PT92767B - Processo para a resolucao da forma racemica de 3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2- -propanodiol (dropropizina) nos seus isomeros opticos - Google Patents

Description

DOMPE' FARMACEUT IC I , S.p.A.

"PROCESSO PARA A RESOLUÇÃO DA FORMA RACEMICA DE 3-(4-FENIL-1--PIPERAZINIL )-1,2-PR0PAN0DI0L (DROPROPIZI NA ) NOS SEUS ISOMEROS OPTICOS" A presente invenção tem como objecto um novo processo para a resolução óptica da drapropizina. A dropropizina, ou 3-(4-feni1 -1-piperazini1)-1,2-propa-nodiol , tem a seguinte Fórmula (I)

OH

I na qual o átomo de carbono assinalado com um asterisco é um átomo de carbono assimétrico. A dropropizina, sob a forma de mistura racémica, é largamente empregada como agente antitússico (veja-se a patente de invenção belga número 601 394).

Os isómeros ópticos da dropropizina , levógiro e dextró-giro, foram descritos pela primeira vez na patente de invenção italiana número 1 203 721, depositada em nome da requerente. Essa patente de invenção, entre outras afirmações, refere que o isómero levógiro possui uma acção antitússica nitidamente superior à da do isómero dextrógiro, acompanhada por uma actividade sobre o sistema nervoso central nitidamente menor do que a do outro isómero, com efeitos colaterais consequentemente reduzidos.

Portanto, o isómero levógiro, graças à sua maior selec-tividade de acção é preferido em relação ao isómero dextrógiro.

Por consequência, existe a necessidade de se dispor de um processo de resolução óptica da dropropizina, simples, económico e aplicável à escala industrial.

De acordo com a patente de invenção italiana número 1 203 721 citada anteriormente, a levo-dropropizina pode ser preparada a partir da dropropizina racémica por meio de "métodos convencionais de resolução óptica" ou pode ser sintetizada a partir de 1 , 2-isopropi1ideno-sn-glicero1 opticamente activo. No entanto, enquanto o processo de síntese "ex-novo" é amplamente descrito, não se descreve nenhum exemplo de resolução da dropropizina racémica nos seus isómeros ópticos. No entanto, as tentativas de resolução da mistura racémica nos isómeros ópticos da dropropizina racémica com a maior parte dos agentes de resolução nos isómeros ópticos habituais não tiveram qualquer sucesso.

De maneira particular, efectuaram-se ensaios de resolução utilizando os seguintes ácidos opticamente activos: ácido D ( - ) --tartárico, ácido D-cânforo-su1fónico, ácido L-cânforo-su1fónico, ácido canfórico, ácido D-dibenzoí1-1artárico , ácido L-dibenzoíl--tartárico, ácido D-1o 1uí1-1artárico , ácido L-1oluí1-1artárico, ácido D-mandélico, ácido L-mandélico. 3

A requerente descobriu agora com surpresa, e isso constitui o objecto da presente invenção, que a 1evo-dropropizina pode ser separada da mistura racémica com bons rendimentos e com elevado grau de pureza, utilizando o ácido L(+)-tartárico como agente de resolução óptica.

De acordo com a presente invenção, a resolução da dro-propizina efectua-se por tratamento com ácido L(+)-tartárico em ambiente aquoso; o sal que precipita é depois cristalizado, alca-linizado e recristalizado para se obter a levo-dropropizina.

As águas-mães que contêm o isómero R(+) parcialmente resolvido são alcalinizadas e extraídas com cloreto de metileno. A dropropizina enriquecida em isómero R(+) parcialmente resolvido assim obtida é racemizada por mesilação e subsequente substituição do grupo mesiloxi secundário com o grupo acetoxi ou -OH. A relação molar óptima entre a dropropizina racémica e o ácido L(+)-tartárico é igual a 1: 1; no entanto, podem-se utilizar relações que variam entre 1 : 0,5 e 1 : 2. A relação entre a dropropizina e a água pode variar entre 1 : 2 e 1 : 10. A maneira de proceder de acordo com a presente invenção é esclarecida por intermédio dos seguintes exemplos. EXEMPLO 1: Resolução da dropropizina a) Salificação

Aquece-se uma suspensão de dropropizina (500 gramas) e ácido L(+)-tartárico (317 gramas) em água (2,5 litros) até à dissolução completa. Filtra-se a quente eliminando-se as impurezas eventuais e deixa-se arrefecer a solução límpida até 25 - 28°C.

Mantém-se em repouso a esta temperatura durante 24 horas. 0 sal que precipita é filtrado e recristalizado 3 vezes em água. Obtêm-se 130 gramas de sal opticamente puro Z"°^_7D= -9,4° (c = 3¾ em t^O) o qual funde a 195 - 197°C. b) Esgotamento do sal 0 sal obtido em a) é alcalinizado a pH 11 com hidróxido de sódio a 10¾ e extraído repetidamente com cloreto de metileno.

Os extractos orgânicos depois de reunidos são desidratados e evaporados até à secura. 0 resíduo, cristalizado em acetona, proporciona 83 gramas de levo-dropropizina que funde a 102 -104°C. f°*JD = -24J.°(c = 3¾ em CH2C12). EXEMPLO 2: Racemização da dropropizina enriquecida no isómero R(+) a) Recuperação do isómero R(+) parcialmente resolvido As águas-mães da salificação são a 1ca 1inizadas a pH 11 com hidróxido de sódio a 10¾ e extraídas repetidamente com cloreto de metileno. As fases orgânicas reunidas são desidratadas e evaporadas até à secura. Obtêm-se 280 gramas de dropropizina enriquecida no isómero R ( +) . b) Racemização do isómero R(+) parcialmente resolvido A uma solução de isómero R(+) parcialmente resolvido (280 gramas) e de trietilamina (300 gramas) em cloreto de metileno (3 litros) adiciona-se lentamente o cloreto de mesilo (339 gramas).

Agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora e depois lava-se com água. A fase orgânica é evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em ácido acético glacial (5 litros).

Adiciona-se anidrido acético (300 mililitros), acetato 5 de potássio (300 gramas) e aquece-se a refluxo durante 3 horas. Destila-se a maior parte do dissolvente e dilui-se com água. Al-caliniza-se até pH 10 com hidróxido de sódio a 10¾ e extrai-se duas vezes com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos são reunidos e desidratados e evaporados até à secura. 0 resíduo é dissolvido em ácido clorídrico 6 N e a solução resultante é aque cida a refluxo durante 5 horas. Arrefece-se até à temperatura am biente e alcaliniza-se até pH 11 com hidróxido de sódio a 10%.

Extrai-se repetidamente com cloreto de metileno e os extractos orgânicos são reunidos, desidratados e evaporados até à secura. Obtêm-se 200 gramas de dropropizina racémica r<^jD= =0° (c = 3 % em CH,C12) .

Claims (5)

1. Reivindicações 1. - Processo para a resolução da forma racémica de 3-(-4--fenil-l-piperazinil)-1,2-propanodiol (Dropropizina) nos seus isõ-raeros õpticos, caracterizado pelo facto de a referida resolução se efectuar utilizando ácido L(+)-tartãrico como agente de resolução óptica.
2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a reacção se efectuar em meio aquoso.
3. 3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a proporção molar entre a dropropizina racémica e o ácido L(+)-tartárico estar compreendida entre 1 : 0,5 e 1 : 2. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- -7- -7-

   do pelo facto de a proporção molar entre a dropropizina racémica e o ácido L(+)-tartãrico ser igual a 1 : 1.
4. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza-do pelo facto de a proporção molar entre a dropropizina racémica e a água estar compreendida entre 1 : 2 e 1 :1.
5. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o isõmero R(+) presente nas águas mães ser racemiza-do mediante tratamento com cloreto de mesilo e anidrido acético e, apõs hidrólise oportuna, a mistura racémica assim obtida ser subme tida a um tratamento de acordo com a reivindicação 1, Lisboa, 29 de Dezembro de 1989 O Agente Oticiui du Propriedade Industrial

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   RESUMO "Processo para a resolução da forma racémica de 3-(4-fenil-l--piperazinil)-1,2-propanodiol (dropropizina) nos seus isõmeros õpticos" A invenção refere-se a um processo para a resolução da forma racémica de 3-(4-fenil-l-piperazinil)-1,2-propanodiol (Dropropizina) de fórmula

   CH0 -CH - CH.OH 2 | 2 OH nos seus isõmeros õpticos que se efectua utilizando ácido L(+)--tartãrico como agente de resolução õptica em meio aquoso . Lisboa, 29 de Dezembro de 1989

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