SE447250B - Nya enkafalinderivat - Google Patents

Description

447 250 De individuella diastereanææmna och enantiomererna av fö- reningarna med formeln I och nya mellanprodukter för framställ- ning av föreningarna med formelm I faller även inom uppfinningens ram.

De föreningar med formeln I, vari en av R1 och R5 betecknar halogen, och i synnerhet de, vari både R1 och R5 betecknar halogen, är dessutom aktiva som neuroleptiska lugnande medel, användbara som antipsykotiska medel.

I denna beskrivning avser uttrycket lägre alkyl eller alkyl en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, förutom när Z är lägre alkyl, då endast raka alkylgrupper avses. Föredragna förenin- gar med formeln I inkluderar de, vari R2 betecknar metyl, etyl el- ler n-propyl.

Uttrycket halogen avser fluor, klor eller brom. Den före- dragna halogenen för användning i föreningar med formeln I är fluor.

Uttrycket metylen avser den tvåvärda delen med strukturen -CH2-. Uttrycket karbonyl avser den tvåvärda delen med strukturen O -C-. Uttrycket hydroximetylen avser den tvåvärda delen med struk- OH I turen -CH-.

Uttrycket metyliden avser den trevärda delen -CH=. När X och Z förenas och bildar metylidengruppen, är dubbelbindningen i mety- lidendelen fäst vid piperazinringen.

Föredragna föreningar med formeln I är de, vari X är metylen och Z är väte. Föredragna analgetika med formeln I är de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar hydroxi och RS är väte. Föredrag- na neuroleptiska lugnande medel med formeln I är de föreningar med formeln I, vari R1 och R5 är fluor.

Uppfinningen avser även farmaceutiskt godtagbara salter av föreningarna med formeln I. Farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter av föreningarna enligt uppfinningen är de med vilken lämp- lig Oorganisk eller organisk syra som helst. Lämpliga oorganiska syror är t.ex. saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra.

Lämpliga organiska syror inkluderar karboxylsyror såsom ättiksyra, propionsyra, glykolsyra, mjölksyra, pyrodruvsyra, malonsyra, bärn- stenssyra, fumarsyra, äppelsyra, vinsyra, citronsyra, cyklaminsy- ra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroximaleinsyra och dihydroximale- insyra, bensoesyra, fenylättiksyra, 4-aminobensoesyra, 4-hydroxi- 447 250 bensoesyra, antranilsyra, kanelsyra, salicylsyra, 4-aminosalicyl- syra, 2-fenoxibensoesyra, 2-acetoxibensoesyra och mandelsyra, och sulfonsyror såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra och firhydroxi- etansulfonsyra. Icke toxiska salter av de lämpliga karboxihaltiga föreningarna med formeln I, bildade med oorganiska eller organiska baser, omfattas även av uppfinningen och inkluderar t.ex. de med alkalimetaller såsom natrium, kalium och litium, jordalkalimetal- ler t.ex. kalcium och magnesium, lätta metaller från grupp IIIA, t.ex. aluminium, organiska aminer såsom primära, sekundära eller tertiära aminer t.ex. cyklohexylamin, etylamin, pyridin, metylami- noetanol och piperazin. Salterna framställes med vanliga metoder såsom t.ex. genom behandling av en förening med formeln I med en lämplig syra, eller när R3 betecknar OH, en lämplig bas.

Som analgetika är föreningarna med formeln I och diastereo- mererna därav användbara för smärtlindring. Föreningar med for_ meln I, vari R1, R5 eller både R1 och H5 betecknar halogen, och de individuella diastereomererna därav, är dessutom användbara som neuroleptiska lugnande medel. Neuroleptiska lugnande medel är användbara för behandling av patienter med symptomer av psy- koser såsom schizofreni eller svår ångest, upprördhet eller aggres- sivitet. Sådana medel har en lugnande effekt på psykomotorisk aktivitet och inducerar ett tillstånd av allmänt lugn hos patien- ten utan att orsaka sömn.

Föreningarna kan administreras enbart eller i form av en farmaceutisk beredning till en patient i behov av behandling.

Med uttrycket patient avses ett varmblodigt djur såsom däggdjur, t.ex. katter, hundar, grisar, hästar, kor, får, männi- skor, marsvin, möss och råttor.

Föreningarna administreras i vilken effektiv mängd som helst antingen oralt eller parenteralt, t.ex. intravenöst, intra- muskulärt, subkutant eller intracerebroventríkulärt (icv). För oral administrering varierar den effektiva mängden av förening- en från 40 till 500 mg/kg patientkroppsvikt per dag, företrädes- vis 10 - 200 mg/kg. För parenteral administrering annan än icv, varierar den effektiva mängden av förening från ca 0,1 till 100 mg/kg patientkroppsvikt per dag, företrädesvis 0,4 - 25 mg/kg. För icv-administrering varierar den effektiva mängden av förening från ca on :in 10 /us/ka Per flfls- En typisk enhets- dos för oral administrering kan innehålla från 10 till 200 mg 447 .250 aktiv ingrediens; för parenteral administrering annan än icv kan en typisk enhetsdos innehålla 10 - 50 mg aktiv ingrediens, För icv-administrering kan en typisk enhetsdosform innehålla 0,5 till 5 /ug.

Såsom angivits ovan är föreningarna enligt föreliggande ' uppfinning användbara som analgetika. Föreningarna enligt upP_ finningen kan användas å samma sätt som met-enkefalin, len- -enkefalin och D-alanyl -met-enkefalin.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har fördelar i jämförelse med de ovan nämnda kända enkefalinerna genom att pi- perazinon-delen är mer stabil mot proteolys än den N-ändstående dipeptiddelen i de kända enkefalinerna, vilket resulterar i en I längre halveringstid under fysiologiska betingelser.

De fasta enhetsdosformerna kan vara av konventionellt slag.

Sålunda kan den fasta formen vara en kapsel, som kan vara av vanlig gelatintyp innehållande en ny förening enligt uppfinningen och en bärare, t.ex. smörjmedel och inerta fyllmedel såsom laktos, sackaros och majsstärkelse. I en annan utföringsform tabletteras de nya föreningarna med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros eller majsstärkelse i kombination med binde- medel såsom akacia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel så- som majsstärkelse, potatisstärkelse eller alginsyra, och ett smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat. En tarmlös- lig fast enhetsdosform är även lämplig för användning vid ut- övandet av föreliggande uppfinning. En tablettf°rmulerinE flV en förening med formeln I kan vara försedd med en laminerad'be1ä8E- ning som är resistent mot magsyra. 1 För parenteral administrering kan föreningarna administre- ras som injicerbara doser av en lösning eller suspension av före- ningen i ett fysiologiskt godtagbart utspädningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en steril vätska Såsom vatten och oljor, med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel. Exempel på oljor, som kan användas i dessa beredningar, är petroleumolja, animaliak 0138, vegetabilisk olja eller_olja av syntetiskt ursprung, t.ex. jordnötsolja, sojabönolja och mineralolja. I allmänhet är vat- ten, koksalt, vattenhaltig dextros och därmed besläktade socker- lösningar, etanol och glykoler, såsom propylenglykol eller poly- etylenglykol föredragna vätskeformiga bärare i synnerhet för in- 447 250 jicerbara lösningar.

Föreningarna kan administrerasi_form av en depåinjektion eller inplantatberedning, som kan vara formulerad på sådant sätt att den medger ständig frigörning av den aktiva ingrediensen.

Den aktiva ingrediensen tillsammans med en lämplig bärare kan pressas till tabletter eller små cylindrar och inplanteras sub- kutant eller intramuskulärt såsom depåinjektioner eller inplan- tat. Inplantat kan innehålla inerta material såsom bionedbryt- bara polymerer eller syntetiska silikoner t.ex. Silastic, ett silikongummi tillhandahàllet av Dow_Corning Corporation.

Salterna av föreningarna med formeln I har den analgetíska och antipsykotiska användningen, som nämnts ovan, och utgör en del av föreliggande uppfinning. i Föreningarna med formeln I framställes genom koppling av ett blockerat derivat av 2-piperazinon_4-ättiksyra med formeln Ru, R1- X' Z O a Formel II /' HN N-CH2-COOH \__/ eller av 6-piperazinon-2-karboxylsyra med formeln o H N :|_ coon R Z N Formel III H med en dipeptid eller tripeptid med formeln 0 HZN-cna-c-NH-ïfl- cfi2®n5 FOmeI Iv NHR6 . .lov-vw i 447_2so vari R6 betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, X' betecknar metylen, karbonyl, blockerad karbonyl eller blockerad hydroximetylen, eller betecknar tillsammans med Z metyliden, och R1, R4, Rs och Z har de ovan angivna betydelserna; varefter de blockerande grupperna avlägsnas.

Lämpliga blockerande grupper för skydd av kväveatomen i 4- -ställningen i piperazinondelen är välkända inom tekniken och inkluderar t.ex, t-alkoxikarbonylgrupper såsom t-butoxikarbonyl (t-bok) och amyloxikarbonyl, bensyloxikarbonyl och substituerade bensyloxikarbonylgrupper, cykloalkoxikarbonylgrupper och vinyl- oxikarbonylgrupper. Lämpliga reagens och reaktionsbetingelser för blockering och avblockering av kväveatomer beskrivas av M. Bodanszky et al., i Peptide Synthesis, 2:a upplagan (John Wiley och Söner), sid. 18-49 (1976) och av R. Olofson et al., i US-P 5 905 981, Den föredragna kväveblookerande gruppen är t-butoxikarbonyl.

Lämpliga blockerande grupper för skyddet av hydroxisubsti- tuenterna, som förekommer när X betecknar CHOH eller när R1 är hydroxi, är också välkända inom tekniken och inkluderar bensyl-, metyl- och t-butylgrupperna, trialkylsilylgrupper såsom t-butyl- dimetylsilyl, och alkoxialkylgrupper såsom metoximetyl eller (2-metoxietoxi)-metyl (HEM) och tetrahydropyranyl. Lämpliga rea- gens och reaktionsbetingelser för blockering och avblockering av hydroxigrupper beskrivas av M. Bodanszky et al., op.cit., sid. 59-60 och av E, Sohroder och K. Lubke i The Peptides, vol. 1 (Academic Press, N.Y.) sid. 222-226'(1965). Den föredragna b1ockerande_gruppen för skydd av den fenoliska hydroxisubstituen- ten är bensyl. Den föredragna blockeringen för skydd av hydroxi- metylendelen är (2-metoxietoxi)-metyl.

Lämpliga blockerande grupper för karbonyldelen inkluderar ketaler och hydrazoner. Förfaranden för omvandling av ketoner till ketaler och hydrazoner och för regenerering avlætmænär väl- kända inom tekniken.

Omsättningen av det ovan beskrivna blockerade derivatet med formeln IIA eller formeln IIIA g 447 250 Formel IIA B-N N-CH2C0OH \__/ O H n ° N con Ed Z~::ï: :I// N Formel IIIA vari Ra eller Rc betecknar väte, blockerad hydroxi eller halogen, och Bb och Ra betecknar väte, eller Ra och Rb eller Rc och R¿ är båda blockerad hydroxi, B är en lämplig N-blockerande grupp, och X' och Z har ovan angivna betydelser, med föreningar med formeln IV utföres vid temperaturer av ca -10°C till 25°C under en % timme till 24 timmar i ett lämpligt lösningsmedel såsom vattenfri tetra- hydrofuran (THF), kloroform, metylenklorid eller dioxan. När R är -OCH5, efter kopplingen av en förening med formeln IIA eller IIIA med en förening med formeln IV, hydrolyseras den erhållna produkten för avlägsning av metylestern med användning av t.ex. litiumhydroxid följt av behandling med kall och utspädd saltsyra eller omvandlas till en amid genom omsättning med ammoniak eller med en alkyl- eller dialkylamin. När Ra eller Rc är blockerad hydroxi, avlägsnas den blockerande gruppen med standardförfaran- den; t.ex. när Ra eller Rc är bensyloxi, kan bensylgruppen av- lägsnas med katalytisk hydrering eller genom behandling med väte- fluorid, t.ex. genom omsättning med pyridin-HF i THF vid 0 till 50°C i närvaro av ett renande ämne såsom anisol, eller när X' är HEM-blockerad -CHOH-, kan metoxietoximetylgruppen avlägsnas ge- nom omsättning med trifluorättiksyra vid en temperatur av 0 till 25°c i ett lämpligt lösningsmeaei såsom 0112012. nen kväveblocke- rande gruppen B avlägsnas med standardförfaranden; t.ex. avlägs- nas den tertiära butoxikarbonylgruppen genom behandling med tri- fluorättiksyra Gïmg vid 0 till 25°C, genom behandling med gas- formig HCl i metanol eller eter under 10 - 50 min. såsom beskri- vits Ovan, När blockerad hydroxi föreligger, spaltas syrakäns- liga N- och OH-blockerande grupper samtidigt av HF eller TFA. när X' är en ketal, kan den motsvarande föreningen med formeln I, 447 250 8 vari X är karbonyl, bildas genom omsättning av ketalen med en vattenhaltig syra. Ketalavlägsning under syrabetingelser kan ske samtidigt med avlägsning av en tertiär alkoxikarbony1-kväve- blockerande grupp. När X' t.éX. är díalkylhydrazon, kan den förening med formeln I, vari X är karbonyl, framställas genom om- sättning av hydrazonen med kopparacetat i vatten och THF med det förfarande, som allmänt beskrives av E.J. Corey, et al., i Tetrahedron Letters 1976, sid. 3667.

Föreningarna med formeln IV framställes genom koppling av N-blockerad glycin, t.ex. N-t-bok-glycin, dvs. glycin, vari kväveatomen är skyddad med tertiär butoxikarbonyl, med en lägre alkyl-, t.ex. metylester av RS-substituerad fenylalanin, för framställning av en lägre alkylester av föreningen med formeln V, vari R' betecknar lägre alkyl, som kan hydrolyseras med t.ex. litiumhydroxid, sedan surgöras med kall och utspädd saltsyra för framställning av syran, vari R' betecknar väte.l B-NH-CH2-C-NH-CH-CHä{<:::>-RS Formel V COOR' När R6 i formeln IV betecknar väte eller rak eller grenad lägre alkyl, kan estern med formeln V omsättas direkt med ammo- niak eller en lägre alkylamin för framställning av föreningen med formeln IV, vari R6 betecknar väte respektive lägre alkyl.

Syran med formeln V kan omsättas med ett lämpligt kopp- lingsreagens och kopplas med en amin med formeln H2NR6, vari R6 har den för formeln IV angivna betydelsen. Lämpliga kemiska förfaranden för kopplingen av aminosyra är välkända standardför- faranden, t.ex. den sammansatta anhydrídmetoden, som allmänt be- skrives av J. Matsoukas et al., J. Org. Chem. 42, 2105 (1977) eller med något av de förfaranden, som beskrivas av H.Bodanszky et al., op. cit., sid. 35-156.

Exempel på kopplingsreagens inkluderar 1-etoxikarbonyl-2- _et°xi_1,2-dihydrokinolin (EEDQ), syraklorider såsom pivaloyl- kloríd och isobutylkloroformat, 5-alkyloxazolidin-2,5-díoner, 1,1'-karbonyldiimidazol och karbodiimider såsom dicyklohexyl- karbodiimid.

Kopplingsreaktíonen följs av avlägsning av den kväve- 447 250 cs blockerande gruppen, t.ex. genom behandling med TFA eller gasf°r_ mig HCl såsom allmänt beskrivits ovan, och av hydroxi- och ke- tonblockerande grupper, som kan föreligga, när R1 betecknar hydroxi och när X är hydroximetylen eller karbonyl för framställ- ning av en icke blockerad förening med formeln I.

Alternativt kan en förening med formeln I beredas genom framställning av en peptidbíndning mellan föreningen med formeln IIA eller IIIA och en glycinester och efterföljande omsättning av produkten för framställning av ytterligare peptidbíndningar med R5-substituerad fenylalanin och därefter med en förening med . formeln H2NR6, och avblockering med kända standardförfaranden.

Föreningarna med formeln IIA framställes genom alkylering- en av den dianjon, som bildas vid metallbehandling av 4-t-alkoxi- karbonyl-2-piperazinon enligt det allmänna reaktionsschemat I. g 0 N90 N90 :ï-»cfe If lfefl E' Bb B B X' R 8 v: v11 ofå' v11; i \ Im<__ I <- K <1 R b Iríflkfl F” b å X' Ra B X' Ra i B X' Ra IIB VIIIA IX Piperazinon omsättes med ett blockerande medel, företrädes- vis ett tertiärt alkoxikarbonylblockerande medel, såsom 2-(t- -butoxikarbonyloxiimino)-2-fenyl-acetonitril (BOK-ON), t-butoxi- karbonylazid eller t-amylkloroformat i närvaro av ett vatten- fritt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dimetoxietan (DME), 447 250 '10 kloroform, 1,2-diklorobensen eller toluen vid en temperatur av ca O°C till lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis vid rumstem- peratur under ca % till 18 timmar, företrädesvis ca 2 timmar, för framställning av en blockerad piperazinon med formeln VI, vari B betecknar en blockerande grupp, företrädesvis en tertiär alkoxikarbonyl.

Dianjonen med formeln VII alstras genom omsättning av den blockerade piperazinonen med formeln VI med något överskott över 2 ekvivalenter, företrädesvis ca 2,2 ekvivalenter av en dianjon- genererande stark bas, vald bland en alkalimetallamid, såsom nat- riumamio, ooh wo aialkyiaminoiioium såsom aiotyiominolitium, dicyklohexylaminolitium eller företrädesvis diisopropylamino- litium, som alstras in situ genom omsättning av ett alkyllitium såsom n-butyllitium med en dialkylamin, såsom diisopropylamin.

Piperazinonen med formeln VI omsättes med basen i närvaro av ett eterlösningsmedel, såsom dietyleter, THF, DHE, 1,4-dioxan eller diglym vid en temperatur av -40 till 20°C, företrädesvis ca O°C, under ca 1 - 5 timmar, företrädesvis ca 5 timmar, varvid en di- anjon med formeln,VII erhålles.

Ett lämpligt elektrofilt reagens sättes till reaktions- blandningen och omröres under ytterligare 1 - 24 timmar, före- *orädosvis oo 4 timmar vid från o :in 5o°c, företrädesvis via rumstemperatur, för framställning av en monoanjon, substituerad i 5-ställningen med gruppen Ra , som kan upparbetas med II Rb X- standardförfaranden och ge en förening med den allmänna formeln H o N E H Ro Formel VIIIB i vari X" betecknar metylen, karbonyl eller hydroximetylen.

Den renade föreningen med formeln VIIIB kan omsättas med ett lämpligt skyddande reagens, när X är karbonyl eller hydroxi- metylen eller dehydreras när X" i formeln VIIIB är hydroximety- len och en förening med formeln I, vari X och Z tillsammans är metyliden, önskas. När Z betecknar något annat än lägre alkyl, 447 250 11 omsättes den skyddade föreningen med formeln VIIIB, vari X" be- tecknar metylen, skyddad karbonyl, skyddad hydroximetylen eller metyliden med något överskott, företrädesvis ca 1,1 ekvi- valenter av en stark bas, såsom de, som nämnts ovan, litium eller natriumhydrid eller natriumhexametyldisilazan, i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel under 5 till 50 timmar, företrä- desvis ca 8 timmar, vid en temperatur av -40 till 20°C, före- trädesvis vid ca O°C, varvid monoanjonen med formeln VIII bil- das, som därefter omsättes med en lägre alkylester, företrädes- vis metylestern, av en a-haloättíksyra med formeln halo-CH2-COOR vari halo betecknar klor, brom eller jod, och R betecknar lägre alkyl, återigen under omrörning 1 _ 24 timmar vid ca 0 - 50°C för framställning av en ester med formeln IIB, som hydrolyseras med standardförfaranden, t.ex. genom omsättning med vattenhaltig litiumhydroxid i ett lägre alkohollösningsmedel under 1/20 till 4 timmar, företrädesvis ca i timme, för framställning av en N4_ -skyddad-5-substituerad 2-oxo-1-piperazinättiksyra med formeln IIA, vari Z betecknar väte. ' ' När Z är en rak eller lägre alkylgrupp, omsättes förening- en med formeln VIIIB, som är skyddad, när X är hydroximetylen, med ytterligare 2,2 ekvivalenter av en dianjon-alstrande bas, såsom beskrivits ovan, för framställning av dianjonen med for- meln IX, och dianjonen omsättes med en alkylhalogenid, såsom metyljodid eller etylklorid, för framställning av den 5,3-disub- stituerade monoanjonen med formeln VIIIA, som upparbetas för framställning av en förening med formeln VIIIC H o N _ [N alkyl Formel vIIIc ia x' na Rb som omsättes med något överskott över 1 ekvivalent av stark bas och omsättes med en a-haloättiksyraester, såsom beskrivits ovan, och hydrolyseras för framställning av en N4-skyddad-5,5-disub- 447 250 12 stituerad 2-oxn-1-piperazinättiksyra med formeln IIA.

Alternativt kan reaktionsföljden utföras utan avbrott. En monoanjon med formeln VIII, vari X' är metylen, som framställes genom omsättning av ett elektrofilt reagens med dianjon VII, kan omsättas utan isolering med*Å-haloättiksyraestern för framställning av en förening med formeln IIB, vari Z är H. En monoanjon med for- meln VIII, vari X' betecknar metylen eller karbonyl, kan omsättas utan isolering med 1,1 ekvivalenter av stark bas, såsom beskrivits ovan, och den erhållna dianjonen med formeln IX alkyleras i en följd med en alkylhalogenid och en w-haloättiksyra för framställning av de föreningar med formeln IIB, vari Z betecknar alkyl.

Lämpliga elektrofila reagens för framställning av förening- ar med formeln IIA, vari X' betecknar metylen, är bensylhaloge- nider med formeln R CH2-halo vari halo betecknar brom, klor eller jod; och Ra och Rb har ovan angivna betydelser. Bensylhalogeniderna är välkända föreningar, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas med inom tekniken kända förfaranden.

Lämpliga elektrofila reagens för framställningen av före- ningar med formeln IIA, vari X' är karbonyl, är bensoylhalogeni- der med formeln Eb O II Ra ' C-halo och bensoatestrar med formeln Hb 0 I! R C 8 -OR vari Ra, Rb och halo har ovan angivna betydelser, och R är lägre alkyl. Bensoylhalogeniderna och bensoatestrarna är välkända föreningar, som är kommersiell: tillgängliga eller kan framstäl- las med inom tekniken kända förfaranden. 447 250 13 När X är karbonyl och Z är väte, är det erforderligt att blockera karbonyldelen i en keton, formel VIIIB, med ett karb0_ nylskyddande reagens, innan man försöker alkylera 1-kväveatomen i píperazinringen. En cyklisk ketal kan t.ex. bildas genom om-. sättning av ketonen med en alkylenglykol med 2 - 8, företrädes_ vis 2 - 5 kolatomer, som har 2 eller 5 kolatomer i den kedja, som sammanbinder de två hydroxigrupperna, i ett lösningsmedel såsom bensen eller toluen i närvaro av p-toluensulfonsyra under 42 - 72 timmar, under avlägsning av det alstrade vattnet genom azeotropisk omsättning, vanligen med användning av en Dean-Stark- fälla. Exempel på alkylenglykoler är 1,2_etandiol, som omvand- lar karbonyldelen till etylendioximetylen, och 2,2-dimetyl-propan- -1,5-diol, som omvandlar karbonyldelen till 2,2-dimetylpropy1en- dioximetylen. På samma sätt kan en dialkylketalframställas genom omsättning av ketonen med en lägre alkylester av ortomyrsyra i närvaro av ett alkohollösningsmedel såsom metanol och en sur katalysator såsom toluensulfonsyra eller järn(III)k1orid och ammoniumklorid. Eftersom syrabetingelser användes.vid fram- ställning av den ketalskyddade karbonylen, är det möjligt att den kväveblockerande gruppen avlägsnas från piperazinringen un- der reaktionen, vilket erfordrar återblockering av kväveatomen i det ketal-substituerade derivatet. En dialkylhydrazon kan bildas t.ex. genom omsättning av ketonen vid återloppskoknings- temperaturen i ett alkohollösningsmedel med en osymmetrisk di- alkylhydrazin såsom dimetylhydrazin. Avblockering av karbonyl- delen kan ske före kopplingen av föreningarna med formlerna IIA och IV eller företrädesvis efter kopplingen.

När X är oskyddad karbonyl och Ra är skyddad hydroxi, mås- te den skyddande gruppen avlägsnas frân polypeptidderivatet i formeln I med något annat förfarande än katalytisk hydrering.

När X är hydroximetylen, kan dianjonen med formeln VII omsät- tas med en bensoylhalogenid eller ester med ovan definierade strukturer, så att en keton eller skyddad keton med formeln IIA bildas, och ketonen eller den skyddade ketonen kopplas med en polypeptid med formeln IV för framställning av en förening med formeln I, vari X är karbonyl, som selektivt reduceras för fram- ställning av en förening med formeln I, vari X är hydroximetylen.

Ketonen med formeln I upplöses t.eX. i ett lösnïnßsmefiel, såsom ättiksyra, etylacetat eller en lägre alifatisk alkohol, 447 25n_ 14 såsom metanol eller isopropanol, och lösningen omröres i närvaro av väte vid ca 1 till ca 4 atmosfärers tryck och vid rumstempe- ratur, ca 20°C till 25°C, i närvaro av en platina- eller rodium- -katalysator, och minst en ekvivalent av en syra, tills en ekvi- valent vätgas tagits upp, eller omsättes under ca % till 8 tim- mar vid en temperatur av O°C till återloppskokningstemperaturen hos ett lägre alifatiskt alkohollösningsmedel såsom metanol el- ler etanol med en metallborhydrid såsom natriumborhydrid eller kaliumborhydrid.

Alternativt, när X är hydroximetylen eller när X och Z tillsammans bildar en metylidengrupp, omsättes dianjonen med formeln VII med en bensaldehyd med formeln vari Ra och Rb har ovan definierade betydelser. Den erhållna föreningen med formeln VIIIB, vari X" är hydroximetylen eller dess alkoxidjon kan omsättas under en period av ca 1/5 till 16 timmar, företrädesvis under ca % timme, med en acylhalogenid såsom acetylklorid, för framställning av den dehydrerade föreningen, vari X och Z tillsammans betecknar metyliden eller omsättes med ett hydroxiskyddande reagens för framställning av det skyddade derivatet. Karbinolen med formeln VIIIB kan t.ex. omsättas i ett isbad med natriumhydrid i torr THF, (2-metoxi- etoxi)-metylklorid tillsättes och blandningen omröras vid rums- temperatur unaar aa i :in ca 5 timmar för framställning av (2- -metoxietoxi)-metoxiderivatet.

Bensaldehyder med ovan definierad struktur är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas med välkända förfaranden från tillgängliga föreningar.

När Z är en rak lägre alkylgrupp, kan alkyleringsföljden vara omvänd, varvid dianjonen med formeln VII omsättes med en alkylhalogenid, och den alstrade dianjonen omsättes med ett elektrofilt reagens av ovan definierat slag för framställning av en förening med formeln VIIIC, som omsättes med en bas för fram- ställning av monoanjonen, och sedan med en a-haloättiksyraester, som beskrivits ovan. 447 250 15 Alternativt kan föreningar med formeln VIIIB eller VIIIC, vari X är metylen, framställas med reduktiv cyklisering av mot- svarande (N-bensyl-N-cyanometyl)-fenylalaninderivat med det al1_ männa förfarande, som beskrives av R. Kunstmann, et al., i W, German Offen. 2 458 965, följt av debensylering och skydd av ringkvävet och hydroxisubstituenter, om sådana föreligger. Ana_ loger med formeln VIIIB, vari X och Z bildar metyliden, kan al- ternativt framställas genom dehydrohalogenering av motsvarande 3-(d-halobensyl)-piperazinon, t.ex. med det allmänna förfaran- de, Som beâkrives av H. Noureu et 81., i Bull. Soc. Chim. France 1956, sid. 17a5-7. följt av lämpliga skyddsåtgärder. ne så fram- ställda föreningarna med formeln VIIIB och VIIIC kan alkyleras med a-haloättiksyraestrar på ovan beskrivet sätt.

Om så önskas, kan de individuella enantiomererna av piper- azinonderivaten separeras vid vilket steg som helst, varefter den asymmetriska kolatomen vid C-5 införas med något lämpligt känt spaltningsförfarande. Piperazinkväveatomen av en ester med formeln IIB kan t.ex. avblockeras, och den erhållna aminen om- sättas med en optiskt aktiv syra, t.ex. I-vinsyra, för fram- ställning av diastaeomera salter, som kan separeras med t.ex. kristallisation, och de individuella enantiomererna kan fram- ställas genom behandling med vattenhaltig bas, extraheras i ettf lämpligt lösningsmedel, såsom metylenklorid, etylacetat eller bensen och indunstas till torrhet. Den spaltade estern åter- blockeras därefter för framställning av den individuella enantiomeren av estern IIA.

Föreningar med formeln IIIA framställes med det allmänna reaktionsschemat II. 447 250 16 c d x (N ZxI 'ozc N._J/ 023' RC Ra R C >< R'02C Z R . d HZN d XII laktam \ _ XIII Of- ~ šgmïïn-gv' °- R. HN z | IIIA 447 250 17 Ett fenylalaninderivat med formeln X, vari Rc betecknar väte, halogen eller bensyloxi och R¿ betecknar väte eller Rc och Rd båda är bensyloxi, Z är väte eller en rak lägre alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer, och R' är en lägre alkyl med 1 - 4 kolatomer eller bensyl, omsättes med ett överskott, t.ex. 1% till 5 ekvi_ valenter, formalin vid en temperatur av ca - 20 till 25°c, fö- reträdesvis vid ca O°C, i närvaro av ett lämpligt organiskt 1ös_ flínšsmedela t-9X- etïlßßetfit, toluen eller metylenklorid, under ca 1 till ca 8 timmar, företrädesvis ca 2 timmar, för framställ- ning av trimer produkt, 1,5,5-triazintriacetatet med formeln XI, som isoleras med standardförfaranden, t.ex. genom extraktion_me¿ ett organiskt lösningsmedel och indunstning av lösningsmedlet.

Fenylalaninderivat med formeln X är väl kända föreningar, som är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas med väl- kända förfaranden, t.eX. med det allmänna förfarande, som be- skrives i belgiska patentet 868 881. L-enantiomeren av fenyl- alaninderivatet användes företrädesvis vid framställningen av föreningarna enligt uppfinningen. 1,5,5-triazintriättiksyraderivatet med formeln XI spaltas genom behandling med en Lewis-syra, och den erhållna metylen- iminen utsättes för en 2 f 2 cykloadditionsreaktion med ett över- skott av ett aminoacetylreagens i närvaro av en stark tertiär aminbas, såsom trietylamin av díazabicyklononan. Reaktionen ut- föres under inert atmosfär, t.ex. under torr argon, under 1 - 24 timmar, företrädesvis 2 - 5 timmar, vid en temperatur av _25 till -500 i närvaro av ett vattenfritt halogenerat lösnings- medel, t.ex. metylenklorid eller kloroform. Lewis-syran är före- trädesvis bortrifluorideterat, men kan även t.ex. vara tenn(IV)- klorid, titan(IV)klorid, aluminiumklorid eller andra Lewis-syror, och användes i molförhållandet 5 ekvivalenter Lewis-syra per ekvivalent 1,5,5-triazintriacetattrimer.

Lämpliga aminoacetylreagens inkluderar ftalimidoacetylhalo- genider, sammansatta anhydrider av tertiär butoxikarbonylamino- ättiksyra och azidoacetylhalogenider. Det föredragna aminoace- tylreagenset är ftalimidoacetylklorid. Vid den föredragna cyk- loadditionsmetoden sättes en lösning av 4% till 2 ekvívalenfier ftalimidoacetylklorid i torr metylenklorid droppvis till en omrörd blandning av trimeren med 5 ekvivalenter BF3-Et20 i torr metylenklorid under argon, och efter denna tillsats tillsättes- droppvis ett liknande överskott av trietylamin, som torkats 447 250 18 genom lagring över kaliumhydroxid, varvid temperaturen hålles vid _25 till -5°c, och reaktionen får fortsätta 2 :111 5 timmar vid -20 till -5°C. Reaktionen stoppas, och den erhållna bland- ningen av diastereomanN-substitueradeß-laktamer isoleras med van-- liga förfaranden, t.ex. genom extraktion eller kromatografi, och resten av aminoacetylcykloadditionsreagenset spaltas eller modi- fieras med ett lämpligt förfarande för framställning av 5-amino- -ß-laktam med den allmänna formeln XII.

Lämpliga förfaranden för avlägsning av återstoden av ftaloyl- och t-butoxikarbonylgrupperna och reduktion av azido- gruppen är välkända. Azidogruppen kan t.ex. reduceras för fram- ställning av en ß-laktam med den allmänna formeln XII genom kata- lytisk hydrering i närvaro av en platínakatalysator. När Rc är bensyloxi, tjänstgör sådan hydrering även för debensylering av fenolresten, vilket erfordrar ett ytterligare steg för att åter skydda hydroxisubstituenten R4. När en t-butoxikarbony1amino- ättiksyra-sammansatt anhydrid användes som cykliseringsreagens, _ kan t-bok-delen avlägsnas med vilket känt förfarande som helst för avblockering av t-bok-skyddade-aminogrupper, såsom beskrivits ovan. Ftaloyldelen spaltas genom omsättning av ftalimidolakta- men med en ekvivalent 3-(dimetylamin)-propylamin eller företrä- desvis hydrazin i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel såsom en primär alkohol med formeln R'0H, vari R' har ovan angiven be- tydelse, víd en temperatur av 0°C till lösningsmedlets kokpunkt, företrädesvis vid rumstemperatur eller vid ca 25°C, under 4 _ 48 timmar, företrädesvis ca 24 timmar.

De erhållna p-laktamerna med den allmänna formeln XII iso- leras med standardförfaranden, t.ex. genom lösning i ett orga- niskt lösningsmedel, filtrering och indunstning av lösningsmed- let, och upplöses i ett alkohollösningsmedel med formeln R'OH.

Lösningen mättas med en stark syra, t.ex. torr HC1, och lösning- en får stå vid rumstemperatur under ca 8 timmar till ca 4 dagar eller àterloppskokas vid lösningsmedlets kokpunkt under ca 1 _ 4 timmar, tills spaltningen av ß-laktamen är avslutad, varvid di- astereomererna av diestern med den allmänna formeln XIII erhål- les, som kan isoleras t.ex. genom neutralisering med en oorga- nísk bas, såsom NaHCO5 och extraktion med ett 18mP11Gt Orëflfllskt lösningsmedel, t.ex. metylenklorid.

Diestern med formeln XIII cykliseras genom inkubering i ett protískt lösningsmedel vid PH 3,5 - 12, flndef °° 8 timmar 447 250 19 till 5 Öaßaf» företrädesvis ca 1 dag, vid rumstemperatur för framställning av 6-oxo-2-piperazinkarboxylsyraestern med den allmänna formeln XIV. Lösningen kan göras basisk med en lämp_ lig bas såsom alkalimetallbikarbonater och -karbonater, tertiära aminer såsom trietylamin, och anjoniska utbytarhartser. Lämp_ liga lösningsmedel är protiska lösningsmedel såsom alkoholer med formeln R'OH. Den föredragna basen för cyklisering av dieatern med formeln XIII är ett anjonbytarharts, justerat t.ex, med nat- riumhydroxid till PH 595 - 9. Lämpliga anjonbytarhartser är välkända inom tekniken och inkluderar t.ex. AG2-X8, ett tvärbun_ det polystyrenharts, framställt av Bio-Rad Laboratories Inc., och Dowex 2-X8, ett liknande harts, alstrat av Dow Chemical Co.

Cyklisering sker spontant i frånvaro av tillsatt bas i polära protiska lösningsmedel såsom metanol, under ca 5 dagar, Efter cykliseringen isoleras föreningen med formeln XIV med standardförfaranden, 4-ställningen i piperazinringen skyddas med ett blockerande reagens med standardförfaranden såsom bo- skrivits ovan, och estern hydrolyseras för framställning av en förening med formeln IIIA.

Ovan beskrivna förfarande ger en blandning av diastereo- mera 6-oxo-2-piperazinkarboïylsyraderivat. När optiskt aktiva former av fenylalaninderivatet med formeln X användes; åstad- kommer kristallisation eller kromatografi spaltning av de två framställda isomererna genom att ytterligare en asymmetrisk kol- atom införas. De individuella diastereomererna kan separeras med standardförfaranden vid något lämpligt ställe under syntes- förloppet efter cykloadditionssteget. Företrädesvis separeras diastereomererna av den skyddade föregångaren av ß-laktamen med formeln XII med användning av vanliga förfaranden, genom frak- tionerad kristallisation, kolonnkromatografi eller tunnskikts- kromatografi med ett lämpligt lösningsmedelsystem. Alternativt kan en förening med formelnIIIA eller den blockerade estern, som erhållits från formeln XIV, separeras på samma sätt till indi- viduella diastereomerer med fraktionerad kristallisation eller kromatografi.

Föreningar med de allmänna formlerna IIIA och XIV är också nya föreningar och utgör en del av uppfinningen.

Framställningen av föreningarna enligt uppfinningen illust- reras vidare med följande exempel. I följande beskrivning avser f fenyl; Cozfl- eller t-bok avser t-butoxi-karbonyl; TFA avser tri- 447 250 20 fluorättiksyra; och ély, fe och leu avser rester av glycin, fenylalanin respektive leucin. Andra använda förkortningar har den välkända kemiska standardbetydelsen.

De speciella exemplens nummer motsvarar det föreningsnum- mer, som förekommer i de schematiska kemiska flödesschemana.

, F- :Nííïe fiflííïs» LLQ* à02~k dog-P å02“F 5 4 5 (s Ra = (fj-ßflz - (b) Ra F (c) Ra H Exemgel 4 2-Qinerazinon §42 Framställníng med förfarandet enligt S.R. Åspiflalla J- Amer. Chem. Soc., 62, 4202 (4940)- Exemgel 2 t-buty1-5-oxo- 1-pínerazínkarboxylat (2) 2 Till en blandning av piperazinon 1 (1,0 S» 1-0 x 10- m°1) och síkttorkad THF (15 ml) Sättes dr°PPVïS en lösning av di't' _buty1_¿ikarb°nat (2,4 5, 1,1 x 10' mol) och síkttorkad THF (5 ml) Utveckling av C02 äser Omedelbart rum» °°h utßånßsma' teríalet löses sakta upp. Efter omrörninß V15 rumst°mPeratur över natt avdrives lösningsmedlet under sänkt tryck °°h 2 erhål' un. 447 250 21 les som en beige fast substans, som kristalliseras ur etylace- tat/hexan i form av färglösa skivor, 1,2 g (60 %), smältpunkt 159 _ 151°c_ Exempel âa t-butylë-oxo_2_¿"4-bensyloxibensyl_7-1-piperezinkarboxylat (Ba) 2 Till en lösning av torr diisopropylamin (7,7 ml, 5,5 x 10' mol) och torr THF (25 ml) under argon vid O°C sättas dropp- vis en hexanlösning av n-butyllitium (21,1 ml, 5,5 x 1O'2 mol).

Efter omrörning % timme vid O°C tillsättes en lösning av t-bok- -piperazinon (2) (5,0 g, 2,5 I 10"2 mol) och torr THF (125 ml) droppvis. Den erhållna blandningen omröres vid O°C under 5 timmar, innan en lösning av p-bensyloxibensylklorid (6,4O 5, 2,75 x 1o'2 mal) och torr THF (20 ml) tillsättes arappvis via en spruta. Denna blandning omröres ytterligare 1 timme vid O°C innan kylbadet avlägsnas, och reaktionen får värmas till rums- temperatur. Efter omrörning över natt stoppas blandningen i mättad vattenlösning av NH4C1. Vattenfasen extraheras med Et20 (5 gånger) och CH2Cl2*(2 gånger). Eterextrakten förenas och tvättas därefter med mättad vattenlösning av NaCl liksom CH2Cl2- extrakten. Bter- och CH2Cl2-extrakten förenas därefter och tor- kas över Na2SO4. Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet ger Ba i form av en nästan färglös, fast Substans, Som kristalliserar ur etylacetat i form av färglösa prismor 5,2 g (55 %), smäitpunkt 145 _ 147°c.

Exem el b t_butyl-5-oxo-2-(4_fluorobensyl)-1-níperazinkarboxylat (šb) Om p-bensyloxíbensylklorid i förfarandet enligt exempel Ba ersättes med 4-fluorobensylklorid erhålles títelföreningen. smälcpunkt 145 - “47°C.

Exempel šc M t-butyl-5-oxo-2-bensyl-1_píperazínkarboIylat (5c) Om vid förfarandet enligt exempel än p-bensy1oxíbenSY1~ klorid ersättes med bensylbromid erhålles titelföreningen. smältpunku 152 _ 154°C.

Exempel 48 Metíï-4-(t-butoxikarbonyl)-2-OXO-3-(4-bensyloxibensyl)-1-piper- azínacetat (4a) 447 250 22 Till en lösning av t-bok-(4-bensyloxibensyl)-piperazinon 58 (2,66 g, 6,72 x 1O'5 mol) och torr THF (20 ml) under argon vid rumstemperatur sättas portionsvis_NaH (O,5O g, 7,4 x 10'3 mol, 59-procentig oljedispersion). Efter omrörning % timme vid rumstemperatur tillsättes en lösning av metyl-a-bromacetat (O,62 ml, 7,4 x 10"5 mol) via spruta. Efter omrörning över natt hälles reaktionsblandningen i vatten, som därefter extraheras med Et2O (5 gånger). De förenade eterextrakten tvättas med mät- tad vattenlösning av NaCl, innan de torkas över Na2SO4. Filtre_ ring av torkmedlet och indunstning av filtratet ger en viskös olja, som efter kolonnkromatografi (silikagel, 10 % Et0Ac/CHCl5) ger en klar, färglös olja. Efter att den fått stå i kylskåp, kristalliserar denna olja. Den erhållna fasta substansen fin- fördelas i hexan och uppsamlas genom filtrering, varvid 4a er- hålles som färglösa, hopgyttrade nålar; 2,3 g (74 %), smält- punkt sa _ a7°c_ 1 Exempel 4b Metyl-4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-5-(4-fluorobensyl)-4-piperazin_ acetat (4b) Om vid förfarandet enligt exempel 4a 5a ersättas med 5b, erhålles titelsubstansen.

Exemnel 4c Metyl-4-(t-butokikarbonyl)-2-oxoÉ5bensyl-1-ninerazinacetatïfiëc) Om vid förfarandet enligt exempel Qa ša ersättas med šc, erhålles titelsubstansen.

Exempel 4'a Metyl-4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-5-(4-bensyloxibensyl)-1- Dínerazinacetat (Qa) _ Till en lösning av torr diisopropylamín (0,51 ml, 2,2mm0l) i 2 ml torr THF vid O°C under argon sattes droppvis via spruta en hexanlösning av n-butyllitium (0,9 ml, 2,2mmol). Efter 68 en É timme tillsattes en lösning av t-bok-piperazinon (2) (0,200 s. 1,90 mmol) 1 5 m1THFdroppvis via spruta. Den erhållna lösning- en fick metallisera vid 0°C under 5 timmar, varefter en lösning av Lnbensyioxibensyikloria (o,256 g, 1,1 mmol) i 2 ml torr THF tillsattes, och den erhållna lösningen omrördes vid 0°C under 1 timme, fick värmas till rumstemperatur och omrördes över natt.

Metyl-1-bromoacetat (0,095 ml, 1,1 mmol) sattes till lös- 447 250 _ 23 ningen via spruta, och lösningen omrördes över natt vid rums- temperatur och stoppades i etyleter/vatten. Vattenfasen extra_ herades två gånger med eter, och de förenade eterextrakten tvät_ tades med mättad natriumkloridlösning och torkades över Na2SO4.

Lösningsmedlet indunstades, och den erhållna gula oljan kromato- graferades med 20 % etylacetat/kloroform, varvid 4a erhölls i form av en olja, som kristalliserades, när den fick stå. Smält- punkt aa _ a7°c.

Exem el a 4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-3-(4-bensyloxibensyl)-1-piperazin- ättiksyra (Sa) t-bok-piperazinonacetat 4a (O,251 g, 5,57 x 1O"4 mol), 1M vattenhaltig LiOH (O,59 ml, 5,9 x 1O'4 mol) och metanol (2 ml) omröres vid rumstemperatur under 2 timmar. Lösningsmedlet indunstas därefter, och den erhållna gula oljan upplöses i CH2Cl2 och överföres till en separat tratt, där den tvättas med O,5N vattenhaltig HCl. CH2Cl2-skiktet'separeras, och den sura vattenfasen extraheras med CH2Cl2 (5 gånger). CH2Cl2-extrakten förenas och tvättas med mättad vattenhaltig NaCl, innan de tor- kas över Na2SO4. Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet ger 5a i form av ät färglöst skum, som är homogent enligt tunnskiktskromatografi på silikagelplattor. Strukturen av Sa utvärderades med NNE.

Nnn (cnciš) e 1,27 (s, 9, t-bok), 5,09-4,07 (m, 8, metyiener), 4,68 (t, 1, C5-H), 4,97 (S, 2, bensyloxi-metylen), 6,89 (Q, 4, argmatisk), 7,50 (S, 5, aromatisk), 9,99 (bred S, 1, syra), De två enantiomererna av 5 separeras via saltbíldning med d-(+)-u-metylbensylamin och efterföljande kristallisation med inom tekniken kända förfaranden.

Exem el b 4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-5-(4-fluorobensyl)-1-piperazinättik- syra (Bb) Om i förfarandet enligt exempel Sa 4a ersättas med 4b, erhålles titelsubstansen.

Exempel Qc a_(t-butoxikarbonyï)-2-oxo-3-bensyl-1-víverazínëttiksyra (Bc) Om i förfarandet enligt exempel 5a 4a ersättas med 4c, erhålles titelsubstansen. 447 250 24 _{_ ,/\\ H oacnn cozn \ 5 OC /\ . +, _¥' 2 NH CONH co2cH5 É R 5 6 (a,c) Rs = H HQN co2cH5 (b) Rs = F HÖ1 _ i H i R I -i- ozcug/-coNn >< <:::> 5 ïX§:fi<::::>_R5 ONH OZH cONHRq + O2CNH/\ c ç______ 8 (a) nu = CH5 7 (b) Ru = c2H5 (c) R# = C5H7 IÄCÖRß H' /”*~coNH -- 2N \coNHR4 9 Exemgel 6a N-¿'N-(t-butoxikarbonyl)~glycyl_7-L-fenylalanin-metylester (6a) t-bok-glycin (1,75 g, 1,00 x 1O"2 mel), L-fenylalanín-metyl- ester-hydroklorid (2,16 g, 1,00 x 1O"2 mol) och N-etoxikarbonyl- _2_ecoxi_1,2-dihyarokino1in (2,47 g, 1;oo x 1o'2 mel) och CH2C12 (50 ml) omröres vid rumstemperatur under 16 timmar. Reak- tionsblandningen tvättas därefter i sin tur med O,5H vattenhal- tig HCl (2 gånger) och mättad vattenhaltig NaHCO5, innan den tor- kas över Na2S04. Filtrering av torkningsmedlet och índunstníng av filtratet ger 6a i form av en extremt viskös, nästan färglös olja, som visade sig vara homogen med TIG på Silikagelplattor och strukturen utvärderades med NHR.

NHR (cnciš) & 1,42 (s, 9, fi_b°k), 5,02 (a,2, bensyliskt metylen), 5,59 (S, 5, ester), 7,15 (S, 5, aromatisk).

Exemgel 6b_ Nf/“N-(t-butoxíkarbonyl)-glycyl-4-gluorofenylalanin-metylester (Sb) 1,8 g (10 mmol) 4-fluorofenylalanin suspenderas i 3,0 ml 447 250 25 metanol och xyies till _1o°c under kväve, och o,a1 ml tionyikio- rid tillsättes droppvis, varvid temperaturen hållas under -2°C, och omröres under 1 timme vid -5 till _10°C. Ca 10 ml metanol tillsattes, och lösningen omrördes vid rumstemperatur över natt.

Lösningen koncentrerades i vakuum, och återstoden finfördelades i torr eter och filtrerades, varvid hydrokloridsalmfi av 4-f1uoro- fenylalanin~metylester erhölls med en smältpunkt av 177,5 _ 178°C_ L-fenylalanin-metylester-hydrokloriden i förfarandet i exempel 6a ersättes med esterhydrokloriden och ger 6b.

Exempel a N-¿'N-(t-butoxikarbonyl)-glycyl_7-L-fenylalanin (?a) t-bok-gly-fä ~0CH5, 6a,2(9,2 g, 2,7 x 10-2 mol), 1M vatten- haltig LiOH (30 ml, 5,0 x 10' mol) och metanol (100 ml) omröres vid rumstemperatur under 2 timmar. Det mesta av metanolen in- dunstas. Koncentratet spädes med vatten (10 ml) och överföras till en separertratt. eßlandningen surgöres därefter med 1N vat- tenhaltig Hcl (50 ml), och den vactennaltiga syrabiananingen extraheras därefter med CHCI5 (4 gånger). De förenade CHCl3- -extrakten tvättas med mättad vattenhaltig NaC1, innan de torkas över Na2SO4. Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtra- tet ger ett skum, som när det finfördelas i Et20/hexan ger 7a i form av en färglös fast substans, som kristalliserar ur etyl- acetat/hexan i form av färglösa nålar: 6,5 g (71 %), smältpunkt 133 _ 441°c.

Exempel b N-/"N-(t-butoxikarbonyl)-glycyl_7-4-fluorofenylalanin (?b) Om i förfarandet i exempel 7a Ga ersättas med 6b erhålles titelsubstansen.

Exempel 8a N”-/"N-(t-butoxikarbonyl)-glycyl_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (Ba) 2 ri11 en lösning av t-bok-gly-fe 7a (5,5 g, 1,6 x 10" mol) i torr THF (80 ml) under argon vid -10°C sättes i tur och -2 . ordning Et5N (2,5 ml, 1,8 x 10 mol) och isobutylkloroformat (2,4 ml, 1,8 x 10' mol). Den erhållna blandningen omröres vid -10°C under 10 min., innan en nyligen neutraliserad blandning av ;2 metylaminhydroklorid (5,5 8, 4,9 X 10 mfll), Etgn (5,9 ml» _44? 250 26 "H9 x 'lo-d 11161), THF (80 1111) 0011 H20 (46 ml) tillsättes i en portion. Det kylande badet avlägsnas därefter, och blandningen får värmas till rumstemperatur. Efter omrörning över natt stoppas reaktionen i mättad vattenlösning av NaHCO . Den a1ka_ liska vattenblandningen extraheras med Et20 (5'BånEeT) Oßh CH2Cl2 (2 gånger). Eterextrakten förenas och tvättas sedan med mättad vattenlösning av NaCl liksom CH2Cl2-extrakten. Eter- och CH2Cl2-extrakten förenas därefter och torkas över Na2S04.

Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet ger ett gult skum, som finfördelas i Et2O och ger 8a i form av en färg- lös fast substans, som kristalliserar ur vattenhaltig etanol i form av färglösa hopgyttrade nålar, 4,1 g (74 %) smältpunkt 158 _ 160°C. På samma sätt beredes t-bok-gly- fe-leu-NHEt från 7a och leucinetylamid.

Exemgel 8b N”-1'N-(t-butoxikarbonyl)-glycyl_7-N-etyl-#-fluorofenylalanin- amíd (8b) Till 12 g kyld vätskeformig etylamin i ett litet tryckkärl sättes 2,8 g t-bok-gly-4-F- fe-OCH5, 6b, och lösningen omröres över natt vid rumstemperatur. Indunstning av lösníngsmedlet ger en fast substans, som när den omkristalliseras ur 95-procentig etanol ger Bb med en smältpunkt av 481 - 182,5 °C. Alternativt kan Bb framställas från 7b med det förfarande, som beskrivas i exempel 8a. f Exemgel 8c N“_¿_N-(t-butoxikarbonyl)-glycyl-N-(n-propyl)-L-fenylalanin- amid (Sc) Om i förfarandet i exempel Bb 6b ersättas med 6a och etyl- amin ersättes med n-propylamin, erhålles 8c, som omkrístallise- rar ur stylacetat/cyklohexan/metanol i form av en vit substans. smältpunkt 166 _ 167,5°c.

Exem el a N“_g1ycvl~N-metyl-L-fenylalaninamid-hydroglorid (9a) Gasformig H01 bubblas genom en lösning av t-bok-gly=-fe-NHCH5 ga (9,2 g, 2,7 x 1o'2 moi) och metanol oo ml). Efter en % timme indunstas metanolen vid sänkt tryck, varvid en klar färg- lös olja erhålles, som när den finfördelas i Et20 kristalliserfir och ger 9a som ett färglöst pulver: smältpunkt 220 - 225°C. 447 250 27 På samma sätt erhålles gly-fe -leu-NHEt-HCl från motsvarande t- -bok-derivat.

Exemgel Qb N”-glycyl-N-etyl-4-fluorofenylalaninamíd-hydrokloríd (9b) Om i förfarandet i exempel 9a 8a ersättas med 8b, är pro- dukten, som omkristalliseras ur absolut etanol, 9b. Smältpunkt 251 _ 252°c _ Exemgel Qc Nu-glyeyl~N-propyl-L-fenylalanínamid-hydroklorid (9c) Om i förfarandet i exempel 9a Ba ersättas med Bc, erhålles titelsubstansen. 5 HXG R 5 + 9 r-conn^ com ----> common Qi (a) R = bensyloxi N O R 2 a 1 R5=H,x=1 ENLÛa 'no _ = I (b) Ra - H5 F, Co2__!_ x = 2 M(// H>< RE H / \ H5 r-confconn comncuåxfl F-COgH/ÉCONH C0NH(CH2)H N 0 N / K / Û 12,1 ________) í _31 12 11 I? \å .

CO2-+- (a) R1 = OH, H5 = H x = 1 (b)R1 =R5=F,3C=2 Exemgel 10a Na-ÄN-/'/'4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-5-(4-bensyloxibensyl)-1- _piperaz1ny1_1acetyl_7g1ycyl_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (10a) Till en lösning av píperazinonättiksyra Sa (0,45 S. 1,0 X 10'5 mol) och torr THF (3 ml) vid -10°C under argon sättes i tur och ordning Et5N (0,16 gl, 1,1 x 10"; mol) och ísobutylkloroforš mat (0515 m1, 1,1 x 10' mal). Efter omrörning 10 min. vid _-1o c tillsättes en nyligen neutraliserad lösning av g1ycyl-L-feny1- Få 447 250 28 alanin-mètylamid 9a hydroklorid (O,5O 5, 1,1 x 10"; mol), Et N (0,2e mi, 2,0 x 1o'5 moi), THF (5 mi), och H20 (1,5 mi) 1 en portion. Kylbadet avlägsnas därefter, och reaktionsblandningen får värmas till rumstemperatur. Efter omrörning över natt stop- pas reaktionen i O,5M vattenhaltig H01. Vattenblandningen extraheras med Et20 (2 gånger) och CHBC12 (2 gån¿er)_ Eter_ extrakten förenas och tvättas med mättad vattenlösning av NaHCO liksom CH2Cl2-extrakten. Eter- och CH2C12-extrakten förenas där- efter och torkas över Na2SO4. Filtrering av torkmedlet och in- dunstning av filtratet ger 10a, som renas genom krgmatografi, och strukturen utvärderas med NHR. ' NHR (GDC15) & 1,26 (S, 9, c-bok), 2,64 (a, 5, metylamia), 5,oa, 5,90 (m, 12, mety1ener),'4,68 (m, 2, G5-H och fenylala-CH), 4,98 (S, 2, bensyloxi-metylen), 6,6-7,8 (m, 17, aromatiska och amid NH's).

Exemgel 10b N“-¿'N-¿"¿"4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-5-(4-fluorobensyl)-1_ -piperazinyl_7-acetyl_7-glycyl_7-N-etyl-4-fluorofenyla1anin- amid (10b) Om i förfarandet enligt exempel 10a Sa ersättes med 5b och 9a ersättas med 9b, erhålles titelsubstansen.

Exemgel 11 'N“-¿°N-¿'¿'4-(t-butoxikarbonyl)-5-(4-hydroxibensyl)-2-oxo-1- -piperazinyl_7-acetyl_7-glycyl_7-N-metyl-L-fenylalaninamíd (11a) Skyddad piperazinonacetyl-gly-fe-NHCH5, 10a, (6,?1 g, 1,00 x 10" mol) i etanol (100 ml) hydreras i en Parr-apparat vid 2,76 - 105 Pa över 10 % Pd/C (0,5 g). Efter det att reaktio- nen absorberat en ekvivalent väte, filtreras katalysatorn och tvättas med etanol. Filtratet avdrives vid sänkt tryck och ger ñfia.

Exemgel 12a N“_¿'N_¿'¿'3-(4-hydroxibensyl)-2-oxo-1-píper82inYl_7-8°eÜU1_7- _g1ycy1_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (128) Piperazinonacetyl-gly-fe_NHcH3 fifla (0,58 s. “.0 X 10'5 mßl) och trifludrättiksyra omröres vid rumstemperatur under en i timme.

Iösningsmedlet indunstas därefter och återstoden upplöses i CH2C12_ CH2C12-lösningen tvättas i sin tur med mättad vattenlös- 14 447 250 29 och mättad vattemlösníng av NaC1, innan den tor- kas över Na2S04. Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet ger 12a, som renas genom kromatografi och strukturen bestämmes med NMR. NMR (aceton - dö) & (d, 5, metylamíd), 5,0-4,5 (m, 14, metylener och fenol-OH), 4,55 (m, 1, fenylala- nín-metin), 6,88 (8, 4, aromatisk), 7,25 (s, 5, aromatísk), 7,6-8,0 (m, 5, amid NH's).

Med samma reaktionsföljder framställdes 5-(4-hydroxiben- syl)_2_piperazinonacetyl-gly-fe-leu-NHEt från Sa och gly-fe- -leu-NHEt- HC1. ning av NaHCO Exemnel 12b N°¿'N-¿'¿'5-(4-fluorobensyl)-2-oxo-1-piperazinyl_7- acetyl_7- -g1ycy1_7¿N-etyl-4-fluorofenylalaninamid (12b) Om i förfarandet i exempel 12a 11a ersättes med 10b, er- hålles titelsubstansen.

R c 3 Rc N F' \l H « 1 o N oH 'F\“/N\ a _ 2N Hcno R R R' co ca coacnš 2 5 'lå (a) Rc = H (b) R c cH2-o- 1) BF .ost O o C ” H 2) K::I::§cH2coc1 N / I *b O l:š Å f O \H 5) Et N 5 coêcnš u b! 15 (syn) (H) Rc (b) ne _ | O N21: “P 447 250 = I R 30 C . Rc H H H 2N , 1) cnšofl HáN ,- 15 (Syn) HZNNH N ~ï> o ---äs 2) Nanco ' ca on 0 * 5 °°H3 \ -3 *H ~fl - co2cH5 Cozcfiö 16 (syn) 17 (syn) co¿+- Basiskt H N 1)o(co¿F)2 H I “7 tfl* l æzïïfl “l O/ N co on Éf N COO C .H à 2 5 äga' c O H h H LiI,A 55 H+ 3 18 (trans) 19 (trans) 15 _- __> _.>. H c<>2+ I Jífl” N --co Rc o H H 2H 19 (cis) Bxemgel 12 De föreningar, som återges som 13, är kømmersiellt tillgäng- liga.

Exemgel 14a Trimetyl u,a',a"-tribensyl-1,3,5-(2H,4H,6H)-triazin-1,5,5-triace- tat (14a) ' 10,0 g (46,4 mmol) L-fenylalanin-metylesterhydroklorid 13a upplöstes 1 eo mi vatten och kyiaes till o°c_ 1,90 g (47,5 mmol) Na0H-tabletter tillsattes under kraftig omrörning. Efter fullstän- dig upplösning tillsattes 50 ml etylacetat, följt av droppvis till- sats av 7,6 ml (100 mmol) 57-procentig formalinlösning. Bland- ningen cmrördes vid 0°C under 2 timmar och hälldes därefter i ut- ïïi 447 250 31 spädd vattenlösning av NaCl och extraherades två gånger med etyls acetat. Extrakten tvättades med saltlake, torkades över Na2SOa och koncentrerades i vakuum och gav 8,3 g halvkristallínt mate- rial. Omkristallisation från cyklohexan/Et0Ac gav 7,95 g (a9,7 %) vita nålar was; smältpunkt 154 _ 157,5 °c; ¿-Eyšâ = = -101,1 (C = 4,57, Et0Ac).

Om L-fenylalanin-metylester HCl ersättas med DL-feny1_ alanin-metylester H01 erhålles DL-analogen av 14a, som omkristal_ liseras ur cyklohexan och ger vita kristaller: smältpunkt 106- 108,2 °c.

Exemnel 14b Trimetyl a,a',a"-tris (4-bensyloxibensyl)-1,5,5-(2H,4H,6H)-tri_ azin-1,5,5-triacetat (14b) Om L-fenylalanin-metylester-hydroklorid ersättas med 0-ben- syl-L-tyrosin-metylester-hydroklorid i exempel fi4a, erhålles 14b med 96-procentigt utbyte i form av en gul olja, som delvis kris- talliserar, när den står. NHR (CDCl5) & 7,4-6,6 (m, QH), 4,87 (s, 2H), 5,8-5,5 (m, en, -ocnš vid 5,55), 2,78 (a, J = 7Hz, an), Exempel flâa Metyl-5-ftalímido-2-oxo-a-bensyl-1-azetidinacetat (15a) g Till en omrörd lösning av 21,4 g (57,5 mmol) av 14a i 750 ml torr CH2Cl2 (nydestillerad från P2O5) under Ar sättas 15,8 m1 (112 mmol) ßFö-oErz destillera: från Cane. Lösningen om- röres 20 min. vid 25°C, innan den kyles till -25 _ -20°C, En lösning av 50,1 g (155 mmol) ftalimidoacetylklorid i 70 ml torr_ CH2Cl2 tillsättes droppvis under 20 min. Trettiofem (35) min. efter avslutad tillsats av syraklorid tillsättes 54,5 ml (247 mmol) Et5N, torkad genom lagring över KOH-tabletter, droppvis under 10 min. under det att lösningen hålles vid -25 _ -20°C.

En ljusorange färg uppträder men försvinner snabbt vid tillsats av varje droppe Et5N under tillsatsens första skede. Den oranga färgen finns kvar nära slutet av tillsatsen. Reaktionsblandning- en nåiies vid _25 till -5°c under 2% timme, häller därefter 1 isvatten och extraheras tvâ gånger med CH2Cl2/EtOAc/eter.

Extrakten tvättas två gånger med kall 5-procentig H01, en gång med H20, två gånger med vattenhaltig NaHC05 och med saltlake och torkas över Na2SO4. Koncentration i vakuum ger en halvkristal- lin orange olja, som suspenderas i etylacetat och filtreras.

Filtratet koncentreras och omkristalliseras ur 175 ml 03503/Efi0Å 447 250 = 32 Och Ser 72,8 E (50,5 %) ren 15a (syn) i form av vita nålar, En andra omkristallisation ger analytiskt ren 15a (syn), smältpunkt 155 _ was °c; m? = -ßsø w = 2,49%, Ewan.

Moderluten kromatograferas på 650 g silikagel under e1ue_ ring med 1,68 % CHBOH/CH2C12, varvid 18,9 g av en blandning (syn) och (anti) 15a erhålles, som huvudsakligen var 15a (anti) i form av en gul olja, och en oidentifierad tredje produkt ¿°p-1akta_ mer 15a (syn och anti) utgörande ca 2/5 av blandningen7.

Den renade blandningen av p-laktamer 15a (syn och anti), framställd från DL-fenylalanin-metylester hade följande spektral- karakteristika= IR (oblanaae) 1765, 1740, 172o cm'1; Nna (CDCI5) & 7,90-7,58 (m, QH), 7,24 och 7,22 (2s, SH), 5,40 (då, J = 4,5 Hz) 5.22 (dä, J = 5,5, 6 Hz) 4,95-4,10 (m, 2H totai för alla signaler & 5,4-4,10), 5,95 -5,53 (m, 1H), 5,79 och 5,67 (Es, BH), 5,55-5,05 (m, 2H).

Exemgel fiâb Metyl-5-ftalimido~2-oxo-a-(4-bensyloxibensyl)-1-azetídinacetat (15b) Om i exempel 15a 14a ersättas med 14b, erhålles efter kro- matografi av den råa reaktionsblandningen 45b i 54-45-procentigt utpyte som off-white halvkristallint material, som omkristalli- seras från CH50H/EtOAc och ger vit kristallin 15b (syn): smält- punkt 1a7 _ 148,5 °c, ¿*a_7§5 = -1o5,5 (c = 2,059, Etolc). Mo- derluten koncentreras och ger en gul olja, som är en blandning av (syn) och (anti) 15b, som huvudsakligen var 15b (anti).

Den renade blandningen av ß-laktamer 15b (syn och anti) hade följande spektralkarakteristika: IR (oblandat) 1770, 1745, 1720 cm'“; NMR (cnclš) a 7,68 (ns, an), 7,55 (s, SH) 7,08-6,80 (mg ÄH), 5a58“5115 (ms 1H)1 5900 (ss 2H)9 4a9”4s6q (mv qH>9 5,96-3,5a (m, 4H, _ocH5 vid 5,78 och 5,68), 5,55-2,95 (m, 2H).

Exemnel 16 nety1_5_amíno-2-oxo-a-bensyl-1-azetidinacetat (16a (syn)) Till en omrörd suspension av 6,42 g (17,0 mmol) 15a (syn) i 75 ml torr metanol under argon sättes droppvis via spruta 0,600 ml (18,5 mmol) av 97-procentig vattenfri hydrazin. lös- ningen omröres vid 25°C under 21 timmar och koncentreras därefter i vakuum., CH2Cl2 tillsättes och blandningen filtreras genom celite för avlägsning av ftalhydrazid. Filtratet koncentreras och ger 4,7 g 165 1 form av en klar färglös olja. NMR (CDG15) \ 447 250 33 & 7.20 (s, sn), 4,65 (da, J = e, 9 Hz, 111), mo (aa, .w = 2;°5, "i 5.5 Hz, 111), 5,70 (s, an), ass-sa (n, ~2n>, s,2-2,s (m, ~2H>. 2,s-1,ß (ba, 211).

Exemgel 12 2-¿'2-amíno-2-(metoxikarbonyletyl)_]-L-fenylalaninmety1ester_di- hydroklorid (17a (syn)) 16a (syn), som framställdes enligt exempel 16, löses i 150 ml torr metanol, lösningen mättes med HCl-gas, blir mycket varm under mättningen, och lösningen får stå vid rumstemperatur under 1 dag. Lösningen koncentreras i vakuum, 200 ml vatten tillsättes och blandningen filtreras och tvättas med etylacetat.

Filtratet göres basiskt med NaHC03 och extraheras två gånger med CH2G12. De förenade extrakten torkas (Na2SO4) och koncentreras i vakuum och ger 4,5 g 17a (syn) i form av en färglös olja. NHR (cnciš) & 7,20 (s, 5H>, 5,75-5,5 (m, an, _ocH¿ vid 5,65 och 5,62), 5,05-2,66 (m, 4H), 1,75 (bs, 5H).

Exemgel 18a trans-metyl-6-oxo-5-bensyl-2-piperazinkarboxylat (18a (trans)) Den olja, som framställdes i exempel 17, löses i 200 ml metanol, och 4,5 5 AG2-X8-anjonbytarharts, som gjorts basiskt genom tvätt med 2N Na0H, med vatten tills filtratet var neutralt och slutligen med metanol tillsättes, och blandningen omröres vid rumstemperatur under 40 min., filtreras därefter och hartset tvättas med 2x25 ml metanol. Filtratet frå stå vid rumstempera- tur under 18 timmar, koncentreras i vakuum och ger 5,97 g /'94 % totalt från 15a (syn)7av 18a (trans) som färglösa kristal- ler, Omkristallísation ur cyklohexan/EtOAc ger vita kristaller. smältpunkt 101,5-105,5 °C. NHR (CDCI5) & 7,21 (s, SH), 6,26 (ba, 1H), 4,09 (då, J = 4,5, 40 H2, lfl), 5,72 (S, 5H), 5,66- 5,26 (m, 5H), 5,oo-2,e9 Cm, 2H). 1,64 (S, 1H). 2i§;as§zl=§=9ze= _5_bensy1-2-niperazinkarboxylat (18a (cis)).

När 15a (syn) ersättas med 15a (anti) i förfarandet i exem- pel 16 och produkten omsättes med förfarandet enligt exempel 17 och på samma sätt som beskrivits ovan, erhålles 18a (cis) i form av en blekgul viskös olja.

Exemgel 18b trans-metyl-6-oxo-5-(4-bensyloxibensyl)-2-piperazinkarboxylat (18b (trans)) 447 250 34 När 158 (Syn) ersättas med 15b (Syn) i förfarandet i exem- pel 16, och produkten omsättes enligt förfarandena i exemplen 17 och 18a, erhålles 18b (trans) i form av vita kristaller med en smältpunkt av 126 - 128°C, cis-metyl-6-oxo-5-(4-bensyloxibensyl)-2-piperazinkarboxylat (13b LciS)) hvdroglorid När 15a (syn) ersättas med 15 b (anti) i förfarandet en- ligt exempel 16, och produkten omsättes med förfarandena enligt exemplen 1? och 18a, erhålles 18b (cis) i form av en olja, som omröres 1 etanolisk HCl,och det erhållna H01-saltet omkristalli- seras ur butanon/metanol. Smältpunkt 207 - 209°C (sönderfall), Exempel 1Qa trans-5-oxo-6-bensyl-1,5_píperazindikarboxylsyra-1-t-butylester (19a (trans)) En blandning av 7,40 g (29,8 mmol) av rått 18a (cis och trans) och 7,6 ml (55 mmol) av di-t-butyl-dikarbonat i 75 ml tetrahydrofuran värmdes vid 50-55°C under 2 timmar. Lösningen koncentrerades i vakuum och kromatograferades på 500 g silikagel med 2,8 % CH3OH/CHZCI2, varvid 5,2 g t-bok-substituerat 18a (cís)och 1,6 t-bok'at 18a (trans) erhölls. Omkristallisation av var och en från CH2Cl2/cyklohexan ger t-bok'at 18a (cis), smältpunkt 152 _ 155,5°C och t-bok'at 18a (trans), smältpunkt 174 - 1?6°C, var och en som fina vita kristaller.

En lösning av 1,45 S (5,5O mmol) av t-bok'at 18a (trans) och 1,52 g (9,9O mmol) av Lil i WO ml pyridin äterloppskokades under argon 5 timmar. Lösningen kyldes och koncentrerades i vakuum. Oljan upplöstes i vatten och tvättades två gånger med eter. Vattenskiktet surgjordes därefter med kall utspädd vat- tenlösning°av H01 och extraherades med EtOAc/CH2C12. Extraktet tvättades med H20 och saltlake och torkades (Na2SO4). Koncentra- tíonen i vakuum gav 0,77 g (70 %) av en off-white fast substans.

Omkristallisation från EtOAc/CH5OH ger rent 19a (trans), Smält-_ punkt 195 _ 194°c (sönderfall). cis-5-oxo-6-bensyl-1,5-piperazindikarboxylsyra-1-t-butylester (198 (cis)) Till en lösning av 0,25 g (0,72 mmol) t-bok'at 18a (cis) 1 10 ml metanol sattes 1,2 ml 1,0M LiOH, och den erhållna lös- ningen fick stå under omrörning 18 timmar Vid 2500. Lösninßen koncentrerades i vakuum och återstoden fördelades mellan vatten och eger, Vattenskiktet surgjordes med kall utspädd vattenlös- 447 250 ss (_ ning av HC1 och extraherades med eter. Extraktet torkades (MgSO4) och koncentrerades i vakuum och gav 0,16 g (67 %) av 19a (cis) i form av vita kristaller. Omkrístallisation från Et0Ac/CH OH ger rent 19a (cis). NMR (CDC15) & 7,75 (bg, 1H), 7,5 (bg, 13), 7,22 (S, SH), 4,85-5,93 (m, 3H), 5,27_2,s (m, 5H), 1,25 (S, gu), Exemnel 1Qb cís-5-oxo-6-(4-bensyloxíbensyl)-1,5-piperazindíkarboxylsyra, 1-t-butylester (19b (cis)) Om i förfarandet enligt exempel 19a 18a (trans) ersättes med 18b (cis), erhålles det råa t-bok-derivatet av 18b (cis).

NHR (CD015) & 7,5 (S), 7.15-6,75 (m), 4,96 (S), 4,8-5,9 (m), 5,71 (S), 5,2-2,65 (m), 1,25 (S). Efterföljande hydrolys ger titelsubstansen. trans-5-oxo-6-(4-bensyloxibensyl)-1,5-piperazíndikarboxylsyra, 1-t-butylester (19b (trans)) Om i förfarandet enligt exempel 19a 18a (trans) ersättes med 18b (trans), erhålles t-bok-derivatet av 18b (trans). NNE (CDCI5) & 7,55 (m, 73), 7,55 (S, 5H), 7,15-6,75 (m, 45), 5,00 (S, 2H), 4,85-5,77 (m, 5H), 3,70 (S, BH), 5,25-2,6 Cm, 5H), 1,28 (s, 9H). Efterföljande hydrolys ger titelsubstansen. co2 1) Etšn 2) c1co¿cH2cH(cH5)2 H I _? N e 19' H R 01” N OEH 5) HZN//\ïfNH Nnfiu 'H°1° C H H o I H n k S Et5N R 9 5 a) Rc b) Rc ll O :E ru O H | 5 N o R'J::::í/:gïj§:l\¶r'NH*\e/JL*NH . NHR“ c H I o H 0 20 a) = H, = b) R5 = F* R4 = C235 447 25u 36 _ H šo2-k- 0 zob H 107 pa c " 2» ° / I R N NncH2_c_Nn_cHcH24<:>en5 1 O H H á _ ¿=Q 2 4 1) TFA 21b 2) NaHC05 a) R5 = H, Ru = C337, 31 = H b) R5 = F, R4 = C255, R1 = 03 21b 208 1; TFA - l 2 NaHCO5 H H . ÛAÅN O ' Nncn _ë_NH-cncfi «<::>_n Rq 0 §1\( 2 ¿ 2 s H O _ =0 »hm 4 22 Exempel 20a Cis Na-¿'N-(4-t-butoxikarbonyl)-6-oxo-5-bensyl-2-piperaziny;7_ -karbonyl_7-glycyl_7-N-propyl-L-fenylalaninamid (20a (cis)) 1,67 E (5,00 mmol) syra 19a (cis) upplöses i 50 ml sikt- torkad THF under lr och den omrörda lösningen kyles i ett CH5OH/isbad. 0,76 mm (5,5 mmol) av isobutylkloroformat tillsät- tes droppvis via spruta. Efter 10 min. tillsättes en nyberedd .lösning av 1,65 g (5,5 mmol) gly-fe-NHG5H7-hydroklorid 9c och 1,4 ml (10 mmol) Et5N i 50 ml THF och 7,5 ml H20 i en portion.

Isbadet avlägsnas och omrörningen fortsättes vid 25°G under 2 timmar. Blandníngen hälles på H20 och extraheras två gånger med eter/CH2C12. De förenade organiska skikten tvättas två gånger _med vatten och saltlake och torkas (Na2S04). Koncentration i vakuum följt av kolonnkromatografi ger skyddad peptid 20a (cis).

Exempel 20b Cis N“-/_N-(4-t-butoxíkarbonyl)-6-oxo-5,(4-bensyloxibensy1)-2- _pipera;ínyl_7-karbony1_7-glycyl_7ëN-etyl~4-fluorofenylalanin- amia (2ob (cis)) Om i'förfarandet i exempel 20a 19a (cis) ersättas med 19b (ois) och 9c ersättas med 9b, erhålles titelsubstansen. 447 250 37 Exemgel 21 cis N”-¿'N-¿'¿'4-(c_but°xikarbony1)-5-(4-hyaroxibensyi)_e-°x°_ -2-pipera2inyl_7-karbony1_7-slycyl_7-N-ety1-u-f1u°r°renyia1anin- amid (21b (cis)) En blandning av 5,24 8 (5;OO mmol) av 20b (cis) upplöst 1 100 ml EtOH och 0,60 g 10-procentig Pd/C skakas i en Parr-hyd- reranordning (potentialskillnad 50 - 50), tills upptas BV 1 ekvivalent vätgas upphör. Blandningen filtreras genom filter- meael och rilcerkakan tväcáas maa ston. riltraeet koncentreras och torkas under vakuum och ger karbamat 21b (cis).

Exemgel 22a Cis N"-¿"N-¿"¿“5-bensyl-6-oxo-2-piperazinyl_7-karbonyl_7-gly- cyl_7-N-propyl-L-fenylalaninamid (22a (cis)) 2,45 g (5,00 mmol) av karbamat 20a (cis) placeras i en flaska i ett isbad. 10 ml TFA tillsättes långsamt under omrör- ning och ísbadet avlägsnas, Efter 8 min. hälles lösningen i 200 ml vattenfri eter. Övervätskan dekanteras och saltet tvät- tas med nyberedd vattenfri eter. Utspädd vattenhaltig NaHC05 tillsättes, och blandningen extraheras två gånger med CH2Cl2.

Extrakten tvättas med vatten, saltlake och torkas (Na2SO4). Kon- centration i vakuum följt av kromatografí på silikagel ger tetrapeptid 22a (cis).

Trans N”-¿"N-¿'¿'5-bensyl-6-oxo-2-piperazinyl_7-karbonyl_7- -glycyl_7-N-propyl-L-fenylalaninamid (22a (trans)) Ersättning av 19a (cis) med 19a (trans) i förfarandet i exempel 20a och av produkten därav i det föregående förfarandet ger titelsubstansen.

Exemgel 22b cis N“_¿“N-¿“¿'5_(4.nyar°x1bensy1)_e_ex0_2_piperaziny1_7-kar; bonyl 7_g1ycy1_7-N-etyl-4-fluorofenylalaninamid (22b (cis)) Qm i förfarandet i exempel 22a 20a (cis) ersättas med 21b (cis) erhålles titelsubstansen.

Trans N“-¿'N-¿'¿'5-(4-hydroxibensyl)-6-oxo-2-piperazinyl_7-k8r- b0ny1_7-glycyl_7-N-etyl-4-fluorofenylalaninamid (22b (trans)) Ersättning av 18a (trans) med 18b (trans) i förfarandet i exempel 19a och efterföljande användning av produkten i förfaran- dena i exemplen 20b, 24 och 22a ger titelsubstansen. 447_2so 38 Ûsflvrr co2+ 1:1” + co2+ 2 F-COECH5 I? ”Q »_11 cH 26 25 Exemgel 23 t-butyl-3-oxo-2-bensylídenyl~1-piperazinkarboxylat (25) _ Till en lösning av diisopropylamin (0,31 m1, 2,2 mmol) och torr THF (2 ml) vid O°C under argon sättes droppvis en hexanlös- ning av n-butyllitium (O,90 ml, 2,2 mmol). Efter en % timme tillsättes droppvis en lösning av 2 (0,200 g, 1,00 nmol) i torr 'IH-F och om- röres vid 0°C under 5 timmar, och bensaldehyd (0,11 ml, 1,1 mm01)1 tillsättes droppvis. Reaktionen omröres under 1 timme, varefter kylbadet avlägsnas, och reaktionen omröres under ytterligare 2 timmar. Acetylklorid (0,078 ml, 1,1 mmol) tillsättes, och bland- ningen omröres över natt, hälles i eter/vatten och renas såsom Éeskrives i exempel 25. Kromatografi på silíkagel med 10 % meta- nol/kloroform ger färglös fast substans 25. Smältpunkt 191 _ 193%.

F" N [à CH 447 250 39 H ~ f /\ 29<1 + ga så f-CONH CONH/çonncnš N O f N | 5 50 k(//)/ COä*' H\ f H x (_ _ * K f coNH/\ com: Comics '__ CONHA Com _ àmncfl š-e N O [m5 gšïíï/l:::] 52 OH Exempel 24 N“-¿'N-¿_¿'4-(tánmoxikarbonyl)-2-oxo-5-bensoyl-5-mety1_1_ -PïpefazíHY1_7-8C@tyl_7-glycyl_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (50) 5 Om i förfarandet i exempel 5a 4a ersättas med 29d och pro- dukten utsättas för förfarandet i exempel 10a, erhålles titel- substansen.

Exempel 25 Na-['N-[_¿_5-bensoyl-5-metyl-2-oxo-1-piperaziny1_7-acety1_7_ -glycyl_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (51) Om i förfarandet i exempel 12a 11a ersättas med 50, erhål- les títelsubstansen.

Exempel 26 N”-¿'N~¿'¿'5-a-hydroxibensyl)-3-metyl-2-oxo-1-píperaziny1_7_ -acetyl_7-glycyl_7- N-metyl-L-fenylalaninamid (52) Till en metanollösning av 51 (4,5 g, 10 mmol) sättas nat- riumborhydrid (O,75 5, 20 mmol), och blandningen omröres vid rumstemperatur under 4 timmar. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, och återstoden fördelas med vatten och extraheras i klo- roform. Extraktet tvättas med saltlake och torkas över Na2S0q, och lösníngsmedlet indunstas och ger 52, På samma sätt kan_estrarna med formlerna 24, 26, 29a, 29b och 29c hydrolyseras till den fria syran och kopplas med poly- peptider med den allmänna formeln IV och ge föreningarna med den 447 250 4 0 allmänna formeln I.

Cl co ga o-í _ comæcnzcozcn f- . 3 O O//^\\f 1) >>_J/ , EÜ5N F- [:N K:N 0 0//"\\g I? 2) H2N\/Co2r1e 7 N Goa-I- ti» 58 55 Exempel 27 N-¿'¿'4-t-butoxikarbonyl-5-(bensyloxibensyl)-2-oxo-1-piperazi_ nyl_7-acetyl_7-glycin-metylester (55) Till en lösning av Sa (O,2282 g, 0,50 mmgl) 1 torr THF sattes trietylamin (0,07? ml, 0,55 mmol). Blandningen kyldes till -1o°c till -15°c, och isobutyikloroformat (o,o72 m1, 0,55 mmol) tillsattes med spruta. Efter 10 min. tillsattes en nyli- gen neutraliserad lösning av glycinmetylesterhydroklorid (O,189 g, 1,51 mmol), vatten, THF och trietylamín. Kylbadet avlägsna~ des, och blandningen omsattes vid rumstemperatur under 4 timmar.

Lösningen stoppades i eter/O,5M HCl-lösning. Vattenfasen extraherades med eter och kloroform och de organiska extrakten tvättades med mättad vattenlösníng av NaHC05, torkades över Na2SO4 och indunstades till torrhet och gav 55, som visade sig vara homogen vid tunnskiktskromatografi på sílikagelplattor, och strukturen utvärderades med NHR. NMR (CDCI5) & 1,50 (s, 9, t-bok), 5,14 (a, 2, bensyliskt metylen), 5,68 (s, 5, ester), 5,845 (m, 8, metylener), 4,70 (t-1, G5-H), 4,98 (s, 2, bensyloxí-mety- len), 6,92 (Q, 5, aromatísk och amid NH), 7,51 (s, 5, aromatisk).

Genom hydrolys av estern 55, upprepning av ovan beskrivna förfarande med användning av den erhållna skyddade piperazinon- acetylglycinen och en ester av fenylalanin och omsättning av produkten därav med metylamin kan 10a erhållas. 447 250 41 _ n \ _ \\ I. coNH/\coNH CONHA com ° co __4; 12a N O O men; --> N ° 0 NHCH *I [ “I ß :lv f 11: f co2+ 10a 54 Exempel 28 Na-¿_N-[_[_5-(4-bensyloxibensyl-2-oxo-1-piperazinyl_7-acetyl_7- -glycy1_7-N-metyl-L-fenylalaninamid (34) Till den skyddade pseudo-tetrapeptiden 10a (0,65 g, 9,? x 10-4 mmol) sattes trifluorättiksyra (8 ml). Blandningen omrör_ des under 20 min., och lösningsmedlet indunstades sedan. Kon_ centratet upplöstes i CH2Cl2 och tvättades därefter med mättad vattenlösning av NaHCO5. De alkaliska tvättarna återextrahera- des med CH2Cl2. CH2Cl2 -extrakten förenades och tvättades med mättad vattenlösning av NaCl, innan de torkades över Na2SO4.

Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet gav ett nästan färglöst skum, som renades genom preparativ tunnskikts- ekromatografi (12 % CHBOH/CHGl5), varvid 54 erhölls i form av ett färglöst skum, 0,55 g (60 %), som med tunnskíktskromatografi visade sig vara en homogen produkt utan 10a. NHR (CDCI3) & 2,50 (bred s, 1, amin NH), 2,65 (d, 5, metylamid), 2,8-4,1 (m, 15, metylener), 4,68 ( m, 4, fenylalanin-metin), #,99 (s, 2, bensyl- 0xi_mety1en), 6,7-7,7 (m, 17, aromatisk och amid NH's).

Den fenolskyddade pseudo-tetrapeptiden 54 (O,20 g, 5,5 x x 10"4 mmol) upplöstes i 60-procentig vattenhaltig ättiksyra (8 ml) och hydrerades vid 2,76 x 105 Pa med användning av 10 % Pa/C (0,05 g) som katalysator. Efter 5 timmar avlägsnades kata- lysatorn genom filtrering genom en Celite-kudde, och fíltratet indunstades till en färglös fast substans. Denna upplöstes i EtOAc, och den organiska lösningen tvättades därefter med mät- tad vattenlösning av NaHC05. Alkalitvättarna återextraherades med Et0Ae_- EtOAc-extrakten förenades och torkades över Na2S04.

Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet gav ett skum, som renades genom preparativ tunnskíktskromatografi (20 % CH 50-/“O'*? 1 FQCN 447 250 42 CHBOH/CHCI5), varvid 12a erhölls som ett färglöst skum, 0,12 g (71 %).

Denna produkt var identisk i alla avseenden med den, som ísølerades via den alternativa avblockerande reaktionsföljden, som beskrevs i exemplen 11 och 12a. | coo-I- <':oo+ 55 56 å ° å o //\\ F_®_|:Ho__> I :(911 _-__7[ :(0 °/\.ocn5 O O O rëNH/\É;N11cH/\®-F w «'-= f; ml 1 F-Q-ÖH N H 58 Exemgel 29 _t-butyl-5-oxo-2-(a-hydroxi-4-fluorobensyl)-1-piperazinkarboxylat (55) Till en lösning av diisopropylamin (5,1 ml, 22 mmol) och torr THF (5 ml) vid O°C under argon sättes droppvis en hexanlös- ning av n-butyllitium (13,B ml, 22 mmol). Efter 5/Ä timme till- sättes en lösning av 2 (2,0 g, 10 mmol) i 75 ml torr THF dropp- vis och cmröres vid 0°C under 5 timmar och 4-fluoro-bensaldehyd (1§,6 g, 11 mmol) tillsättes droppvis. Reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur under 68 timmar, hälles i vatten och extraheras i eter. Extraktet tvättas med saltlake, torkas över MgSO4 och koncentreras under sänkt tryck, och återstoden om- kristalliseras ur etanol och ger 35. Smältpunkt 219°C (sönder- fall).

Exembel 30 t-buty1_5-oxo-2-(q-(2-metoxietoxi)-metoxi-4-fluorobensyl)-1- Érnczn 0 O . 5 I-cNH ^cNH-cH ^ -F coo+ \ o N èzo Nnc2H5 447 250 43 -oiperazinkarboxvlat (56) Till 0,15 S (0,0054 mol) av NaH (O,22 5 av en 61-procentig dispersion i olja, tvättad med hexan) i 10 ml dimetylformamid (DNF) sattes 1,6 S 55 i 20 ml torr DNF, och blandningen omrördes vid 0°C under 50 min. En lögning av 0,57 5 (0,0055 mol) av (2_ -metoxietoxi)-metylklorid i 5 ml torr DMF tillsattes, och bland- ningen fick värmas till rumstemperatur, omrördes under 1 timme Och hällåes í 50 ml Vatten. Produkten extraherades i etylace- tat och extraktet tvättades med saltlake och torkades över MgS04.

Efter filtrering avlägsnades lösningsmedlet vid sänkt tryck, och återstoden fördelades i hexan och filtrerades och gav titelsub- stansen.

Exempel 31 N”-¿'N-[[a-(:..bu1;0x11 oxi)-4-fluorobensyl_7-1-piperazínyl_7-acetyl_7-glycyl_7-N-etyl- -4-fluorofenylalaninamid (57) " d Om i förfarandet i exempel 4a ša ersättas med 56, och pro- dukten utsättes för förfarandena enligt exemplen Sa och 10b, er- hålles titelsubstansen.

Exemoel 32 N“-¿'N-¿"¿"2_oxo-5-(a-hydroxí-4-fluorobensyl)-4-piperazinyl_7- _acetyl_7_glycyl_7-N-etyl-4-fluorofenylalanínamid (58) Föreningen 57, framställd ovan, upplöses i ett överskott av kan crinuoräctiksyra och omröres vid o°c under en if timme, varvid 58 trifluoroacetat erhålles. Detta salt löses i utspädd vattenlösning av natriumhydroxid och extraheras i etylacetat, och extraktet koncentreras under sänkt tryck. Omkristallísation ur etylacetat/hexan ger 58. 447 250 44 o o lf Il F-cnn f”*\cNHcH-/”\\ N o ¿=0 unc H o K I ' I? OIC\O 5 7 n 9 -+-ooc " - F"°NH //\\°NH-fifl N o “° o: f* N unc H H 5 7 0 41 Exemgel 33 t-butyl-5-oxo-2-(a-etylendioxibensyl)-1-piperazin-garboïïlat (59) En blandning av 2,0 g (6,5 mmol) av 27d, 1,25-g (20,0 mmol) av etylenglykol och 1,0 g p-toluensulfonsyramonohydrat àterlopps- kokas i 50 ml bensen i en Dean-Stark-apparat, tills ansamlingen av vatten upphör. Reaktionsblandningen kyles, tvättas med mät- tad NaHCO5-lösning och saltlake, torkas över MgSO4 och filtreras.

Filtratet omröres med 2,2 g (10 mmol) av di-t-butyldikarbonat vid återloppskokningstemperaturen och koncentreras därefter till en fast återstod och omkrístalliseras ur bensen/hexan och.ger titel- föreningen.

Exemoel 34 N“-/'N-/"/'4-(t-butoxíkarbonyl)-2-oxo-5-(a etylendioxibensyl)- _1.píperazinyl_7-acetyl_7-glycyl_7¿N-propyl-fenylalaninamid (40) Om i förfarandet i exempel 4a ša ersättes med 59, och pro- dukten utsättes för förfarandena i exemplen Sa och 10a med er- sättning av 9a med 9c, erhålles titelsubstansen.

Exemgel 35 a NH_¿-N_¿(2_0x°_3_bens0y1_1_piperazíny1)-acetyl_7-glycy1_7-N-pro- pylfenylalaninamíd (41) ' En blandning av 1,0 g av 40 och 10 ml ZM saltsyra i 10 ml etanol omröres vid rumstemperatur 2 timmar. Blandníngen göres alkalisk med 10 % Na0H-lösning och extraheras i etylacetat. Efter tvätt med saltlake och torkning över MgS04, koncentreras extrak- tet och ger titelsubstansen.

Claims (13)

eu* lä-u 45 44-7 250 Patentkrav

1. Förening med formeln 0 Q-Nmcn -å-NH-CH-cn 2 | 2 Rs NHR2 vari Q betecknar Ra Z _ 0 “Ö *w se HN N-CH2-C- eller \__J H 0 0 N å R4 Z ] _ N H R1 CH2 vari R1 betecknar väte, hydroxi eller halogen, och R4 är väte d eller, är både R1 och R4 hydroxi; Z är väte eller en rak lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och X är metylen, karbonyl eller hydroximetylen eller är Z och X tillsammans metylidenyl; Rs är väte eller halogen, och R2 är väte, en rak eller grenad läg- re alkylgrupp med 1-4 kolatomer,-diastereomerer, enantiomerer och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har . formeln 0 ~ E 0 . 0 a -« " 4 Z N C=0 R 447 250 ~ 46 vari R1 är väte, hydroxi eller halogen, och R4 är väte eller är . både R1 och R4 hydroxi; Z är väte eller en rak lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer; R5 är väte eller halogen; och R2 är väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer; diastereo- merer och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln z 111 xt; ø o o II il R HN :Lon -c-nzncfi '_c_NH_cn-cH / \ 4 2 2 2 _ \ ; | *<;š:>LR5 NHR2 O vari R1 är väte, hydroxi eller halogen och R4 är väte, eller är både R1 och R4 hydroxi, Z är väte eller en rak lägre alkyl- grupp med 1-4 kolatomer, och X är metylen, karbonyl eller hydroxi- metylen, eller Z och X är tillsammans metylidenyl; Rs är väte eller halogen; och R2 är väte, en rak eller grenad lägre alkyl- grupp med 1-4 kolatomer; diastereomerer, enantiomerer och farmaceutiskt godtagbara salter därav.

4. Förening enligt krav 2 eller 3, k ä n n e t e c k n a d av att R2 är metyl, etyl eller n-propyl.

5. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln o o 0 ä N " Hï j-c-m-cnz-c-nn_cí'n_cfia© n c=o _ m2 vari R2 är väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, diastereomerer, enantiomerer och farmaceutiskt god- tagbara salter därav.

6. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e 0 k n 8 Ö flv att åefl har formeln 47 447 250 H°%::>km:;~«§' i° ° _ Il n , _dnz_c_uncna_c_un_cn.cuz© z \_/ I ï=O NHRZ vari R2 har den i krav 3 angivna betydelsen, en diastereomer, enantiomerer eller farmaceutiskt godtagbara salter därav.

7. Analgetisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en analgetiskt effektiv mängd av en förening enligt krav 1 och en farmaceutiskt godtagbar bärare.

8. Antipsykotisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en antipsykotiskt effektiv mängd av en förening enligt krav 1, vari R1, Rs eller både R1 och Rs betecknar halogen och en íarmaceutiskt godtagbar bärare.

9. Sätt att framställa en förening enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a t av att (a) en förening med formeln R /, \ n\ F20 b B-N N-cflgcoon \__/ eller en förening med formeln 0 H N]- coon N | B vari Ra_och Rc betecknar väte, blockerad hydroxi eller halogen och Rb och Ra betecknar väte eller Ra och Rb eller Rc och Rd betecknar blockerade hydroxigrupper, B är en kväveblockerande a 447 250 48 grupp, och Z är väte eller en rak lägre alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, och X' är metylen, karbonyl, blockerad karbonyl eller blockerad hydroximetylen eller X' och Z betecknar tillsammans metylidenyl, kopplas med en förening med formeln o flzrucaïåLna-fa-CHQÜ 115 f=° NHR6 vari R6 betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer och Rs betecknar väte eller halogen; och (b) när R7 betecknar OCH3, hydrolyseras eller amineras den så bildade metylestern, och (c) de blockerande grupperna spaltas eller (dl när X är hydroximetylen, omsättes en förening enligt krav 1, vari X betecknar karbonyl med ett lämpligt reducerande medel, och (e) :när ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt erfordras, omsättes en så bildad förening med en lämplig syra.

10. En förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln ø HH? f? N anvrncnz-c-Nfnça-cna Ö R5 R , N ?'° 1 C32 . g m2 H . 'vari R1 och R5 betecknar väte eller fluor, med det förbehållet att minst en av R1 och RS är fluor, och R2 är metyl, etyl eller n-propyl, en diastereomer, enantiomer eller farmaceutiskt god- tagbart salt därav. yuøuuwuqu-u u. .......-............. k. 49 a* 447 250

11. En förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln OH | o RVQ CH o o II II HN :Lon -cnmcn _c_m_cn_cn R \ , 2 2 I 2 5 ?=O NHR2 vari R1 betecknar väte, hydroxi eller fluor, Rs är väte eller fluor, och R2 är metyl, etyl eller n-propyl, en diastereomer, enantiomer eller farmaceutiskt godtagbart salt därav.

12. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln Og ' R1@ë>r-<° ° ° II I L' nu y-çflz_c_uncnz_c_nn_cl:n_ cnz®n5 ?=0 NHR2 vari R1 är väte, hydroxi eller fluor, R5 är väte eller fluor, och R2 är metyl, etyl eller n-propyl, en diastereomer, enantio- mer eller farmaceutiskt godtagbart salt därav.

13. Förening enligt krav 10 eller krav 11 eller krav 12, k ä n n e t e c k n a d av att R1 är fluor, Rs är fluor och R2 är n-propyl.