CN1059898C - 哌啶衍生物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
一种使用羧基酯酶立体有择水解式(Ⅱ)化合物的(+)和(－)异构体的混合物的方法：
其中R是C1-6烷基；
(i)生成式(ⅢA)化合物，
然后从余下的式(Ⅱ)的(－)异构体中分离出所得的式(ⅢA)化合物；或
(ii)生成式(ⅢB)化合物：
然后从余下的式(Ⅱ)的(+)异构体中分离出所得的式(ⅢB)化合物。
Description
本发明涉及一种新方法和某些新中间体。
美国专利4,007,196描述了一类具有抗抑郁活性的化合物。在此专利中所述的一个特别的化合物是paroxetine，它具有抗抑郁活性。
该化合物在一些国家已被批准为人用，并且以抗抑郁药出售。
制备paroxetine的所有已述方法包括化学反应，例如美国专利4902801中所述的化学反应。显而易见paroxetine实际上是(一)异构体(如上所示)，制备paroxetine的所有化学方法包括化学拆分步骤，它浪费底物和反应试剂，并且必须使用昂贵的拆分试剂，因此它是一个必须进行的相当昂贵的反应。
本发明包括使用酶拆分步骤，其减少或克服了纯化学拆分步骤所产生的一些问题。
因此，本发明提供了使用羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(+)和(-)异构体的混合物的方法：
其中R是C1-6烷基；
(i)生成式(IIIA)化合物，然后从余下的式(II)的(-)异构体中分离出所得的式(IIIA)化合物；或
(ii)生成式(IIIB)化合物：
然后从余下的式(II)的(+)异构体中分离出所得的式(IIIB)化合物。
显然选择羧基酯酶将决定哪种式(II)异构体水解成相应的酸，它可通过例行试验来确定。
优选方法分支(i)。
当使用方法分支(i)时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式(II)化合物的外消旋混合物后，式(II)的(-)异构体与(+)异构体之比，它大于60％，优选地为大于70％，较优选地为大于80％，最优选地为大于85％。
当使用方法分支(ii)时，该方法的立体选择性为在羧基酯酶作用于式(II)化合物的外消旋混合物后，式(II)的(+)异构体与(-)异构体之比，它大于60％，优选地为大于70％，较优选地为大于80％，最优选地为大于85％。
该方法适宜将(±)未拆分的式(II)化合物溶于合适的溶剂如含水的/有机溶剂混合物中，然后加入羧基酯酶，搅拌所得混合物直至反应完成。
进行反应的合适的温度为0-50℃，较合适地为10-40℃，更合适地为25-35℃，最合适地为30℃。
合适的含水/有机溶剂混合物包括缓冲的含水溶剂，如与DMSO混合的三羟甲氨基甲烷缓冲液。
进行反应所需的合适的PH值为PH4至8，较合适为PH5至7，优选PH5.5。
对于可变的R，合适的等同物包括甲基和乙基。优选R是乙基。
术语羧基酯酶是指国际上公认的列于EC3.1.1组的那些酶。
合适的羧基酯酶包括猪肝酯酶和牛肝酯酶，它们均可从市场上购买到，或者用文献中所得方法分别从猪肝或牛肝中提取。
显然由微生物生产的羧基酯酶也适用于本发明。
在方法分支(i)中，羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(+)形式，余下的式(II)化合物的(-)形式通过常规方法分离，例如用不含水的可混溶溶剂如乙酸乙酯溶剂萃取式(II)化合物，所得的(-)式(II)化合物可用常规方法如沉淀进行分离。
本发明还涉及接着将上述制备的(-)式(II)化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化合物如盐酸盐半水合物的方法，例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723中所列方法。
在方法分支(ii)中，羧基酯酶立体有择地水解式(II)化合物的(-)形式生成式(IIIB)化合物，余下的式(II)化合物的(+)形式可用上述方法从式(IIIA)化合物中分离出来。
式(IIIB)化合物可用常规酯化方法首先转化为(-)式(II)化合物，然后转化为paroxetine。例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723所述方法，将该酯转化为parox-etine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。
另外，使用常用的还原剂如氢化铝锂，将羧酸基团还原成羟甲基并且还原哌啶环上的两个酮基，从而使式(IIIB)化合物直接转化为paroxetine。接着例如使用美国专利4,902,801和美国专利4,721,723所述方法，将所得的哌啶甲醇化合物转化为paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物如盐酸盐半水合物。
可以相信式(IIIA)化合物和式(IIIB)化合物是新的，其任何混合物包括外消旋体也是新的。本发明也涉及式(IIIA)化合物或式(IIIB)化合物，或其盐或水合物，及其任何混合物包括外消旋体。
式(II)化合物可根据美国专利4,902,801中所述方法制备。
下列实施例用来说明本发明。
实施例1(-)反-3-乙氧羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮
将(±)反-3-乙氧羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮(1.51g，5.15mmol)的DMSO(100ml)溶液加到三羟甲基氨基甲烷缓冲液(900ml，0.2m，PH5.5)中，再将PH调至5.5。加入猪肝酯酶(Sigma Chemical Co.，19ml，5340单位)。将反应搅拌20小时，通过加入氢氧化钠水溶液(0.105m，25ml，2.63mmol)保持PH不变。
反应混合物用乙醚(3×300ml)萃取，合并的有机萃取液用三羟甲基氨基甲烷缓冲液(0.1M，PH8.5，2×250ml)洗涤，三羟甲基氨基甲烷缓冲液萃取液用乙醚(1×200ml)洗涤，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥。
在16、18和20小时测试反应混合物。每一次对映体之比为90∶10(-)∶(+)。
蒸发溶液成油状物，用甲苯/THF置换。然后溶液用氢化铝锂还原。含有0.15g还原物质的30mlTHF/甲苯的最终溶液的旋光度为-16.5°。手性HPLC表明异构体之比为86∶14(-)∶(+)。
Claims (10)
1.式(IIIB)的化合物或其盐或其水合物：
(-)异构体。
2.一种立体有择水解式(II)化合物的(+)和(-)异构体的混合物的方法：其中R是C1-6烷基；该方法包括将未拆分的(±)式(II)化合物溶于溶剂中并加入羧基酯酶，生成(IIIB)化合物：
(-)异构体
然后使余下的式(II)的(+)异构体与所得的式(IIIB)化合物分离。
3.根据权利要求2的方法，其中该方法中的立体选择性为在羧基酯酶作用于式(II)化合物的外消旋混合物后，式(II)的(+)异构体与(-)异构体之比大于60％。
4.根据权利要求2或3的方法，该方法是将(±)未拆分的式(II)化合物溶于含水/有机溶剂混合物中，然后加入羧基酯酶，搅拌所得混合物直至反应完成。
5.根据权利要求2的方法，其中进行反应的温度为10-40℃。
6.根据权利要求2的方法，其中反应的pH值为5-7。
7.根据权利要求2的方法，其中式(II)中的R是甲基或乙基。
8.根据权利要求2的方法，其中羧基酯酶是猪肝酯酶或牛肝酯酶。
9.权利要求1的式(IIIB)化合物用于制备paroxetine或其可药用盐和/或溶剂化物的用途，首先用常规酯化方法将式(IIIB)化合物转化为权利要求2定义的式(II)的(-)化合物，然后转化为paroxetine。
10.权利要求1的式(IIIB)化合物用于制备paroxetine或其药物上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，通过将羧酸基团还原为羟甲基，并且还原哌啶环上的两个酮基，接着将所得的哌啶甲醇转化为paroxetine。
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