PT1692118E

PT1692118E - Processo para a resolução de nefopan

Info

Publication number: PT1692118E
Application number: PT04806018T
Authority: PT
Inventors: Michael Christopher James Harris; Stuart Brown
Original assignee: Sosei R & D Ltd
Priority date: 2003-12-12
Filing date: 2004-12-13
Publication date: 2007-05-31
Also published as: MXPA06006522A; WO2005056539A2; JP2007513936A; EP1692118B1; ES2284078T3; CN1894224A; CN100467457C; DE602004006021T2; CA2548507A1; GB0328871D0; HK1099759A1; EP1692118A2; DE602004006021D1; US7582752B2; US20070276137A1; WO2005056539A3; ATE360006T1

Description

ΕΡ 1 692 118 /PT

DESCRIÇÃO "Processo para a resolução de nefopam"

Campo do invento 0 presente invento refere-se a um processo de resolução, para o fabrico de enantiómeros únicos de nefopam.

Antecedentes do invento 0 nefopam é um fármaco quiral que foi desenvolvido para o tratamento da dor moderada a qrave. Embora o nefopam seja comercializado como uma mistura racémica, os enantiómeros do fármaco mostraram exibir actividades biolóqicas diferentes. Estudos in vitro e in vivo mostraram que o (+)-nefopam possui propriedades analgésicas e inibidoras de absorção de dopamina, norepinefrina e serotonina mais potentes que o (-)-nefopam. Em WO 03/105832 divulga-se que o nefopam possui utilidade no tratamento de emese e condições relacionadas, sendo o (+)-nefopam o enantiómero preferido. É desejável um processo eficiente e de confiança para a preparação dos enantiómeros individuais de nefopam e análogos de nefopam. Como o nefopam racémico é facilmente acessível, pode ser adequado um processo de resolução clássico, envolvendo a separação de sais diastereoisoméricos através de cristalização selectiva.

Em Blaschke et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 320:341-347 (1987) é divulgada a resolução de nefopam, utilizando 1 equivalente molar de ácido O,O-dibenzoil-L-tartárico. A resolução desenvolve-se via formação do sal monotartarato.

Sumário do invento

Este invento está baseado na constatação surpreendente de que o nefopam racémico ou não racémico pode ser resolvido de um modo mais eficiente, utilizando um enantiómero substancialmente único de ácido O,O-dibenzoiltartárico ou um ácido 0,0-aroiltartárico relacionado como agente resolvente, via formação de um novo sal tartarato de bisnefopam (hemi- 2

ΕΡ 1 692 118 /PT tartarato de nefopam).

Uma vantagem do processo do presente invento é que o agente resolvente pode ser facilmente recuperado num estado de elevada pureza, de forma a poder ser reutilizado em um ou mais processos de resolução subsequentes. Além disso, se desejado, pode ser utilizado no processo menos de 1,0 equivalente molar do agente resolvente.

Descrição do invento O processo deste invento pode ser realizado sob condições que são geralmente conhecidas dos peritos na especialidade dos processos de resolução óptica clássicos.

Numa experiência típica, dissolveu-se nefopam em etanol e tratou-se depois com uma solução de ácido O,O-dibenzoil-L-tartárico mono-hidratado (1,0 equivalente molar). Deixou-se repousar a solução resultante até ocorrer precipitação. A recolha do sólido e a recristalização produziram o sal O, O-dibenzoil-L-tartárico (+)-bis-nefopam com um rendimento de 22% e um excesso enantiomérico de 99%.

Dado que ambos os enantiómeros O, O-dibenzoiltartáricos estão facilmente disponíveis em quantidade, qualquer um pode ser utilizado para efectuar a resolução, dependendo de qual enantiómero de nefopam é requerido. Como tal, o sal O,O-dibenzoil-D-tartárico (-)-bis-nefopam pode ser preparado com rendimento e pureza óptica similares, utilizando ácido O, O-di-p-toluil-D-tartárico como agente resolvente. O agente resolvente também pode ser utilizado para aumentar a pureza óptica de nefopam enantiomericamente enriquecido. Assim, quando são necessários ambos enantiómeros do nefopam, os processos descritos anteriormente podem ser comprimidos, sendo um enantiómero recuperado por resolução e sendo o enantiómero oposto extraído das águas-mães da resolução. Na prática, quando o sal O, O-dibenzoil-L-tartárico (+)-bis-nefopam é recuperado como anteriormente descrito, as águas-mães remanescentes são processadas para isolar a base livre de nefopam enriquecida no isómero (-), o qual é depois purificado por tratamento com O, O-dibenzoil-D-tartárico e cristalização do sal resultante. 3

ΕΡ 1 692 118 /PT Ο rendimento do procedimento de resolução pode ser melhorado por um processo de resolução inverso. Assim, quando nefopam racémico é tratado com ácido 0, O-di-p-toluil-D-tartárico, o sal 0, O-dibenzoil-D-tartárico (-)-bis-nefopam é isolado. As águas-mães, agora enriquecidas com (+)-nefopam, podem ser resolvidas do modo normal, utilizando ácido 0,O-dibenzoil-L-tartárico, para gerar o sal 0, O-dibenzoil-L-tartárico (+)-bis-nefopam, com bom rendimento. 0 mesmo processo de resolução inverso pode ser aplicado ao isolamento do sal 0, O-dibenzoil-L-tartárico (-)-bis-nefopam, com bom rendimento.

Um enantiómero substancialmente único que é utilizado ou produzido pelo processo do invento pode estar em pelo menos 80% e.e., preferivelmente em pelo menos 90% e.e., mais preferivelmente em pelo menos 95% e.e. e muito preferivelmente em pelo menos 98% e.e. 0 presente invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos.

Exemplo 1

Base livre de nefopam

Cloridrato de nefopam racémico (5,0 kg, 17,2 mol) foi suspenso em água (12,5 L) e juntaram-se uma solução de hidróxido de sódio 2M (18,5 kg) e hidróxido de sódio sólido (50 g). Adicionou-se acetato de etilo (11,16 kg) e a mistura foi agitada durante 10 minutos até se conseguir uma dissolução completa. A agitação foi parada e separaram-se duas camadas. A camada de acetato de etilo foi removida e armazenada. A camada aquosa foi extraida adicionalmente com acetato de etilo (11,16 kg) e os extractos de acetato de etilo combinados foram secos com sulfato de magnésio (500 g), filtrados e evaporados para fornecer o produto como um semi-sólido incolor. O processo anterior foi repetido, para fornecer o produto em rendimento quantitativo (9,31 kg, 106%, contendo acetato de etilo residual).

Exemplo 2

Sal de ácido O,O-dibenzoil-L-tartárico (+)-bis-nefopam O produto isolado do Exemplo 1 (7,86 kg, 31,0 mol) foi dissolvido em etanol (14,7 kg) e agitado a temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de ácido O, O-dibenzoil-L- 4

ΕΡ 1 692 118 /PT tartárico (2,75 kg, 0,25 equiv. mol.) em etanol (16,0 kg) ao longo de um período de 20 minutos. A solução resultante foi deixada sob agitação a temperatura ambiente durante a noite, tempo durante o qual ocorreu a cristalização. Os cristais foram recolhidos por filtração, lavados com etanol (2x2 L) e secos até peso constante a 45°C sob pressão reduzida. 0 produto foi obtido como um sólido incolor, 4,27 kg, 32%. A análise por HPLC quiral indicou 83% e.e. para (+)-nefopam. O sólido foi recristalizado em dois lotes a partir de etanol (2x12,16 kg) e o sólido lavado com acetato de etilo (2x2 L). Os sólidos combinados foram secos até peso constante a 45°C sob pressão reduzida, para fornecer o produto como um sólido incolor, 2,90 kg, 68%. A análise por HPLC quiral indicou 99% e.e. A concentração de resolução utiliza 5 volumes de etanol, com um rendimento global de 22%.

Exemplo 3 (+)-Nefopam

Hidróxido de sódio (335 g, 8,38 mol, 2,5 equiv.) foi dissolvido em água (11,9 kg) e a solução foi adicionada ao produto isolado do Exemplo 2 (2,89 kg, 3,34 mol). A mistura foi agitada durante 10 minutos e extraída com acetato de etilo (3x4,38 kg). Os extractos de acetato de etilo foram secos com sulfato de magnésio (500 g), filtrados e evaporados sob pressão reduzida até peso constante. O produto foi isolado como um óleo incolor, 1,53 kg, 90%.

Exemplo 4

Sal cloridrato de (+)-nefopam O produto isolado do Exemplo 3 (1,53 kg) foi dissolvido em isopropanol (4,81 L) e a solução resultante foi aquecida a 50°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (498 ml) ao longo de 15 minutos, seguindo-se agitação a 50°C durante 10 minutos. A solução foi deixada arrefecer a 30°C, seguindo-se arrefecimento num banho de gelo/sal até 0°C (a precipitação começa a 35°C) . A mistura foi agitada durante mais 1 hora a 0°C. O precipitado foi filtrado e lavado com isopropanol frio 5

ΕΡ 1 692 118 /PT (2x1,05 L) e o sólido seco numa estufa sob vácuo a 35°C. O produto foi obtido como um sólido incolor, 1,05 kg, 96,7% e.e.

Sob repouso durante a noite, precipitou produto adicional. O precipitado foi filtrado e lavado com isopropanol (2x0,5 L) e seco na estufa sob vácuo a 35°C. O produto foi obtido como um sólido incolor, 0,51 kg, 99% e.e. Rendimento total de 1,56 kg, 89%.

Exemplo 5 O processo do Exemplo 2 foi comparado com o processo da arte anterior, de Blaschke et al., supra. Os processos podem ser resumidos na Tabela seguinte.

Tabela

Parâmetro Via conhecida Nova via Solvente DMSO (4,8 volumes) / Etanol (7 volumes) Etanol (5 volumes) Ácido Ácido 0,O-dibenzoil-L-tartárico (1 equival. molar) ácido O,O-dibenzoil-L-tartárico (0,25 equiv. molar) Sal formado Monotartarato O rC V H03C-{ 0 >-G V-COjH CC ) i CjsHajNOg Moí. Wi,; 811.64 Tartarato de bisfenopam (também chamado hemi-tartarato) í j L J Sf HOiC—{ O (T>r 1 é ( η MolWt.: 864.98 e.e. inicial 75% 83% Recristalização 5 vezes a partir de DMS0.H20 (volume não divulgado) Uma vez a partir de etanol (4,4 volumes) e.e. final >95% 97%

Em resumo, o processo da literatura prepara o sal monotartarato, enquanto que o novo processo prepara o sal tartarato de bisfenopam (hemi-tartarato). Os resultados 6

ΕΡ 1 692 118 /PT mostram que este último possui vantagens claras: é mais fácil de escalar, utiliza menores volumes de solvente, não utiliza DMSO, requer apenas 0,25 equivalentes de agente resolvente, requer apenas uma recristalização, e proporciona um melhor e.e. do produto final.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 692 118 /PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para aumentar a pureza óptica de uma mistura de enantiómeros de nefopam, por utilização de um enantiómero substancialmente único de um ácido 0, O-diaroiltartárico como agente resolvente, via um sal de bisfenopam do ácido.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparar um enantiómero substancialmente único de nefopam por meio de resolução de nefopam racémico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, para preparar um enantiómero substancialmente único de nefopam, que compreende a resolução inversa de nefopam racémico ou análogo de nefopam, utilizando sequencialmente um único enantiómero de um ácido 0,O-dibenzoiltartárico e depois o outro enantiómero.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para preparar o enantiómero substancialmente único ( + )-nefopam, o qual utiliza ácido 0,0-dibenzoil-L-tartárico como agente resolvente.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, para preparar o enantiómero substancialmente único (-)-nefopam, o qual utiliza ácido 0,O-dibenzoil-D-tartárico como agente resolvente.
6. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, o qual é conduzido num solvente seleccionado entre álcoois, ésteres, cetonas e solventes halogenados.
7. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, o qual compreende o passo adicional de conversão do sal obtido, pela resolução para a forma de base livre de nefopam ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de agente resolvente é inferior a 1 equivalente. ΕΡ 1 692 118 /PT 2/2
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que a referida quantidade não é superior a 0,5 equivalentes.
10. Sal de bisfenopam de um enantiómero substancialmente único de um ácido O,O-diaroiltartárico.
11. Sal de acordo com a reivindicação 10, em que o ácido é ácido O,O-dibenzoiltartárico. Lisboa,