednotlivé isomery vzorce IIIA a IIIB izolují.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II, v němž R má význam, uvedený v hlavním nároku, rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla, přidá se karboxylesteráza a výsledná směs se míchá až do ukončení reakce.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II, v němž R znamená methyl nebo ethyl.-4CZ 283702 B6
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, užije karboxylesteráza z jater vepře nebo skotu.že se jako karboxylesteráza
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209687A GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ271294A3 CZ271294A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ283702B6 true CZ283702B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=10715029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942712A CZ283702B6 (cs) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010018205A1 (cs) |
| EP (1) | EP0639180B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07507277A (cs) |
| KR (1) | KR100287082B1 (cs) |
| CN (2) | CN1059898C (cs) |
| AP (1) | AP404A (cs) |
| AT (1) | ATE194329T1 (cs) |
| AU (1) | AU673166B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306326A (cs) |
| CA (1) | CA2135169A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283702B6 (cs) |
| DE (1) | DE69328969T2 (cs) |
| DK (1) | DK0639180T3 (cs) |
| ES (1) | ES2147196T3 (cs) |
| FI (1) | FI106855B (cs) |
| GB (1) | GB9209687D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034034T3 (cs) |
| HU (1) | HU215411B (cs) |
| IL (1) | IL105162A (cs) |
| MA (1) | MA22848A1 (cs) |
| MX (1) | MX9301754A (cs) |
| MY (1) | MY110188A (cs) |
| NO (1) | NO944215D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ251404A (cs) |
| PL (1) | PL172067B1 (cs) |
| PT (1) | PT639180E (cs) |
| RU (1) | RU2108393C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300158A (cs) |
| SK (1) | SK281767B6 (cs) |
| TW (1) | TW258732B (cs) |
| WO (1) | WO1993022284A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932212B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| JP2000514653A (ja) * | 1996-07-15 | 2000-11-07 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 立体特異的分割のためのエステラーゼのスクリーニングおよびその使用 |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| TR199903025T2 (xx) | 1997-06-10 | 2000-07-21 | Synthon B.V. | 4-Fenilpiperidin bile�imleri. |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| IT1308629B1 (it) * | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| ES2161167B1 (es) * | 1999-09-24 | 2002-07-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento de hidrolisis enzimatica de esteres del acido (3sr,4rs)-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-carboxilico con biocatalizadores de lipasas o esterasas inmovilizadas. |
| EP1280775A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-02-05 | Synthon B.V. | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
| WO2009005647A2 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Bioverdant, Inc. | Compounds and process to prepare chiral intermediates for synthesis of paroxetine |
| CN104892491B (zh) * | 2015-05-06 | 2017-05-17 | 浙江海森药业有限公司 | 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 |
| KR102168129B1 (ko) | 2018-11-28 | 2020-10-20 | 장영선 | 넝쿨작물용 줄기 유인용 집게 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE3010104A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoazoverbindungen |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB929209687A patent/GB9209687D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-25 IL IL10516293A patent/IL105162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AP APAP/P/1993/000501A patent/AP404A/en active
- 1993-03-29 ZA ZA932212A patent/ZA932212B/xx unknown
- 1993-03-29 MX MX9301754A patent/MX9301754A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 SI SI9300158A patent/SI9300158A/sl unknown
- 1993-03-31 MA MA23143A patent/MA22848A1/fr unknown
- 1993-03-31 MY MYPI93000567A patent/MY110188A/en unknown
- 1993-04-01 CN CN93104523A patent/CN1059898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 HU HU9403189A patent/HU215411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 CZ CZ942712A patent/CZ283702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 CA CA002135169A patent/CA2135169A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-06 AT AT93908004T patent/ATE194329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 NZ NZ251404A patent/NZ251404A/en unknown
- 1993-04-06 PT PT93908004T patent/PT639180E/pt unknown
- 1993-04-06 AU AU38999/93A patent/AU673166B2/en not_active Ceased
- 1993-04-06 PL PL93305801A patent/PL172067B1/pl unknown
- 1993-04-06 RU RU94046012A patent/RU2108393C1/ru active
- 1993-04-06 ES ES93908004T patent/ES2147196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 BR BR9306326A patent/BR9306326A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-06 DK DK93908004T patent/DK0639180T3/da active
- 1993-04-06 DE DE69328969T patent/DE69328969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 WO PCT/GB1993/000721 patent/WO1993022284A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-06 JP JP5519022A patent/JPH07507277A/ja active Pending
- 1993-04-06 EP EP93908004A patent/EP0639180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 SK SK1315-94A patent/SK281767B6/sk unknown
- 1993-04-14 TW TW082102827A patent/TW258732B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 FI FI945209A patent/FI106855B/fi active
- 1994-11-04 NO NO944215A patent/NO944215D0/no not_active Application Discontinuation
- 1994-11-05 KR KR1019940703956A patent/KR100287082B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104973A patent/CN1291653A/zh active Pending
- 2000-07-27 GR GR20000401724T patent/GR3034034T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,755 patent/US20010018205A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283702B6 (cs) | Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty | |
| DK4987D0 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-arylprpionsyrer, mikroorganismer og enzymer anvendelige ved fremgangsmaaden, og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne | |
| US4968837A (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| WO2006070349A2 (en) | Novel process for preparing pramipexole and its optical isomeric mixture by reduction with sodium triacetoxyborohydride | |
| CZ278493A3 (en) | Enzymatic process od stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer, a pure enantiomer and its use | |
| NO313200B1 (no) | Diclavulanatsalt med en diaminoeter, fremgangsmåte for fremstilling av et clavulansyresalt, og farmasöytisk preparatinneholdende et slikt salt | |
| CZ296567B6 (cs) | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové | |
| JP3012274B2 (ja) | 新規ルシフェリン誘導体 | |
| HU203791B (en) | Herbicide and growth-controlling composition containing optically active phosphorous-containing acetic acid derivatives and enzymatic process for producing these compounds | |
| CZ299270B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu | |
| EP1280775A1 (en) | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS | |
| JPH0253498A (ja) | ３‐メルカプト‐２‐アルキル‐プロピオン酸のラセミエステル誘導体の光学異性体の酵素分割法 | |
| KR20190128663A (ko) | 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법 | |
| JP2612671B2 (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| DE69525433T2 (de) | Intermediate für die Synthese von Eliprodilenantiomeren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US20140099681A1 (en) | Process for producing optically active succinimide derivatives and intermediates thereof | |
| GB2217713A (en) | Preparation of ranitidine | |
| WO2002032870A1 (en) | Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds | |
| JPS63174974A (ja) | ベンジルイソキノリン誘導体 | |
| HK1012374B (en) | Process for stereospecific hydrolysis of piperidinedione derivatives | |
| CZ295016B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu | |
| JPH0770066A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン化合物及びその合成法 | |
| CS218030B1 (cs) | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020406 |