SE460540B - Nya 2-oxopiperazinfoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents
Nya 2-oxopiperazinfoereningar samt foerfarande foer framstaellning daeravInfo
- Publication number
- SE460540B SE460540B SE8500877A SE8500877A SE460540B SE 460540 B SE460540 B SE 460540B SE 8500877 A SE8500877 A SE 8500877A SE 8500877 A SE8500877 A SE 8500877A SE 460540 B SE460540 B SE 460540B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- carbonyl
- compound
- protected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
vari R1 betecknar väte, hydroxi eller halogen och R4 betecknar vä- te eller betecknar både R1 och R4 hydroxi; Z betecknar väte eller en rak lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer och X betecknar metylen, karbonyl, hydroximetylen eller tio, Z är alkyl och X är sulfinyl eller eulfonyl, eller betecknar Z och X tillsammans en metyliden- grupp; R5 betecknar väte eller halogen; R2 är väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, gruppen -çfl-COR1 eller iso-c4u9 gruppen -ÉH-COR3, vari R3 betecknar hydroxi, amino, alkylamino CH2CH2SCH3 > eller dialkylamino, vari alkyldelen är rak eller grenad och har % 1-4 kolatomer. f -De individuella diastereomererna och enantiomererna av förening- arna med formeln I och nya mellanprodukter för framställning av för- 'eningarna med formelñ I faller även inom uppfinningens ram.
De föreningar med formeln I, vari en av R1 och Rs betecknar halo- i gen, och i synnerhet de, vari både R1 och Rs betecknar halogen, är å dessutom aktiva som neuroleptiska lugnande medel, användbara som 1 antipsykotiska medel. ' I denna beskrivning avser uttrycket lägre alkyl eller alkyl en rak É-_ I V "eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, förutom när Z är lägre É .nl =]alkyl, då endast raka alkylgrupper avses. Föredragna föreningar É'*' Å' ' med formeln I inkluderar de, vari 32 betecknar metyl, etyl eller ß Ayn- gren-propyl och de, vari 33 betecknar metyl-, etyl- eller n-propylamino. _ ,_ @'Uttrycket halogen avser fluorffklor§eller§brom§ Den föredragna ha- í _ = i = 1qgegixegiïï .Auf 460 540 3 . O Uttrycket sulfinyl avser den tvåvärda delen med strukturen -å-. ' 9 Uttrycket sulfonyl avser den tvåvärda delen med strukturen -§-.
O Uttrycket metyliden avser den trevärda delen -CH=. När X och Z för- enas och bildar metylidengruppen, är dubbelbindningen i metyliden- delen fäst vid piperazinringen.
Föredragna föreningar med formeln I är de, vari X är metylen och Z är väte. Föredragna analgetika med formeln I är de föreningar med formeln I, vari R1 betecknar hydroxi och Rs är väte. Föredragna neuroleptiska lugnande medel med formeln I är de föreningar med formeln I, vari R1 och Rs är fluor.
Som analgetška är föreningarna med formeln I och diastereomererna därav använ bara för smärtlindning. Föreningar med formeln I, vari R1, R5 eller både R1 och Rs betecknar halogen, och de individuella diastereomererna därav, är dessutom användbara som neuroleptiska lugnande medel. Neuroleptiska lugnande medel är användbara för be- handling av patienter med symptomer av psykoser såsom schizofreni eller svår ångest, upprördhet eller aggressivitet. Sådana medel har i en lugnande effekt på psykomotorisk aktivitet och inducerar ett tillstånd av allmänt lugn hos patienten utan att orsaka sömn.
Föreningarna med formeln I framställes genom koppling av ett bloc- kerat derivat av 2-piperazinon-1fättiksyra med formeln 'i R1-á y å» y '_v I" e Formel II _ v. :ia.eliefftšipeptiai med foirneln-a _ o H2N'°H2"C 'NH-CPI- CH2©R5 Formel Iv f* NHR6 vari R6 betecknar väte, en rak eller grenad lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer, gruppen -çfi-COR7 eller gruppen -çfi-COR7, iso«C4H9 CHZCHZSCH3 vari R7 betecknar -OCH3, amino, alkylamino eller dialkylamino, vari alkyldelen är rak eller grenad och har 1-4 kolatomer, X' betecknar metylen, tio, karbonyl, blockerad karbonyl eller blockerad hydroxi- ~metylen, eller om Z betecknar alkyl, àulfinyl eller sulfonyl, eller 'betecknar tillsammans med Z metyliden, och R1, R4, Rs och Z har de ovan angivna betydelserna, varefter de blockerande grupperna avlägs- DGB .
Omsättningen av det ovan beskrivna blockerade derivate; med for- meln IIA R X' 9 z Formel IIA.
B-N N-cnacoon \..._¿ ,,yarl_ßa_betecknar väte, blockerad hydroxi eller halogen, och Rb å ¿betecknar väte, eller Ra och Rb är båda blockerad nydroxi, B ar en i ¶l§mpllg'N-blockerande grupp,'och¿Xl ocbfå bar ovan angivna bety- _¿,pi l'_*del§er,«med?iörenlngar med formeln lvfntfioree vid temperaturer av A_ på lak1e°<=,@1,11 t;e=:»°<= l»»«:==* m 1lai;@=;'= r l “' l kr * ““"““” TfiFïM*k1°r9šê?@1;l l åt och utspädd saltsyra eller omvandlas till en amid genom omsättning med ammoniak eller med en alkyl- eller dialkylamin. När Ra är bloc- kerad hydroxi, avlägsnas den blockerande gruppen med standardför- faranden; t.ex. när Ra är bensyloxi, kan bensylgruppen avlägsnas med katalytisk hydrering eller genom behandling med vätefluorid, t.ex. genom omsättning med pyridin-HF i THF vid 0 till 50°C i när- varo av ett renande ämne såsom anisol, eller när X' är MEM-blocke- rad -CHOH-, kan metoxietoximetylgruppen avlägsnas genom omsättning med trifluorättiksyra vid en temperatur av 0 till 25°C i ett lämp- ligt lösningsmedel såsom CH2Cl2. Den kväveblockerande gruppen B avlägsnas med standardförfaranden; t.ex. avlägsnas den tertiära butoxikarbonylgruppen genom behandling med trifluorättiksyra (TFA) vid 0 till 25°C, genom behandling med gasformig HCI i metanol el- '~ler eter under 10-30 minuter, såsom beskrivits ovan. När blockerad jhydroxi föreligger, spaltas syrakänsliga N- och OH-blockerande grup- per samtidigt av HF eller TFA. När X' är en ketal, kan den motsva- rande föreningen med formeln I, vari X är karbonyl, bildas genom omsättning av ketalen med en vattenhaltig syra. Ketalavlägsning un- der syrabetingelser kan ske samtidigt med avlägsning av en tertiär alkoxikarbonyl-kvaveblockerande grupp. När X' t.ex. är dialkyl=« hydrazon, kan den förening med formeln I, vari X är karbonyl, - framställas genom omsättning av hydrazonen med kopparaçetat i vat- ten ooh TB? med det förfarande. som allmänt beskrives av E.J. Corey pe: ai., 1 recranearon Letter; 1976, sia. 3667.
,L??öreningarna med formeln IIA tramstalles genom alkyleringen av r den dianjon, som bildas vid metallbenandling av 4-t-alkoxikarbo- gànyl-2-piperazinon enligt det allmänna reaktionssehemat I. 460 540 6 e O H Eb XI VIII ° Ne O X' R F! I-l P h. 29-2 , N/fi-fl 2* N w “"T D 2 N \ G F' W *4 F' 02-0 SU ID UI-Z D K IIB VIIIA 11 3 Piperazlnon omsättes med ett blockerande medel, företrädesvis ett § tertlärt alkoxikarbonylblockerande medel, såsom 2-(t-butoxikarbn- § V nylexilmino)#2-fenyl-acetonitril (BOK-ON), t-butoxikarbonylazid I eller fi7emylklorofQ:mat 1 närvaró ey ett vattenfritt lösningsme- É "del pâsem_tetrahydrofu:an, §imetox1et§m (figß), kleroform, 1,2-d1- íl l fklešegemaen eller teluen vid en çemperetur ev ee-OÉC till lös- å mfmlm§§medlets,kokpumkšfäföret;Ådeev¿§Üyld'rumepempepatur'under ca É §§:§§l1Ü1§_:1mmar;~företräßesvie ce 2I§lmmer,"fö: framställning av_ É »*em¿bleeßepedÅplperaz1noh,medffoimelnfVI}fveIl B beçecknar en bloe-_ kgibehylg .V1 "l;kerÄmdeɧ:ppp¿”f§ret§ädesvls~em:§e;çl&§Éelkegl 460 540 meln VI omsättes med basen i närvaro av ett eterlösningsmedel, såsom dietyleter, THE, DME, 1,4-dioxan eller diglym vid en tempe- ratur av -40 till 20°C, företrädesvis ca OOC, under ca 1-5 timmar, företrädesvis ca 3 timmar, varvid en dianjon med formeln VII erhål- les.
Ett lämpligt elektrofilt reaqens sättes till reaktionsblandningen och omröres under ytterligare 1-24 timmar, företrädesvis ca 4 tim- mar vid från 0 till 50°C, företrädesvis vid rumstemperatur, för framställning av en monoanjon, substituerad i 3-ställningen med eruppen Ra X...
Ru som kan upparbetas med standardförfaranden och ge en förening med _den allmänna formeln H N o K: H Eb rdcmei VIIIB N X" i i vari X" betecknar metylen, karbonyl, hydroximetylen, tio, sulfinyl .eller sulfonyl.
. Den renade föreningen med formeln VIIIB kan omsättas med ett lämp- š - lligt"skyddende reagens, när X är karbonyl eller hydroximetylen el- t :~¿Ier,dehydreras_när X" i formeln VIIIB ar hydroximetylen och en för- 3ffïjgninàimedßformelnjl, vari X oxh Z tillsammans är_metyliden, önskas. _ Níuïflörïä betecknar något êflnêt än lä§reialhyl,"omsättes den skyddade 'A¿b°¿föreninsen med formeln-VIIIB, vari X" petecknar metylen, tio, skyd- É. vif-Üfdadfharhenvi,ïgkvddadihydroximetylenfellerLmetylidenlmed något över i )§ï' i¿å¿§É,ffßretradesvis[ca«1,1 ekviv§lenter¿avfenflstarÉ bas, såsom de,, IN I flm.ߧmntsfovan,@iitiumdeller*natriumh§dridÜellerinatriumhexametvl-_L ett~1ëwe1i9#f?ëëfiïà9imš9šïÅëëdër 3 - ß°“";-É V11: en2¿i_,ärv§§°“§e e vari halo betecknar klor¿.brom eller jod, och R betecknar lägre alkyl, återigen under omröring 1-24 timmar vid ca 0-SOOC för fram- ställning av en ester med formeln IIB, som.hnhn&yseras med stan- _ dardförfaranden, t.ex. genom omsättning med vattenhaltig litium- hydroxid i ett lägre alkohollösningsmedel under 1/20 till 4 timmar, företrädesvis ee § timme, för fremeeailning ev en N“-exyeaee-3-eub- stituerad 2-oxo-1-piperazinättiksyra med formeln IIA, vari z be- tecknar väte, n ' När Z°är en rak eller lägre alkylgrupp, omsättes föreningen med formeln VIIIB, som är skyddad, när X är hydroximetylen, med ytter- ~ligare~2,2»ekvivalenter av en dianjon-alstrande bas, såsom beskri- * vits oven, för framställning a¶dianjonen med formeln IX, och dian- I , jonen omsättes med en alkylhalogenid, såsom metyljodid eller etyl- É1, klorid, för framställning av den 3,3-disubstituerade monoanjonen É I ' V med formeln VIIIA, som upparbetas för framställning av en förening med formeln VIIIC H Q ,~_ i L N Tf rermei vIIIc , I \ B X Ra §~ fyWw~É.spm omsätta: med något överskott över 1 ekvivalent av stark bas 'É*f* f_dëøcn“omsEttes med engñ-neloättiksyraester, såsom beskrivits ovan, *rflfrvu ~ocnfhvdrolyseras för framstöllning av en N4-skyddad-3,3-d1substitu- , n e G54! 2-exe-1-piperazin§ttiksyraïm§d{f0rmelnfllIA,nfV lt rn§Éi?fifR=fllrß¿R§i§åšfßii§š§ffifif°== 'on med$form§ln vlilßfi L 9 460 540 $~haloättiksyra för framställning av de föreningar med formeln IIB, vari Z betecknar alkyl.
Lämpliga elektrofila reagens för framställning av föreningar med ~formeln IIA, vari X' betecknar metylen, är bensylhalogenider med formeln Rb Ra CH2-halo n vari halo betecknar brom, klor eller jod, och Ra och Rb har ovan angivna betydelser. Bensylhalogeniderna är välkända föreningar, ,gom är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas med inom teknikenflkända förfaranden. V bämpliga elektrofila reagens för framställning av föreningar med lformeln IIA, vari X' är karbonyl, är bensoylhalogenider med for- , ,meln _ R v ' \ b o Q . . Ra C-halo l och beneoateetrar med formeln lletvdelserf och Rlär lägre. i iffi=n-*§a=, ,.1.1“<==?“!<.Å=ff'lfàëmßfiflàllëë dl 460 540 1o grupperna, i ett lösningsmedel såsom bensen eller toluen i närva- ro av p-toluensulfonsyra under 12-72 timmar, under avlägsning av det alstrade vattnet genom azeotropisk.omsättning, vanligen med användning av en Dean-Stark-fälla. Exempel på alkylenglykoler är 1)2-etandiol, som omvandlar karbonyldelen till etylendioximetylen, och 2,2-dimetyl-propan-1,3-diol, som omvandlar karbonyldelen till 2,2-dimetylpropylendioximetylen. På samma sätt kan en,dialkylketal framställas genom omsättning av ketonen med en lägre alkylester av ortomyrsyra i närvaro“av ett alkohollösningsmedel såsom metanol och en.sur katalysator såsom toluensulfonsyra eller järn(III)klorid och ammoniumklorid. Eftersom syrabetingelser användes vid framställ- ning av den ketalskyddade karbonylen, är det möjligt att den kväve- blockerande gruppen avlägsnas från piperazinringen under ~~aktio- nen) vilket erfordrar áterblockering av kväveatomen i det xetal- -substituerade derivatet. En dialkylhydrazon kan bildas t.ex. ge- nomšómsättning av ketonen vid återloppskokningstemperaturen 1 ett alkohollösningsmedel med en osymmetrisk dialkylhydrazin såsom di- metylhydraàin. Avblockering av karbonyldelen kan ske före kopplin- gen av föreningarna med formlerna IIA och IV eller företrädesvis efter kopplingen. _ “lNär X är_oskyddad karbonyl och Ra är skyddad hydroxi, måste den skyddande gruppen avlägsnas från polypeptidderiyatet i formeln I ;medhâgot annat förfarande än katalytisk hydrering.
Wfiärakiär hydrokimetylen, kan dianjonen med formeln VII omsättas Åmed,enFbensoylhalogenid eller ester med ovan definierade strukturer¿» 11 460 540 gits upp, eller omsättesëunder ca § till 8 timmar vid en tempera- tur av OOC till återloppskokningstemperaturen hos ett lägre alifa- tiskt alkohollösningsmedel, såsom metanol eller etanol med en me- tallbørnyäfid SåS°m natriumbqrhyaria eller kaiiumbornydria.
Alternativt, när X är hydroximetylen eller när X och Z tillsammans bildar en metylidengrupp, Omsättes dianjonen med formeln VII med en bensaldehyd med formeln Rb Q II Ra CH =vari aa och Rb har ovan definierade betydelser. Den erhållna för- eninçen med formeln VIIIB, vari X" är hydroximetylen eller dess talkošidjon, kan omsättas under en period av ca 1/5 till 16 timmar, ö^företr!desvis'under ca Q timme, med en acylhalogenid såsom acetyl- Vklorid, för framstdllning av den dehydrerade föreningen, vari X och_Z}tillsammans betecknar metyliden eller omsättes med ett hydr- .oxiskyddande reagens för framställning av det skyddade derivatet. lxarbinolen med formeln VIIIB kan t.ex. omsättas i ett isbad med fnatriumhydrid i torr THF, (2-metoxietoxi)-metylklorid tillsättas och blandningen omröras vid rumstemperatur under ca Q till ca 3 timmar för framställning av (2-metoxietoxi)-metoxiderivatet. ïfaensaldehyder med ovan definierad struktur är kommersiellt till- ä gdn§li§aÉeller;kan_framställas¿med välkanda förfaranden från till- ;fg&n§ligalföreningar, ixrbetecknar tio, gmsättes dignjonen medfformeln VII med en Énsensulf¿dnylnalöšenidimed“formel 460 540 12 eller en bensensulfontiošyraester med formeln varl Ra, Rb och halo har ovan angivna betydelser, som är kända föreningar eller kan framställas med inom tekniken kända förfaran- ïl ¶"fNär:XÉät'sulfinyl, omsättes dianjonen med formeln VII med en sul- H ¿finylhalogenid med formeln " n §d~:_fi};¥lf Å « l 0 , än a. :N ( .Ra f \ S-hal° 1- 3 s b ¶“%vaf1ɧ¿,}ßb«och %f&šanlnqar,eller1kanlframställas.med_g§nda¿fdrfaranden. ....¿_ï¿,-.---__..-..__ ._ . «- u, _ - Ndfixfldrfsülfonvl,~omħttes dianfionen med formelm VII med en sul- #§5¥1fi#¥s§°fi14 fi°°¿fëf@§%ß V d "" l ” fharféväëfàà :åns bsfiš4ë1=°r¿ säs även är känt ¿1 'i a. fögfarandlen . ï,¿1¿¿tÅKfiYÉ¿ïp _ , , ¿".f*"ɧs§§k§}v§,leucin;"Andra*använda1förkortningarrharpdenkvälkända .' ,*'i~i'“^'~ ~rkèw#v 3JÉ@*V¿fiå“fi@ädb9§Y4¿1«§?“ -i f ' ” “ ' 12 460 540 är metylen» framställas med reduktiv cyklisering av motsvarande (N-bensyl-N-cyanometyl)-fenylalaninderivat med det allmänna förfa- rande, som beskrives av Rl Kunstmann et al., i W. German Offen. 2 438 965, följt av debensylering och skydd av ringkvävet och hydr- oxisubstituenter, om sådana föreligger. Analoger med formeln VIIIB, vari X och Z bildar metyliden, kan alternativt framställas genom dehydrohalogenering av motsvarande 3-#5-halobensyl)fipiperazinon, t.ex. med det allmänna förfarande, som beskrives av'H. Moureu et al., i Bull. Soc. Chim. France 1956, sid. 1785-7, följt av lämpliga skydds- åtgärder. De sâ framställda föreningarna Qpd formeln VIIIB och VIIIC kan alkyleras med«Å-haloättiksyraestrar på ovan beskrivet sätt.
Om sä önskas, kan de individuella enantiomererna av piperazinonde- rivaten separeras vid vilket steg som helst, varefter den aymmetris- .ka kolatomen vid C-3 införes med något lämpligt känt spaltnings- förfarande. Piperazinkväveatomen av en ester med formeln IIB kan- t.ex. avblockeras, och den erhållna aminen omsättas med en optiskt vaktiv syra, t.ex. L-vinsyra, för framställning av diastereomera ,salter,'som kan separeras med t.ex. kristallisation, och de indi- ~viduel1a enantiomererna kan framställas genom behandling med vat- tenhaltig bas, extraheras i ett lämpligt lösningsmedel, såsom mety- lenklorid, etylacetat eller bensen och indunstas till torrhet. Den spaltade estern återblockeras därefter för framställning av den -"individuella_enantiomeren av estern IIA. årramställningen av föreningarna enligt nppfinningen illustreras _Åvidare med fÖ1jande.exempel; I följandenbeskrivning_avser f fenyl; ,;Q§¿Å§¿eller t-bok avser"t-butoxivkarbonyl; TFA avser trifluorät_ _Öšh gly,ffe'och]leufavser,resterhav glyçin,pfenyla1anin * z et för§d 46Û 540 14 c1/\ cozczu ' H H 5 ' N O O + N f /\/ . N T C i Han N52 N rf °°2+ 1 2 C02CH5 C025 i: Q 5' N a , LLQ” ~> N “-> LJVÛ* cizoz-í- i ' åog + åoz-f- 5 4 5 (a) aa . @-°H2°' (b) n, - r (c) Ra - H š fmmqu.1 É V ' F2¥2iggtaä1non §1) _ g ïramställning mèd förfqrandet enligt S.R. Agpinall, J. Amar. Chem. /1 ska; e; zv x, W U V , ¿ " §šBfity1-3-oxo+1-piperazinkarboxylat-(2¿m¿¿ =:q , W ¿ 1Ti1I5§nf§l§ndnLpq av p1perqzlnQpF1 (1,0 gf J¿0 x 10'2 mol) och å .ßçikfifiëšßèdffflf Nm” “flfiff-flßfvàvvvfijsëfïàïïêëëfiivgafëv <11'*=-*>° *=Y1 -à ß 460 540 Exemgel 3a t-butyl-2-oxo-2-LÃ-bensyloxibensyl]-1-piperazinkarboxylat (3a) Till en lösning av torr diisopropylamin (7,7 ml, 5,5 x 10-2 och torr THF (25 ml) under argon vid OOC sättes droppvis en hexan- lösning av m-buuyiiitium (21,1 mi, 5,5 x 1o'2 ring Q timme vid 0°C tillsättes en lösning av t-bok-piperazinon (2) mol) mol). Efter omrö- (5,0 g, 2,5 x 10-2 mol) och torr THF (125 ml) droppvis. Den erhåll- na blandningen omröres vid 0°C under 3 timmar, innan en lösning av p-bensyloxibensylklorid (6,40 g, 2,75 x 10-2 mol) och torr THF (20 ml) tillsättes droppvis via en spruta. Denna blandning omröres ytterligare 1 timme vid 0°C innan kylbadet avlägsnas, och reaktio- nen får värmas till rumstemperatur. Efter omröring över natt stop- pas blandningen i mättad vattenlösning av NH4Cl. Vattenfasen extra- heras med Et2O (3 gånger) och CH2Cl2 (2 gånger). Eterextrakten för- enas och tvättas därefter med mättad vattenlösning av Nacl liksom CH2C12-extrakten. Eter- och CH2Cl2-extrakten förenas därefter och torkas över Na2SO4. Filtrering av torkmedlet och indunstning av filtratet ger 3a i form av en nästan färglös, fast substans, som kristalliserar ur etylacetat 1 form av färglösa prismor 5,2 g, (sas), smaicpunxt 145-141°c.
¿ .Exem el 3b., _ 9 * _ ~Vt-butyl-3-oxo-2-(4-fluorobensyl)-1-piperazinkarboxylat (3b) Om pfhensyloxibensylklorid 1 förfarandet enligt exempel 3a ersät:~ , tes¿med14-fluorohensylkloridf erhålles titelföreningen. Smältpunkt ; .14s-147°c. 7 7 - 2 " l ~ §, (ïÄÉxemgel«3c f V _ '_ 7 "” Üt-but§I-3-oxo-2-bensyl-1-piperazinkarboxylat'(3c)(' omfvidfförfarandet:enligtïexempelV3afp-bensvloaibensylklorid er- lsätflesïmedbbensylbromidf erhålles titelföreningen.fSmaltpunkt_152- V ¿5¿o 1.a¿ *=»;, . . - '1~ s;-f: ;'flx:"""*;r =-*1 - V ~s 460 540 16 tig oljedispersion). Efter omröring 5 timme vid rumstemperatur tillsättes en lösning av metylflX-bromacetat (0,62 ml, 7,4 x 10* mol) via spruta. Efter omröring över natt hälles reaktionsbland- ningen i vatten, som därefter extraheras med Et2O (3 gånger). De förenade eterextrakten tvättas med mättad vattenlösning av NaCl, innan de torkas över Na2S04. Filtrering av torkmedlet och indust- ning av filtratet ger en viskös olja, som efter kolonnkromatografi (silikagel, 10% EtOAc/CHCI3) ger en klar, färglös olja. Efter att den fått stå i kylskåp, kristalliserar denna olja. Den erhållna \ fasta substansen finfördelas i hexan och uppsamlas genom filtrering, varvid 4a erhålles som färglösa, hopgyttrade nålar; 2,3 g (74%), sma1upunkt_§4áa7°c. V » ' ' 3 Exempelf4b%d ' “ V _ _ V 'Metyl-4F(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorobensyl)-1-piperazin- ~ acetat (4b) Om vid förfarandet enligt exempel 4a 3a ersättas med 3b, erhålles titelsubstansen.
Exempel 4c Metyl-4-(t-butoxikarbonyl)-2-oxo-3-bensyl-1-piperazinacetat (4c) Om vid förfarandet enligt exempal'§aÃ3a_ersättes med 3c, erhålles .n!1>çitelsgbatansen. Z: I' 3 i __ ' V-[> L ._ V" F' ._ v. 'n ._ _. f I _» _, “_ i ' §¿¿.¿nxåm§ër~4'¿§f ¶A,,, . , to , ö air f ffnïßëššlï-j4a-íi fi.f1iv?°=ß1* §=bsafl,¥l>*2,,.r .° >=~°* ";»É3ëèEáe^k4f§)f3“" ”*>“ ”if*i ffj . _, ,¿ V A » _ “^' çiiiïëbflqsnins av§#9f=*š%4§§§ä9š"1ëfl¥fl;W9"31 mi fl2i2fmW°1? 1)? mlalf 'A ïqhr via OÉC gngergarçöhïàatçes vi __,>)”'r)“ A A B M ' ' '" _ tig» N Vi" f 1, 2,2ümm01) fw (Ãsöensvlo¿iöensvl);1-piperazinårf 1.! (kr 17 - 460 540 stoppades i etyleter/vatten. Vattenfasen extraherades två gånger med eter och de förenade eterextrakten tvättades med mättad nat- riumkloridlösning och torkades över Na2SO4. Lösningsmedlet induns- tades och den erhållna gula oljan kromatograferades med 20% etyl- acetat/kloroform, varvid 4% erhölls i form av en olja, som kris- talliserades, när den fick stå. Smältpunkt 84-87°C.
Exempel Sa 4-(t-butoxikarbonyl)~2-oxo-3-(4-bensyloxibensyl)-1-piperazinät- tiksyra (Sa) t-bok-piperazinoacetat 4a (0,251 g, 5,37 x 10-4 mol), 1M vatten- haltig LiOH (0,59 ml, 5,9 x 10-4 mol) och metanol (2 ml) omröres vid rumstemperatur under 2 timmar. Lösningsmedlet indunstas däref- ter och den erhållna gula oljan upplöses 1 CH2Cl2 och överföres till en separat tratt, där den tvättas med 0,5M vattenhaltig HCl.
CH2Cl2-skiktet separeras och den sura vattenfasen extraheras med CK2Cl2 (3 gånger). CH2Cl2-extrakten förenas och tvättas med mättad vattenhaltig NaCl, innan de torkas över Na2SO4. Filtrering av tork- medlet och indunstning av filtratet ger Sa i form av ett färglöst skum, som är homogent enligt tunnskiktskromatografi på silikagel- p plattor. Strukturen av Sa utvärderades med NMR. : nun (cnc13)¿»1,27 (s. 9, c-bax), 3,09-4,07 (m, e, metylener), 4,68 (t, 1, C3-H), 4,97 (S, 2,_bensyloxi-metylen), 6,89 (q, 4, aromatisk), 7,30 (S, 5, aromatisk), 9,99 (bred S, 1, syra).
De två enantiomererna av 5 separeras via saltbildning med d-(+)-d- _metyibensy1amin och efterföljande kristallisation med inom tekni- ^fken kända förfaranden. ' ' "r ~ _ dEXempe1'$b _ A V ¿,¿ r ¿. ¿¿ pp *1gl(t§bfitox1karbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorohensyl)-1-pipera;inättik- V : . . ä _ :f'i a .ísvf=“fßb>, i ~ . kr 2 ^1.Ömfi"§örfarandet enligt exempel Sa 4a_ersättes med Ab, erhålles itelsubstansen.*-I n -(t butofiikar 3-hensyl~1:p i v: .sta-P :lfj ' ' , *' lf” , . _ 1 4
Claims (2)
1. - FÖI°flífl9- K å D n e t e c k n a d av att den har formeln EN f; Q Ra t _ Rb vari H betecknar CHZCOOH, CHZCOOR eller väte. R är rak eller grenad lägre alkylgrupp ned l - 4 kolatoner. Z är väte eller rak lägre alkylgrupp med l - 4 kolatoner. och X1 är netylen. karbonyl. hydroxinetylen. blockerad karbonyl eller blockerad hydroxinetylen. eller X1 och Z är tillsannans netylidenyl, Ra är väte. halogen eller skyddad hydroxl och Rb är väte eller Ra och Rb är skyddad hydroxi och Bt är tertlär alkoxlkarbonylblockerande grüpp. ned det förbehål- let att när H är väte och X1 är netylen, är Ra halogen och ned ytterligare det förbehållet. att när H är väte och X1 och Z tillaannans är netylldenyl, betecknar Ra nagot annat än väte. 2. Sätt att tranatällaten förening enligt krav l ned formeln '7 460 540 alkoxikarbonylblockerande grupp; med det förbehållet, att när X2 är hydroximetylen, är både W och Z väte. och att när X2 är karbonyl, sulfonyl eller sulfínyl och Z är väte, är även W väte. k ä n n e t e c k n a t av att (a) en förening med formeln H N::ry° _ (:N I B: netalliseras med något överskott över 2 ekvivalenter av en stark bas. vald bland dialkylaninolitiun och en alkalimetall- anid under 1 - 5 tinnar vid -40 till 20°C för framställning av en dianjon. och _ (b) när X2 är netylen eller karbonyl och Z och H båda är väte. olsättes den så erhållna dianjonen ned ca 1 ekvivalent av en töreninq ned formeln varl,halo betecknar klor. bron eller jod el1er%i V (c>.nar xz är xarnonyl och w och z haga ar vare. onsattee :den §§¶-:h=11n- «1~»1°fl=» -=@*=&.1e@kvïv맰fl#”êv °vïf°F°“*“° 460 540 Å” (d) när X2 är hydroxímetylen och W och Z båda är väte, om- sättes den så erhållna dianjonen med ca 1 ekvivalent av en förening med formeln eller (e) när X2 och Z bildar metyliden och H är väte, dehydratí- serna den så erhållna föreningen. vari X är hydroxímetylen eller- (I) när X2 är skyddad karbonyl eller skyddad hydroxínetylen och H och Z båda är väte, onsättes den så erhållna föreningen. vari X2 är karbonyl eller hydroxinetylen. med ett lämpligt skyddande :eagens och ' (g) när Z betecknar lägre alkyl och H är väte. onsättes dian- jonen av en förening ned torneln l'\) ß ¿va:ígX2 beteckna; qetylenÅ ff'*f°°° i'-*!Y¶4¥°¥-1,'51°”1f<}99ï'd?e9*ï-ifï«lï- ~ - l E i lï“ <.1>h.t:i>;§'fc~ënl w e§r * ï=He“l°° R<§9=eh *lfíílïßë- u _ \ . av M» v ' 221.* . fl. '_ ï 't-:itf=>====1==<« on1v°<1n"Mflëšßïth W 460 540 vari X2 är metylen, skyddad karbonyl eller skyddad hydroxi, med en förening med formeln ha lo-CHZ-COOR vari halo har ovan angiven betydelse, eller (j) när W är CHZCOZR. och Z är lägre alkyl eller X och 2 Z tillsammans är metyliden, omsättes anjonen av en förening med formeln 1711 (W ,,X En \ vari X2 är metylen. karbonyl. skyddad karbonyl eller skyd- dad hydroxinecylen eller X2 och Z tillsammans är metyliden- yl. med en förening med formeln halo-CH
2. -COZR vari halo har ovan angiven betydelse. och (K) när H är CHZCOOH, hydrolyseras den så erhållna tör- eningen, vari H år CHZCQOR.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5095079A | 1979-06-21 | 1979-06-21 | |
US06/130,431 US4341698A (en) | 1979-06-21 | 1980-03-14 | Enkaphalin derivatives |
AU91877/82A AU559278B2 (en) | 1979-06-21 | 1982-12-24 | Piperazines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8500877D0 SE8500877D0 (sv) | 1985-02-22 |
SE8500877L SE8500877L (sv) | 1985-02-22 |
SE460540B true SE460540B (sv) | 1989-10-23 |
Family
ID=36764304
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8004254A SE447250B (sv) | 1979-06-21 | 1980-06-06 | Nya enkafalinderivat |
SE8500877A SE460540B (sv) | 1979-06-21 | 1985-02-22 | Nya 2-oxopiperazinfoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav |
SE8500878A SE460541B (sv) | 1979-06-21 | 1985-02-22 | Nya 6-oxo-2-piperazinkarboxylsyraestrar samt foerfarande foer framstaellning daerav |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8004254A SE447250B (sv) | 1979-06-21 | 1980-06-06 | Nya enkafalinderivat |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8500878A SE460541B (sv) | 1979-06-21 | 1985-02-22 | Nya 6-oxo-2-piperazinkarboxylsyraestrar samt foerfarande foer framstaellning daerav |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4341698A (sv) |
AU (1) | AU559278B2 (sv) |
CA (1) | CA1161838A (sv) |
CH (2) | CH645363A5 (sv) |
DE (1) | DE3022401A1 (sv) |
DK (1) | DK265780A (sv) |
ES (1) | ES492566A0 (sv) |
FR (2) | FR2459236A1 (sv) |
GB (3) | GB2051821B (sv) |
IE (1) | IE49834B1 (sv) |
IL (1) | IL60245A (sv) |
IT (1) | IT1148277B (sv) |
NL (1) | NL8003580A (sv) |
NO (1) | NO801855L (sv) |
NZ (1) | NZ193934A (sv) |
PH (1) | PH19222A (sv) |
SE (3) | SE447250B (sv) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6194435B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-27 | Cor Therapeutics, Inc. | Lactams as selective factor Xa inhibitors |
US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6063794A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-16 | Cor Therapeutics Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
WO1998046628A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
AU6896398A (en) | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor xa inhibitors |
EP0977772A1 (en) | 1997-04-14 | 2000-02-09 | Cor Therapeutics, Inc. | SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS |
US6333321B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6218382B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-17 | Cor Therapeutics, Inc | Selective factor Xa inhibitors |
US6228854B1 (en) | 1997-08-11 | 2001-05-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
WO2006102283A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
CN101268068B (zh) * | 2005-07-19 | 2015-12-02 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂 |
JP5424867B2 (ja) * | 2006-03-30 | 2014-02-26 | パラティン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | ペプチド構築物のためのアミノ酸代用物 |
US7964181B2 (en) * | 2006-03-30 | 2011-06-21 | Palatin Technologies, Inc. | Amino acid surrogates for peptidic constructs |
US7622440B2 (en) * | 2006-03-30 | 2009-11-24 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic natriuretic peptide constructs |
US8580746B2 (en) | 2006-03-30 | 2013-11-12 | Palatin Technologies, Inc. | Amide linkage cyclic natriuretic peptide constructs |
US8114844B2 (en) * | 2006-03-30 | 2012-02-14 | Palatin Technologies, Inc. | Linear and cyclic melanocortin receptor-specific peptidomimetics |
JP2009532385A (ja) * | 2006-03-30 | 2009-09-10 | パラティン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 線状ナトリウム利尿ペプチド構築物 |
PT2354124E (pt) * | 2006-12-19 | 2013-04-09 | Hoffmann La Roche | Derivados de heteroaril-pirrolidinilo e piperidinil-cetona |
AU2009259492A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aryl ketone as MRI |
PL2587919T3 (pl) | 2010-07-01 | 2018-05-30 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego |
PL3122743T3 (pl) | 2014-03-28 | 2023-05-02 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje i sposoby leczenia chorób neurodegeneracyjnych |
TW201919625A (zh) | 2017-09-15 | 2019-06-01 | 美商愛治凡製藥公司 | 用於治療腦損傷之組合物及方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2604845A1 (de) * | 1976-02-07 | 1977-08-18 | Knoll Ag | Neue piperazinderivate |
US4254107A (en) * | 1979-11-27 | 1981-03-03 | Merck & Co., Inc. | Long-lasting agonists of enkephalin |
-
1980
- 1980-03-14 US US06/130,431 patent/US4341698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-04 CA CA000353383A patent/CA1161838A/en not_active Expired
- 1980-06-04 NZ NZ193934A patent/NZ193934A/xx unknown
- 1980-06-04 IE IE1152/80A patent/IE49834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-06 IL IL60245A patent/IL60245A/xx unknown
- 1980-06-06 SE SE8004254A patent/SE447250B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-14 DE DE19803022401 patent/DE3022401A1/de not_active Withdrawn
- 1980-06-16 PH PH24144A patent/PH19222A/en unknown
- 1980-06-17 CH CH469880A patent/CH645363A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-17 CH CH1248/84A patent/CH648835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-18 ES ES492566A patent/ES492566A0/es active Granted
- 1980-06-18 GB GB8019903A patent/GB2051821B/en not_active Expired
- 1980-06-20 FR FR8013795A patent/FR2459236A1/fr active Granted
- 1980-06-20 NO NO801855A patent/NO801855L/no unknown
- 1980-06-20 DK DK265780A patent/DK265780A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-06-20 NL NL8003580A patent/NL8003580A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-06-20 IT IT49032/80A patent/IT1148277B/it active
-
1981
- 1981-02-04 FR FR8102171A patent/FR2473042A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-09-10 GB GB08225842A patent/GB2106515B/en not_active Expired
- 1982-09-10 GB GB08225828A patent/GB2132605B/en not_active Expired
- 1982-12-24 AU AU91877/82A patent/AU559278B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-02-22 SE SE8500877A patent/SE460540B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-02-22 SE SE8500878A patent/SE460541B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3022401A1 (de) | 1981-01-08 |
SE8500877D0 (sv) | 1985-02-22 |
FR2473042B1 (sv) | 1983-07-01 |
US4341698A (en) | 1982-07-27 |
SE460541B (sv) | 1989-10-23 |
FR2459236B1 (sv) | 1984-01-06 |
ES8105720A1 (es) | 1981-06-16 |
IL60245A (en) | 1985-08-30 |
GB2051821B (en) | 1983-04-27 |
GB2106515B (en) | 1983-11-23 |
NZ193934A (en) | 1983-02-15 |
IE801152L (en) | 1980-12-21 |
SE8500877L (sv) | 1985-02-22 |
IT8049032A0 (it) | 1980-06-20 |
IE49834B1 (en) | 1985-12-25 |
CA1161838A (en) | 1984-02-07 |
SE447250B (sv) | 1986-11-03 |
GB2051821A (en) | 1981-01-21 |
FR2473042A1 (fr) | 1981-07-10 |
GB2132605A (en) | 1984-07-11 |
AU9187782A (en) | 1983-04-21 |
CH645363A5 (de) | 1984-09-28 |
ES492566A0 (es) | 1981-06-16 |
FR2459236A1 (fr) | 1981-01-09 |
NL8003580A (nl) | 1980-12-23 |
NO801855L (no) | 1980-12-22 |
SE8500878D0 (sv) | 1985-02-22 |
GB2106515A (en) | 1983-04-13 |
DK265780A (da) | 1980-12-22 |
SE8004254L (sv) | 1980-12-22 |
AU559278B2 (en) | 1987-03-05 |
GB2132605B (en) | 1985-01-03 |
IT1148277B (it) | 1986-11-26 |
PH19222A (en) | 1986-02-12 |
CH648835A5 (de) | 1985-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE460540B (sv) | Nya 2-oxopiperazinfoereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
TW513418B (en) | Thiazole derivatives, their production and use | |
ES2549603T3 (es) | Derivados de fenol | |
US6506738B1 (en) | Benzimidazolone antiviral agents | |
EP0582164B1 (en) | Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles | |
AU2011246067A1 (en) | [5,6] heterocyclic compound | |
ES2542710T3 (es) | Procedimiento para la preparación de alquilanilidas | |
MX2011010523A (es) | Compuesto ciclico que tiene grupo fenilo sustituido. | |
AU682242B2 (en) | Acetamides | |
HU227973B1 (hu) | Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek | |
DK157008B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen | |
PL84242B1 (sv) | ||
PL123700B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
AU683886B2 (en) | 4-aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives | |
WO2005100301A1 (en) | 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors | |
ES2592154T3 (es) | Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo | |
SE464707B (sv) | Nya 2-(difenylmetylpiperazinyl)-1-fenyletanol-derivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiskt preparat | |
NO309477B1 (no) | Nye heterocykliske aminometylforbindelser, fremgangsmåte ved fremstilling av dem og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem | |
Stoffel et al. | The Preparation of 2-Imidazolones. A Novel Ring Closure of Propynylureas with Phosphorus Pentachloride | |
DK152211B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. | |
EP3004065A1 (en) | Method for producing pyridazine compound | |
GB2151227A (en) | Tetrazole derivatives | |
SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
EP3564219B1 (en) | Process for preparing oxadiazacyclo compound and use thereof | |
Masuda et al. | Studies on mesoionic compounds. Part 11. Alkylation of 5-acylamino-1, 2, 3-thiadiazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8500877-9 Effective date: 19950110 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8500877-9 Format of ref document f/p: F |