PT828702E

PT828702E - Processo para a resolucao de acidos quirais com 1-aminoindan-2-ois

Info

Publication number: PT828702E
Application number: PT96914630T
Authority: PT
Inventors: Paul Van Eikeren; Jorge Lopez; Francis X Mc Conville
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2001-01-31
Also published as: GR3034975T3; JPH11511742A; US5677469A; AU5793296A; ATE195930T1; DK0828702T3; DE69610089T2; CA2221375A1; WO1996036584A1; EP0828702B1; DE69610089D1; EP0828702A1; ES2152024T3; AU700193B2

Description

ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ DESCRICÀO “Processo para a resolução de ácidos quirais com l-aminoindan-2-óis’, O invento refere-se à utilização de enantiómeros únicos de l-amino-2,3-di-hidro-lH-inden-2-ol, daqui em diante referido como l-aminoindan-2-ol,

para a resolução de ácidos quirais.

Antecedentes do invento São conhecidas diversas aminas quirais para a resolução de ácidos quirais a uma escala de fabrico. Exemplos notáveis incluem brucina, estricnina, quinina, quinidina, cinchonidina, cinchonina, ioimbina, morfina, desidroabietilamina, efedrina, desoxiefedrina, anfetamina, treo-2-amino-l-(/>nitrofenil)-l,3-propanodiol, α-metilbenzilamina, a-(l-nafitil)-etilamina e a-(2-naftil)etilamina. Algumas destas aminas quirais são caras e frequentemente difíceis de recuperar. Além disso, porque muitas são produtos naturais, normalmente apenas um enantiómero está facilmente disponível. A utilização de algumas das aminas anteriores para a resolução de ácidos 2-arilpropiónicos quirais tem sido descrita. Por exemplo, a patente U.S. 5,015,764 divulga a utilização de (S)-a-metilbenzilamina para a resolução de ibuprofeno racémico. A patente U.S. 5,162,576 revela a utilização de (-)-cinchonidina para efectuar a resolução de cetoprofeno. Contudo, estes métodos apresentam um número de limitações, incluindo os seguintes: não são gerais, requerem volumes consideráveis de solvente, alguns requerem temperatura relativamente elevada, produzem um produto de pureza química e enantiomérica menos que óptima e subsequentemente requerem passos adicionais de purificação, consomem espaço e consomem tempo, e são difíceis de realizar numa escala comercial.

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Sumário do invento Ο objecto do presente invento é proporcionar um método geral, eficaz e rentável para a resolução de ácidos orgânicos que contêm um ou mais centros quirais. Um segundo objecto do presente invento é proporcionar um meio rentável e rápido para a produção de medicamentos anti-inflamatórios de ácido α-arilpropanóico ("profenos"), em particular (S)- e (R)-cetoprofeno. Os aminoálcoois de acordo com o invento são enantiómeros substancialmente puros de l-aminoindan-2-ol.

Devido ao facto do l-aminoindan-2-ol possuir dois centros quirais, existem dois isómeros geométricos, cada um dos quais existe como um par de enantiómeros. De acordo com isto, existem quatro l-aminoindan-2-óis pertinentes no presente invento:

Os aminoindanóis do presente invento são simples e baratos de preparar, são facilmente resolvidos ou obtidos por síntese assimétrica, são resistentes a racemização sob as condições de resolução, e são rapidamente recuperáveis. Os compostos do presente invento também apresentam a vantagem de serem produzidos nas formas (-) e (+) com igual facilidade. Isto contrasta com os agentes de resolução quiral obtidos a partir de fontes naturais, os quais estão geralmente disponíveis em apenas uma forma. O invento refere-se à utilização de um único enantiómero de aminoindanol, substancialmente isento de outros enantiómeros de aminoindanol, para a resolução de um ácido quiral. O ácido quiral pode estar presente na forma de um racemato ou de uma mistura na qual um enantiómero está em excesso. A resolução pode ser conseguida por cristalização 85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ fraccionada.

Um processo para a resolução de uma mistura de enantiómeros de um ácido quiral compreende os passos de: a) preparação de uma mistura do ácido quiral, ou de um seu sal, com um enantiómero de l-aminoindan-2-ol; b) separação da mistura numa primeira fracção enriquecida num enantiómero do ácido como um sal diastereomérico e numa segunda fracção enriquecida no segundo enantiómero; e c) recuperação do ácido quiral a partir de pelo menos uma das fracções. O ácido carboxílico quiral é escolhido a partir do tipo de fórmula

R'R:RJCCOOH em que: R' é hidrogénio ou OH; R2 é metilo ou ciclo-hexilo; e R3 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído; ou R2 e R3 formam juntos um anel tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano.

Mais em particular, o invento refere-se a um método para a resolução de um ácido carboxílico quiral, compreendendo os passos de: (a) dissolução de uma mistura de enantiómeros de um ácido carboxílico quiral do tipo anterior num solvente adequado; (b) adição de um enantiómero substancialmente puro de um l-aminoindan-2-ol para criar um sal diastereomérico de pelo menos um enantiómero do ácido; (c) permissão para que o sal diastereomérico cristalize para formar uma fase sólida, de modo que o sal formado entre l-aminoindan-2-ol e um único enantiómero do ácido quiral predomine na fase sólida, e o outro enantiómero do ácido quiral, que pode ser um sal ou em

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 4 parte ο ácido livre, dependendo da quantidade de aminoindanol adicionado, predomine na fase de solução; (d) separação da fase sólida da fase de solução; e (e) recuperação do ácido quiral a partir de pelo menos uma das fases. O l-aminoindan-2-ol pode ser (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol (Ia), (1R,2S)- l-aminoindan-2-ol (Ib), (lR,2R)-l-aminoindan-2-ol (Ic), ou (lS,2S)-l-aminoindan-2-ol (Id).

Em diversas concretizações preferidas do ácido quiral, R1 é hidrogénio e R2 é metilo. Entre tais compostos podem ser notados cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno. O cetoprofeno é particularmente preferido. Outros ácidos preferidos incluem aqueles em que R1 é hidroxilo e R2 é ciclo-hexilo. O ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico também é preferido. O enantiómero de l-aminoindan-2-ol pode ser utilizado numa quantidade de 0,1 a 1,1 equivalentes, baseado no referido ácido carboxílico. Para cristalização, preferem-se 0,4 a 0,6 equivalentes. O processo precedente pode incluir adicionalmente os passos de recuperação de uma mistura não-racémica dos enantiómeros do ácido carboxílico, racemização da mistura e reciclagem da mistura racemizada. A mistura não-racémica será normalmente enriquecida no segundo enantiómero, em virtude do primeiro enantiómero ter sido separado como o seu sal diastereomérico.

Num aspecto de composição, o invento refere-se a sais de um l-aminoindan-2-ol opticamente activo e um ácido carboxílico quiral da fórmula anterior. Os sais preferidos incluem aqueles em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo, em particular sais de cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno. Os sais dos profenos, como o cetoprofeno, podem ser solvatos com acetonitrilo. Outros sais preferidos incluem aqueles em que R1 é hidroxilo e R2 é ciclo-hexilo, e aqueles em que o ácido quiral é ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico.

Descrição detalhada do invento

Os aminoindanóis substancial e enantiomericamente puros necessários para o processo de acordo com o invento são, no caso de cA-aminoindanóis, sintetizados por métodos conhecidos na arte. [Ver por exemplo Thompson et al., J. Med. Chem., 35, 1685-1701 (1992) e Didier et al., Tetrahedron, 47, 4941-4958 (1991)]. Por substancialmente puro

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 5 pretende-se dizer que ο e.e. é superior a 90%. Para além dos métodos conhecidos, enantiómeros puros tanto de cis como /rarcs-l-aminoindan-2-ol podem ser preparados por meio do método revelado no pedido de patente U.S. com o número de série 08/278,459, apresentado em 21 de Julho de 1994, cuja divulgação é aqui incorporada por referência. A parte mais pertinente dessa divulgação é aqui reproduzida:

Um frasco do tipo Morton, de 5 1 e três tubuladuras, equipado com um agitador superior, um funil de adição e um termómetro, foi carregado com 2,5 1 de NaOCl (10% aq., 2,0 eq., 4,0 mol). A solução foi arrefecida a cerca de 5-10°C. Foi adicionada uma solução do catalisador (R,R)-Mn-Salen X

X (9,1 g, 0,015 eq., 0,03 mol) em 150 ml de CH,C1:, seguida de uma solução de indeno (260 ml, 1,0 eq., 2,0 mol) em 100 ml de CH2C1: a 5-10°C. A mistura foi agitada vigorosamente a 5-10°C durante 4 horas. Adicionaram-se heptano (1,4 1) e Celite (40 g) e a mistura foi agitada durante 40 min sem arrefecimento. A mistura foi filtrada e o frasco e o bolo sólido foram lavados com 200 ml de heptano.

Os filtrados combinados contendo óxido de indeno parcialmente resolvido foram concentrados a cerca de 400 ml e o concentrado foi tratado com 1,4 1 de amónia aquosa (28% aq.) em 600 ml de MeOH na presença de 20 g de Celite a 25-30°C durante 15 horas. O MeOH e o excesso de amónia foram removidos por destilação durante um período de 4-5 horas, até que a temperatura atingiu 90°C. Foi adicionada água (550 ml) e a mistura quente filtrada. O frasco e o bolo sólido filtrado foram lavados com cerca de 400 ml de água quente. Os filtrados combinados foram colocados sob vácuo durante 40 min para remoção da amónia remanescente e transferidos para um frasco tipo Morton de 5 1.

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 6 A solução anterior, contendo trans-( 1 S,2S)-1 -aminomdan-2-ol parcialmente resolvido, foi arrefecida a cerca de 15-25°C e foram adicionados NaOH (50% aq., 192 g) e acetona (800 ml). Foi adicionado cloreto de benzoílo (1,2 eq., 2,4 mol, 280 ml) a 15-25°C durante 1 hora e a lama resultante agitada a 20-25°C durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com 400 ml de acetona-água (1:1, v/v) e recuperado como rrans-benzamida em bruto de trans-( 1 S,2S)-1 -aminoindan-2-ol enantiomericamente enriquecido. A benzamida em bruto (cerca de 464 g) foi dissolvida em 1125 ml de DMF a 90°C e foi adicionado MeOH (750 ml) a 80-86°C durante 1 hora à solução de DMF. A solução foi lentamente arrefecida a 0-5°C durante 1,5 h e mantida a 0-5°C durante 2 h. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com 500 ml de MeOH frio (0-5°C) e seco sob vácuo a 40°C para dar tr<ms-benzamida enantiomericamente pura de rra/w-(lS,2S)-l-aminoindan-2-ol, ' como cristais amarelo-pálido (240 g, 47% de rendimento a partir de indeno, 99% e.e., p.f. 232°C).

Uma mistura da nrms-benzamida (25 mmol, 6,33 g) a partir do anterior e 58,3 ml de HC1 6N aquoso foi levada a refluxo durante 14 horas, arrefecida a temperatura ambiente, lavada com 20 ml de CH2C12 e neutralizada com NaOH 50% aq. (24 ml), a cerca de pH13. A mistura foi extractada com um total de 65 ml de CH2C12, descorada com 0,5 g de carvão activado, filtrada e concentrada a cerca de 20 ml. Foi adicionado heptano (10 ml) à solução quente de CH2C12 e a solução foi arrefecida a 0-5°C durante 3 h. Os cristais brancos foram recuperados por filtração e secos como m-( 1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol (2,45 g, rendimento de 66%, 99,5% e.e.).

Em alternativa, uma mistura da /raus-benzamida anterior (90 g, 355 mol) e 227 g de H2S04 a 80% em peso foi aquecida a 80-85°C durante 1 h. A mistura foi tratada com 377 ml de água e aquecida a 100-115°C durante 3,5 h. A mistura foi arrefecida a 30-35°C e lavada com 355 ml de CH2C12. A solução aquosa foi então neutralizada com 370 g de NaOH a 50% e a <50°C, e foram adicionados 175 ml de água, para dissolver os sais inorgânicos (Na^SOJ. A mistura aquosa foi extractada com 535 ml de CH2C12 a 30-35°C, e os extractos de CH2C12 descorados com 4,5 g de carvão activado e secos com 7,5 g de MgS04 (anidro). A mistura foi filtrada através de Celite e o bolo de filtração lavado com 100 ml de CH2C12. Os filtrados combinados foram concentrados a cerca de 450 ml e foram adicionados 215 ml de heptano a 40°C durante 30 min. A solução foi arrefecida a 0-5°C e o sólido resultante recuperado por filtração proporcionando m-(lS,2R)-l-aminoindan-2-ol (45,2 g, 84%, >99,5% e.e.). O correspondente c/s-(lR,2S)-l-aminoindan-2-ol pode ser obtido pelo mesmo

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 7 procedimento, partindo de (S,S)-Salen. A corrente de processo proveniente da aminólise análoga ao procedimento descrito anteriormente, empregando (S,S)-Salen, foi tratada com 102 ml de HC1 (36% em peso) a pH<l,0 e extractada com 500 ml de cloreto de metileno. A fase aquosa foi basificada com hidróxido de sódio a 50% até pH=13 e extractada com 600 ml de cloreto de metileno a 30 a 35°C. Os extractos de cloreto de metileno foram descorados com 6,0 g de Darco G-60® e secos com 7,5 g de sulfato de magnésio (anidro) a 30 a 35°C. A mistura foi filtrada a vácuo e lavada com 150 ml de cloreto de metileno. O filtrado foi aquecido a refluxo e foram adicionados 750 ml de heptano, gota a gota a 40 a 45°C. A lama foi arrefecida a 0 a 5°C e assim mantida durante três horas. O produto esbranquiçado foi recolhido por filtração a vácuo e lavado com 50 ml de heptano, seguindo-se filtração in vácuo a 40°C durante 5 horas, para dar 97,9 g (65,6% do teórico, 94,7% e.e.) de (R,R)-nrm5-(lR,2S)-l-aminoindan-2-ol. O (S.S)-trans puro pode ser obtido de modo análogo.

Utilização de aminoindanóis para efectuar a resolução

Os aminoindanóis de acordo com o presente invento podem ser utilizados para separar os enantiómeros de ácidos quirais, incluindo vários produtos de drogas de intermediários conduzindo a produtos de droga, e são relativamente gerais na sua aplicabilidade.

Por exemplo, usando (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol é possível separar os enantiómeros de uma gama de ácidos quirais comercialmente importantes, incluindo cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido tetra-hidrofuranocarboxílico, ácido ciclo-hexilfenilglicólico e ibuprofeno.

Numa primeira série de experiências, foi mostrado que sais diastereoméricos de R- e S-cetoprofeno com aminoindanol exibiam uma inesperada grande diferença de solubilidade sob uma gama de condições solventes. Os diastereómeros de (S)-cetoprofen-(lS,2R)-aminoindanol e (R)-cetoprofen-(lS,2R)-aminoindanol (excesso diastereomérico >99%) foram utilizados nos estudos de solubilidade. (Segue Tabela 1)

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Tabela 1

Solubilidades de sais diastereoméricos de (R)- e (S)-cetoprofeno com (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol numa gama de solventes. A selectividade corresponde à razão de solubilidades do diastereómero mais solúvel para o menos solúvel. Solubilidade diastereomérica (% em peso) Solvente (R)-cetoprofeno (S)-cetoprofeno Selectividade T etra-hidro furano 4,0 13,3 '"í . Metilisobutilcetona 3.5 17,0 4,8 Acetato de isobutilo 0,3 13,0 43,3 Acetato de isopropilo 0.2 13.0 65,0 Acetato de etilo 0.3 12,4 39,0 Água <0.02 1,5 >75 Acetoni trilo 1 0,43 0,1 4,3 1 Os resultados são provenientes de (lR.2S)-l-aminoindan-2-ol.

Os resultados mostram que ao utilizar (lS,2R)-aminoindanol se permite a cristalização inesperadamente selectiva de (R)-cetoprofeno na presença de (S)-cetoprofeno. Ao utilizar, em alternativa, (lR,2S)-aminoindanol permite-se a cristalização selectiva de (S)-cetoprofeno na presença de (R)-cetoprofeno.

Num segundo grupo de experiências, os sais diastereoméricos de R- e S-cetoprofeno com aminoindanol mostraram exibir diferenças inesperadamente maiores em solubilidades do que sais diastereoméricos de R- e S-cetoprofeno com outras aminas quirais.

Tabela 2

Solubilidades de sais diastereoméricos de (R)- e (S)-cetoprofeno com várias aminas quirais em acetato de etilo. A selectividade corresponde à razão do diastereómero mais solúvel para o menos solúvel. Solubilidade diastereomérica de cetoprofeno (% em peso) Amina quiral (R)-cetoprofeno (S)-cetoprofeno Selectividade (1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol 0,3 12,4 39,0 Cinchonina 0,8 0,2 4,0 (R)-fenilpropilamina 1,9 7,4 3,9 Cinchonidina U 0,3 3,7 (R)-metilbenzilamina 1,3 1,3 1,0

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Num terceiro grupo de experiências, os sais diastereoméricos de R- e S-ácidos com aminoindanol mostraram exibir uma diferença inesperadamente grande para uma gama de ácidos quirais. T abela 3

Solubilidades de sais diastereoméricos compostos de ácidos quirais com (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol. A selectividade corresponde à razão do diastereómero mais solúvel para o menos solúvel. Solubilidade diastereomérica (% em peso) Solvente Ácido quiral (R)-enantiómero (S)-enantiómero Selectividade Metilisobutilcetona Cetoprofeno 3,5 17,0 4,8 Metanol Ácido tartárico 1,1 8,8 8,0

Exemplos O invento é ilustrado através dos seguintes exemplos. (S)-Naproxeno

Uma amostra de 2,9 g (12,6 mmol) de (R.S)-naproxeno foi combinada com 55,5 g de uma mistura acetonitrilo/água (3,8% de água), aquecida a 40°C e agitada até a mistura se dissolver. A solução foi tratada com 0,78 g (5,2 mmol) de (lR,2S)-czs-l-aminoindan-2-ol e misturada durante 10 minutos. Os sólidos começaram a precipitar segundos após a adição de (lR,2S)-c/5-l-aminoindan-2-ol. A solução foi agitada durante 15 minutos. Os sólidos formados foram recolhidos por filtração e lavados com acetonitrilo. O ácido foi libertado combinando os sólidos húmidos com 50 ml de água desionizada, 2 ml de H2S04 5N e 50 ml de éter /err-butilmetílico. Após mistura, a fase aquosa foi separada e a fase orgânica lavada duas vezes com 50 ml de água desionizada. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo. O peso do resíduo sólido foi de 1,3 g e a rotação óptica específica de [aD]20"c = -31 (c=l, MeOH). (S)-Cetoprofeno

Uma amostra de 88,2 g (347 mmol) de (R,S)-cetoprofeno foi combinada com 560 g de metilisobutilcetona, aquecida a 40°C e agitada até a mistura se dissolver. A solução foi tratada com 38,8 g (260 mmol) de (lR,2S)-c/.s-l-aminoindan-2-ol, misturada durante 30 minutos, alimentada com 1,4 g de sal diastereomérico de (S)-cetoprofen-(lR,2S)-m-l-

85 724 ΕΡ Ο 828 702 /ΡΤ 10 aminoindan-2-ol, e mantida durante 1 hora a 40°C. A mistura foi arrefecida a 15°C ao longo de 4 horas e mantida a 15°C durante 47 horas. Os sólidos que se formaram foram recolhidos por filtração, lavados duas vezes com S0 g de MIBK. e secos sob vácuo, para proporcionar 37,2 g de diastereómero (S)-cetoprofen-(lR,2S)-c/s-l-aminoindan-2-ol. Uma porção do sal (cerca de 50 mg) foi tratada com 10 gotas de H:S04 5N para libertar o ácido. O excesso enantiomérico do ácido libertado foi medido por HPLC quiral e verificou-se ser de 95,8% de (S)-cetoprofeno. (S)-Cetoprofeno

Uma amostra de 100,7 g (396 mmol) de (R,S)-naproxeno foi combinada com 565 g de uma mistura acetonitrilo/água (3,8% de água), aquecida a 40°C e agitada até a mistura se dissolver. A solução foi tratada com 32,5 g (218 mmol) de (lR,2S)-cA-l-aminoindan-2-ol, misturada durante 10 minutos e alimentada com 1 ml de uma lama contendo 7,5 mg de sal diastereomérico de (S)-cetoprofen-(lR,2S)-c/s-l-aminoindan-2-ol por ml de acetonitrilo. A solução foi mantida a 40°C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida a 5°C ao longo de 4 horas e mantida a 5°C durante mais 30 minutos. Os sólidos que se formaram foram recolhidos por filtração, lavados duas vezes com 80 g de acetonitrilo e secos sob vácuo para dar origem a 66,4 g de diastereómero (S)-cetoprofen-( 1 R,2S)-cA-1 -aminoindan-2-ol. Uma porção do sal (cerca de 50 mg) foi tratada com 10 gotas de H2S04 5N para libertar o ácido. O excesso enantiomérico do ácido libertado foi medido por HPLC quiral e verificou-se ser de 95,8% de (S)-cetoprofeno. (R)-Cetoprofeno

Uma amostra de 126 g (500 mmol) de (R,S)-cetoprofeno foi combinada com 800 g de metilisobutilcetona, aquecida a 40°C e agitada até a mistura se dissolver. A solução foi tratada com 74 g (500 mmol) de cis-( 1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol, misturada durante 30 minutos, alimentada com 20 g de sal diastereomérico de (R)-cetoprofen-cA-( 1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol, e mantida durante 30 minutos a 40°C. A mistura foi arrefecida a 25°C ao longo de 4 horas e adicionalmente arrefecida a 15°C durante 1 hora e depois mantida a 15°C durante 18 horas. Os sólidos formados foram recolhidos por filtração e secos sob vácuo, para proporcionar 86 g de diastereómero (R)-cetoprofen-c/r-(lS,2R)-l-aminoindan-2-ol, com um excesso diastereomérico de (R)-cetoprofeno de 97%. O ácido foi libertado do sal diastereomérico por combinação do sólido com quantidades iguais (315 g) de acetato de etilo e ácido sulfúrico aquoso (12% em peso). Após mistura, a fase aquosa foi separada (guardada para recuperação de aminoindanol) e a fase orgânica lavada duas vezes com iguais volumes

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 11 de água. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo. O peso do resíduo sólido foi de 54 g (66% de rendimento baseado no enantiómero disponível e corrigido para os cristais de sal diastereomérico adicionados), correspondendo a (R)-cetoprofeno de 97% de excesso enantiomérico.

Os dois diastereómeros, (S)-cetoprofen-( lR,2S)-cA-l-aminoindan-2-ol e (R)-cetoprofen-( l R,2S)-cz\s-1 -aminoindan-2-ol. foram preparados sob condições idênticas (utilizando acetonitrilo como solvente). A análise por perda na secagem mostrou uma perda de peso de 2,5% para o diastereómero (S)-cetoprofen-(lR,2S)-cz's-l-aminoindan-2-ol, e nenhuma perda de peso para o diastereómero (R)-cetoprofen-( 1 R,2S)-cA-1 -aminoindan-2-ol. A análise de infra-vermelhos dos dois sais diastereoméricos mostrou uma banda de absorção distinta, típica do acetonitrilo, apenas no diastereómero (S)-cetoprofen-(lR,2S)-cz's-l-aminoindan-2-ol. A análise de RMN dos dois sais diastereoméricos mostrou um pico de absorção a 2 ppm (típico do acetonitrilo) para o diastereómero (S)-cetoprofen-( 1 R,2S)-ds-1 -aminoindan-2-ol. O mesmo pico não foi observado para o diastereómero (R)-cetoprofen-(1 R,2S)-cz5-1 -aminoindan-2-ol. Os dois diastereómeros foram sujeitos a calorimetria de varrimento diferencial. O diastereómero (S)-cetoprofen-(lR,2S)-cA-l-aminoindan-2-ol mostrou dois picos endotérmicos invulgares, o primeiro ocorrendo a 93-100°C e o segundo a 108-115°C. O diastereómero (R)-cetoprofen-(lR,2S)-czs-l-aminoindan-2-ol mostrou um único pico endotérmico a 127-132°C. Os mesmos dois diastereómeros, quando preparados utilizando tolueno como solvente, exibiram picos endotérmicos quase idênticos a 127-135°C. Todas estas verificações sugerem fortemente que, ao utilizar o acetonitrilo como solvente, o diastereómero (S)-cetoprofen-( 1 R,2S)-m-1 -aminoindan-2-ol precipita como um solvato de acetonitrilo, contendo aproximadamente 1/3-2/3 moles de acetonitrilo por mole de sal de diastereómero.

Verificou-se que a adição de uma pequena quantidade de água ao acetonitrilo tinha um impacto significativo na velocidade de cristalização. Ao realizar a precipitação a temperatura ambiente (20-22°C) e na ausência de água, a precipitação do diastereómero começa antes de todo o (lR,2S)-cz's-l-aminoindan-2-ol estar dissolvido. A medida que a quantidade de água no acetonitrilo foi aumentada para 3,8%, verificou-se que todo o (1 R,2S)-cri-1 -aminoindan-2-ol podia ser dissolvido, resultando numa solução límpida. Outras experiências efectuadas a 40°C com diversas concentrações de água mostraram uma tendência definida: à medida que a quantidade de água aumenta, o início da cristalização demora mais tempo e a velocidade de cristalização é menor.

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Racemização de (R)-Cetoprofeno A 468 g de uma solução de tolueno/(R)-cetoprofeno (63% E.E.) contendo 94 g de cetoprofeno, foram adicionados 671 g de água desionizada, seguidos de 153 g de NaOH a 50%. As fases foram misturadas e depois separadas. A fase aquosa foi aquecida a 115°C (sob pressão) e mantida a esta temperatura durante 3 horas. A solução foi depois arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados 842 g de tolueno, seguidos de 103 g de ácido sulfúrico concentrado. As fases foram misturadas e a fase aquosa decantada. Após descoloração com carvão activado, a fase orgânica foi concentrada até 25% de concentração de cetoprofeno. O concentrado foi arrefecido a 0°C e mantido a esta temperatura durante 5 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com tolueno e secos sob vácuo. O peso de cetoprofeno racemizado foi de 62 g e o excesso enantiomérico de 1.4% de (R)-cetoprofeno.

Resolução de cetoprofeno com cw-(lR,2S)-l-aminoindan-2-ol e trietilamina e racemização de (R)-cetoprofeno indesejado

Uma amostra de 100,7 g (396 mmol) de (R,S)-cetoprofeno foi combinada com 565 g de uma mistura acetonitrilo/água (3,8% de água), aquecida a 40°C e agitada até a mistura se dissolver. Enquanto se misturava foram adicionados 18 g (178 mmol) de trietilamina. A solução foi depois tratada com 32,4 g (217 mmol) de (lR,2S)-cz'5-l-aminoindan-2-ol, misturada durante 10 minutos, e alimentada com 1 ml de uma lama contendo 7,5 mg de sal diastereomérico de (S)-cetoprofen-(lR,2S)-ds-l-aminoindan-2-ol por ml de acetonitrilo. A solução foi mantida a 40°C durante 30 minutos e depois arrefecida a 5°C ao longo de 4 horas, e mantida a 5°C durante 30 minutos adicionais. Os sólidos formados foram recolhidos por filtração, lavados duas vezes com 80 g de acetonitrilo e secos sob vácuo para proporcionar 63,9 g de diastereómero (S)-cetoprofen-(lR,2S)-c/s-l-aminoindan-2-ol. Uma porção do sal (cerca de 50 mg) foi tratada com 10 gotas de H2SOj 5N para libertar o ácido. O excesso enantiomérico do ácido libertado foi medido por HPLC quiral, e verificou-se ser de 96,2% de (S)-cetoprofeno. O excesso enantiomérico do cetoprofeno no filtrado recolhido foi medido por HPLC quiral, e verificou-se ser de 62,6% de (R)-cetoprofeno. O filtrado foi evaporado sob vácuo até um peso de 86,3 g. Subsequentemente. 100 g de acetonitrilo e 87,7 g (867 mmol) de trietilamina foram adicionados ao concentrado. O (R)-cetoprofeno foi racemizado por aquecimento da solução a 120°C (sob pressão) durante duas horas. O excesso enantiomérico do cetoprofeno na solução racemizada foi medido por HPLC quiral, e verificou-se ser de 10,3% de (R)-cetoprofeno.

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 13 (S)-FIurbiprofeno

Uma amostra de 6,2 (25 mmol) de (R,S)-cetoprofeno foi combinada com 40 g de metanol e agitada até se dissolver. A solução foi tratada com 3,14 g (21 mmol) de m-(lR,2S)-l-aminoindan-2-ol, alimentada com uma pequena quantidade de diastereómero de (S)-flurbiprofen-(lR,2S)-l-aminoindan-2-ol. e deixou-se cristalizar durante um período de 17 horas a temperatura ambiente. A mistura foi então arrefecida e mantida a 4°C durante 5 horas. Os sólidos foram isolados por filtração, lavados com 35 ml de metanol, e secos para proporcionar 3,8 g (rendimento de 38 M%) de cristais brancos. O ácido foi libertado por dissolução do sólido em 200 ml de uma mistura acetato de etilo/água (50/50; v/v) e tratamento da solução com 3 g de ácido sulfúrico 5N aquoso. Após mistura, a fase aquosa foi decantada e a fase orgânica lavada duas vezes com 100 ml de água. A fase orgânica foi então evaporada sob vácuo. O peso do resíduo sólido foi de 2,1 g. A rotação [a]D deste sólido foi de -18,8 (c=l, etanol), o que corresponde a um excesso enantiomérico de 44,6% de (S)-flurbiprofeno. Ácido (S)-tetra-hidrofuranocarboxílico

Uma mistura de 1,16 g de ácido tetra-hidro-2-furóico racémico (pureza química de 97% em peso, 10 mmol) em 9 g de 4-metil-2-pentanona foi aquecida a 40-50°C durante 10 minutos. A solução foi tratada com 0,66 g de (lS,2R)-cw-l-aminoindan-2-ol (4,4 mmol, >99,5% e.e., pureza química >99% em peso) e mantida a 40-45°C durante 15 minutos. A mistura foi lentamente arrefecida até 5-10°C e o sólido branco resultante foi recuperado por filtração, proporcionando 0,75 g de diastereómero ácido (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol-tetra-hidro-2-furóico [rendimento de 64 M%, p.f.= 150-152°C, [a]D = -31° (c=0,606, metanol)]. O ácido foi libertado por tratamento do sólido com uma mistura de diclorometano e ácido sulfúrico 5N aquoso. Após mistura, a fase aquosa foi removida e a fase orgânica lavada com água. A fase orgânica foi evaporada para dar ácido (S)-(-)-tetra-hidrofuranocarboxílico sólido. Ácido (R)-ciclo-hexilfenilglicólico

Uma mistura consistindo em 1,17 g (5 mmol) de ácido ciclo-hexilfenilglicólico racémico (pureza química de 98% em peso) e 0,75 g (5 mmol) de c/s-( lS,2R)-l-aminoindan-2-ol em 23 ml de uma mistura acetato de etilo/etanol (20/3; v/v) foi aquecida a refluxo até todos os sólidos se dissolverem. A solução resultante foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente e mantida até se formarem sólidos. Os sólidos foram recolhidos por

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 14 filtração rendendo 0,23 g de ácido cis-( 1 S,2R)-1 -aminoindan-2-ol-(R)-ciclo-hexilfenilglicólico (12 M%). A análise por HPLC mostrou a presença de um excesso diastereomérico de 98,6% de ácido (R)-ciclo-hexilfenilglicólico. O ácido foi libertado por tratamento da mistura com iguais volumes (50 ml) de acetato de etilo e ácido clorídrico aquoso (5% em peso). Após mistura, a fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com um volume igual de água. A fase orgânica foi evaporada sob vácuo para proporcionar ácido (R)-ciclo-hexilfenilglicólico de excesso enantiomérico de 98,6%.

Recuperação de aminoindanol

Este exemplo ilustra que o aminoindanol pode ser recuperado para reutilização, um aspecto importante em aplicações comerciais. A fase aquosa contendo sulfato de cis-(lS,2R)-l-aminoindan-2-ol foi evaporada, até a concentração de aminoindanol ser de 20 g por 100 g de água. O concentrado aquoso acídico de aminoindanol foi tratado com hidróxido de sódio aquoso (50% em peso), com arrefecimento e agitação vigorosa até o pH ser elevado acima de 10. A lama resultante de aminoindanol foi misturada a 20°C durante 1 hora. Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com água fria (9°C), para proporcionar cis-(lS,2R)-l-aminoindan-2-ol, com 84% de recuperação.

Como será evidente a partir dos exemplos anteriores, o ácido particular utilizado para libertar o ácido quiral do sal diastereomérico não é crítico. Na verdade, o ácido quiral poderia ser recuperado como o seu sal, utilizando uma base forte. Normalmente, seria utilizado um ácido mineral; seria adequado qualquer ácido que seja um ácido mais forte que o ácido quiral e que exiba uma elevada solubilidade em água; poderiam ser utilizados outros ácidos, mas não seriam preferidos. O aminoindanol pode ser adicionado à solução de enantiómeros de ácido quiral quer não diluído quer como uma solução num solvente adequado. O aminoindanol pode ser utilizado em qualquer proporção desejada, mas o uso de muito mais do que um equivalente é um desperdício e não se observaram vantagens com tais proporções. A razão óptima para separar uma mistura racémica de ácido quiral por cristalização parece ser de 0,4 a 0,6 equivalentes (i.e. cerca da quantidade necessária para formar o sal diastereomérico menos solúvel). Em alguns casos, pode ser vantajoso utilizar menos do que um equivalente de aminoindanol e substituir o remanescente por outra base; isto proporciona muitas vezes vantagens em custo, solubilidade ou facilidade na reciclagem do enantiómero residual através de um processo de racemização, tal como o descrito anteriormente para R- 15 85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ cetoprofeno. Pode também ser vantajoso, por algumas razões, nalguns casos partir de um sal derivado do ácido carboxílico e uma base aquirat (e.g. um sal de sódio, potássio ou amónio), em vez do ácido livre. O termo "heteroarilo" tal como aqui utilizado designa uma estrutura fechada monocíclica, bicíclica ou tricíclica, na qual um ou mais anéis são normalmente de cinco ou seis membros, e em que um ou mais átomos no anel ou anéis é um elemento diferente de carbono, e.g. enxofre, azoto, oxigénio. Exemplos são piridina, pirrolo, furano, tiofeno, benzoxazolo, carbazolo e benzopirano[2,3-b]piridina. Exemplos de profenos que incorporam resíduos R3 de heteroarilo são benoxaprofeno, carprofeno, pranoprofeno e ácido tiaprofénico. Estes podem ser resolvidos tal como anteriormente mostrado para cetoprofeno e flurbiprofeno.

Lisboa, ZL UUt

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Claims

85 724 EP 0 828 702 / PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a resolução de uma mistura de enantiómeros de um ácido quiral de fórmula R'R:R5CCOOH em que: R1 é hidrogénio ou OH; R2 é metilo ou ciclo-hexilo; e R3 é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído; ou R2 e R3 formam juntos um anel tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano; compreendendo o referido processo os passos de: (a) preparação de uma mistura do referido ácido ou de um seu sal, com um enantiómero de l-aminoindan-2-ol num solvente adequado; (b) separação da referida mistura numa primeira fracção enriquecida num enantiómero do referido ácido como um sal diastereomérico, e numa segunda fracção enriquecida num segundo enantiómero; e (c) recuperação do referido ácido quiral a partir de pelo menos uma das referidas ffacções, opcionalmente em que a referida separação da referida mistura é conseguida por cristalização ffaccionada.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o passo (a) compreende: (i) dissolução de uma mistura de enantiómeros do referido ácido carboxílico quiral ou de um seu sal num solvente adequado; (ii) adição de um enantiómero substancialmente puro de um 1-aminoindan-2-ol para criar um sal diastereomérico de pelo menos um enantiómero; e o passo (b) compreende:

85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 2/3 (i) permissão para que o referido sal diastereomérico cristalize para formar uma fase sólida, de modo que um sal compreendendo o referido 1 -aminoindan-2-ol e um primeiro enantiómero do referido ácido quiral predomine na referida fase sólida, e um segundo enantiómero do referido ácido quiral predomine na fase de solução; e (ii) recuperação da referida fase sólida a partir da referida fase de solução.
3 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o referido enantiómero de um l-aminoindan-2-ol está presente numa quantidade de 0,1 a 1,1 (preferivelmente de 0,4 a 0,6) equivalentes, com base no referido ácido carboxílico.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o ' referido l-aminoindan-2-ol é: (a) (lR,2S)-l-aminoindan-2-ol; ou (b) (lR,2R)-l-aminoindan- 2-ol; ou (c) (lS,2R)-l-aminoindan-2-ol; ou (d) (lS,2S)-l-aminoindan-2-ol.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que no referido ácido quiral, R1 é hidrogénio e R2 é metilo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o referido ácido quiral é qualquer um de cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno, e em que opcionalmente o referido solvente é pelo menos em parte acetonitrilo.
7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que no referido ácido quiral, R1 é hidroxilo e R2 é ciclo-hexilo.
8 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o referido ácido quiral é ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico.
9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, que inclui adicionalmente os passos de recuperação de uma mistura não-racémica dos enantiómeros do referido ácido carboxílico, sendo a referida mistura enriquecida no referido segundo enantiómero, racemização da mistura e reciclagem da mistura racemizada.
10 - Sal de um l-aminoindan-2-ol opticamente activo e um ácido carboxílico quiral da fórmula R'R2R3CCOOH 85 724 ΕΡ Ο 828 702 / ΡΤ 3/3 em que: R1 é hidrogénio ou OH; R2 é metilo ou ciclo-hexilo; e R"' é arilo, arilo substituído, heteroarilo ou heteroarilo substituído; ou R2 e R3 formam juntos um anel tetra-hidrofurano ou tetra-hidropirano.
11 - Sal de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é hidrogénio e R2 é metilo, em que por exemplo o referido ácido carboxílico é qualquer um de cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno.
12 - Sal de acordo com a reivindicação 11, que é um solvato com acetonitrilo.
13 - Sal de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é hidroxilo e R2 é ciclo-hexilo.
14 - Sal de acordo com a reivindicação 10, em que o referido ácido quiral é ácido tetra-hidrofuran-2-carboxílico. Lisboa, 24. ϋϋΤ. 2ϋϋ0 Por SEPRACOR, INC. - O AGENTE OFICIAL -