JPH06192277A - （Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアルキルエステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒはアルキル基を表す）で示される、３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアルキルエ
ステルを、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベ
ンジルアミンを用いて光学分割することを特徴とする
（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
グルタル酸モノアルキルエステルの製法に関する。 【効果】本発明を使用すれば、従来法に比べると、光学
純度が高い（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシグルタル酸モノアルキルエステルを容易に、
安価に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血中コレステロ−ル低
下剤〔４−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル（ＨＭ
Ｇ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害剤〕（例えばコンパクチ
ン）合成時の中間体として有用である（Ｓ）−（＋）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノア
ルキルエステル（目的化合物）の製法に関する。

【０００２】目的化合物（例えば、（Ｓ）−（＋）−３
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチ
ルエステル）を用いて血中コレステロ−ル低下剤（例え
ばコンパクチン）を合成する方法は、文献１〔Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．．３０、１８５５、（１９８７）〕に記
載されている。

【０００３】

【従来技術及びその問題点】従来から目的化合物を合成
する方法は、 １）文献２〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６．３７４４
（１９９１）〕では、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸無水物と（Ｓ）−（−）−１−フェネチ
ルアミンとを反応させ、（３Ｓ，１’Ｓ）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−５−（１−フェネチルアミ
ノ）−５−オキソペンタン酸を合成し、その後目的化合
物を得る方法、 ２）文献３〔Ｈｅｒｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．，７０．１
４２（１９８７）〕では、３−ヒドロキシグルタル酸ジ
メチルエステルをα−キモトリプシン又は豚肝臓エステ
ラ−ゼ（ピッグ レバ− エステラ−ゼ）で加水分解し
て、（Ｓ）−３−ヒドロオキシグルタル酸モノメチルエ
ステルを得て、その後目的化合物を得る方法が知られて
いる。

【０００４】しかし、第一の方法は複雑な工程が多く、
高価なフェネチルアミンの回収が不可能であるという問
題があり、また第２の方法は得られる目的化合物の光学
純度が２２％ｅｅと低いなどの問題があった。

【０００５】

【発明が解決しょうとする課題】本発明は、光学純度が
高い（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸モノアルキルエステルの簡便な製造方法
を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒはアルキル基を表す）で示され
る、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モ
ノアルキルエステルを、（Ｓ）−（−）−α−メチル−
ｐ−ニトロベンジルアミンを用いて光学分割することを
特徴とする（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシグルタル酸モノアルキルエステルの製法に関
するものである。

【０００９】本発明に用いられる一般式（１）で示され
る３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノ
アルキルエステル〔化合物（Ａ）〕が表すＲは、炭素数
１〜３のアルキル基である。

【００１０】本発明は、第一、第二および第三工程に大
別される。第一工程は、化合物（Ａ）と（Ｓ）−（−）
−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミン〔化合物
（Ｂ）〕とを溶媒Ａに溶解させ、溶媒Ａを減圧下、除去
することにより（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシグルタル酸モノアルキルエステル・
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミ
ン（塩Ａ）および（Ｒ）−（−）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシグルタル酸モノアルキルエステル・
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミ
ンの塩（塩Ｂ）とを生成させる工程である。

【００１１】本工程に用いられる化合物（Ａ）の例とし
ては、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸
モノメチルエステル、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸モノエチルエステル、３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシグルタル酸モノプロピルエステルな
どを挙げることができる。

【００１２】本工程は、溶媒Ａを用いる工程であるが、
溶媒Ａは反応に関与しない溶媒であれば特に制限はな
い、また溶媒Ａは単独の溶媒でも数種類の混合溶媒でも
よく、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、メタノ−ル
を挙げることができ、好ましくはジクロロメタン、酢酸
エチル、更に好ましくはジクロロメタンである。化合物
（Ａ）と化合物（Ｂ）との使用量比は１：２〜２：１で
あり、好ましくは１：１である。反応温度は特に制限は
ないが、好ましくは−２０〜５０℃、更に好ましくは０
〜３０℃である。反応時間は、特に制限はないが、好ま
しくは１分〜１時間、更に好ましくは１分〜３０分間で
ある。

【００１３】第二工程は、上記塩Ａと塩Ｂの混合物〔塩
（Ａ＋Ｂ）〕から塩Ａを分離する工程である。すなわ
ち、溶媒Ｂに溶解した塩（Ａ＋Ｂ）の溶解液に、種結晶
として塩Ａを添加した後、冷却することにより塩Ａを結
晶として分離する工程である。得られた結晶は、再結晶
を行うとさらに純度が向上する。

【００１４】第二工程は、溶媒Ｂを用いる工程である
が、溶媒Ｂは反応に関与しない溶媒であれば特に制限は
ない、また溶媒Ｂは単独の溶媒でも数種類の混合溶媒で
もよく、例えばヘキサン、酢酸エチル、アセトニトリル
を挙げることができ、好ましくはアセトニトリル、酢酸
エチル−ヘキサン混合溶液、更に好ましくは酢酸エチル
−ヘキサン混合溶液である。塩Ａの結晶は、溶媒Ｂを冷
却することによって、そのまま析出するが、種結晶とし
て塩Ａを添加したほうが効率がよい。種結晶としての塩
Ａと塩（Ａ＋Ｂ）の使用量比は１：９９〜１０：９０で
あるが、好ましくは２：９８〜５：９５である。冷却温
度（塩Ａの熟成温度）は−１００〜３０℃でよいが、好
ましくは−５０〜２５℃、更に好ましくは０〜−２０℃
である。反応時間（塩Ａの熟成時間）は１〜３６時間で
よいが、好ましくは２〜３０時間であり、更に好ましく
は５〜２０時間である。

【００１５】第三工程は、上記塩Ａを、化合物（Ａ）と
化合物（Ｂ）とに分離する工程である。本工程は反応に
関与しない限り、どの様な操作を採用してもよい。例え
ば、水と混ざらない溶媒Ｃに塩Ａを添加して得られた懸
濁液に、希塩酸水溶液を添加し、塩Ａを化合物Ａと化合
物Ｂの塩酸塩とに変換し、得られた化合物Ａを溶媒Ｃで
抽出する方法が行われる。

【００１６】第三工程は、溶媒Ｃを用いる工程である
が、溶媒Ｃは反応に関与しない溶媒であれば特に制限は
ない、また溶媒Ｃは単独の溶媒でも数種類の混合溶媒で
もよく、例えばヘキサン、ペンタン、イソプロピルエ−
テル、ジエチルエ−テル、トルエン、キシレン、塩化メ
チレンを挙げることができ、好ましくはイソプロピルエ
−テル、ジエチルエ−テル、トルエン、キシレン、塩化
メチレン、更に好ましくはイソプロピルエ−テル、トル
エン、塩化メチレンである。また、本工程は希塩酸を用
いずに、塩化水素を吸収した有機溶媒を用いて、水を使
用しないで化合物Ａと化合物Ｂの塩酸塩とに分離するこ
ともできる。

【００１７】本発明に使用する、３−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステルは、例え
ば、３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸無
水物をアルコ−リシスするという公知の方法により、容
易に製造できる。また、（Ｓ）−（−）−α−メチル−
ｐ−ニトロベンジルアミンは市販の同塩酸塩を、塩基性
条件下で遊離して単離できる。

【００１８】

【発明の効果】本発明を使用すれば、光学純度が高い
（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
グルタル酸モノアルキルエステルを容易に、安価に製造
することができる。

【００１９】次に実施例を挙げてさらに本発明を更に詳
しく説明するが、本発明は、その趣旨を越えない限り以
下の実施例に限定されるものではない。

【００２０】実施例１ ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメ
チルエステル１０．４ｇと（Ｓ）−（−）−α−メチル
−ｐ−ニトロベンジルアミン６．３ｇとをジクロロメタ
ン１５ｍｌに溶解した。得られた溶解液から減圧下で溶
媒を留去し、結晶を得た。該結晶に混合溶媒（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）１７０ｍｌを加え、攪拌しな
がら６０℃に加熱して溶解した。得られた溶液を室温ま
で冷却した後、溶液に（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステルと
（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミ
ンの塩３０ｍｇを加え、攪拌しながら冷浴中で徐々に０
℃まで冷却し、その後１５時間静置し、その後濾過を行
った。得られた結晶を、ヘキサン２０ｍｌで洗浄し、乾
燥した結果、白色結晶Ａ７．５ｇを得た。白色結晶Ａに
混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）７５ｍｌを
加え、攪拌しながら６０℃に昇温させ、更に３０分間攪
拌した。得られた懸濁液を徐々に０℃まで冷却し、その
後濾過を行った。得られた結晶を、ヘキサン２０ｍｌで
洗浄し、乾燥した結果、白色結晶Ｂ６．９ｇを得た。取
得率（Ｓ体基準）は８３．０％であった。この白色結晶
Ｂ６．９ｇにイソプロピルエ−テル１００ｍｌを加えて
攪拌し、懸濁液を得た。この懸濁液に４．８Ｎ塩化水素
／酢酸エチル溶液６．５ｍｌを加えた後、更にヘキサン
１００ｍｌを加えて２５℃で１時間攪拌した。攪拌後、
濾過を行って結晶化した（Ｓ）−（−）−α−メチル−
ｐ−ニトロベンジルアミンの塩酸塩（３．２ｇ）を除去
した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、乾燥して（Ｓ）
−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタ
ル酸モノメチルエステルを４．３ｇ得た。（Ｓ）−
（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル
酸モノメチルエステルの取得率は１００％であって、光
学純度は９６．５％ｅｅであった。（Ｓ）−（−）−α
−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンの塩酸塩の回収率
は１００％であった。

【００２１】実施例２ ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメ
チルエステル１０．４ｇと（Ｓ）−（−）−α−メチル
−ｐ−ニトロベンジルアミン６．３ｇとをジクロロメタ
ン１５ｍｌに溶解した。得られた溶解液から減圧下で溶
媒を留去し、結晶を得た。該結晶にアセトニトリル８０
ｍｌを加え、攪拌しながら室温で溶解した。得られた溶
液に（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシグルタル酸モノメチルエステルと（Ｓ）−（−）−
α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンの塩３０ｍｇを
加え、攪拌しながら氷浴中で徐々に−１５℃まで冷却
し、その後１５時間静置し、濾過を行った。得られた結
晶を、ヘキサン２０ｍｌで洗浄し、乾燥した結果、白色
結晶５．９ｇを得た。取得率（Ｓ体基準）は７０．６％
であった。白色結晶５．９ｇを用いたほかは、実施例１
と同様な操作を行って、（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステル
３．７ｇ、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベ
ンジルアミンの塩酸塩２．７ｇをそれぞれ得た。（Ｓ）
−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタ
ル酸モノメチルエステルの取得率は１００％であって、
光学純度は６５．６％ｅｅであった。（Ｓ）−（−）−
α−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンの塩酸塩の回収
率は１００％であった。

【００２２】実施例３ ３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル酸モノメ
チルエステル１０．４ｇと（Ｓ）−（−）−α−メチル
−ｐ−ニトロベンジルアミン６．３ｇとをジクロロメタ
ン１５ｍｌに溶解した。得られた溶解液から減圧下溶媒
を留去し、結晶を得た。該結晶に酢酸エチル８０ｍｌを
加え、攪拌しながら室温で溶解した。得られた溶液に
（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
グルタル酸モノメチルエステルと（Ｓ）−（−）−α−
メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンの塩３０ｍｇを加
え、攪拌しながら氷浴中で徐々に−１５℃まで冷却し、
その後１５時間静置し、濾過を行った。得られた結晶
を、ヘキサン２０ｍｌで洗浄し、乾燥した結果、白色結
晶４．７ｇを得た。取得率（Ｓ体基準）は５６．６％で
あった。白色結晶４．７ｇを用いた他は、実施例１と同
様の操作を行って、（Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシグルタル酸モノメチルエステル２．
９ｇ、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベンジ
ルアミンの塩酸塩２．２ｇをそれぞれ得た。（Ｓ）−
（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシグルタル
酸モノメチルエステルの取得率は１００％であって、光
学純度は７４．７％ｅｅであった。（Ｓ）−（−）−α
−メチル−ｐ−ニトロベンジルアミンの塩酸塩の回収率
は１００％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒはアルキル基を表す）で示される３−ｔ−ブ
   チルジメチルシリルオキシグルタル酸モノアルキルエス
   テルを、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ｐ−ニトロベン
   ジルアミンを用いて光学分割することを特徴とする
   （Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
   グルタル酸モノアルキルエステルの製法。