SE460541B - Nya 6-oxo-2-piperazinkarboxylsyraestrar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Description

460 541 2 De individuella diastereemererna och enantiomererna av förening- arna med formeln I och nya mellanprodukter för framställning av föreningarna med formeln I faller även inom uppfinningens ram.

De föreningar.med formeln I, vari en av R1 och R5 betecknar halo- gen, och i synnerhet de, vari både R1 och R5 betecknar halogen, är dessutom aktiva som neuroleptiska lugnande medel, användbara som antipsykotiska medel.

I denna beskrivning avser uttrycket lägre alkyl eller alkyl en 'rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatpmer, förutom när Z är lägre alkyl, då endast raka alkylgrupper avses. Föredragna förenin- gar med formeln I inkluderar de, vari R2 betecknar metyl, etyl el- ler n-propyl och de, vari R3 betecknar metyl-, etyl- eller n-pro- pylamino.

Uttrycket halogen avser fluor, klor eller brom. Den föredragna ha- logenen för användning i föreningar med formeln I är fluor.

Föredragna analgetika med formeln I är de föreningar med formeln VI, vari R1 betecknar hydroxi och Rs är väte. Föredragna neurolep- ,_ tiska lugnande medel med formeln I är de föreningar med formeln I, § _ ~vari R1 och Rs är fluor. ' V ßom analgetika är föreningarna med formeln I och diastereomererna Åt ~ därav användbara för smärtlindring. Föreningar med formln I, vari I R., 35 eller bdde R1 och Rs betecknar halogen, och de individuella diastereomererna därav, är dessutom användbara som neuroleptiska _ flugnande medel. Neuroleptiska lugnande medel är användbara för I -V f,behandling_av patienter med symptomer av psykoser såsom schizofre- ; _ -kni elieg svår ¿flgeet, upprördhet eller aggressivitet. Sådana medel L g d ¿"lharbenflugnande effekt på psykomotoriskjaktivitet och inducerar ettl ï.f§ *'“ftillstånd av allmänt lugn-hos patienten utan att orsaka sömn. ß I i; - _ , v. _ . _ _ I - fy g 460 541 ' ' o H I ~ N coon R4\ Z N T Formel III H1 C112 H med en dipeptid eller tripeptid med formeln O II HZN-cae-c-Nn-cisfi- cna®n5 Formel IV _ f* NHR6 vari R6 betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4_kolatomer, gruppen -çfl-COR7 eller gruppen -en-COR7. iso-CAQHQ CH2CH2SCH3 vari R7 betecknar -OCH3, amino, alkylamino eller dialkylamino, vari alkyldelen är rak eller grenad och har 1-4 kolatomer och R1, R4, Rs och Z har de ovan angivna betydelserna, varefter de blocke- rande grupperna avlägsnas.

-\ Omsättningen av det ovan beskrivna blockerade derivatet med for- é meln IIIA i n H o , n ¿ ° N on Rd Z §Å A N Formel IIIA É Rc -H¿QA 'å - fvariixšuocn R¿ betecknar väteväeller hg ocÅfg¿¿ë§ P§§a_blockeradII M 'ci Byär en lëmëlig N?51°9F=#evë%ïgffiëP fëàšfz hä* °V°“ êflgivf "t§Ielse}*med;föreningar;nedIfornelnïIV'. V .. .,¿_ _ , y . .I n, ___“.:,, _ _ H lfikfiewP§F@#Rffe; _" k«103Cï:111¿fS lgnk cri ß -nm 460 541 4 hydrolyseras den erhållna-produkten för avlägsning av metylestern med användning av t.ex, litiumhydroxid följt av behandling med kall och utspädd saltsyra eller omvandlas till en amid genom omsättning med ammoniak eller med en alkyl- eller dialkylamin. När Ra eller Rc är blockerad hydroxi, avlägsnas den blockerande gruppen med stan- dardförfaranden; t.ex. när Ra eller Rc är bensyloxi, kan bensyl- gruppen avlägsnas med katalytisk hydrering eller genom behandling med vätefluorid, t.ex. genom omsättning med pyridin-HF i THF vid 0 till 50°C i närvaro av ett renande ämne såsom anisol, eller när X' är MEM-blockerad -CHOH-, kan metoxietoximetylgruppen avlägsnas genom omsättning med trifluorättiksyra vid en temperatur av 0 till 25°C i ett lämpligt lösningsmedel såsom CH2Cl2. Den kväveblockeran- de gruppen B avlägsnas med standardförfaranden; t.ex. avlägsnas den tertiära butoxikarbonylgruppen genom behandling med triflour- ättiksyra (TFA) vid 0 till 25°C, genom behandling med gasformig HCl 1 metanol eller eter under 10-30 minuter såsom beskrivits ovan.

När blockerad hydroxi föreligger, spaltas syrakänsliga N- och OH- -blockerande-grupper samtidigt av HF eller TFA. När X' är en ketal, kan den motsvarande föreningen med formeln I, vari X är karbonyl, bildas genom omsättning av ketalen med en vattenhaltig syra. Ketal- avlägsning under syrabetingelser kan ske samtidigt med avlägsning ,av en tertiär alkoxikarbonyl-kväveblockerande grupp. När X' t.ex. är dialkylhydrazon, kan den förening med formeln I, vari X är karbo- i nyl, framställas genom omsättning av hydrazonen med kopparacetat i vatten och THF med det förfarande, som allmänt beskrives av E.J.

Corey et al., i Tetrahedron Letters 1976) sid. 3667.

Föreningar med formeln IIIA framställes med det allmänna reaktions- schemat II. 5 460 541 , \ xn J Alakcam \ nu o “__ N spaïšnifng; o' R, HN 2:a IIIA :ríz cogn- v f_..__liä_t;tibv¿.íuiïí_fi:qïl»ïyfllalçnindàerišgt med. fcvirmeln' X,V_ ¿\r§;_~1 --R¿. bqgtzqckngvzfi väte, h;- ; ._«fflpšfišffi"Älhfffbensyloxi och R¿ bVetqckqqrwf-.väte '9:_'e9J.1"eí:ÛRc' och Bd bådgß , 4 * är fyÅte wellçr Éqhiifzfalciïfläàigre fqlkylgurnpp vmqd 1-5 kol- _ ' §ghvbq_QR' :Jr en ?1._&g_re a 1ky1Vjímqdjvl3-4_11:__kol§§;ç|n§r \el.'_Lez_r_v-bengyl, A \i*=”=°="~°fl '=l!==.ßv,°íë~k<2==« ï=+°,_>=%-%11%!"fiï?11“ imêkššß§=llyflrifißr1 f°=m=11=v=rP 52c:“:ö:¿g;a¿¿;§::1v¿q¿;a o9c;§Å ~- vän-. . d, yi .. 460 541 6 ning av lösningsmedlet.

Fenylalaninderivat med formeln X är väl kända föreningar, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas med välkända för- faranden, t.ex. med det allmänna förfarande, som beskrives i belgis- ka patentet 868 881. L-enantiomeren av fenylalaninderivatet använ- des företrädesvis vid framställningen av föreningarna enligt uppfin- ningen. 1,3,5-triazintriättiksyraderivatet med formeln XI spaltas genom be- handling med en Lewis-syra, och den erhållna metyleniminen utsättes för en 2 + 2 cykloadditionsreaktion med ett överskott av ett amino- acetylreagens i närvaro av en stark tertiär aminbas, såsom trietyl- amin av diazabicyklononan. Reaktionen utföres under inert atmosfär, t.ex. under torr argon, under 1-24 timmar, företrädesvis 2-3 timmar, vid en temperatur av -25 till -5°C i närvaro av ett vattenfritt ha- logenerat lösningsmedel, t.ex. metylenklorid eller kloroform. Lewis- syran är företrädesvis bortrifluorid-eterat, men kan även t.ex. vara tenn(IV)klorid, titan(IV)klorid, aluminiumklorid eller andra Lewis- syror, och användes i molförhallandet 3 ekvivalenter Lewis-syra per ekvivalent 1,3,5-triazintriacetattrimer. n phämpliga aminoacetylreagens inkluderar ftalimidoacetylhalogenider, Ä» ~Vaammansatta-anhydrider av tertiär butoxikarbonylaminoättiksyra och p azidoacetylhalogenider. Det föredragna aminoacetalreagenset är ftal- iimidoaeetylklorid. Vid den föredragna cykloadditionsmetoden sättes L . -ienwlösninyflav 1§ till 2 ekvivalenter ftalimidoacetylklorid i torr É 'metylenklorid_droppvis till en omrörd blandning av trimeren med 3 ekvivalenter BF¿¿Et2O i torr metvlenklorid under argon, och efter F “ denna tillsats tillsättes droppvis ett liknande överskott av trietyl- ¿¿amin, som torkats genom lagring över kaliumhvdroxid, varvid tempera-i *fïkflreá nalle; vid -25 till -sfic, ocfi¿reagtiagefiïggrffçrtgatta 2-3 Éïmfi "fmar@vidl-Zflftillk-SQC,_Reaktionen stoppasïïoen den Érnällna bland-t tningenfavfdiastereomera_fi-substitueradeffi§laktamerfi§oleras med van-'Ü išsiii nfïfëxf- fiigefimêïfi*sïëëfsïfiflflfïišlnišïii* °°*1 Ü i i¿' VïnoaeetvloykloadditionsreagensetÜ“ § -modifiewu .y V) ”ä” :_ -' :av I: .Ng V, vwräw f_ -.-_ \ .ü gv-i . _ .Å , . .iPs-P-l' . il E. g. i g, ___.

. A-~. .,._v _.v.._,_-,.-' ,._ .. _.. e. _ -.. . 7 460 541 Lämpliga förfaranden för avlägsning av återstoden av ftaloyl- och t-butoxikarbonylgrupperna och reduktion av azidogruppen är välkän- da. Azidogruppen kan t.ex. reduceras för framställning av en ß>lak- tam med den allmänna formeln XII genom katalytisk hydrering i när- varo av en platlnakatalysator. När Rc är bensyloxi, tjänstgör så- dan hydrering även för debensylering av fenolresten, vilket erford- _ rar ett ytterligare steg för att åter skydda hydroxisubstituenten R1. När en t-butoxikarbonylaminoättiksyra-sammansatt anhydrid an- vändes som cykliseringsreagens, kan t-bok-delen avlägsnas med vil- ket känt förfarande som helst för avblockering av t-bok-skyddade aminogrupper, såsom beskrivits ovan: Ftaloyldelen spaltas genom om- sättning avfftalimidolaktamen med en ekvivalent 3-(dimetylamin)-pro- pylamin eller företrädesvis hydrazin i närvaro av ett lämpligt lös- ningsmedel's¿som en primär alkohol med formeln R'OH, vari R' har ovan angiven betydelse, vid en temperatur av 0°C till lösningsmed- lets kokpunkt, företrädesvis vid rumstemperatur eller vid ca 25°C, un- der 4-48 timmar, företrädesvis ca 24 timmar.

De erhållna ß-laktamerna med den allmänna formeln XII isoleras med - standardförfaranden, t.ex. genom lösning i ett organiskt lösningsme-» del, filtrering och indunstning av lösningsmedlet, och upplöses i ett alkohqllösningsmedel med formeln R'OH. Lösningen mättas med en stark syra, t.ex. torr HCl¿ och lösningen får stå vid rumstemperatur . under ca 8 timmar till ca 4 dagar eller áterloppskokas vid lösnings-á ilmedlets kokpunkt under ca 1-4 timmar) tills spaltningen av ßilakta- men är avslutad, varvid diastereomererna av diestern med den allmän- 'na formeln Xllï erhålles) som kan isoleras t.ex. genom neutralise- 1 “Äring med en oorganisk bas, sasom¿NahCQ§ och extraktion med ett lämp- *Sf'ligtgorganisktfllösningsmedel]ftÃex§Ämetylenklorid. e,ßiestern med formeln XIII cykliserae šenomfinkubering i ett protiskt .1ß“snL4:@gsfi#@dë1 \~:v1a pia ßç.r§« dagar. pfërneä-t' w.

N .á *sidëggv fvêdd dlfrfiwpéfismêsflfilåfiiiaffii"fläskifi” m, i än xarïïšïíišßrëß. aßëtsifšlïüf~fimed snÉ ëifiàfimf! s mi), Mtäll ingiav 6-oxo-elias :fiåfiver 460 541 8 justerat t.ex. med natriumhydroxid till pH 8,5 - 9. Lämpliga an- jonbytarhartser är välkända inom tekniken och inkluderar t.ex.

AG2-X8, ett tvärbundet polystyrenharts, framställt av Bio-Rad La- boratories Inc., och Dowex 2-X8, ett liknande harts, alstrat av Dow Chemical Co. Cyklieering sker spontant i frånvaro av tillsatt bas i polära protiska lösningsmedel såsom metanol, under ca_3 dagarfl Efter cykliseringen isoleras föreningen med formeln'XIV med stan- dardförfaranden, 4-ställningen i piperazinringen skyddas med ett blockerande reagens med standardförfaranden såsom beskrivits ovan, och estern hydrolyseras för framställning av en förening med for- meln IIIA. - -Ovan beskrivna förfarande ger en blandning av diastereomera 6-oxo- -2-piperazinkarboxylsyraderivat. När optiskt aktiva former av fenyl- .alaninderivatet med formeln X användes, åstadkommer kristallisation eller kromatografi spaltning av de två framställda isomererna genom att ytterligare en asymmetrisk kolatom införas. De individuella di- astereomererna kan separeras med standardförfaranden vid något lämp- ligt ställe under syntesförloppet efter cykloadditionssteget. Före- . trädesvis separeras diastereomererna av den skyddade föregångaren T ' V avmfiklaktamen med formeln XII med användning av vanliga förfaranden, genom fraktionerad kristallisation, kolonnkromatografi eller tunn- _skiktskromatografi med ett lämpligt lösningsmedelsystem. Alternativt kan en förening med formeln IIIA eller den blockerade estern, som ierhállits från formeln XIV, separeras på samma sätt till individu- fd ' ,ella diastereomerer med fraktionerad kristallisation eller kroma- “l#°9=ef#~ ídlFöreningar med de allmänna formlerna IIIA och XIV är nya förening- Årj V. 460 541 9 R . c ful Rc N f W , NVN 212m 1 1 o Neon R' \R R: \H _HCl lštOAc/lízO H coacaš ' COQCH5 / (b) Rc ' \ ' one-o-4 _ 1) 335.021? _ o 0 Rc o Rc / »f H ' 2) Ncnacøcl N I N H - ~< ' w* 2 'O O N _ G 5) l-zcñN H 0 *H v CO2CH5 302035 aan 2>(ê?à§fH¿NNH2 _ .¿CašOH¿_ oê _, _- 1 460 541 ° ' co + ßasiskc /¿ H g 1)o(co¿F)2 H 1 2 5 (syn) | l 23,105 N 5 \\ , N Co CH eller :L~ o 2 '_ N coon c H H 5 Rc O H H LiI,A ' iii- 6 (trans) _ 7 (trans) '( 3 ' \ \ s (anti) , I I H ?0¿+- i :Jr-Co Ûï" ¿ Rc o Ii H 2” 7 (cis) ïš §š2EE2¿;l :_ « 'De föreningar, som återges som 1, är kommersiellt tillgängliga.

Exempel Ze ; @ Trimøtylfllfifl,üU-tribensyl-1,3,S-(2H,4H,6H)-triazin-1,3,5-triace- ,tat (Za) fl10,0¿g (4§,4 mmol) L-fenylelenin-metylesterhydroklorid 1a upplöstes í;¿,' 1 se nl vatten och xyiaea exil o°c. 1,90 g (41,s mmol) uaoa-uab1e:- V ter tilleattes under kraftig omröring. Efter fullständig upplösning i': ftilleattea 30 ml etylacetet, följt.e9gd:oppvis tillsats av 7,6 ml f 1M~(1O93mmel) 37-procentig fermalinlösnimg.Jßlendningen omrördes vid %A'@Q?Cfumder_2 timmar ech~hälldes.därefte¶|iflntepädd vetteplösning av Äp ¿NeCl och extraherades två gånger med et§leeetetf Extxakten tvätta- " .°ëe=.Å.lmw!=i9l fëlfilvflkfl- iiwrkfldflß *få lgN§2S9p4.ffëïëägmëèflàßevtfleräêßà 1 vakuum "“ "Å 'V hçlvßgieta " M V »v ..= “- p. ,9P ¶9Ya§r3J “ 460 541 11 Exempel 2b ' .

Trimetyl-GLVÜ,9V-tris-(4-bensyloxibensyl)-1,3,5-(2H,4H,6H)-triazin- -1,3,5-triacetat (2b) _ Om L-fenylalanin-metylester-hydroklorid ersättes med O-bensyl-L- -tyrosin-metylester-hydroklorid i exempel 2a, erhålles 2b med 96- procentigt utbyte i form av en gul olja, som delvis kristalliserar, när den star. una (cnc13)ó 7,4-6,6 (n, sn), 4,87 (S, za), 3,8-3,3 (m, 6H, -OCH3 vid 3,53), 2,78 (d, J = 7Hz, 2H).

Exempel 3a Metyl-3-ftalimido-2-oxo4%-bensyl-1-azetidinacetat (3a) Till en omrörd lösning av 21,4 g (37,3 mmol) av 2a i 750 ml torr CH2Cl2 (nydestillerad från P2O5) under Ar sättes 13,8 g (112 mmol) BFå.0Et2 destillerad från Caflz. Lösningen omröres 20 minuter vid 25 c, innan den xylen :111 -zs till -zo°c. sn lösning av so,1 q (135 mmol) ftalimidoacetylklorid i 70 ml torr CH2Cl2 tillsättes droppvis under 20 minuter. 35 minuter efter avslutad tillsats av syraklorid tillsättes 34,3 ml (247 mmol) Et3N, torkad genom lagring över KOB-tabletter, droppvis under 10 minuter, under det att lösnin- gen hálles vid -25 till -20°C. En ljusorange färg uppträder men för- :svinner snabbt vid tillsats av varje droppe Et3N under tillsatsens förstajskede, Den oranga färgen finns kvar nära slutet av tillsat- sen. Reaktionsblandningen hållas vid -25 till -5°C under 2; timme, ¿ Alhällesfdärefter i isvatten och extrahera: tva gånger med CH2Cl2/ ? 3 tEtOAc/eter,_Extrakten tvättas två gånger med kall 5-procentig Hcl, É lenflgang med H20, två gånger med vattenhaltig NaHC03 och med salt- i A, lake och torkas över Na2SO4. Koncentration 1 vakuum ger en halvkris- T@ta1Iin1orange olja, som suspenderas i etylacetat och filtreras.

'JÉiltratetnkoncentreras och omkristalliseras ur 175 ml,Cn3OH/EtOA 5+GdrgerÉ12,85(30,3%) ren 3a (syn) i form av vita nålar. En andra _ *"' ' 'J 'r@¿n¿iytf§xt'ren“3a3(sfn)~Wšma1tpungg;1sa-1ss;s°c:N 'i7dmkristallisationnge '»".",-, " _, -- r .jandeyspektralkarakteristika: IR (oblandat) 1770, 1745, 1720 cm- ; v x ' l 460 541 12 Den renade blandningen av}ß-laktamer 3a (syn och anti), framställd från DL-fenylalanin-metvlester hade följande spektralkarakteris- tika: IR (oblandat) 1765, 1740, 1720 cm-1 NMR (CDCI3) á 7,90-7,58 (m, 4H), 7,24 och 7,22 (2s, 5H), 5,40 (dd, J 4,5 Hz), 5,22 (dd, J = 3,5, 6 Hz), 4,93-4,10 (m, 2H total för alla signaler' J 5,4-4,10), 3,95-3,53 (m, 1H), 3,79 och 3,67 (2s, 3H), 3,35-3,05 (m, 2H). wo Exemgel 3b Metyl-3-ftalimido-2-oxo-N-(4-bensyloxibensyl)-1-azetidinacetat (3b) Om i exempel 3a 2a ersättes med 2b, erhålles ^fter kromatografi av den råa reaktionsblandningen 3a i 34-43-procentigt utbyte som off- white halvkristallint material, som omkristalliseras från CH3oH/ stone och ger vit kriscallln ab (syn); smältpunkt 141-14s,s°c, Åâfš5=A4105,3 (C = 2,039, EtOAc). Moderluten koncentreras och ger en gul olja, som är en blandning av (syn) och (anti) 3b, som huvud- sakligen var 3b (anti). ' Den :enade blandningen av'ßwlaktamer 3b (syn och anti) nade föl- 1 NMR (CQCI3) Ö 7,68 (bs, 4H), 7,33 (8, SH), 7,08-6,80 (m, 4H), 5,38- ' *;V1å,3,7ß 0Ch 5,68)v 3133-2i9$ (ma zfilp, íVfExemgela4fl _ qMetvl-3-amino-2-oxo4Ä-bensyl-1-azetidinacetat (4a (syn)) :Till¿en omrörd suspension av 6,42 g (17,0 mmol) 3a (syn) i 75 ml torr metanol under_argcn sättas droppvis via spruta 0,600 ml (18,3 mmol)¿avÉ97-procentig vattenfri hydrazin. Lösningen omröres vid 25°C l 0underj2j“timmar och koncentreras.dârefter i vakuum.ÜCH2Cl2 tillsät- ^¿tes ochfblandningen-filtreras Qenom celite för avlägsning av ftal- A I ,'nydra;id¿¿§iltratet koncentreras och g§rf4,7§g 4a§i§§qrm:av en klar av ,§à§(äd$¿q§;?6, 9 Hz, 1n),_ fäïàiöèllij-élïfliëkidïflfifi .fu ¿C,1Sc,l5 > “~) ß vfålblia, ~ t ;;t9ø“"“* 460 541 metanol, lösningen mättas med HCl-gas, blir mycket varm under mätt- ningen och lösningen får stå vid rumstemperatur under 1 dag. Lös- ningen koncentreras i vakuum, 200 ml vatten tillsättes och bland- ningen filtreras och tvättas med etylacetat. Filtratet göres ba- siskt med Na@CO3 och extraheras två gånger med CH2Cl2. De förenade extrakten torkas (Na2SO4) och koncentreras i vakuum och ger 4,5 g 5 (syn) i form av en färglös olja. NMR (CDCl3)d 7,20 (s, SH), 3,73- 3,3 (m, 8H, -OCH3 vid 3,65 och 3,62), 3,03-2,66 (m, 4H), 1,73 (bs, 3H).

*Exemgel 6a trans-metyl-6-oxo-5-bensyl-2-piperazinkarboxylat (6a (trans)) ,Den olja, som framställdes i exempel 5, löses i 200 ml metanol, och 4,5 g AG2-X8-anjonbytarharts, som gjorts basiskt genom tvätt med 2N NaOH, med vatten tills filtratet var neutralt och slutligen »med metanol tillsättes, och blandningen omröres vid rumstemperatur under 10 minuter, filtreras därefter och hartset tvättas med 2x25 ml metanol. Filtratet får stå vid rumstemperatur under 18 timmar, koncentreras 1 vakuum och ger 3,97 g Åšdt totalt från 3a (syn[7 av 6a (trans) som färglösa kristaller. Omkristallisation ur cyklohexan/ stone ge: vita kristaller. smalupunxt 101,5-1o3,s°c. nun (cac13) á 1,21 (s, sn), 6,26 (ba, 1u). 4,99 (aa, J = 4,5, 1o az, 1a).'s,72 É ' (s, 33), 3,66-3,26 (m, 3H), 3,00-2,69 (m, 25), 1,64 (s, 1H), ,_heis¿metyl-6-oxo-5-bensyl-2fp1perazinkarboxylat=(6a (cis))¿« Ä kdfi8r¿3af(syn) ersättas med Ba (anti) i förfarandet 1 exempel 4 och ffiffforodukten omsättes med förfarandet enligt exempel 5 och på samma' ¿ ï gßtt som heskrivits ovan, erhålles 6a (cis) i form av en blekgul ëlïfib v “ i i .i Vßštšapëëhëcyifs-osqësf(4grensy1ox1bensy1q§e¿pqa;s;1¿karporylac (eb 1,. _..'ïf;;1'_i_~ exempel 4, och f5Ä??5f§?'uerhå1T 460 541' 14 När 3a (syn) ersättes med-3b (anti) i förfarandet enligt exempel 4 och produkten omsättes med förfarandena enligt exemplen 5 och 6a, erhålles 6b (cis) i form av en olja, som omröres i etanolisk HCI, och det erhållna HCl-saltet omkristalliseras ur butanon/meta- nal. smalepunxn 207-2o9°c (sanderfall).

Exempel 7a' transßâ-oxo-6-bensyl-1,3-piperazindikarboxylsyra-1-t-butylester (7a (trans)) En blandning av 7,40 g (29,8 mmol) av rått 6a (cis och trans) och 7,6 ml (33 mmol) av di-t-butyl-dikarbonat i 75 ml tetrahydrofuran värmdes vid 50-SSOC under 2 timmar. Lösningen honcentrerades i vakuum och kromatografirades på 300 g silikagel med 2,8! CH30H/CHZCI2, varvid 3,2 g t-bok-substituerat 6a (cis) och 1,6 t-bok'at 6a (trans) erhölls. Omkristallisation av var och en från CH2Cl2/cyklohexan ger =-box'a: sa (cis), smaltpunxc 152-1ss,s°c och t-b°x'at sa (trans), smältpunkt 174-176°C, var och en som fina vita kristaller.

¿ En lösning av 1,15 g (3,30 mmol) av t-bok'at 6a (trans) och 1,32 g É (9,90 mmol) av Lil i 10 ml pyridin áterloppskokades under argon 3 timmar. Lösningen kyldes och koncentrerade: i vakuum. Oljan upp- löstes i vatten och tvättades två gånger med eter. Vattenskiktet _sur9jordes dÄrefter_med kall utsp&dd.vattenlösning av HC1, och ex- L¿;;§nq§qgç;fmea_stone/cg2c1¿. nxçraxtaticyautgags med azo och salt- ;.k;§ë9 ae? torkad§; (Na2SQ¿). Koncentrationen i'vahuum gav 0,77 g ï§Å(10%)Qav¿en'offfvhite.fast substans; Omhristallisation från Etoac/ ¿Åcà3o¶§gç;':çnt 7a,(c;ang).fisg;;:punxt<193-19ä§c Isënderfail). .cis-5:oxof6-bensyl#1,3-piperazindikarboxylsyra-1-tvbutylester 4.- _-.,_.._ _.. _ :(7a:(ci;)1 _- «.~« fe-w-w Mj-ww-wv - .É-aw çgi;1;e§fiöan1nq,av(o,2s_g (o;12 mmq1)pç+b9§;¿§ §a§(;1;)'1 10 mi M šes§h¿ilšš:fié=.1'2 ml 1,0» Livfl'.é=h défifë=hfii1à=“x§efl1»@=n f1=k =tß :n .ilbàßfêßvr 18 =.=L===.==»==)iiv1<=)hv2f-°°d: .wàf-divéénfi:lšfihëehfišèàßëefl 1 va* t i i">1=ëflfidvtëëëfïiêëàšßfi°êßfl',.š9=@§¥@¿°= * .wlflfiv?~tv ë§#¥%!=)_») L3<=*#da(flšëfmënilvivëfitenflkik- ÄHÃW» 15 460 541 Exemgel 7b . cis-5-oxo-6-(4-bensylogibensyl)-1,3-piperazindikarboxylsyra, 1-t-butylester (7b (cis)) Om 1 förfarandet enligt exempel 7a 6a (trans) ersättes med 6b (cis), erhålles det råa t-bok-derivatet av 6b (cis). NMR (CDCl3)¿ 7,3 (s), 7,15-6,73 (m), 4,96 (s), 4,8-3,9 (m), 3,71 (s), 3,2-2,65 (m), 1,25 (s). Efterföljande hydrolys ger titelsubstansen. trans-5foxo-6-(4-bensyloxibensyl)-1,3-piperazindikarboxylsyra, 1-t-butylester (7b (trans)) Om 1 förfarandet enligt exempel 7a 6a (trans) ersättes med 6b (trans), erhålles t-bok-derivatet av 6b (trans). NMR (CDCl3)¿§ 7,55 (m, 1H), 7,33 (s, SH), 7,13-6,75 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 4,83-3,77 (m, 3H), 3,70 (B, 3H), 3,25-2,6 (m, 3H), 1,28 (s, 9H). Efterföljande hydro- lys ger titelaubstansen.

Claims (3)

44 Patentkrav

1. - Föfeflíflš- k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln H , O N COOR vari R' betecknar väte. rak eller grenad lägre alkyl ned 1 - 4 kolatoner eller beneyl. Z är väte eller rak lägre alkylgrupp ned l'-:A kolatoner. Y är väte eller en kväveblockerande grupp. Rc är väte. halogen eller bensyloxi ocn kd är väte, eller Rc och Rd är beneyloxi. eller en individuell dia- stereoner därav.

2. Sätt att trenetälla en förening enligt krav 1. k'ä n n e - t e c X n a t ev (e) en eninosyreeater ned torleln R C /'X z\/mä |_ CH2-C\ ~ °“i _ ' A* °00Rrd,»»i ”fveri§RÅÄrÅbeneyl eller en rak ellerEgrened§l8gre¿elxylgrupp, oleäçreefned ett överskott av torneldefiY@ïÜÉŧrfee'lAl/2 till g ¿3 rinner vid -20 till 2S°C ror trensêållning ev e;iï1.

3.5-tri- íï : -,'ezin{ri§§etet,oçh _d ;_¿f'¿ °f;, 'ffïflÉfffflï;ff§M , fl: l f”j(Ålldenflelfernlllneftriezineneone§;;eÉÄned*ee:qïenvivelenpern àÃf»i§daw1'=%1=v =la lsššhnïinißä lišåfiïizß nëkvinvflnrlvšxwøet; deigàiäflëriiïåêëßflvl- i ovïloeddirionereígensfilnlrverofevien?eflerŧbÄeïviÄ:É?S'till i as;;Ifsflirè=a*=f~fi«r=fine@:1-vßæfi~š=*@se§§s§šë:§§“::-é=er nväëiàèflLflëëfläfifiišflêfäškß'i=¥fåi+#i¥i9ääflišfé9éPäP¿“*=°n°° i ¿.._. - , , _, f 'OG s; 460 541 ställning av en 3-amino-substituerad/3-laktam-cykloaddítions- produkt och _ (cbß-laktamen spaltas med en stark syra i närvaro av en lägre alkylalkohol eller beneylalkohol med formeln R'0H, och (d) den så erhållna diestern cykliseras i ett protiskt lös- ningsmedel vid pH 8,5 - 12 rör rramställning av en förening enligt krav 1, vari Y är väte och R' är lägre alkyl eller bensyl, och (e) när R' är väte. hydrolyseras en förening enligt krav 1. vari R' är lägre alkyl eller bensyl, och (E) när Y är en kväveblockerande gruPP. onaättes en förening enligt krav 1. vari Y är väte, med ett kväveblockerande reagene..och (g) när en individuell diastereoner önskas, separeras de två diasteroonererna.