CH648835A5 - 2-piperazinon-(1-essigsaeure-)derivate sowie 6-piperazinon-2-carbonsaeure-derivate. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-Pi-perazino-(l-essigsäure)-Derivate sowie 6-Piperazinon-2-car-bonsäure-Derivate, die als Zwischenverbindungen zur Herstellung neuer Enkephalin-Derivate, die analgetisch sowie antipsychotisch wirksam sind, verwendet werden können.

Die erfindungsgemässe 2-Piperazinon-(l-essigsäure)-De-rivate weisen die folgende Formel auf

N v

B,

dl)

>■<%.

OD

l0 worin W einen der Reste -CH2COOH oder -CH2COOR oder Wasserstoff bedeutet, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Z Wasserstoff oder ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Xj die Methylengruppe, die Car-15 bonylgruppe, die Hydroxymethylengruppe, eine durch Benzyl, Methyl, tert. Butyl, Trialkylsilyl, Alkoxyalkyl, (2-Meth-oxyethoxy)methyl oder Tetrahydropyranyl geschützte Hydroxymethylengruppe, eine als Ketal oder Hydrazon geschützte Carbonylgruppe, die Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonyl-20 gruppe bedeutet, under the Massgabe dass, wenn Xj eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ist, Z keinen Wasserstoff bedeutet, oder worin X, und Z zusammengenommen den Methylidenylrest bilden, Ra Wasserstoff, Halogen oder eine wie weiter oben definierte geschützte Hydroxylgruppe dar-25 stellt, Rb Wasserstoff ist oder Rn und Rh beide geschützte Hydroxylgruppen, wie weiter oben definiert, darstellen und Bt eine Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe tert. Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituierter Benzyloxycarbonylrest, Cycloalkoxycarbonylrest und Vinyloxycarbo-30 nylrest darstellt, unter der Massgabe, dass, wenn W Wasserstoff und Xx die Methylgruppe bedeuten, Ra Halogen ist, unter der weiteren Massgabe dass, wenn W Wasserstoff und Xj und Z zusammen den Methylidenylrest bedeuten, Ra keinen Wasserstoff darstellt.

35 Die erfindungsgemässen 6-Piperazinon-2-carbonsäure-Derivate besitzen die Formel

(III)

(III)

worin R' Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzyl-rest bedeutet, Z Wasserstoff oder ein geradkettiger Alkylrest so mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y Wasserstoff oder eine Schutzgruppe aus einem tertiären Alkoxycarbonylrest darstellt, R(. Wasserstoff, Halogen oder den Benzyloxyrest bedeutet und R,, Wasserstoff oder Rc und Rrt Benzyloxyreste darstellen.

55 Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln II und III können auch als Diastereomere vorliegen.

Wie schon weiter oben erwähnt, können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Entkaphalin-Derivaten der Formel

60

0

Q-NH-CH2-C-NH-CH-CH2-^)~Rs Formel i c=0

65 I

NHRg worin Q einen der Reste

3

648 835

R*v_

R

oder

X Z 0

^ I?

HN N-CH2-C-

darstellt,

verwendet werden.

In Formel I bedeutet Ri Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder Halogen und R4 Wasserstoff oder und R4 sind beide Hydroxylgruppen; Z bedeutet Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X bedeutet die Methylen-, Carbonyl-, Hydroxymethy-len- oder Thiogruppe und bei Z = Alkyl, den Sulfinyl- oder Sulfonylrest, oder Z und X bilden zusammen die Methyl-idengruppe; R5 bedeutet Wasserstoff oder Halogen und R2 bedeutet Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen der Reste

CH-COR, oder -CH-COR,

iso-C4H9

CH2CH2SCH3

O

II

—s—

5 und der Sulfonylrest ist der zweiwertige Rest der Formel

O

II

—S'io II

o

Der Methylidenrest ist ein dreiwertiger Rest der Formel -CH = . Werden X und Z vereinigt unter Bildung des Me-15 thylidenrests, so ist die Doppelbindung dieses Methyliden-rests an den Piperazinring gebunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein blockiertes Derivat der neuen 2-Piperazinon-l-essigsaure der Formel

20

\=S (IIa)

HN N-CH2C00H

worin R3 die Hydroxyl- oder Aminogruppe, einen Alkyl-amino- oder Dialkylaminorest darstellt, dessen Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.

Verbindungen der Formel I, worin entweder Rj oder R5 Halogen bedeutet und insbesondere solche, bei denen sowohl Rj als auch R5 Halogen bedeuten, sind ausserdem wirksam als neuroleptische Tranquilizer und daher als antipsychotische Mittel brauchbar.

In den Verbindungen der Formeln I, II und III sind die Alkylreste geradkettig oder verzweigt und weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf, abgesehen von dem Substituen-ten Z, für welchen nur geradkettige Alkylreste stehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R2 den Methyl-, Ethyl- oder n-Propylaminorest darstellt.

Unter der Bezeichnung «Halogen» fallen vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom. Das bevorzugte Halogen ist Fluor.

Unter einem Methylenrest wird der zweiwertige Rest der Formel -CH2 verstanden. Der Carbonylrest ist der zweiwertige Rest der Formel

Ol

—Ci—,

Ein Hydroxymethylenrest ist ein zweiwertiger Rest der Formel

OH

I

—CH—.

Unter dem Thiorest wird das zweiwertige Schwefelatom -S-verstanden, ein Sulfinylrest ist ein zweiwertiger Rest der Formel oder der neuen 6-Piperazinon-2-carbonsäure der Formel

H

°"VNy- C00H r4 Z—7L jJ ("la)

Ri-^^-CHg H

35 mit einem Dipeptid oder Tripeptid der Formel

0

HaN-CHa-C-NH-CH-CHz-^^-Rs c=o <IV>

NHRQ

kuppelt, wobei in obigen Formeln Rö Wasserstoff, einen ge-45 radkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen der Reste

-CH-COR, oder -CH-COR,

iso-C4H9

CH,CH,SCH,

worin R7 Methoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino bedeutet, wobei der Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, X' die Methylen-, 55 Thio-, Carbonyl-, eine blockierte Carbonyl- oder blockierte Hydroxymethylengruppe oder, falls Z Alkyl ist, die Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe darstellen, oder X' zusammen mit Z den Methylidenrest bildet und R1; R4, R5 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, worauf die Schutz-60 gruppen entfernt werden.

Die Schutzgruppen für das Stickstoffatom in 4-Stellung des Piperazinon-Rests sind bekannt und hiesrzu gehören tertiäre Alkoxycarbonylgruppen, wie der tert.-Butoxycarbo-nyl-(t-boc)- und Amyloxycarbonylrest, der Benzyloxycarbo-65 nylrest und substituierte Benzyloxycarbonylreste sowie Cy-cloalkoxycarbonyl- und Vinyloxycarbonylreste. Die bevorzugte Schutzgruppe für das Stickstoffatom ist der tert.-But-oxycarbonylrest.

648 835 4

Die Schutzgruppen für Hydroxyl-Substituenten, die vorliegen, wenn X -CHOH ist oder Rj die Hydroxylgruppe bedeutet, sind ebenfalls bekannt. Hierzu gehören der Benzyl-,

Methyl- und tert.-Butylrest, TrialkylsilyIreste, wie z.B. der t-Butyl-dimethylsilylrest, Alkoxyalkylreste, wie der Methoxy- 5 methylrest der (2-Methoxyethoxy)methyl (MEM)-Rest und der Tetrahydropyranylrest. Geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen zur Blockierung und Entblockierung von Hydroxylgruppen sind von M. Bodaozsky et al., loc. cit., S.

59-60 und E. Schröder und K. Lubke, The Peptides, Bd. I 10 (Academic Press, N.Y.) S. 222-226 (1965) beschrieben. Die bevorzugte Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen ist der Benzylrest, die bevorzugte Schutzgruppe für den Hy-droxymethylenrest ist die (2-Methoxyethoxy) methylgruppe.

Die Schutzgruppen für Carbonylgruppen sind Ketale und 15 Hydrazone. Methoden zur Umwandlung von Ketonen in Ketale und Hydrazone und für deren Regeneration unter Bildung des Ketons sind bekannt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II können nach dem folgenden Reaktions-Schema hergestellt 20 werden:

H .0 .»v°

O * >

B

VI

B

VII

II

\y e ,0 •N v/

IIB

StK

VI IIA

cx

IX

Diese Umsetzungen werden in einer bevorzugten Ausführungsform folgendermassen durchgeführt:

Piperazinon wird mit einem Blockierungsmittel umgesetzt, vorzugsweise mit einem tertiärem Alkoxycarbonylrest, wie z.B. 2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenyl-acetonitril (BOC-ON), t-Butoxycarbonylazid oder Chlorameisensäure-t-amylester, in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan (DME), Chloroform, 1,2-Dichlorbenzol oder Toluol, bei einer Temperatur von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen etwa Yï bis 18 Stunden und vorzugsweise etwa 2 Stunden, wobei man ein blockiertes Piperazinon der Formel VI erhält, worin B die Schutzgruppe, vorzugsweise einen tert.-Alkoxycarbo-nylrest bedeutet.

Das Dianion der Formel VII wird durch Umsetzung des 55 blockierten Piperazinons der Formel VI mit einem geringen Überschuss, insbesondere 2 Äquivalente, vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten, einer ein Dianion erzeugenden starken Base gebildet, wobei als Base Alkalimetallamide wie Na-triumamid oder ein Dialkylaminolithium wie. z.B. Diethyl-60 aminolithium, Dicyclohexylaminolithium oder vorzugsweise Diisopropylaminolithium in Frage kommt, das seinerseits in situ durch Umsetzung eines Lithiumalkyls, wie z.B. n-Bu-tyllithium mit einem Dialkylamin wie Diisopropylamin, gebildet wird. Das Piperazinon der Formel VI wird mit der 65 Base in Gegenwart eines Ätherlösungsmittels, wie Diethyl-äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan oder Diglyme bei einer Temperatur von —40 bis 20°C und vorzugsweise bei etwa 0°C etwa 1 bis 5 Stunden und Vorzugs-

5

648 835

weise etwa 3 Stunden lang umgesetzt, wobei man das Dianion der Formel VII erhält.

Dem Reaktionsgemisch wird ein geeignetes elektrophiles Reagens zugegeben und dann wird weitere 1 bis 24 und vorzugsweise etwa 4 Std. bei 0 bis 50°C und vorzugsweise bei Raumtemperatur gerührt, wobei man ein Monoamin erhält, welches in 3-Stellung durch den Rest

-

Rb-0-X-

substituiert ist, wobei man nach der Aufarbeitung nach üblichen Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel c

tyo

NA-Alkyl

I yr~

B

x,-CH

Rb

VIIIC

H

rnr°H «

B V=/

erhält, worin X" die Methylen-, Carbonyl-, Hydroxymethy-len-, Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet.

Die gereinigte Verbindung der Formel VIIIB kann mit einem geeigneten Blockierungsreagens umgesetzt werden, wenn X die Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe darstellt, oder man kann dehydratisieren, wenn X" in Formel VIIIB die Hydroxymethylengruppe ist und man eine Verbindung anstrebt, worin X und Z zusammen den Methylidenrest bilden. Ist Z kein Alkylrest, so wird die geschützte Verbindung der Formel VIIIB, worin X" die Methylen- oder Thiogruppe, eine geschützte Carbonyl- oder geschützte Hydroxymethylengruppe oder den Methylidenrest bedeutet, mit einem geringen Überschuss, vorzugsweise mit etwa 1,1 Äquivalenten, einer starken Base der vorstehend genannten Art, z.B. mit Lithium- oder Natriumhydrid oder Natriumhexa-methyldisilazan, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels 3 bis 30 Std., vorzugsweise etwa 8 Std., bei einer Temperatur von —40 bis 20°C und vorzugsweise bei etwa 0°C umgesetzt, wobei man das Monoanion der Formel VIII erhält, welches dann seinerseits mit einem C1-C4-Alkylester, vorzugsweise dem Methylester, einer a-Halogenessigsäure der Formel

Halo-CH2-COOR

umgesetzt wird, worin Halo Chlor, Brom oder Iod und R einen C1-Ca~Alkylrest bedeutet. Dann wird erneut 1 bis 24 Stunden bei etwa 0 bis 50°C gerührt, wobei man einen Ester der Formel IIB erhält, der nach Standardmethoden hydro-lysiert wird, z B. durch Umsetzung mit wässrigem Lithiumhydroxid in einem niederen Alkohol während während 1 /20 Stunden, vorzugsweise während etwa Yi Stunden, wobei man dann die N4-geschützte, 3-substituierte 2-Oxo-l--piperazinessigsäure der Formel II erhält, worin Z Wasserstoff bedeutet.

Bedeutet Z einen geradkettigen C1-C4-Alkylrest, so wird die Verb-'ndung der Formel VIIIB, die in geschützter Form vorliegt, falls X den Hydroxymethylenrest bedeutet, mit zusätzlichen 2,2 Äquivalenten einer ein Dianion erzeugenden Base, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt, wobei man das Dianion der Formel IX erhält. Das Dianion wird mit einem Alkylhalogemd, wie Methyliodid oder Ethylenchlorid umgesetzt unter Bildung des 3,3-disubstituierten Monoanions der Formel VIIIA, das nach der Aufarbeitung eine Verbindung der Formel VIIIC liefert:

10 Diese wird mit einem geringen Überschuss, etwa 1 Äquivalent, einer starken Base und dann mit einem a-Halogen-essigsäureester, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt und dann hydrolysiert, wobei man die N4-geschützte 3,3-disub-stituierte 2-Oxo-l-piperazinessigsäure der Formel II erhält. i5 Die Reaktionsfolge kann auch ohne Unterbrechung durchgeführt werden. Ein Monoanion der Formel VIII, worin X' Methylen oder Thio bedeutet, das man durch Umsetzung eines elektrophilen Reagenses mit dem Dianion VII erhält, kann ohne Isolierung mit 1,1 Äquivalenten einer VIIIB 20 starken Base gemäss obiger Beschreibung umgesetzt werden, und das resultierende Dianion der Formel IV wird dann mit einem Alkylhalogenid und einer a-Halogenessigsäure unter Bildung von Verbindungen der Formel IIB, worin Z einen Alkylrest bedeutet, alkyliert.

25 Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit X' = Methylen geeignete elektrophile Reagenzien sind Benzylhalogenide der Formel

,-D-

CHz-Halo worin Halo Brom, Chlor oder Iod bedeutet und R„ und Rb die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Ben-35 zylhalogenide sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden herstellbar sind.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II mit X' = Carbonyl geeignete elektrophile Reagenzien sind Benzoylhalogenide der Formel

K 9

vO-!-

R

45 und Benzoatester der Formel

Halo

Rt

R

0R

50

worin R,t, Rb und Halo die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R einen CrC4-Alkylrest darstellt. Die Benzoylhalogenide und Benzoatester sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich oder nach bekannten Me-55 thoden herstellbar.

Bedeutet X die Carbonylgruppe und Z Wasserstoff, so muss man die Carbonylgruppe eines Ketons der Formel VIIIB mit einem blockierenden Reagens umsetzen, ehe man die Alkylierung des 1 ständigen Stickstoffatoms im Piperazin-60 ring in Angriff nimmt.

Beispielsweise kann man ein cyclisches Ketal durch Umsetzung des Ketons mit einem Alkylenglycol mit 2 bis 8, vorzugsweise mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, das 2 oder 3 Kohlenstoffatome in der Kette besitzt, welche die zwei Hy-65 droxylgruppen miteinander verknüpfen, bilden. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure während 12 bis 72 Std., wobei man das bei der Reaktion entstehende

648 835

6

Wasser azeotrop entfernt, typischerweise unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle. Beispiele für Alkylenglycole sind das 1,2-Ethandiol, welches die Carbonylgruppe in eine Ethylendioxymethylengruppe überführt, und das 2,2-Dime-thyl-propan-l,3-diol, welches mit der Carbonylgruppe einen 2.2-Dimethylpropylendioxymethylenrest bildet. Ebenso kann man ein Dialkylketal durch Umsetzung des Ketons mit einem niederen Alkylester der Orthoameisensäure in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels wie Methanol und eines sauren Katalysators wie Toluolsulfonsäure oder Ferri-chlorid und Ammoniumchlorid bilden. Da bei der Herstellung von Ketalen saure Bedingungen angewandt werden, ist es möglich, dass die den Stickstoff blockierende Gruppe während der Reaktion vom Piperazinring entfernt wird, weshalb es erforderlich ist, das Stickstoffatom des Ketal-substituierten Derivats erneut zu schützen. Man kann ein D'alkylhydrazon bilden, z.B. durch Umsetzung des Ketons bei Rückflusstemperatur eines alkoholischen Lösungsmittels mit einem unsymmetrischen Dialkylhydrazin, wie Dimethyl-hydrazin.

Bedeutet ferner X die Hydroxymethengruppe, oder X und Z bilden zusammen einen Methylidenrest, so wird das Dianion der Formel VII mît einem Benzaldehyd der Formel

R. 0

«ab-'«

umgesetzt, worin R, und Rh die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die resultierende Verbindung der Formel VIIIB worin X" Hydroxymethylen bedeutet, oder deren Alkoxidion, kann während etwa 1/5 bis 16 Std. und vorzugsweise während etwa ]A Sd. mit einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid umgesetzt werden, wobei man die dehy-dratisierte Verbindung erhält, in der X und Z zusammen die Methylidengruppe bilden, oder man setzt mit einem Hydroxylgruppen blockierenden Reagens zwecks Bildung des geschützten Derivats um. Beispielsweise kann man das Carbinol der Formel VIIIB in einem Eisbad mit Natriumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran umsetzen, wobei (2-Methoxyethoxy)methylchlorid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur etwa % bis etwa 2 Std. umgesetzt wird und man das (2-Methoxyethoxy)methoxyderivat erhält.

Benzaldehyde der obigen Formel sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren aus Handelsprodukten hergestellt werden.

Bedeutet X die Thiogruppe, so wird das Dianion der Formel VII mit einem Benzolsulfenylhalogenid der Formel

Ra-^J^-S-Halo

Rb oder mit einem Bis-(benzol)-disulfid der Formel oder mit einem Sulfonothiosäureester der Formel

0

0

umgesetzt, worin Ra, Rb und Halo die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die obigen Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

5 Bedeutet X die Sulfinylgruppe, so wird das Dianion der Formel VII mit einem Sulfinylhalogenid der Formel

Ra-0-S-Halo

V

umgesetzt, worin Ra, Rb und Halo die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindungen sind bekannt ,5 oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Bedeutet X die Sulfonylgruppe, so wird das Dianion der Formel VII mit einem Sulfonylhalogenid der Formel

R. 0 20 pv -$~\-S-Halo

0

umgesetzt, worin Ra, Rb und Halo die vorstehend angege-25 benen Bedeutungen besitzen. Auch diese Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Bedeutet Z einen geradkettigen Cj-C4-Alkylrest, so kann man die Reihenfolge der Alkylierung umkehren, wobei das 30 Dianion der Formel VII mit einem entsprechenden Alkyl-halogenid und das regenerierte Dianion mit einem elektro-philen Reagens der oben genannten Art umgesetzt wird,

wobei sich eine Verbindung der Formel VIIIC bildet, die ihrerseits mit einer Base das Monoanion ergibt und dann 35 mit einem a-Halogenessigsäureester, wie vorstehend beschrieben, umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formeln VIIIB oder VIIIC, worin X die Methylengruppe bedeutet, können auch hergestellt werden, indem das entsprechende (N-Benzyl-N-cyanomethyl) 40 phenyl-alanin-Derivat nach dem allgemeinen Verfahren der DOS 2 438 965 einer reduktiven Cyclisierung unterwirft,

unter anschliessender Debenzylierung und nachfolgendem Schutz des Ringstickstoffatoms und gegebenenfalls von Hy-droxylsubstituenten. Analoge der Formel VIIIB, worin X 4s und Z den Methylidenrest bilden, können auch durch De-hydrohalogenierung des entsprechenden 3-(a-Halogenbenzyl)-piperazinons hergestellt werden, z.B. nach dem allgemeinen Verfahren von H. Moureu et al., Bull. Soc. Chim. France 1956, S. 1785-7, worauf geeignete Blockierungsreaktionen so ausgeführt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIIIB und VIIIC können auf vorstehend beschriebene Weise mit a-Halogenessigsäureestern alkyliert werden.

Falls erwünscht, können die einzelnen Enantiomeren der Piperazinonderivate in eine beliebige Stufe nach Ein-55 führung des asymmetrischen Kohlenstoffatoms am C-3 unter Anwendung sämtlicher geeigneter bekannter Trennverfahren getrennt werden. Beispielsweise kann man das Piper-azin-Stickstoffatom eines Esters der Formel IIB entblockie-ren und das resultierende Amin mit einer optisch aktiven 60 Säure umsetzen, z.B. mit L-Weinsäure, wobei diastereomere Salze erhalten werden, die dann z.B. durch Kristallisation getrennt werden, worauf man die einzelnen Enantiomeren durch Behandlung mit wässriger Base, Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethylenchlorid, Ethyl-65 acetat oder Benzol, und Eindampfen des Extraktes zur Trockne regeneriert. Der getrennte Ester wird dann entblockiert, wobei man das Einzel-Enantiomer des Esters II erhält.

7

648 835

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel III können bevorzugt nach dem folgenden Reaktionsschema II hergestellt werden.

R

c R

o R'OaC /

d 7 ' ^

H*V

R ' 02CZ

HCHO

'N

Ii-}:

R'02Cv ß-s C02R'

R.

X ! I

H<_ Ó'

R'OpC Z

a* V>Ä

*dlv

]actam-^ - Spaltung

ZH

XIV Rdv^j^N^N"j

0'^,, co2r 1

Ci c^>

.5^

R

R

Z?

u „o

11

n ' CO?H

u H

Bei einer bevorzugten Ausführungsform geht man fol-gendermassen vor: Ein Phenylalaninderivat der Formel X, worin Rc Wasserstoff, Halogen oder den Benzyloxyrest und R(1 Wasserstoff oder Rc und Rd beide den Benzyloxyrest bedeuten, Z Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest darstellen, wird mit einem Überschuss von beispielsweise 1,5 bis 3 Äquivalenten Formalin bei einer Temperatur von etwa —20 bis 25°C, vorzugsweise bei etwa 0°C, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Ethylacetat, To-luol oder Methylenchorid, etwa 1 bis etwa 8 und vorzugsweise etwa 2 Stunden umgesetzt, wobei sich ein trimäres Produkt bildet, nämlich das 1,3,5-Triazintriacetat der Formel XI, das nach Standardverfahren isoliert wird, z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschliessendem Abdunsten des Lösungsmittels.

Phenylalaninderivate der Formel X sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich oder nach bekannten Methoden herstellbar sind, beispielsweise nach dem allgemeinen Verfahren der BE-PS 868 881. Vorzugsweise wird das L-Enantiomer des Phenylalaninderivats zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet.

Das 1,3,5-Triazintriessigsäurederivat der Formel XI wird durch Behandlung mit einer Lewis-Säure gespalten und das resultierende Methylenimin wird einer 2 + 2-Cycloaddi-tionsreaktion mit einem Überschuss an Aminoacetyl-Re-agens in Gegenwart einer starken tertiären Aminbase, wie Triethylamin oder Diazabicyclononan, unterworfen. Die Umsetzung erfolgt in inerter Atmosphäre, z.B. unter trockenem Argon, während 1 bis 24 und vorzugsweise während 2 bis 3 Std. bei einer Temperatur von —25 bis — 5°C in Gegenwart eines wasserfreien halogenierten Lösungsmittels, z.B.

von Methylenchlorid oder Chloroform. Die Lewis-Säure ist vorzugsweise Bortrifluoridätherat, jedoch kann man auch z.B. Zinn(IV)-chIorid, Titan(IV)-chlorid, Aluminiumchlorid oder andere Lewis-Säuren im Molverhältnis 3 Äquivalente 40 Lewis-Säure pro Äquivalent 1,3,5-Triazintriacetat-Trimer einsetzen.

Geeignete Aminoacetyl-Reagenzien sind unter anderen Phthalimidoacetylhalogenide, gemischte Anhydride mit tertiärer Butoxycarbonylaminoessigsäure und Azidoacetyl-45 halogenide. Das bevorzugte Aminoacetyl-Reagens ist Phthal-imidoacetylchlorid. Bei der bevorzugten Cycloadditionsreak-tion wird eine Lösung von 1,5 bis 2 Äquivalenten Phthal-imidoacetylchlorid in trockenem Methylenchlorid unter Rühren zu einem Gemisch des Trimeren mit 3 Äquivalenten so BF3. Et,0 in trockenem Methylenchlorid unter Argon zugetropft, und nach dieser Zugabe wird ein gleicher Überschuss Triethylamin, das über Kaliumhydroxid getrocknet worden war, zugetropft, wobei die Temperatur bei —25 bis —5°C gehalten wird und man die Reaktion 2 bis 3 Stun-55 den bei —20 bis — 5°C weiterlaufen lässt. Dann wird die Reaktion abgebrochen und man isoliert das resultierende Gemisch von Diastereomeren N-substituierten ß-Lactamen auf übliche Weise, z.B. durch Extraktion oder Chromatographie. Der Rückstand des Aminoacetyl-cycloadditions-60 reagenses wird gespalten oder nach einem geeigneten Verfahren verändert, wobei man ein 3-Amino-ß-lactam der Formel XII erhält.

Geeignete Methoden zur Entfernung der Phthaloyl- und t-Butoxycarbonylgruppen und zur Reduktion der Azido-65 gruppe sind bekannt. Die Azidogruppe kann z.B. unter Bildung eines ß-Lactams der Formel XII durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators reduziert werden.

648 835

8

Bedeutet R„ den Benzyloxyrest, so kann bei dieser Hydrierung auch der Phenolrest debenzyliert werden, so dass der Hydroxylsubstituent Rj erneut blockiert werden muss. Verwendet man als Cyclisierungsmittel ein gemischtes Anhydrid mit t-Butoxycarbonylaminoessigsäure, so kann man den t-boc-Rest nach jeder beliebigen bekannten Methode zur Entblockierung von durch t-boc geschützten Amino-gruppen entfernen (siehe oben).

Der Phthaloylrest wird durch Umsetzung des Phthal-imidolactams mit 1 Äquivalent-3-(Dimethylamino)-propyI-amin oder vorzugsweise mit Hydrazin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels abgespalten, z.B. ein primärer Alkohol der Formel R'OH, worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Man arbeitet bei einer Temperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels und vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur oder 25°C, wobei die Reaktionszeiten 4 bis 48 und vorzugsweise etwa 24 Stunden betragen.

Die resultierenden ß-Lactame der Formel XII werden nach Standardmethoden isoliert, z.B. durch Lösung in einem organischen Lösungsmittel, Filtrieren und Abdunsten des Lösungsmittels. Dann wird in einem Alkohol der Formel R'OH gelöst. Die Lösung wird mit einer starken Säure gesättigt, z.B. mit trockenem Chlorwasserstoff, und etwa 8 Std., bis 4 Tage stehengelassen oder bei Siedetemperatur des Lösungsmittels etwa 1 bis 4 Std. unter Rückfluss gekocht, bis die Spaltung des ß-Lactams beendet ist, wobei man die Diastereomeren des Diesters der Formel XIII erhält, die isoliert werden können, z.B. durch Neutralisieren mit einer anorganischen Base, wie Natriumbicarbonat, und Extraktion mit einem geeeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.

Der Diester der Formel XIII wird cyclisiert, indem man ihn etwa 8 Std. bis 3 Tage und vorzugsweise etwa einen Tag in einem protischen Lösungsmittel bei pH 8,5 bis 12 bei Raumtemperatur stehen lässt, wobei man den 6-Oxo-2--piperazincarbonsäureeester der Formel XIV erhält. Die Lösung wird mit einer geeigneten Base, z.B. mit Alkalimetall-bicarbonat oder -carbonat, tertiären Aminen, wie Triethylamin oder anionischen Austauscherharzen basisch gestellt.

Geeignete protische Lösungsmittel sind z.B. Alkohole der Formel R'OH. Die bevorzugte Base zur Cyclisierung des Diesters der Formel XIII ist ein Anion-Austauscherharz, das beispielsweise mit Natriumhydroxid auf pH 8,5 bis 9 ein-5 gestellt ist. Geeeignte Anionen-Austauschharze sind bekannt, hiezu gehören z.B. das Harz AG2-X8, ein vernetztes Polystyrolharz (Hersteller Bio-Rad Laboratories Inc.), ferner das Harz Dowex 2-X8, ein ähnliches Produkt der Dow Chemical Co. Die Cyclisierung erfolgt spontan in Abwesenheit 10 zugesetzter Base in polaren protischen Lösungsmitteln wie Methanol im Verlauf von etwa 3 Tagen.

Nach der Cyclisierung wird die Verbindung der Formel XIV nach Standardverfahren isoliert, die 4-Stellung des Piperazinrings wird in konventioneller Weise mit einem 15 Blockierungsmittel geschützt, dann wird der Ester hydro-lysiert und man erhält die gewünschte Verbindung der Formel III. Das vorstehend beschriebene Verfahren liefert ein Gemisch diastereomerer 6-Oxo-2-piperazincarbonsäurederi-vate. Arbeitet man mit optisch aktiven Formen des Phenyl-20 alaninderivats der Formel X, so bewirken Kristallisierung oder Chromatographie die Trennung der beiden Isomeren, die durch Einführung eines zusätzlichen asymmetrischen Kohlenstoffatoms entstanden sind. Die einzelnen Diastereomeren können nach Standardmethoden in jeder beliebigen 25 Stufe der Synthese nach der Cycloaddition getrennt werden. Vorzugsweise trennt man die Diastereomeren des geschützten Vorläufers des ß-Iactams XII unter Anwendung konventioneller Methoden wie fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie oder Dünnschichtenchromatographie mit 30 geeignetem Lösungsmittelsystem. Ferner kann man auch eine Verbindimg der Formel III oder den blockierten Ester aus der Verbindung XIV durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie in die einzelnen Diastereomeren zerlegen.

35

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch folgende Beispiele illustriert. In der folgenden Beschreibung bedeuten ph den Phenylrest, COa + oder t-boc bezeichnen den tert.-Butoxycarbonylrest, TFA bezeich-40 net die Trifluoressigsäure und gly, phe und leu bezeichnen die Reste von Glycin, Phenylalanin und Leucin.

Cl'^C02C2Hs +

H2N-^/NH2

(a) ra =

(b) Ra = F

(c) Ra = H

r

H

N^Ö N j co2-t-

p-C02H

citerà

9

648 835

Beispiel 1 2-Piperazinon (1)

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren von S.R. Aspinall, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1202 (1940) hergestellt.

Beispiel 2 t-Butyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat (2)

Zu einem Gemisch von Piperazinon 1 (1,0 g, 1,0 X 10"2 Mol) und 15 ml mit Molekularsieb getrocknetem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von Di-tert.-butyl-dicarbonat (2,4 g, 1,1 X 10~2 Mol) in 5 ml mit Molekularsieb getrocknetem Tetrahydrofuran zugetropft. Sofort beginnt Kohlendioxidentwicklung und das Ausgangsmaterial löst sich langsam. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet und man erhält die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan in Form farbloser Plättchen kristallisiert; Ausbeute 1,2 g (60%), F. 159 bis 161°C.

Beispiel 4a

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)--1-piperazinacetat (4a)

5 Zu einer Lösung von t-boc-(4-Benzyloxybenzyl)piperazi-non 3a (2,66 g, 6,72 . 10-3 Mol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei Raumtemperatur Natriumhydrid portionsweise zugesetzt (0,30 g, 7,4 . 10"3 Mol), 59% Öldispersion). Nach J^stündigem Rühren bei Raumtempera-io tur wird eine Lösung von 0,62 ml a-Bromessigsäuremethyl-ester (7,4 . 10"3 Mol) mit einem Tropftrichter zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, in Wasser gegossen und dreimal mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäss-i5 riger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einengen des Filtrats erhält man ein viskoses Öl das nach Säulenchromatographie (Silicagel, 10% EtOAc/ CHC13) ein klares, farbloses Öl ergibt. Dieses Öl kristalli-20 siert im Kühlschrank. Der resultierende Feststoff wird mit Hexan verrieben und dann abfiltriert, dabei erhält man die Titelverbindung in Form farbloser zusammenhängender Nadeln in einer Menge von 2,3 g (74%), F. 84 bis 87°C.

Beispiel 3a t-Butyl-3-oxo-2[4-benzyloxybenzyl]-l-piperazincarboxylat (3a)

Zu einer Lösung von 7,7 ml trockenem Diisopropylamin (5,5 X 10~2 Mol) und 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Argon bei 0°C eine Hexanlösung von n-Butyl-lithium (21,2 ml, 5,5 X 10~2 Mol) zugetropft. Nach % stündigem Rühren bei 0°C wird eine Lösung von t-boc-Piper-azinon (2) (5,0 g, 2,5 X 10~2 Mol) und 125 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 3 Std. bei 0°C gerührt, dann wird eine Lösung von p-Benzyloxybenzylchlorid (6,40 g, 2,75 . 10"2 Mol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran über einen Tropftrichter zugetropft. Das Gemisch wird noch 1 Std. bei 0°C gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Anschliessend wird das Gemisch über Nacht gerührt und danach mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Diethyläther und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und dann mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, die Methylenchloridextrakte werden analog behandelt. Äther- und Methylenchloridextrakte werden dann vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Einengen des Filtrats erhält man die Titelverbindung als nahezu farblosen Feststoff, der aus Ethylacetat in Form farbloser Prismen kristallisiert; Ausbeute 5,2 g (53%), F. 145 bis 147°C.

Beispiel 3b t-Butyl-3-oxo-2-(4-fluorbenzyl)-1 -piperazincarboxylat (3b)

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 3a das p-Benzyl-oxybenzylchlorid durch 4-FIuorbenzylchlorid, so erhält man die Titel Verbindung vom F. 145 bis 147°C.

Beispiel 3c t-Butyl-3-oxo-2-benzyl-1 -piperazincarboxylat (3c)

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3a, jedoch mit Benzylbromid anstelle des p-Benzyloxybenzylchlorids, so erhält man die Titelverbindung vom F. 152 bis 154°C.

Beispiel 4b

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorbenzyl)-l--piperazinacetat (4b)

3o Setzt man im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 3b ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 4c

35 Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzyl-l-piperazin-

acetat (4c)

Setzt man im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 3c ein, so wird die Titelverbindung erhalten.

40

Beispiel 4'a

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyI)--1-piperazinacetat (4a)

45

Zu einer Lösung von 0,31 ml (2,2 Millimol) Diisopropylamin in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0°C wird unter Argon mit Hilfe eines Tropftrichters eine Hexanlösung von n-Butyllithium (0,9 Milliliter, 2,2 Millimol) zugetropft, so Nach etwa % Std. wird eine Lösung von t-boc-Piperazinon (2) (0,200 g, 1,0 Millimol) in 5 ml Tetrahydrofuran aus einem Tropftrichter zugetropft. Die resultierende Lösung wird bei 0°C während 3 Std. metalliert, dann wird eine Lösung von 0,256 g (1,1 Millimol) 4-Benzyloxybenzylchlorid in 55 2 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Lösung wird 1 Std. bei 0°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und erneut über Nacht gerührt.

Dann werden 0,095 ml (1,1 Millimol) a-Bromessigsäure-methylester über einen Tropftrichter zur Lösung zugegeben, 6o anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach wird das Gemisch in Ethyläther/Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge-65 trocknet. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und das resultierende gelbe Öl wird mit 20% Ethylacetat/Chloroform chromatographiert, dabei erhält man die Verbindung 4a als Öl, das beim Stehen kristallisiert; F. 84 bis 87°C.

648 835

10

Beispiel 5a

4-(t-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-benzyloxybenzyl)-l--piperazinessigsäure (5a)

t-Boc-piperazinoacetat 4a (0,251 g, 5,37. 10-4 Mol), lM-wässriges LiOH (0,59 ml, 5,9 . 10~4 Mol) und 2 ml Methanol werden 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und das resultierende gelbe Öl wird in Methylenchlorid gelöst u. in einen Scheidetrichter gefüllt und dort mit 0,5molarer wässriger Salzsäure gewaschen. Die Methylenchlorid-Schicht wird abgetrennt und die saure wässrige Phase wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt, dabei erhält man die Titelverbindung als farblosen Schaum, der gemäss Dünnschichtenchromatogramm an Silicagel-Platten homogen ist. Die Struktur der Verbindung 5a wurde durch das NMR-Spektrum ermittelt: (CDC13) 8 1,27 (S, 9, t-boc),

3,09-4,07 (m, 8, Methylengruppen), 4,68 (t, 1, C3-H), 4,97 (S, 2, Benzyloxymethylen), 6,89 (q, 4, aromatisch) 7,30 (S, 5, aromatisch), 9,99 (breit, S, 1, Säure).

Die beiden Enantiomeren von .5 werden durch Salzbil-5 dung mit d-(+)-a-Methylbenzylamin und ansschliessende Kristallisation nach bekannten Verfahren getrennt.

Beispiel 5b

4-(t-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-fluorbenzyl)-l-piperazin-10 essigsäure (5b)

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5a die Verbindung 4a durch die Verbindung 4b, so erhält man die Titelverbindung.

15

Beispiel 5c

4-(t-Butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzyl-l-piperazin-essigsäure (5c)

20 Verwendet man im Verfahren von Beispiel 5a die Verbindung 4c, so wird die Titelverbindung erhalten.

h2n

1) 1.0 Na0H

2) HCH0 H *HC1 Et0Ac/H20 C02CH3

15 (a) Rc = H "

(b) R = ÊXcHs-0-

14

1) BF *OEt

2)

ifiri

■> R

R

A

R

NCHJ20C1

Ü

3) Et3N

ih

C02CH3

C°2CH3

15

(syn) H?NNH^ ^

CH3OH

15 (syn) (a) Rc= H

H2N H

n. H

co2ch3

16 (syn)

(b) Rc [OJch^q.

1) CH3OH H2N

15 (anti)

HCl

2) NaHCO.

H

Y

0=C NH

OCH

3 C02CH3

17 (syn)

11

648 835

17 Basis

(syn) AG2-X8 Harz ch3OH

'N^nCO„CH

H H 18 (trans)

2 3

1) 0[co2+!2

2) LiOH oder Pyridin

Lil/A ^ R

3) H+

H N

19 (trans)

15 (anti)

NxV-co2H

Beispiel 6

Die Verbindungen der Formel 13 sind im Handel erhältlich.

Beispiel 7a

Trimethyl-a,a',a"-tribenzyl-l,3,5(2H,4H,6H)-triazin--1,3,5-triacetat (14a)

10,0 g (46,4 Millimol) L-Phenylalanin-methylester-hy-drochlorid 13a werden in 60 ml Wasser gelöst und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Dann werden 1,90 g (47,5 Millimol) Natriumhydroxid-Pellets unter kräftigem Rühren zugegeben. Sobald Lösung eingetreten ist, werden 30 ml Ethylacetat zugesetzt, dann werden 7,6 ml (100 Millimol) 37% ige Formalinlösung zugetropft. Das Gemisch wird 2 Std. bei 0°C gerührt, dann in verdünnte wässrige Natriumchloridlösung gegossen und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 8,3 g eines halbkristallinen Materials erhält.

Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan/Ethylacetat erzielt man 7,95 g (89,7%) der Verbindung 14a in Form weisser Nadeln vom F. 134 bis 137,5°C;

14a:

r«]n25 = -101,1° (C = 4,37, EtOAc).

Verwendet man DL-Phenylalanin-methylester. HCl statt L-Phenylalanin-methylester. HCl, so erhält man das DL-Analoge der Verbindung 14a, das aus Cyclohexan in Form weisser Kristalle vom F. 106 bis 108,2°C kristallisiert.

Beispiel 7b

TrimethyI-a,a',a"-tris(4-benzyloxybenzyl)-l,3,5-(2H,4H,6H)--triazin-l,3,5-triacetat (14b)

Verwendet man O-Benzyl-L-tyrosin-methylester-hydro-chlorid anstelle von L-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid im Verfahren von Beispiel 7a, so erhält man die Titelverbindung 14b in 96%iger Ausbeute als gelbes Öl, das beim Stehen teilweise kristallisiert:

NMR (CDClj) 5 7,4-6,6 (m. 9H), 4,87 (s, 2H), 3,8-3,3 (m, 6H, -OCH3 bei 3,53), 2,78 (d, J = 7Hz, 2H).

Beispiel 8a

MethyI-3-phthalimido-2-oxo-a-benzyl-l-azetidinacetat (15a)

Zu einer Lösung von 21,4 g (37,3 Millimol) der Verbindung 14a in 750 ml trockenem Methylenchlorid (über Phos-phorpentoxid frisch destilliert) werden in Argonatmosphäre unter Rühren 13,8 ml (112 Millimol) BF3. OEt, (über Cal-ciumhydrid destilliert) zugegeben. Die Lösung wird 20 min bei 25°C gerührt und dann auf —25 bis —20°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 30,1 g (135 Millimol) Phthal-25 imidoacetylchlorid in 70 ml trockenem Methylenchlorid im Verlauf von 20 min zugetropft. 35 min nach beendeter Zugabe des Säurechlorids werden 34,3 ml (247 Millimol) Triethylamin (über Kaliumhydroxid-Pellets getrocknet) im Verlauf von 10 min zugetropft, wobei die Lösung bei —25 bis 30 — 20°C gehalten wird. Es tritt eine leuchtend orange Färbung auf, die sich jedoch mit Zusatz von jedem Tropfen Triethylamin in den frühen Stadien der Zugabe rasch verteilt; gegen das Ende der Zugabe bleibt die orange Färbung bestehen. Das Reaktionsgemisch wird 2% Std. bei —25 bis 35 —5°C gehalten, dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Methylenchlorid/Ethylacetat/Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit kalter 5% iger Salzsäure, einmal mit Wasser, zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Na-40 triumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man ein halbkristallines orangefarbenes Öl, das in Ethylacetat suspendiert und filtriert wird. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird aus 175 ml Methanol/Ethyl-acetat umkristallisiert, wobei man 12,8 g (30,3 %) der reinen 45 Titelverbindung 15a (syn) in Form weisser Nadeln erhält. Durch ein weiteres Umkristallisieren wird die analytisch reine Verbindung vom F. 153 bis 155,5°C erhalten; [aV5 = -135,7° (C = 2,4958, EtOAc).

Die Mutterlauge wird an 650 g Silicagel chromatogra-50 phiert unter Eluieren mit 1,68% CH3OH/CH2Cl2, wobei man 18,9 g eines Gemischs aus (syn) und (anti) 15a erhält, hauptsächlich bestehend aus 15a (anti) (gelbes Öl), und einem nicht identifizierten dritten Produkt (die B-Lactame 15a (syn und anti) machen etwa 2/3 des Gemischs aus). 55 Das gereinigte Gemisch der ß-Lactame 15a (syn und anti) aus DL-Phenylalaninmethylester zeigt folgende Spektraleigenschaften: IR (unverdünnt) 1765, 1740, 1720 cm"1; NMR (CDCI3) S 7,90-7,58 (m, 4H), 7,24,und 7,22 (2s, 5H) 5,40 (dd, J = 4, 5 Hz), 5,22 (dd, J = 3,5, 6Hz), 4,93-4,10 60 (m, 2H total für alle Signale 8 5,4-4,10), 3,95-3,53 (m, 1H), 3,79 und 3,67 (2s, 3H), 3,35-3,05 (m, 2H).

Beispiel 8b

MethyI-3-phthalimido-2-oxo-a-(4-benzyloxybenzyl)-l-azetidin-5 -acetat (15b)

Ersetzt man im Beispiel 8a die Verbindung 14a durch die Verbindung 14b, so erhält man nach dem Chromatogra

648 835

12

phieren des rohen Reaktionsgemischs die Titelverbindung 15b in 34 bis 43 %iger Ausbeute als weissliches halbkristallines Material, das nach dem Umkristallisieren aus Metha-nol/Ethylacetat weisse Kristalle 15b (syn); F. 148 bis 148,5°C ergibt;

[a]D25 = -105,3° (c = 2,03 EtOAc).

Die Mutterlauge wird zu einem Öl eingeengt, das ein Gemisch aus (syn) und (anti) 15b mit überwiegendem Anteil 15b (anti) ist.

Das gereinigte Gemisch der ß-Lactame 15b (syn und anti) zeigt folgende Eigenschaften im Spektrum: IR (unverdünnt) 1770, 1745, 1720 cnr1; NMR (CDC13) 5 7,68 (bs, 4H), 7,33 (s, 5H), 7,08-6,80 (m, 4H), 5,38-5,13 (m, 1H), 5,00 (s, 2H) 4,9-5,61 (m, 1H), 3,96-3,38 (m, 4H, -OCH3 bei 3,78 und 3,68), 3,33-2,95 (m, 2H).

Beispiel 9

Methyl-3-amino-2-oxo-a-benzyl-l-azetidinacetat

[16a (syn)]

Zu einer Suspension von 6,42 g (17,0 Millimol) der Verbindung 15a (syn) in 75 ml trockenem Methanol werden in Argonatmosphäre unter Rühren aus einem Tropftrichter 0,600 ml (18,3 Millimol) 97%iges wasserfreies Hydrazin zugetropft. Die Lösung wird 21 Std. bei 25 °C gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Dann wird Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch wird durch Celite filtriert, um das Phthalhydrazid zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt und ergibt 4,7 g der Verbindung 16a in Form eines farblosen Öls; NMR (CDC13) o 7,20 (2, 5H), 4,63 (dd, J=6, 9Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1H), 3,70 (s, ~ 3H), 3,55-3,3 (m, ~ 2H), 3,2-2,8 (m, 2H), 2,5-1,8 (bs, 2H).

Beispiel 10

N-[2-Amino-2-(methoxycarbonylethyl)]-L-phenylalanin--methylester-dihydrochlorid [17a (syn)]

Die gemäss Beispiel 9 hergestellte Verbindung 16a (syn) wird in 150 ml trockenem Methanol gelöst, die Lösung wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei sie sich stark erhitzt, dann einen Tag bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Wasser versetzt und das Gemisch wird filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumbicar-bonat basisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 4,5 g der Verbindung 17a (syn) als farbloses Öl erhält; NMR (CDC13) 5 7,20 (s, 5H), 3,73-3,3 (m, 8H, -OCH3 bei 3,65 und 3,62), 3,03-2,66 (m, 4H), 1,63 (bs, 3H).

Beispiel IIa trans-Methyl-6-oxo-5-benzyl-2-piperazincarboxylat

[18a (trans)]

Des gemäss Beispiel 10 erzeugte Öl wird in 200 ml Methanol gelöst, dann werden 4,5 g des Anionenaustauscher-harzes AG2-X8 (basisch gemacht durch Waschen mit 2n-Natriumhydroxid, mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral ist und schliesslich mit Methanol gewaschen) zugegeben und das Gemisch wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, danach wird das Harz zweimal mit je 25 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur 18 Std. stehengelassen und danach im Vakuum eingeengt, wobei man 3,97 g [Gesamtausbeute 94% ausgehend von 15a (syn)] der Verbindung 18a (trans) in Form farbloser Kristalle erhält. Beim Umkristallisieren aus Cyclo-hexan/Ethylacetat werden weisse Kristalle vom F. 101,5 bis

103,5°C erhalten; NMR (CDC1,) 8 7,21 (s, 5H), 6,26 (bs, 1H), 4,09 (dd, J = 4,5, 10 Hz, ÌH), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,26 (m, 3H), 3,00-2,69 (m, 2H), 1,64 (s, 1H).

5 cis-Methyl-6-oxo-5-benzyl-2-piperazincarboxylat [18a (eis)]

Verwendet man die Verbindung 15a (anti) anstelle von 15a (syn) im Verfahren von Beispiel 9 und setzt man dann das Produkt nach dem Verfahren von Beispiel 10 und obigem Verfahren um, so erhält man die Verbindung 18a (eis) 10 als blassgelbes viskoses Öl.

Beispiel IIb trans-Methyl-6-oxo-5-(4-benzyloxybenzyl)-2-piperazin-carboxylat [18b (trans)]

15

Wird im Verfahren von Beispiel 9 die Verbindung 15b (syn) anstelle von 15a (syn) eingesetzt und das Produkt dann nach dem Verfahren von Beispiel 10 und IIa weiterbehandelt, so erhält man die Titelverbindung 18b (trans) in Form 20 weisser Kristalle vom F. 126 bs 128°C.

cis-Methyl-6-oxo-5-(4-benzyloxybenzyl)-2-pperazin-carboxylat [18b (cis)]-hydrochlorid

Verwendet man m Verfahren von Beispiel 19 die Ver-25 bindung I5b (anti) anstelle von 15a (syn), worauf das Produkt nach den Verfahren der Beispiele 10 und IIa umgesetzt wird, so erhält man die Verbindung 18b (eis) als Öl das in ethanolischer Salzsäure gerührt wird. Das resultierende Hydrochlorid wird aus Butanon/Methanol umkristallisiert, 30 es schmilzt bei 207 bis 209°C (Zers.).

Beispiel 12a trans-5-Oxo-6-benzyl-1,3 -piperazindicarbonsäure-1 -t--butylester [19a (trans)]

35

Ein Gemisch aus 7,40 g (29,8 Millimol) der rohen Verbindung 18a (eis und trans) und 7,6 ml (33 Millimol) Di-tert.-butyl-dicarbonat in 75 ml Tetrahydrofuran wird 2 Std. auf 50 bis 55°C erwärmt. Dann wird die Lösung im Va-«(okuum eingeengt und der Rückstand wird an 300 g Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 2,8% CH3OH/ CH2C12, wobei man 3,2 g t-Boc-18a (eis) und 1,6 g t-Boc 18a (trans) erhält. Umkristallisieren beider Produkte aus Methylenchlorid/Cyclohexan ergibt das t-Boc-18a (eis), F. 45152-155,5°C und das t-Boc- 18a (trans), F. 174-176°C, die beide in Form feiner weisse Kristalle anfallen.

Eine Lösung von 1,15 g (3,30 Millimol) t-Boc-18a (trans) und 1,32 g (9,90 Millimol) Lithiumiodid in 10 ml Pyridin wird unter Argon 3 Std. unter Rückfluss gekocht. Die Lö-50 sung wird abgekühlt und im Vakuum eingeengt, das zurückbleibende Öl wird in Wasser gelöst und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird mit kalter verdünnter wässriger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat/Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Koch-55 salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man 0,77 g (70%) eines weisslichen Feststoffs, aus dem nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol die reine Verbindung 19a (trans) vom F. 193-194°C (Zers.) erhalten wird.

60

cis-5-Oxo-benzyl-l,3-piperazindicarbonsäure-l-t-butylester [19a (eis)]

Zu einer Lösung von 0,25 g (0,72 Millimol) t-Boc-18a (eis) in 10 ml Methanol werden 1,2 ml l,0molare Lithium-65 hydroxidlösung zugegeben und die resultierende Lösung wird 18 Std. bei 25°C gerührt. Dann wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wird mit kalter verdünnter

13

648 835

wässriger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 0,16 g (67%) der Verbindung 19a (eis) in Form weisser Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol erhält man die reine Verbindung 19a (eis) NMR (CDC13) 5 7,73 (bs, 1H), 7,5 (bs, 1H), 7,22 (s, 5H), 4,83-3,93 (m, 3H), 3,27-2,5 (m, 3H), 1,25 (s, 9H).

Beispiel 12b cis-5-Oxo-6-(4-benzyloxybenzyl)-l,3-piperazindicarbonsäure--1-t-butylester [19b (eis)]

Wird im Verfahren von Beispiel 12a die Verbindung 18b (eis) anstelle von 18a (trans) eingesetzt, so erhält man das rohe t-Boc-derivat 18b (eis); NMR (CDC13) § 7,3 (s), 7,15-6,73 (m), 4,96 (s), 4,8-3,9 (m), 3,71 (s), 3,2-2,65 (m), 1,25 (s). Die anschliessende Hydrolyse führt zur Titelverbindung.

trans-5-Oxo-6-(4-benzyloxybenzyl)-l,3-piperazindicarbon-säure-l-t-butylester [19b (trans)]

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 12a die Verbindung 18b (trans) anstelle von 18a (trans), so erhält man das t-Boc-derivat 18b (trans); NMR (CDC13) 5 7,55 (m, 1H), 7,33 (s, 5H), 7,13-6,75 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 4,83-3,77 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,25-2,6 (m, 3H), 1,28 (s, 9H). Die nachfolgende Hydrolyse ergibt die Titelverbindung.

H

er

N

C02 + 2

25

Beispiel 13

t-Butyl-3-oxo-2-phenylthio-l-piperazincarboxyIat (23)

Zu einer Lösung von 0,31 ml (2,2 Millimol) trockenem 5 Diisopropylamin und 2 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0°C wird unter Argon eine Hexanlösung von n-Butyllithium (0,90 ml, 2,2 Millimol) zugetropft. Nach ^stündigem Rühren wird eine Lösung der Verbindung 2 (0,200 g, 1,00 Millimol) in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft, wor-10 auf noch 3 Std. gerührt wird. Eine Lösung von 0,240 g (1,10 Millimol) Diphenyldisulfid in trockenem Tetrahydrofuran wird zugetropft und das Gemisch wird 1 Std. bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Sodann wird über Nacht weitergerührt und das Reaktions-15 gemisch wird in Äther/Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet. Das resultierende gelbe Öl wird chromatographiert 20 unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Chloroform. Beim Verreiben des Rückstands mit Äther erhält man 0,180 g (59%) des farblosen Feststoffs 23 vom F. 138 bis 140°C. Zur Herstellung der Verbindung 23 kann auch der Phenyl-ester von Benzolsulfonothiosäure anstelle von Diphenyldisul-25 fid eingesetzt werden.

Beispiel 14

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-ovo-5-phenylthio-l--piperazinacetat (24)

30

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 23 anstelle der Verbindung 3a, so wird die Titelverbindung erhalten.

H

rN^u co2 +

25

Beispiel 15

t-Butyl-3-oxo-2-benzylidenyl-l-piperazincarboxylat (25)

60 Zu einer Lösung von 0,31 ml (2,2 Millimol) Diisopropylamin und 2 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0°C wird unter Argon eine Hexanlösung von n-Butyllithium (0,90 ml, 2,2 Millimol) zugetropft. Nach einer halben Stunde wird eine Lösung der Verbindung 2 (0,200 g, 1,00 Millimol) in trok-65 kenem Tetrahydrofuran zugetropft und es wird 3 Std. bei 0°C gerührt, dann werden 0,11 ml (1,1 Millimol) Benzaldehyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. gerührt, dann wird das Kühlbad entfernt und es werden noch weitere

+ O-CH0

I—C02CH3

fNY°

kN-^CH-0 C02 +

I—C02CH3

rNr°

\\h-q co2 +

ÇtcHO co2 -j-

V

648 835

14

2 Std. gerührt. Dann werden 0,078 ml (1,1 Millimol) Acetyl-chlorid zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt, in Äther/Wasser gegossen und wie in Beispiel 23 geschrieben gereinigt. Beim Chromatographieren an Silicagel mit 10% Methanol/Chloroform erhält man den farblosen Feststoff 25 vom F. 191 bis 193°C.

Beispiel 16

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzylidenyl-l--pierazinacetat (26)

Wird im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 25 anstelle der Verbindung 3a verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

H .N

er

N'

co2 +

a) X =5 j Ra=Cl b) X=S0, R =H

a c) X=502, R =H

a d) X=C0, R^=H

O

X-Halo

H

Nf0

^XhQ co2 +

27

R

I—C.O2CH3

rNv^0

Sm^CH3A-x

< X—fVRa

28

29

Beispiel 17a t-Butyl-2-(4-chlorphenylthio)-3-oxo-l-piperazincarboxylat (27a)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a (4-Chlorphenyl)sulfe-nylchlorid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17 b t-Butyl-2-phenylsulfinyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat (27b)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Benzolsulfinylchlorid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17 c t-Butyl-2-phenylsulfonyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat (27c)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Benzolsulfonylbromid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17d t-Butyl-2-benzoyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat (27d)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Benzoylchlorid anso stelle von p-Benzyloxybenzylchlorid verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

Ferner kann man auch das p-Benzyloxybenzylchlorid durch Ethylbenzoat ersetzen, um die Verbindung 27d zu erhalten.

55 Beispiel 18a t-Butyl-2-(4-chlorphenylthio)-2-methyl-3-oxo-l-piperazin-carboxylat (28a)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a die Verbindung 27a 60 anstelle der Verbindung 2 und Methyliodid anstelle von p-Benzyloxy-benzylchlorid verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 18b t-Butyl-2-phenylsulfinyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazin-65 carboxylat (28b)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Methyliodid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid und die Verbindung 27b an-

15

648 835

stelle der Verbindung 2 eingesetzt, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 18c t-ButyI-2-phenylsulfonyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat

(28c)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Methyljodid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid und die Verbindung 27c anstelle der Verbindung 2 eingesetzt, so erhält man die Titel- ] Verbindung.

Beispiel 18d t-Butyl-2-benzoyl-2-methyl-3-oxo-l-piperazincarboxylat (28d)

Wird im Verfahren von Beispiel 3a Methyliodid anstelle von p-Benzyloxybenzylchlorid und die Verbindung 27d anstelle der Verbindung 2 eingesetzt, so erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 19 a

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-(4-chlorphenylthio)-3--methyl-l-piperazinacetat (29a)

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 28a anstelle von 3a, so wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 19b

10 MethyI-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-phenylsulfinyl-3--methyl-l-piperazinacetat (29b)

Wird im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 28b anstelle von 3a verwendet, so erhält man die Titelverbin-

15 dung.

Beispiel 19c

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-phenylsulfonyl-3--methyl-l-piperazinacetat (29c)

20

Wird im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 28c anstelle von 3a verwendet, so erhält man die Titelverbindung.

25 Beispiel 19 d

Methyl-4-(t-butoxycarbonyl)-2-oxo-3-benzoyl-3-methyl-l--piperazinacetat (29d)

Wird im Verfahren von Beispiel 4a die Verbindung 28d

30 anstelle von 3a verwendet so erhält man die Titelverbindung.

HO HO

m oh 0^0- 0ch3

F"W"CH0' ^ N Ch'£3"f ' ^

eoo + eoo -f-

35 56

Beispiel 20

t-Butyl-3-oxo-2-(a-hydroxy-4-f luorbenzyl)-1 -piperazin-45 carboxylat (35)

Zu einer Lösung von 3,1 ml (22 Millimol) Diisopropyl-amin in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0°C wird unter Argon eine Hexanlösung von n-Butyllithium (13,8 ml, so 22 Millimol) zugetropft. Nach 3 Std. wird eine Lösung der Verbindung 2 (2,0 g, 10 Millimol) in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und es wird 3 Std. bei 0°C gerührt, dann werden 13,6 g (11 Millimol) 4-Fluorbenzaldehyd zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 68 Std. bei Raum-55 temperatur gerührt, in Wasser gegossen und in Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet bei der vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei man die Verbindung 35 vom F. 219°C 60 (Zers.) erhält.

Beispiel 21

t-Butyl-3-oxo-2-[a-(2-methoxyethoxy)methoxy-4-fluorbenzyl]--1-piperazincarboxylat (36)

65

Zu 0,13 g (0,0054 Mol) NaH (0,22 g einer 61 %igen Dispersion in öl, mit Hexan gewaschen) in 10 ml Dimethyl-formamid werden 1,6 g der Verbindung 35 in 20 ml trocke-

648 835

16

nem Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch wird 30 min bei 0°C gerührt. Eine Lösung von 0,67 g (0,0055 Mol) (2-Methoxyethoxy)methylchlorid in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird zugegeben und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, eine Stunde gerührt und in 50 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird in Ethylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Hexan verrieben, dann wird filtriert, wobei man die Titelverbindung erhält.

h

(X

'n , «

+ 00C

R-O

0

-f- ooc h

(Y r\

Beispiel 22

t-Butyl-3-oxo-2-(«-ethylendioxybenzyl)-l-piperazincarboxylat

(32)

5 Ein Gemisch aus 2,0 g (6,5 Millimol) 27d, 1,25 g (20,0 Millimol) Ethylenglycol und 1,0 g p-Toluolsulfonsäure-mono-hydrat wird in 50 ml Benzol unter einer Dean-Stark-Falle am Rückfluss gekocht, bis die Wasserabscheidung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit gesättigter Na-lo triumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit 2,2 g (10 Millimol) Di-t-butyldicarbonat bei Rück-fiusstemperatur gerührt und dann zu einem festen Rückstand eingeengt, der beim Umkristallisieren aus Benzol/ 15 Hexan die Titelverbindung liefert.

27 d

39

V

Claims (2)

1. 648 835

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel w

   w

   !

   a

   N

   i

   B,

   xi-CH

   worin W einen der Reste -CH2COOH oder -CH2COOR oder Wasserstoff bedeutet, R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, Z Wasserstoff oder ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die Methylengruppe, die Carbo-nylgruppe, die Hydroxymethylengruppe, eine durch Benzyl, Methyl, tert. Butyl, Trialkylsilyl, Alkoxyalkyl, (2-Methoxy-ethoxy)methyl oder Tetrahydropyranyl geschützte Hydroxymethylengruppe, eine als Ketal oder Hydrazon geschützte Carbonylgruppe, die Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, unter der Massgabe dass, wenn X1 eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe ist, Z keinen Wasserstoff bedeutet, oder worin X1 und Z zusammengenommen den Methylidenylrest bilden, Ra Wasserstoff, Halogen oder eine wie weiter oben definierte geschützte Hydroxylgruppe darstellt, R„ Wasserstoff ist oder R„ und Rb beide geschützte Hydroxylgruppen, wie weiter oben definiert, darstellen und Bt eine Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe tert. Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituierter Benzyloxycarbonylrest, Cyclo-alkoxycarbonylrest und Vinyloxycarbonylrest darstellt, unter der Massgabe, dass, wenn W Wasserstoff und Xj die Methylengruppe bedeuten, Ra Halogen ist, unter der weiteren Massgabe dass, wenn W Wasserstoff und Xj und Z zusammen den Methylidenylrest bedeuten, R:l keinen Wasserstoff darstellt.
2. 2. Verbindungen der Formel

   H

   O^N^COOR'

   R

   CHa >

   worin R' Wassertoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzyl-rest bedeutet, Z Wasserstoff oder ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, Y Wasserstoff oder eine Schutzgruppe aus einem tertiären Alkoxycarbonylrest darstellt, R„ Wasserstoff, Halogen oder den Benzyloxyrest bedeutet und R(1 Wasserstoff oder Rc und R(, Benzyloxyreste darstellen.