PT639180E - Processo para a hidrolise estereoespecifica de derivados de piperidinodiona - Google Patents
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Description
85 247 ' ΕΡ Ο 639 180/ΡΤ
DESCRIÇÃO “Processo para a hidrólise estereoespecífka de derivados de piperidinodiona” O presente invento refere-se a um novo processo e a certos compostos intermediários novos. A patente US N° 4,007,196 descreve uma classe de compostos que possui actividade antidepressiva. Um composto específico mencionado na patente é a paroxetina, que se descreve possuir actividade antidepressiva.
H
Paroxetina
Este composto foi actualmente aprovado para utilização em seres humanos em alguns países e está a ser comercializado como agente antidepressivo.
Todos os processos descritos para preparar a paroxetina envolvem reacções químicas como as descritas na patente US N° 4,902,801. Será de notar que a paroxetina é actualmente o isómero (-) (como apresentado acima) e que todos os métodos químicos de preparação da paroxetina envolvem um passo de resolução química que consome substracto e reagentes, e que necessita de utilizar agentes de resolução dispendiosos e que é uma reacção de execução bastante dispendiosa. O presente invento envolve a utilização de um passo de resolução enzimática que suaviza ou ultrapassa um número de problemas associados a um passo de resolução puramente químico.
Em conformidade, o presente invento proporciona um processo para a hidrólise estereoquímica de uma mistura de isómeros (+) e (-) de um composto de fórmula (II):
85 247 ΕΡ Ο 639 180 / ΡΤ e depois separar ο composto resultante de fórmula (IIIB) do restante isómero (+) de fórmula (Π).
Será de notar que a escolha da enzima de carboxi-esterase determinará qual o isómero de fórmula (II) a ser hidrolisado no respectivo ácido, que pode ser determinado por testes de rotina.
Prefere-se a variante (i) do processo.
Quando se usa a variante (i) do processo a estereo-selectividade do processo é tal que, a partir de uma mistura racémica de um composto de fórmula (II), após a acção da enzima de carboxil-esterase, a razão de isómero (-) para isómero (+) de fórmula (II), é superior a 60%, de preferência superior a 70%, com maior preferência superior a 80% e sendo de maior preferência superior a 85%.
Quando se usa a variante (ii) do processo, a estereo-selectividade do processo é tal que, a partir de uma mistura racémica de um composto de fórmula (II), após a acção da enzima de carboxi-esterona, a razão de isómero (+) para isómero (-) de um composto de fórmula (II) é superior a 60%, de preferência superior a 70%, com maior preferência superior a 80% e sendo de maior preferência superior a 85%. O processo é convenientemente executado dissolvendo o composto não resolvido (±) de fórmula (II) num solvente adequado, como uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, e adicionando a enzima de carboxil-esterase e agitando a mistura resultante até terminar a reacção.
As temperaturas adequadas para efectuar a reacção incluem 0-50°C, mais adequadas 10-40°C e ainda mais convenientemente de 25 a 35°C, sendo a mais conveniente de 30°C.
As misturas de solventes aquosos/orgânicos incluem solventes aquosos tamponados tais como tampão Tris que é misturado com DMSO.
Os valores de pH adequados à realização da reacção incluem pH de 4 a 8, com maior conveniência para os valores de pH de 5 a 7 e com preferência para o pH 5,5.
Os valores adequados para a variável R incluem metilo e etilo. De preferência, R é etilo.
85 247 ΕΡ Ο 639 180/ΡΤ 4 Ο termo “enzimas de carboxil-esterase” é reconhecido intemacionalmente como sendo as enzimas que pertencem à classe EC 3.1.1.
As enzimas de carboxil-esterase adequadas incluem esterase hepática de suíno e esterase hepática de bovino, estando ambas disponíveis comercialmente, ou podendo ser extraídas do fígado de porco ou do fígado de vaca, respectivamente, usando procedimentos disponíveis na literatura.
Será também de notar que as enzimas carboxil-esterase produzidas por micróbios são também adequados para utilizar no presente invento.
Na variante (i) do processo onde a enzima de carboxil-esterase hidrolisa de modo estereo-específico a forma (+) de um composto de fórmula (II), a restante forma (-) de um composto de fórmula (II) é separada por técnicas convencionais, tais como extracção por solvente do composto de fórmula (II) usando um solvente miscível não aquoso tal como o acetato de etilo, e o composto (-) de fórmula II resultante pode então ser isolado usando técnicas convencionais tais como precipitação. O presente invento estende-se também a um processo para converter posteriormente o composto (-) de fórmula (II), preparado como se descreveu acima, na paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, tal como o cloridrato hemi-hidratado, por exemplo, usando os procedimentos delineados na patente US N° 4,902,801 e na patente US N° 4,721,723.
Na variante (ii) do processo onde a enzima carboxil-esterase hidrolisa, de modo estereoespecífico, a forma (-) de um composto de fórmula (II), para produzir a forma (-) de um composto de fórmula (III), a restante forma (+) de um composto de fórmula (II) pode ser separada da forma (-) de um composto de fórmula (III) da forma mencionada acima. O composto (-) de fórmula (III) pode ser convertido em paroxetina, convertendo-o primeiro num composto (-) de fórmula (II) usando técnicas convencionais de esterificação. O éster pode depois ser convertido em paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável, tal como o cloridrato hemi-hidratado, por exemplo, usando os procedimentos delineados na patente US N° 4,902,801 e na patente US N° 4,721,723.
Em alternativa, o composto (-) de fórmula (ΙΠ) pode ser directamente convertido em paroxetina reduzindo o grupo ácido carboxílico a um grupo hidroximetilo e reduzindo os
85 247 ΕΡ Ο 639 180/ΡΤ 5 dois grupos cetona no anel piperidínico usando agentes redutores convencionais, tais como o hidreto de alumínio-lítio. Seguidamente, o composto de carbinol de piperidina resultante pode ser convertido em paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável tal como o cloridrato hemi-hidratado, por exemplo usando os procedimentos delineados na patente US N° 4,902,801 e na patente US N° 4,721,723.
Acredita-se que as formas (-) e (+) de um composto de fórmula (III) são novas, como o são quaisquer suas misturas incluindo o racemato. O presente invento estende-se também a um composto de fórmula (III) ou a um seu sal ou hidrato, as formas (-) e (+) e quaisquer suas misturas incluindo o racemato.
Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados em conformidade com os procedimentos delineados na patente US N° 4,902,801. O presente invento é ilustrado pelo seguinte exemplo.
Exemplo 1 M trans-3-etoxicarbonil-4-(4’-fluorofeniD-N-metilpiperidina-2.6-diona
Adicionou-se uma solução de (±) trans-3-etoxicarbonil-4-(4’-fluorofenil)-N-metil-piperidina-2,6-diona (1,51 g; 5,15 mmol) em DMSO (100 ml) a tampão Tris (900 ml; 0,2 m; pH 5,5). Reajustou-se o pH a 5,5, adicionou-se esterase hepática de porco (Sigma Chemical Co; 19 ml; 5340 unidades) e agitou-se a reacção durante vinte horas. Manteve-se o pH adicionando-se hidróxido de sódio aquoso (0,105 m; 25 ml; 2,63 mmol).
Extractou-se com éter (3x300 ml) a mistura reaccional, lavaram-se os extractos orgânicos combinados com tampão Tris (0,1 M; pH 8,5; 2x250 ml), lavaram-se os extractos de tampão Tris com éter (1x200 ml), e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro.
Analisou-se a mistura reaccional a 16, 18 e 20 horas. De cada uma das vezes a razão enantiomérica era de 90:10 de (-):(+).
Evaporou-se a solução até se obter um óleo e substituiu-se com tolueno/THF. Reduziu-se então esta solução com hidreto de alumínio-lítio. A solução final contendo uns 6 85 247 . ΕΡ Ο 639 180/ΡΤ 0,15 g de material reduzido em 30 ml de THF/ tolueno tinha uma rotação de -16,5°. A HPLC quiral indicou uma razão de isómero de 86:14 de (-):(+).
Lisboa,
Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -
Claims (12)
- 85 247 ΕΡ Ο 639 180 / ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para hidrolisar de forma estereoespecífica uma mistura dos isómeros (+) e (-) de um composto de fórmula (II): ' Fm R Me na qual R é alquilo Ci-õ; usando uma enzima de carboxil-esterase, (i) para formar um composto de fórmula (IIIA), FI à.CO,H (ΠΙΑ) O o e depois separar o fórmula (II); ou Me (+·) isómero composto resultante de fórmula (IIIA) a partir do isómero (-) restante de (ii) formar um composto de fórmula (IIIB):FMe (IIIB) (-) isomero85 247 ΕΡ Ο 639 ISO / PT 2/3 e depois separar o composto resultante de fórmula (IIIB) do restante isómero (+) de fórmula (II).
- 2 - Processo de acordo com a variante (I) na reivindicação 1, no qual a estereo-selectividade do processo é de tal forma que, a partir de uma mistura racémica de um composto de fórmula (II), após a acção da enzima de carboxil-esterase, a razão de isómero (-) para isómero (+) de fórmula (II) é superior a 60%.
- 3 - Processo de acordo com a variante (ii) na reivindicação 1, no qual a estereo-selectividade do processo é tal que, a partir de uma mistura racémica de um composto de fórmula (II), após a acção da enzima de carboxi-esterona, a razão de isómero (+) para isómero (-) de um composto de fórmula (II) é superior a 60%.
- 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, que é efectuado dissolvendo composto (±) não resolvido de fórmula (II) numa mistura de solventes aquosos/orgânicos, e adicionando a enzima de carboxil-esterase e agitando a mistura resultante até que a reacção termine.
- 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, no qual a temperatura para efectuar a reacção é 0-50°C.
- 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, no qual o pH da reacção é pH de 4 a 8.
- 7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, no qual a variável R na fórmula (II) é metilo ou etilo.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a enzima de carboxil-esterase é esterase hepática de suíno ou esterase hepática de bovino.
- 9 - Processo para converter subsequentemente um composto (-) de fórmula (II), preparado como se descreveu na reivindicação 1, em paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
- 10 - Processo para converter subsequentemente um composto (-) de fórmula (ΠΙ), preparado como se descreveu na reivindicação 1 em paroxetina, convertendo-o primeiro num composto (-) de fórmula (II) como se definiu na reivindicação 1 usando técnicas 85 247 ΕΡ Ο 639 180/ΡΤ 3/3 convencionais de esterificação, seguidas pela posterior conversão em paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
- 11 - Processo para converter posteriormente um composto (-) de fórmula (III) directamente em paroxetina, reduzindo o grupo ácido carboxilo num grupo hidroximetilo e reduzindo os dois grupos cetona no anel piperidínico, e posteriormente convertendo o carbinol de piperidina resultante em paroxetina ou num seu sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável.
- 12 - Composto de fórmula (IIIA) ou (IIIB) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou hidrato. Lisboa, _2. ÀGÚ. 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE OFICIAL -ANTÓNIO JOÃO i CUNHA FERREIRÁ Ag. Of. Pr. Ind. R&e des Flores, 74 - 4.· J je©o L/SSOA
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