CZ283702B6 - Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty - Google Patents
Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283702B6 CZ283702B6 CZ942712A CZ271294A CZ283702B6 CZ 283702 B6 CZ283702 B6 CZ 283702B6 CZ 942712 A CZ942712 A CZ 942712A CZ 271294 A CZ271294 A CZ 271294A CZ 283702 B6 CZ283702 B6 CZ 283702B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carboxylesterase
- fluorophenyl
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Způsob stereospecifické hydrolysy směsi (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce (II), kde R je C.sub.1-6.n.alkyl, za použití karboxylesterasového enzymu podle varianty (i) k vytvoření sloučeniny obecného vzorce (IIIA), která se oddělí od zbylého (-) isomeru vzorce II; podle varianty (ii) k vytvoření sloučeniny obecného vzorce (IIIB), která se oddělí od zbylého (+) isomeru vzorce (II).
ŕ
Description
Způsob výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidinových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidindionových derivátů, které je možno využít pro přípravu antidepresivní sloučeniny peroxetinu.
Dosavadní stav techniky
US patent č. 4 007 196 popisuje třídu sloučenin, působících antidepresivně. Specifickou látkou, zmíněnou v patentuje paroxetin, který byl popsán jako látka, mající antidepresivní účinek.
N‘ H paroxetin
Tato sloučeniny byla nyní v některých zemích schválena k humánnímu použití a prodává se jako antidepresní léčivo.
Všechny popsané způsoby přípravy paroxetinu obsahují podobné chemické reakce, jako jsou popsány v US patentu 4902801. Je zřejmé, že paroxetin je vlastně (-) isomer (jak je znázorněno výše) a že všechny chemické způsoby přípravy paroxetinu zahrnují krok chemického rozlišení na optické antipody, který je náročný z hlediska substrátu i reagencií, vyžaduje použití nákladných rozkladných činidel a představuje provedení dosti nákladné reakce.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález využívá krok enzymového rozlišení, který ulehčuje nebo překonává řadu problémů, spojených s krokem čistě chemického rozlišení.
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby 4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidinových derivátů obecného vzorce IIIA nebo IIIB
-1 CZ 283702 B6
| F I | F I |
| 1 | 1 |
| (HlA) II | bL aC02H (H®) |
| 0 1 0 | |
| 1 Me (+) isomer | Me (-) isomer |
stereospecifickou hydrolýzou, tento postup spočívá vtom, že se hydrolyzuje směs (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II
Me kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, při použití enzymu karboxylesterázy, při teplotě 0 až 50 °C a při pH 4 až 8, načež se popřípadě jednotlivé isomery vzorce IIIA a IIIB izolují.
Postup se s výhodou provádí tak, že se (±)nerozlišená sloučenina vzorce (II) rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je směs vodného a organického rozpouštědla, přidá se karboxylesterový enzym a výsledná směs se míchá až do zakončení reakce.
Vhodné teploty k provedení reakce se pohybují v rozmezí od 0 do 50 °C, lépe od 10 do 40 °C, ještě lépe od 25 do 35 °C a nejvhodnější teplotou je 30 °C.
Vhodné směsi vodného a organického rozpouštědla zahrnují pufrovaná vodná rozpouštědla jako je pufr Tris, smíchaný s DMSO (dimethylsulfoxidem).
Vhodným pH pro úspěšný průběh reakce je rozmezí od pH 4 do 8, lépe od pH 5 do 7 a nejvýhodnější je hodnota pH 5,5.
Výraz karboxylesterasové enzymy je mezinárodně uznán za označení enzymů, patřící do třídy EC3.1.1.
Mezi vhodné karboxylesterasové enzymy patří esterasa z vepřových jater a esterasa z hovězích jater, které jsou komerčně dostupné anebo mohou být z vepřových nebo hovězích jater extrahovány podle postupů, popsaných v literatuře.
-2CZ 283702 B6
Je zřejmé, že k použití podle tohoto vynálezu se hodí také karboxylesterasové enzymy, produkované mikrobiálně.
Předpokládá se, že formy (+) i (-) sloučeniny podle vzorce (III) jsou nové, jako jsou nové jejich jakékoli směsi včetně racemické. Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (III) či její sůl nebo hydrát, (-) a (+) formy a jakékoli jejich směsi včetně racemátu.
Sloučeniny podle vzorce (II) mohou být připraveny podle postupů, popsaných US patentem 4 902 801.
Předkládaný vynález dokresluje následující příklad.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (-) trans-3-ethoxykarbonyl-4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dion
Roztok (±) trans-3-ethoxykarbonyl-4-(4’-fluorfenyl)-N-methylpiperidin-2,6-dionu (1,51 g, 5,15 mmol) ve 100 ml DMSO byl přidán k Tris pufru (900 ml, 0,2 M, pH=5,5). Hodnota pH byla znovu upravena na 5,5 pro přidání esterasy z vepřových jater (Sigma Chemical Co, 19 ml, 5340 jednotek) a reakční směs byla míchána 20 hodin. Stálá hodnota pH byla udržována přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml 0,105 M roztoku, tj., 2,63 mmol).
Reakční směs byla extrahována etherem (3 x 300 ml), spojené organické extrakty pak byly promyty pufrem Tris (0,1 M, pH 8,5, 2 x 250 ml), extrakty pufru Tris byly promyty etherem (1 x 200 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny prostřednictvím bezvodého síranu hořečnatého.
Reakční směs byla testována po 16, 18 a 20 hodinách. Ve všech těchto časech byl poměr enantiomerů (-):(+) 90:10.
Roztok byl odpařen na olej a naředěn soustavou toluen/THF (tetrahydrofuran). Tento roztok byl pak redukován hydridem hlinito-lithným. Výsledný roztok, obsahující 0,15 g redukované látky ve 30 ml soustavy THF/toluen, vykazoval rotaci -16,5°. Chirální HPLC ukázala poměr isomerů (-):(+) 86:14.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby 4-(4’-fluorfenyI)-N-methylpiperidinových derivátů obecného vzorce IIIA nebo IIIBF (IIIB) stereospecifíckou hydrolýzou, vyznačující se tím, (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II že se hydrolyzuje směs (+) aMe kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, při použití enzymu karboxylesterázy, při teplotě 0 až 50 °C a při pH 4 až 8, načež se popřípadě jednotlivé isomery vzorce IIIA a IIIB izolují.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se směs (+) a (-) isomerů sloučeniny obecného vzorce II, v němž R má význam, uvedený v hlavním nároku, rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla, přidá se karboxylesteráza a výsledná směs se míchá až do ukončení reakce.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II, v němž R znamená methyl nebo ethyl.-4CZ 283702 B6
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, užije karboxylesteráza z jater vepře nebo skotu.že se jako karboxylesteráza
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209687A GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Novel process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ271294A3 CZ271294A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ283702B6 true CZ283702B6 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=10715029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942712A CZ283702B6 (cs) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010018205A1 (cs) |
| EP (1) | EP0639180B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07507277A (cs) |
| KR (1) | KR100287082B1 (cs) |
| CN (2) | CN1059898C (cs) |
| AP (1) | AP404A (cs) |
| AT (1) | ATE194329T1 (cs) |
| AU (1) | AU673166B2 (cs) |
| BR (1) | BR9306326A (cs) |
| CA (1) | CA2135169A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283702B6 (cs) |
| DE (1) | DE69328969T2 (cs) |
| DK (1) | DK0639180T3 (cs) |
| ES (1) | ES2147196T3 (cs) |
| FI (1) | FI106855B (cs) |
| GB (1) | GB9209687D0 (cs) |
| GR (1) | GR3034034T3 (cs) |
| HK (1) | HK1012374A1 (cs) |
| HU (1) | HU215411B (cs) |
| IL (1) | IL105162A (cs) |
| MA (1) | MA22848A1 (cs) |
| MX (1) | MX9301754A (cs) |
| MY (1) | MY110188A (cs) |
| NO (1) | NO944215L (cs) |
| NZ (1) | NZ251404A (cs) |
| PL (1) | PL172067B1 (cs) |
| PT (1) | PT639180E (cs) |
| RU (1) | RU2108393C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300158A (cs) |
| SK (1) | SK281767B6 (cs) |
| TW (1) | TW258732B (cs) |
| WO (1) | WO1993022284A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA932212B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| EP0937152A2 (en) * | 1996-07-15 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DK0994872T3 (da) * | 1997-06-10 | 2001-05-28 | Synthon Bv | 4-phenylpiperidin-forbindelser |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| IT1308629B1 (it) | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| ES2161167B1 (es) * | 1999-09-24 | 2002-07-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento de hidrolisis enzimatica de esteres del acido (3sr,4rs)-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-carboxilico con biocatalizadores de lipasas o esterasas inmovilizadas. |
| EP1280775A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-02-05 | Synthon B.V. | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
| WO2009005647A2 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Bioverdant, Inc. | Compounds and process to prepare chiral intermediates for synthesis of paroxetine |
| CN104892491B (zh) * | 2015-05-06 | 2017-05-17 | 浙江海森药业有限公司 | 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 |
| KR102168129B1 (ko) | 2018-11-28 | 2020-10-20 | 장영선 | 넝쿨작물용 줄기 유인용 집게 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE3010104A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoazoverbindungen |
| DE3680184D1 (de) * | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB929209687A patent/GB9209687D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-25 IL IL10516293A patent/IL105162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AP APAP/P/1993/000501A patent/AP404A/en active
- 1993-03-29 ZA ZA932212A patent/ZA932212B/xx unknown
- 1993-03-29 MX MX9301754A patent/MX9301754A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 MY MYPI93000567A patent/MY110188A/en unknown
- 1993-03-31 SI SI9300158A patent/SI9300158A/sl unknown
- 1993-03-31 MA MA23143A patent/MA22848A1/fr unknown
- 1993-04-01 CN CN93104523A patent/CN1059898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 CZ CZ942712A patent/CZ283702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 HU HU9403189A patent/HU215411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 BR BR9306326A patent/BR9306326A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-06 AU AU38999/93A patent/AU673166B2/en not_active Ceased
- 1993-04-06 DK DK93908004T patent/DK0639180T3/da active
- 1993-04-06 DE DE69328969T patent/DE69328969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 JP JP5519022A patent/JPH07507277A/ja active Pending
- 1993-04-06 PL PL93305801A patent/PL172067B1/pl unknown
- 1993-04-06 WO PCT/GB1993/000721 patent/WO1993022284A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-06 CA CA002135169A patent/CA2135169A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-06 SK SK1315-94A patent/SK281767B6/sk unknown
- 1993-04-06 EP EP93908004A patent/EP0639180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 AT AT93908004T patent/ATE194329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 NZ NZ251404A patent/NZ251404A/en unknown
- 1993-04-06 RU RU94046012A patent/RU2108393C1/ru active
- 1993-04-06 PT PT93908004T patent/PT639180E/pt unknown
- 1993-04-06 ES ES93908004T patent/ES2147196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-14 TW TW082102827A patent/TW258732B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 FI FI945209A patent/FI106855B/fi active
- 1994-11-04 NO NO944215A patent/NO944215L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-11-05 KR KR1019940703956A patent/KR100287082B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113575A patent/HK1012374A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104973A patent/CN1291653A/zh active Pending
- 2000-07-27 GR GR20000401724T patent/GR3034034T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,755 patent/US20010018205A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283702B6 (cs) | Způsob stereospecifické hydrolyzy piperidindionových derivátů, způsob jejich následné přeměny a získané deriváty | |
| WO2006070349A2 (en) | Novel process for preparing pramipexole and its optical isomeric mixture by reduction with sodium triacetoxyborohydride | |
| US4968837A (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| CZ278493A3 (en) | Enzymatic process od stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer, a pure enantiomer and its use | |
| JPS6261597A (ja) | 光学的に活性なα−フエノキシプロピオン酸およびその誘導体の製造法 | |
| RU2045523C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ | |
| NO313200B1 (no) | Diclavulanatsalt med en diaminoeter, fremgangsmåte for fremstilling av et clavulansyresalt, og farmasöytisk preparatinneholdende et slikt salt | |
| CZ130992A3 (en) | Process of enzymatic hydrolysis of carboxylic acids derivatives | |
| CZ296567B6 (cs) | Zpusob prípravy draselné soli kyseliny klavulanové | |
| JP3012274B2 (ja) | 新規ルシフェリン誘導体 | |
| KR20020035857A (ko) | 인돌 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| JP2020511453A (ja) | ラセミ３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法 | |
| HU203791B (en) | Herbicide and growth-controlling composition containing optically active phosphorous-containing acetic acid derivatives and enzymatic process for producing these compounds | |
| EP1280775A1 (en) | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS | |
| JPH0253498A (ja) | ３‐メルカプト‐２‐アルキル‐プロピオン酸のラセミエステル誘導体の光学異性体の酵素分割法 | |
| JP2612671B2 (ja) | 光学活性なプロピオン酸エステルの製造法 | |
| US20140099681A1 (en) | Process for producing optically active succinimide derivatives and intermediates thereof | |
| FR2790472A1 (fr) | Derives de cyclobutene-3, 4-dione, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0357029A2 (en) | Method for the production of (-) 2-difluoromethyl-ornithine | |
| GB2217713A (en) | Preparation of ranitidine | |
| WO2002032870A1 (en) | Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds | |
| EP0718407A1 (fr) | Intermédiaires de synthèse des énantiomères de l'éliprodil et leur procédé de préparation | |
| JPS63174974A (ja) | ベンジルイソキノリン誘導体 | |
| JPH0770066A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン化合物及びその合成法 | |
| CS218030B1 (cs) | Způsob přípravy ureido derivátů polosyntetických penicilinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020406 |