PL172067B1 - Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu oraz pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu oraz pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172067B1 PL172067B1 PL93305801A PL30580193A PL172067B1 PL 172067 B1 PL172067 B1 PL 172067B1 PL 93305801 A PL93305801 A PL 93305801A PL 30580193 A PL30580193 A PL 30580193A PL 172067 B1 PL172067 B1 PL 172067B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- piperidine
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- VUYOLIKWIVQHBC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-2,6-dione Chemical class CN1C(=O)CCCC1=O VUYOLIKWIVQHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- 101710128782 Liver carboxylesterase Proteins 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 101000938670 Sus scrofa Liver carboxylesterase Proteins 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 10
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VLLPYAIUEKEIRQ-AAEUAGOBSA-N ethyl (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-methyl-2,6-dioxopiperidine-3-carboxylate Chemical compound C1C(=O)N(C)C(=O)[C@@H](C(=O)OCC)[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 VLLPYAIUEKEIRQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu o wzorze (IIIA) lub (IIIB) (IIIA) (IIIB) na drodze stereospecyficznej hydrolizy mieszaniny izomerów (+) i (-) zwiazku o wzorze (II) ( II) w którym R oznacza C 1 -6alkil, znamienny tym, ze (i) wyzej wymieniona mieszanine izomerów (+) 1 (-) zwiazku o wzorze (II) poddaje sie stereospecyficznej hydrolizie za pomoca enzymu karboksyloesterazy z watroby swinskiej, a nastepnie oddziela uzyskany zwiazek o wzorze (IIIA) od pozostalego izomeru (-) zwiazku o wzorze (II); albo (ii) wyzej wymieniona mieszanine izomerów (+) i (-) zwiazku o wzorze (II) poddaje sie stereos- pecyficznej hydrolizie za pomoca enzymu karboksyloesterazy z watroby swinskiej, a nastepnie oddziela uzyska- ny zwiazek o wzorze (IIIB) od pozostalego izomeru (+) zwiazku o wzorze (II). 6. Pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu o wzorze (IIIA) lub (IIIB), jej sól lub hydrat. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (IIIA) lub (IIIB) oraz związek o wzorze (IIIA) lub (IIB), jego sól lub hydrat.
W opisie patentowym USA nr 4 007 196 opisano klasę związków wykazujących działanie przeciwdepresyjne. Jednym konkretnym związkiem wymienionym w tym patencie jest paroksetyna, wymieniona jako związek wykazujący działanie przeciwdepresyjne.
iV\CH2— O.
paroksetyna
Związek ten został dopuszczony do stosowania przez ludzi w pewnych krajach i jest sprzedawany jako środek przeciwdepresyjny.
Wszystkie opisane sposoby wytwarzania paroksetyny obejmują reakcje chemiczne takie, jak ujawnione w opisie patentowym USA nr 4 902 801. Należy zdawać sobie sprawę, że paroksetyna jest w rzeczywistości izomerem (-) (jak to pokazano powyżej) oraz, że wszystkie chemiczne sposoby wytwarzania paroksetyny obejmują etap rozdzielania chemicznego, w którym traci się substrat i reagenty i który to etap wymaga stosowania drogich środków rozdzielających, a ponadto przeprowadzenie samej reakcji jest stosunkowo drogie.
Według wynalazku stosuje się etap rozdzielania enzymatycznego, który eliminuje lub obchodzi szereg problemów związanych z etapem czysto chemicznego rozdzielania.
Sposób wytwarzania związku o wzorze (IDA.) lub (IIIB) na drodze stereospecyficznej hydrolizy mieszaniny izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II)
172 067 w którym R oznacza C^alkil, według wynalazku polega na tym, że (i) wyżej wymienioną mieszaninę izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II) poddaje się stereospecyficznej hydrolizie za pomocą enzymu karboksyloesterazy z wątroby świńskiej, a następnie oddziela uzyskany związek o wzorze (IIIA) od pozostałego izomeru (-) związku o wzorze (II); albo (ii) wyżej wymienioną mieszaninę izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II) poddaje się stereospecyficznej hydrolizie za pomocą enzymu karboksyloesterazy z wątroby świńskiej, a następnie oddziela uzyskany związek o wzorze (IIIB) od pozostałego izomeru (+) związku o wzorze (II).
Dobór enzymu karboksyloesterazy będzie decydować o tym, który izomer o wzorze (II) ulegnie hydrolizie do odpowiedniego kwasu, co można ustalić na podstawie rutynowych doświadczeń.
Korzystny jest wariant (i) sposobu.
Gdy wykorzystuje się wariant (i) sposobu, stereoselektywność procesu jest taka, że z mieszaniny racemicznej związku o wzorze(II) po działaniu enzymu karboksyloesterazy stosunek izomeru (-) do (+) związku o wzorze (II) wynosi ponad 60%, korzystnie ponad 70%, jeszcze korzystniej ponad 80%, a najkorzystniej ponad 85%.
Gdy wykorzystuje się wariant (ii) sposobu, stereoselektywność procesu jest taka, że z mieszaniny racemicznej związku o wzorze (II) po działaniu enzymu karboksyloesterazy stosunek izomeru (+) do (-) związku o wzorze (II) wynosi ponad 60%, korzystnie ponad 70%, jeszcze korzystniej ponad 80%, a najkorzystniej ponad 85%.
Proces dogodnie przeprowadza się rozpuszczając nierozdzielony związek (±) o wzorze (II) w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak mieszanina wody i rozpuszczalnika organicznego, po czym dodaje się enzym karboksyloesterazę i miesza się uzyskaną mieszaninę aż do zakończenia reakcji.
Reakcję przeprowadza się w temperaturze 0 - 50°C, dogodnie w 10 - 40°C, jeszcze dogodniej w 25 - 35°C, a najdogodniej w 30°C.
Do odpowiednich mieszanin wody z rozpuszczalnikiem organicznym należą buforowane wodne roztwory takie, jak bufor tris wymieszany z DMSO (dimetylosulfotlenkiem).
pH reakcji wynosi dogodnie 4 - 8, jeszcze dogodniej 5 - 7, a korzystnie 5,5.
Do odpowiednich grup R należy metyl i etyl. Korzystnie R oznacza etyl.
Określenie enzym karboksyloesteraza jest przyjętym międzynarodowym określeniem enzymów należących do klasy EC 3.1.1.
W przypadku (i), gdy enzym karboksyloesteraza stereospecyficznie hydrolizuje formę (+) związku o wzorze (II), pozostającą formę (-) związku o wzorze (II) oddziela się znanymi sposobami takimi, jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem związku o wzorze (II) z wykorzystaniem nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika takiego, jak octan etylu, po czym uzyskany związek (-) o wzorze (II) wydzielić można zwykłymi sposobami, np. przez strącanie.
Związek (-) o wzorze (II) wytworzony w sposób opisany powyżej można przekształcić w paroksetynę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub solwat taki, jak np. hemidydrat chlorowodorku, sposobem ujawnionym w opisach patentowych USA nr nr 4 902 801 i 4 721 723.
W przypadku (ii), gdy enzym karboksyloesteraza stereospecyficznie hydrolizuje formę (-) związku o wzorze (II), tak że uzyskuje się formę (-) związku o wzorze (III), przy czym pozostającą formę (+) związku o wzorze (U) można oddzielić od formy (-) związku o wzorze (III) w sposób podany powyżej.
Związek (-) o wzorze (III) można przekształcić w paroksetynę najpierw przekształcając go w związek (-) o wzorze (II) z wykorzystaniem zwykłych technik estryfikacji. Ester można następnie przekształcić w paroksetynę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub solwat taki, jak np. hemihydrat chlorowodorku, sposobem ujawnionym w opisach patentowych USA nr nr 4 902 801 i 4 721 723.
Związek (-) o wzorze (IIIB) można również bezpośrednio przekształcić w paroksetynę redukując grupę kwasu karboksylowego do grupy hydroksymetylowej oraz redukując dwie grupy ketonowe w pierścieniu piperydyny, z wykorzystaniem znanych środków redukujących takich, jak wodorek litowo-glinowy. Uzyskany piperydynokarbinol można następnie przekształcić w paroksetynę albojej farmaceutycznie dopuszczalną sól i/lub solwat taki, jak np. hemihydrat
172 067 chlorowodorku, sposobem ujawnionym w opisach patentowych USA nr nr 4 902 801 i 4 721 723.
Uważa się, że obydwie formy związku o wzorze (IIIA) i (IIIB), (-) i (+), są nowe, podobnie jak ich mieszaniny, w tym racemat. Wynalazek dotyczy także związku o wzorze (UTA) i (IIIB) albo jego soli lub hydratu, jego form (-) i (+) oraz ich dowolnych mieszanin, w tym racematu.
Związki o wzorze (II) wytwarzać można sposobami ujawnionymi w opisie patentowym USA nr 4 902 801.
Sposób według wynalazku ilustruje poniższy przykład.
Przykład. (-)-trans-3-etoksykarbonylo-4-(4’-fluorofenylo)-N-metylopiperydyno-2,6dion.
Roztwór (±)-trans-3-etoksykarbonylo-4-(4’-fluorofenylo)-N-metylopiperydyno-2,6-dionu (1,51 g, 5,15 mmola) w DMSO (100 ml) dodano do buforu Tris (900 ml, 0,2M, pH 5,5). pH ponownie nastawiono na 5,5, dodano esterazę ze świńskiej wątroby (Sigma Chemical Co., 19 ml, 5340 jednostek) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin. pH utrzymywano dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego (0,105 M, 25 ml, 2,63 mmola).
Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem (3 x 300 ml), po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto buforem Tris (0,1M, pH 8,5,2 x 250 ml), ekstrakty buforu Tris przemyto eterem (2 x 200 ml) i połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym.
Mieszaninę reakcyjną analizowano po 16,18 i 20 godzinach. We wszystkich przypadkach stosunek enancjomerów (-):(+) wynosił 90 : 10.
Roztwór odparowano uzyskując olej, który wymieszano z toluenem i THF. Roztwór ten zredukowano następnie wodorkiem litowo-glinowym. Uzyskany roztwór zawierający 0,15 g zredukowanego materiału w 30 ml THF/toluenu wykazywał rotację -16,5°C. Chiralna HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) wykazała stosunek izomerów (-):(+) 86 : 14.
172 067
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 2,00 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe lub (IIIB)1. Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu o wzorze (IHA) (ΙΠΒ) na drodze stereospecyficznej hydrolizy mieszaniny izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II)R (Π) w którym R oznacza C1-6akil, znamienny tym, że (i) wyżej wymienioną mieszaninę izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II) poddaje się stereospecyficznej hydrolizie za pomocą enzymu karboksyloesterazy z wątroby świńskiej, a następnie oddziela uzyskany związek o wzorze (IIIA) od pozostałego izomeru (-) związku o wzorze (II); albo (ii) wyżej wymienioną mieszaninę izomerów (+) i (-) związku o wzorze (II) poddaje się stereospecyficznej hydrolizie za pomocą enzymu karboksyloesterazy z wątroby świńskiej, a następnie oddziela uzyskany związek o wzorze (IIiB) od pozostałego izomeru (+) związku o wzorze (II).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszcza się nierozdzielony związek (±) o wzorze (II) w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, dodaje się enzym karboksyloesterazę z wątroby świńskiej i miesza się uzyskaną mieszaninę aż do zakończenia reakcji.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze 0 - 50°C.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się przy wartości pH 4-8.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II), w którym R oznacza metyl lub etyl.
- 6. Pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu o wzorze (IIIA) lub (IIIB), jej sól lub hydrat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929209687A GB9209687D0 (en) | 1992-05-06 | 1992-05-06 | Novel process |
| PCT/GB1993/000721 WO1993022284A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Process for stereospecific hydrolysis of piperidinedione derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172067B1 true PL172067B1 (pl) | 1997-07-31 |
Family
ID=10715029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93305801A PL172067B1 (pl) | 1992-05-06 | 1993-04-06 | Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu oraz pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010018205A1 (pl) |
| EP (1) | EP0639180B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07507277A (pl) |
| KR (1) | KR100287082B1 (pl) |
| CN (2) | CN1059898C (pl) |
| AP (1) | AP404A (pl) |
| AT (1) | ATE194329T1 (pl) |
| AU (1) | AU673166B2 (pl) |
| BR (1) | BR9306326A (pl) |
| CA (1) | CA2135169A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ283702B6 (pl) |
| DE (1) | DE69328969T2 (pl) |
| DK (1) | DK0639180T3 (pl) |
| ES (1) | ES2147196T3 (pl) |
| FI (1) | FI106855B (pl) |
| GB (1) | GB9209687D0 (pl) |
| GR (1) | GR3034034T3 (pl) |
| HU (1) | HU215411B (pl) |
| IL (1) | IL105162A (pl) |
| MA (1) | MA22848A1 (pl) |
| MX (1) | MX9301754A (pl) |
| MY (1) | MY110188A (pl) |
| NO (1) | NO944215L (pl) |
| NZ (1) | NZ251404A (pl) |
| PL (1) | PL172067B1 (pl) |
| PT (1) | PT639180E (pl) |
| RU (1) | RU2108393C1 (pl) |
| SI (1) | SI9300158A (pl) |
| SK (1) | SK281767B6 (pl) |
| TW (1) | TW258732B (pl) |
| WO (1) | WO1993022284A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA932212B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| JP2000514653A (ja) * | 1996-07-15 | 2000-11-07 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 立体特異的分割のためのエステラーゼのスクリーニングおよびその使用 |
| GB9618967D0 (en) * | 1996-09-11 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| KR100543614B1 (ko) | 1997-06-10 | 2006-01-20 | 신톤 비.브이. | 4-페닐피페리딘 화합물 |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| IT1308629B1 (it) * | 1999-02-23 | 2002-01-09 | Recordati Chem Pharm | Processo per la produzione di paroxetina. |
| ES2161167B1 (es) * | 1999-09-24 | 2002-07-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento de hidrolisis enzimatica de esteres del acido (3sr,4rs)-4-(4-fluorofenil)-6-oxopiperidin-3-carboxilico con biocatalizadores de lipasas o esterasas inmovilizadas. |
| EP1280775A1 (en) | 2000-05-12 | 2003-02-05 | Synthon B.V. | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
| WO2009005647A2 (en) * | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Bioverdant, Inc. | Compounds and process to prepare chiral intermediates for synthesis of paroxetine |
| CN104892491B (zh) * | 2015-05-06 | 2017-05-17 | 浙江海森药业有限公司 | 一种合成帕罗西汀手性中间体的方法 |
| KR102168129B1 (ko) | 2018-11-28 | 2020-10-20 | 장영선 | 넝쿨작물용 줄기 유인용 집게 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| DE3010104A1 (de) * | 1980-03-15 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminoazoverbindungen |
| EP0223334B1 (en) * | 1985-08-10 | 1991-07-10 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols |
| ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
| DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
-
1992
- 1992-05-06 GB GB929209687A patent/GB9209687D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-25 IL IL10516293A patent/IL105162A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AP APAP/P/1993/000501A patent/AP404A/en active
- 1993-03-29 MX MX9301754A patent/MX9301754A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-29 ZA ZA932212A patent/ZA932212B/xx unknown
- 1993-03-31 MA MA23143A patent/MA22848A1/fr unknown
- 1993-03-31 MY MYPI93000567A patent/MY110188A/en unknown
- 1993-03-31 SI SI9300158A patent/SI9300158A/sl unknown
- 1993-04-01 CN CN93104523A patent/CN1059898C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 JP JP5519022A patent/JPH07507277A/ja active Pending
- 1993-04-06 BR BR9306326A patent/BR9306326A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-06 PL PL93305801A patent/PL172067B1/pl unknown
- 1993-04-06 NZ NZ251404A patent/NZ251404A/en unknown
- 1993-04-06 ES ES93908004T patent/ES2147196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 AT AT93908004T patent/ATE194329T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 AU AU38999/93A patent/AU673166B2/en not_active Ceased
- 1993-04-06 WO PCT/GB1993/000721 patent/WO1993022284A1/en not_active Ceased
- 1993-04-06 EP EP93908004A patent/EP0639180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 CA CA002135169A patent/CA2135169A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-06 DK DK93908004T patent/DK0639180T3/da active
- 1993-04-06 HU HU9403189A patent/HU215411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 SK SK1315-94A patent/SK281767B6/sk unknown
- 1993-04-06 DE DE69328969T patent/DE69328969T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 RU RU94046012A patent/RU2108393C1/ru active
- 1993-04-06 CZ CZ942712A patent/CZ283702B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 PT PT93908004T patent/PT639180E/pt unknown
- 1993-04-14 TW TW082102827A patent/TW258732B/zh active
-
1994
- 1994-11-04 NO NO944215A patent/NO944215L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-11-04 FI FI945209A patent/FI106855B/fi active
- 1994-11-05 KR KR1019940703956A patent/KR100287082B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104973A patent/CN1291653A/zh active Pending
- 2000-07-27 GR GR20000401724T patent/GR3034034T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-21 US US09/813,755 patent/US20010018205A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5281722A (en) | Preparation and use of salts of the pure enantiomers of alpha-lipoic acid | |
| PL172067B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej N-metylo-piperydyno-2,6-dionu oraz pochodna N-metylo-piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL | |
| CZ206299A3 (cs) | Způsob přípravy enantiomerně obohaceného THREO-metalfenidátu | |
| WO1994003428A1 (en) | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine | |
| SK329792A3 (en) | Method of production of optic pure esters of (+)-r-2- phenoxypropione acids | |
| JP2001513806A (ja) | ２−チエニルエチルアミン誘導体の製造方法 | |
| US4968815A (en) | Synthesis of (S)-3-(thien-2-ylthio)butyric acid analogs | |
| EP0237983A2 (en) | Process for the biotechnological preparation of L (-)-carnitine chloride | |
| JP3781788B2 (ja) | トランス−３−フェニルグリシド酸の光学活性エステルの製法及びベンゾ（チ）アゼピンの製法 | |
| JPH04334370A (ja) | ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 | |
| HK1012374B (en) | Process for stereospecific hydrolysis of piperidinedione derivatives | |
| US6153414A (en) | Method for racemic biochemical resolution of CIS-and trans-pyprolopiperidine | |
| US5248601A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride | |
| JP2816717B2 (ja) | （―）２―置換オルニチンの製造方法 | |
| EP0845454A1 (en) | Method for the production of optically active cyclopropane derivatives | |
| JPH04295481A (ja) | トロンボキサンレセプタ拮抗剤の製造法および中間体 | |
| KR880009898A (ko) | (r)-2-하이드록시-4-페닐부티르산 및 에스테르의 제조 및 분리방법 | |
| WO1993002207A1 (en) | Stereoselective synthesis of alcohols | |
| WO2006059347A2 (en) | Improved process for preparation of ramipril |