DK152211B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK152211B
DK152211B DK193778AA DK193778A DK152211B DK 152211 B DK152211 B DK 152211B DK 193778A A DK193778A A DK 193778AA DK 193778 A DK193778 A DK 193778A DK 152211 B DK152211 B DK 152211B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
tetrazol
ethyl
methyl
acid addition
Prior art date
Application number
DK193778AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK152211C (da
DK193778A (da
Inventor
Frans Eduard Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK193778A publication Critical patent/DK193778A/da
Publication of DK152211B publication Critical patent/DK152211B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152211C publication Critical patent/DK152211C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i
DK 15221 1 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amider med en (4,5-dihydro-4-R-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)alkyl substituent-gruppe i piperidinkernens 1-stilling og med den i krav 1 anførte 05 formel (I), hvilke forbindelser er værdifulde analgetiske midler.
I U.S.A. patentskrift nr. 3.998.834 er beskrevet et antal N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amider med analgetiske egenskaber. Disse forbindelser giver analgetisk virkning af langvarighed. De i henhold til den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser 10 afviger væsentligt fra de foregående ved arten af (4,5-dihydro-4-R-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)alkyl-gruppen i piperidinkernens 1-stilling, samt ved en meget kort varighed af den analgetiske virkning, som indtræder meget hurtigt efter administrering.
De ifølge opfindelsen fremstillede hidtil ukendte N-phenyl-N-15 (4-piperidinyl)amider har den almene formel: 0 R3 o eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: 25 R betyder (C^-Cg) alkyl, cyclopropyl, eller 2-thienylethyl, R1 betyder hydrogen, (Cj-Cg) alkyl eller phenyl, R2 betyder hydrogen eller (Ci-Cg) alkyl, R3 betyder (Cj-Cg) alkyloxycarbonyl eller (C1-C6) alkyloxymethyl, 30 R4 betyder (Ca-Cg) alkyl eller cyclopropyl, og n betyder tallet 0 eller 1,
Udtrykket "(Cj-Cg) alkyl” omfatter som her anvendt ligekædede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, som f.eks.
35 methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl og hexyl.
2
DK 152211B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen:
jD
05 R-N^^N-X (ID
\ /
N=N
med et N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amid med formlen: 10 q *i-a ° 4 (iii> '—/jt-c-r4 15 ^ hvori R, R3 og R4 har de ovenfor anførte betydninger, og X1 betyder hydrogen og X en gruppe med formlen:
-CH-(CH2)n-CH-Y
20 * ' (IV) R1 R2 eller X betyder hydrogen, og X1 en gruppe med formlen:
Y-CH-(CH2 )n"CH
25 1 1 (V) R1 R2 hvori R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger og hvori Y betegner en reaktiv esterrest, især chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, idet omsætningen, fortrinsvis ved 30 forhøjede temperaturer, udføres i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af en passende base, eller b) N-acylerer en forbindelse med formlen: 35
DK 152211B
3 R'tf^N-CH- <cH2>n-CH-H^~Y (VI)
nc Wé R1 R w Y
ό hvori R, R1, R2 og R3 og n har de ovenfor anførte betydninger, 10 med et R4-CO-halogenid, med et (Cj-Ce)-alkylcarbonhalidat eller med et anhydrid af R4C00H, hvori R4 har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af forbindelser med formlen (I), ved standard N-acyleringsmetoder eller om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de resulterende forbind-15 eiser, eller endvidere om ønsket opspalter fremstillede racemiske blandinger i deres stereokemisk rene isomere former ved hjælp af kendte opspaltningsmetoder.
Omsætningen af (II) med (III) kan udføres ved at følge standard N-alkyleringsmetoder, som er almindeligt kendte. Denne omsæt-20 ning udføres i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen og dimethylbenzen, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 2-propanol og 1-butanol, en keton, f.eks. 4-methyl-2-pentanon, en ether, f.eks. 1,4-dioxan og l,l'-oxybisethan, 25 Ν,Ν-dimethylformamid, og nitrobenzen.
Tilsætningen til reaktionsblandingen af en passende base, som f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat eller organisk base, som f.eks. Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin anvendes for at opsamle den syre, som frigøres under reaktions-30 forløbet. I visse tilfælde er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, passende. Noget forhøjede temperaturer anvendes med fordel for at forøge reaktionshastigheden. I nogle tilfælde, især 1 2 hvor en af substituenterne R og R er methyl og den anden er hydrogen, kan en partiel omlejring forekomme under reduktionen, til dannelse af 1 2 35 en blanding af positionsisomere, hvori henholdsvis R er methyl og R er hydrogen, og omvendt R er hydrogen og R er methyl. Sådanne posi-tionsisomere kan let adskilles fra hinanden ved kendte isolationsmetoder, såsom f.eks. selektiv udkrystallisation fra et passende opløsnings·
4 DK 152211B
Ved de foregående og efterfølgende fremstillinger/ isoleres reaktionsprodukterne fra reaktionsblandingen og renses om nødvendigt yderligere ved anvendelse af almindelige isolerings- og rensningsmetoder, som er alment kendte i teknikken.
O5 Et antal forbindelser, som er omfattet af formel (I) har et eller flere asymmetriske carbonatomer i strukturen og eksisterer følgelig i i forskellige stereokemisk isomere former. Specielt vil, når R eller 2 R er forskellige fra hydrogen, de carbonatomer, hvortil de er bundet, være asymmetriske, mens yderligere asymmetriske carbonatomer kan være til stede i de (C^-Cg) alkylgrupper, som omfattes af R, R^ og R4.
Selv om der ved de ovennævnte fremstillinger i det væsentlige opnås blandinger, herunder racemiske blandinger, af sådanne stereokemiske isomere, kan sådanne blandinger i almindelighed opspaltes i 1 ζ deres stereokemisk rene isomere former ved anvendelse af kendte opspaltningsmetoder, f.eks. ved saltdannelse med optiske isomere af asymmetriske syrer og selektiv udkrystallisation af de således opnåede salte. De stereokemisk isomere former af forbindelser med formel (I) er omfattet af formel (I).
20
Som følge af de basiske egenskaber af forbindelserne med formel (I) kan de omdannes til terapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditionssalte deraf ved behandling med en passende syre, som f.eks. en uorganisk syre, såsom.en hydrohalogenidsyre, f.eks. saltsyre og hydrogen- bromidsyré ., og svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, 25 eller en organisk syre, som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, propandi- , butandi- , (7,)-2- butendi- , (E)-2-butendi- , 2-hydroxybutandi- , 2,3-dihydroxybutan- di-. -, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl-, benzoe-, 3-phenyl-2-propan-, α-hydroxybenzen-eddike-, methansulfon-, ethansulfon-, benzensulfon-, 30 4-methylbenzensulfon-, cyclohexansulfam-, α-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre '. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.
Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori X betegner hydrogen, (Il-a), kan let fremstilles ved omsætning af et passende isocyanat 35 med formlen (VII) eller et acylchlorid med formlen (VII*)_ med natrium-azid i nærværelse af aluminiumchlorid i et passende organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis en ether, såsom tetrahydrofuran (THF).
5 DK 152211 B : R=N=C=0 (Vli) 0 eller NaN /A1C1
elier ---^} R-N NH
THF \ /
X N=_N
05 R-C^ iTT
\C1 <IJ>a) (vir)
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved omrøring og opvarmning 10 af reagenserne med hinanden i opløsningsmidlet i adskillige timer. Når der som reaktant anvendes et acylchlorid med formlen (VII1) må der anvendes i det mindste 2 molækvivalenter af azidet, og anvendelsen af et yderligere overskud deraf viser sig i almindelighed passende.
Udgangsmaterialerne med formel (II), hvori X betegner en gruppe 15 med formel (IV), (Il-b), kan opnås ved indføring af den pågældende gruppe i den tilsvarende (Il-a) på i og for sig· kendt måde.
I almindelighed kan udgangsmaterialerne (Il-b) fremstilles ved udførelse af følgende trin: i) omsætning af den passende (Il-a) med et halogenalkanolderivat 20 med formlen halogen-CH(CH„) -CH-OH (VIII)
II ^ " IO
R R
25 ved anvendelse af almindeligt kendte N-alkyleringsmetoder, som foran beskrevet, til opnåelse af et mellemprodukt med formlen:
O
R-N N-CH-(CH0) -CH-OH (IX) 30 \ / Il 2 n 12
dU N=N R R
og ii) efterfølgende omdannelse af hydroxygruppen i den således opnåede (IX) til en reaktiv estergruppe ved anvendelse af i og for sig kendte metoder til fremstilling af reaktive estere ud fra de tilsvarende alkoholer.
35
6 DK 152211 B
O
if
(IX) -r-eakt:L-V eSt-r~-> R-N N-CH- (CH„) -CH-Y
dannelse W r1 r2 (II-b) 05 Halogenider opnås hensigtsmæssigt ved omsætning af (IX) med et passende halogeneringsmiddel, som f.eks. sulfinylchlorid, sulfuryl-chlorid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphorylchlorid og lignende. Når den reaktive ester er et iodid, afledes den fortrinsvis af det tilsvarnede chlorid eller bromid ved erstatning af 10 dette halogen med iod. Reaktive sulfonatestere, såsom methansulfonater og 4-methylbenzensulfonater, fremstilles hensigtsmæssigt ved at man omsætter alkoholen med et passende sulfonylhalogenid, som f.eks. henholdsvis methansulfonylchlorid og 4-methylbenzensulfonylchlorid.
Når Y i (II-b) betyder chlor, (II-b-1), kan indføringen af chlor-15 alkylkæden også foretages ved omsætning af en passende (Il-a) med et passende brom-chloralkanderivat med formel (X) under anvendelse af standard N-alkyleringsmetoder til opnåelse af den tilsvarende (Il-b-rl) .
(Il-a) + Br-CH-(CH„) -CH-C1 Π 2 n .p -> 20 r1 r2 (X) 0 25 x'k 25 R-N N-CH-(CH9) -CH-C1 \ / '1 ^ n '2
N= N R R
(II-b-1)
Alternativt kan udgangsmaterialerne (II-b-1), øpnås ved indfø-30 ring af R-substituenten i en prækursor med formlen: 0 HN N-CH-(CH~) -CH-C1 35 \ / 11 2 n ,2 N^=.N R R (XI)
Denne indføring af R udføres hensigtsmæssigt ved omsætning af (XI) med en passende reaktiv ester RY, hvori R har den tidligere anfør-’
7 DK 152211B
te betydning, under anvendelse af standard N-alkyleringsmetoder som beskrevet ovenfor.
Når Y i forbindelsen RY betyder iod, skal det bemærkes, at chlor- substituenten i (XI) tinder reaktionen kan erstattes af iod, især når der anvendes et overskud af det alkylerende iodid. Prækursorforbindel- serne med formel (XI) kan fremstilles ved at følge de metoder, som er 05 beskrevet i Tetrahedron, 31, 765 (1975), hvor der specifikt er beskrevet 1 2 forbindelsen med formel (XI), hvori R og R begge betyder hydrogen, og n er 1.
Udgangsmaterialerne med formel (III), hvori X1 betyder hydrogen, (Ill-a), kan fremstilles ifølge de i U.S.A. patentskrift nr. 3.998.834 10 beskrevne fremgangsmåder.
Udgangsmaterialerne med formel (III) , hvori X"*" betyder en gruppe med formel (V), (Ill-b), kan fremstilles ved N-alkylering af et piperidinderivat med formlen (Ill-a) med en halogenalkanol med formel (XII) på sædvanlig måde til opnåelse af et mellemprodukt med formel 15 (XIII) og påfølgende omdannelse af hydroxygruppen i sidstnævnte til en reaktiv estergruppe som foran beskrevet.
p3 HOCH-(CH„) -CH-halogen + ^ * ” 11 -OL· —- (XII) .
25 (Ill-a) HOCH-(CH0) -CH-N V 0 30 I 2 n I \_Γ 11 4 b · b 0 (XIII) 35
8 DK 152211B
reaktiv esterdanneIse ^ 3 05 Y.CH-(CH2)n-CH-Nj< O L L N-' N—C—R7 10 (Ill-b)
Mellemprodukterne med formel (XIII), hvori n er 0f kan også opnås ved at man omsætter (Ill-a) med en passende substitueret oxiran med formlen: 15 /0
CH-CH
£1 (XIV) 1 35 2 Når den ene af grupperne R og R i formel (XIV) betegner methyl, og den anden er hydrogen, skal det bemærkes, at der i det væsentlige opnås et mellemprodukt (XIII), hvori methylsubstituenten sidder i β-stilling med hensyn til piperidinnitrogenet. Mellemprodukter med formel (XIII), hvori R^ betyder phenyl, og n er 0, samt fremgangsmåder til fremstilling deraf er også beskrevet i U.S.A. patent- skrift nr. 3.998.834.
25
Omsætningen af (XIV) med (Ill-a) udføres hensigtsmæssigt ved omrøring og opvarmning af reaktanterne sammen i et passende organisk opløsningsmiddel, som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methylbenzen og dimethylbenzen, et halogeneret carbonhydrid f.eks.
dichlormethan og trichlormethan, eller en lavere alkanol, f.eks.
30 methanol, ethanol og 2-propanol, og fortrinsvis i en blanding af et aronjati.sk carbonhydrid og en lavere alkanol. Omsætningen kan fremskyndes ved tilsætning af en passende base, som f.eks. et ålkalimetal-carbonat eller -hydrogencarbonat.
Udgangsmaterialerne med formel (Ill-b), hvori Y betegner chlor, (III-b-1) kan også fremstilles direkte ved omsætning af (Ill-a) med en brom-chloralkan med formlen (XV) under anvendelse af tilsvarende metoder, som her beskrevet til fremstilling af udgangsmaterialer (II-b-1)
9 DK 152211 B
Cl-CH-(CH«) -CH-Br + (Ill-a) _v '1 12 7
Rx R
(XV) 05 ΛΛ/Ηθ
Cl-CH-(CH0) -CH-N X O i η 2 n i p v /\ " 4
R1 r2 Nx N-C-R
ή 10 (III-b-1)
Udgangsmaterialerne med formel (VI) kan i almindelighed fremstilles ved omsætning af en reaktionsdygtig ester med formel (II), hvori 15 X betegner en gruppe med formel (IV) med en 4-piperidinamin med formlen: 6 ved anvendelse af lignende metoder som her beskrevet til fremstilling 25 af forbindelser (I-a) ud fra (II) og (III) .
De som udgangsmaterialer anvendte 4-piperidinaminer med formel (XVI) kan også fremstilles ved anvendelse af de i U.S.A. patentskrift nr. 3.998.834 beskrevne fremgangsmåder, hvor en række af sådanne forbindelser er specifikt beskrevet.
30 De endelige udgangsmaterialer ved hver af de ovennævnte frem gangsmåder er i almindelighed kendte, og de kan alle:.fremstilles ved anvendelse af i og for sig kendte metoder, som er beskrevet i litteraturen til fremstilling af sådanne kendte forbindelser.
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syre-35 additionssalte deraf, har meget interessante farmakologiske egenskaber. Mere specielt er de kraftige morfin-lignende analgetika, og som sådanne kan de anvendes til lindring af smerter i varmblodede dyr.
De værdifulde analgetiske egenskaber af forbindelserne med formel / T \____________ . _ i ( . Λ ____r> in___. f __ n . . ·
10 DK 152211B
ved rottehale-fjernelsestesten/ som er beskrevet i Arzneimittel-Forschung, 13, 502 (1963) og 21, 862 (1971).
Resultaterne i tabel I nedenfor viser LED-værdien, d.v.s. den laveste 100% effektive dosis i mg/kg ved intravenøs, administrering, samt varigheden (udtrykt i minutter) af denne virkning ved den anførte dosis.
05 10 15 20 25 30 35 u ' -i ·
DK 15221 1 B
\
•H
Π3 Q) · '&.3σ,σΛΗΗΟΟΟ 9 ^ «
•HScOHr-l'N'HCN rH cn c—I Η H h Hr-Γ H
M (0 > * > * H ιο id ιο id co cn id cn ιο io
o η o' o h ^ ΙΟ H H
«. *» κ «. s *. ^ s ** ** κ K
Q\ o 0-0 CN <N CN o O O O O <N O O O
a 9 ^ o
CN
a
Jf* M CN O *·
B Cl) ™ M
1 _ H w o ^ S3
O - y Γ. Λ ·Φ g (NO CNCNCNCNCN^OOl (N O
\ / Λ\ // («Ha^aggaagw^ rH u >< V-/ (D-PO o o o o O 2 ? ^ o mho^oooooOj^SQh I 1 njido-^uuoooHySSyi
i cQtn^ w a a a H
a cm
u—B
1 ej in in m in in in m J0 ^ J9 10 Jp Jp i
_c a a a a a a a a a a a a a a I
ω a ooooouuuouuo uu u a h υ—a /£k_ /3 cn cn m cn <η m O =/ I cncncncncncncnBB B BBcnB Jp \i 88SSS8588B88S8 8 V „ 8888888 oT 8 sT 8 i a 8888888 υυυοΰυο u a cn _ ?"* > a"
o V
Ίν (N CN CN CN CM CN CN ™ ™ ™ ^ «N CN ni a aaaaaaaaaaga « „N w u uuouuoo V V V V 9
w I I I I I I I I I I I I ICJLnl I CN CN CN CN CN CN CN M N CN^^a cN
an a a a a a a a a a^ a a a a a u-au u o ο ο o u uUuu-u u ο—u o
CN
a 0
CN
a
H U
φ m πΓ aT a0' a^Q« in &Γ in m j m in η cn a cn co ^ in *—' cn a cn a a k a a S acNO Ouo a nun n /i .f1 r9 eS auuc-H-Pc oo-huo u ° 12
DK 152211B
I tabel II nedenfor sammenlignes den analgetiske virkning af en forbindelse med formel (I), hvori R = R4 = 02Η5-, R1 = R2 = H, r3 = -CH2OCH3 (kaldet alfentanil) med den analgetiske virkning af 4 forbindelser ifølge US-patentskrift nr. 3.998.834, som kaldes 05 henholdsvis fentanyl, carfentanil, sufentanil, lofentanil v.h.a. den ovenfor omtalte rottehalefjernelsestest.
/ 10 o
Ar-CH-CH-N X || 4 --
\_/ 'N —C — R
ό 3 Si a \\ y w § q .
M W Ό Ό ra ω rcj to cd i fi t? s ' 15 generisk 7z R1' R3 r4 ^50 &£ ss SIS*· -μ <u > α cd cn _____g__gx__ fentanyl C^ Η H 0.011 0.09 0.51 20 carfentanil C^- H -COOCH3 0.00034 0.29 1.00 sufentanil H “°Η2°°Η3 "°2Η5 °·00071 0*14 °‘58 lofentanil CgHg- CH3 -COOCH3 “C2H5 0.00059 0.55 4.39 25
O
tf alfentanil Et-NN- H -CH OCH -C H 0.044 0.03 0.16
Il II 2 3 2 0
N-N
30 * i mg/kg legemsvægt ** i timer *** i timer
Af tabellen ses det, at den analgetiske virkning af forbind-35 elsen fremstillet ifølge opfindelsen indtræder meget hurtigt og er af meget kort varighed i modsætning til virkningen af forbindelserne ifølge US-patentskrift nr. 3.998.834. Den hurtige ind-
DK 152211 B
13 træden efter administrering og den korte varighed af den analge-tiske virkning er fælles for forbindelserne med formel (I) (se tabel I).
Den korte virkningstid er en fordel ved f.eks. kortvarige 05 kirurgiske, diagnostiske og dentale indgreb, og man undgår den langvarige depressive effekt på åndedrætssystemet, som forbindelserne ifølge den kendte teknik besidder. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan desuden anvendes ved indgreb af moderat varighed, såsom fra 30 til 120 min. uden væsentlig akkumulering, og de giver 10 en hurtigere normalisering af den postoperative depressive effekt end de kendte forbindelser.
En foretrukket gruppe af forbindelser indenfor rammerne af formel (I) er sådanne, hvori R betegner en (Ci-CgJ-alkylgruppe. Disse foretrukne forbindelser er meget kraftige analgetika med en kort virk-15 ningsvarighed. Analgetika med en sådan kort virkningsvarighed er særdeles ønskelige under omstændigheder, hvor akut voldsom smerte skal elimineres i et kort tidsrum, f.eks. ved anæstesiologi.
Som følge af de omhandlede forbindelsers analgetiske aktivitet kan de formuleres i forskellige farmaceutiske former til administre- 20 ringsformål. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater kombineres en effektiv analgetisk mængde af den ønskede forbindelse på base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan antage vidt for-skellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater foretrækkes på enhedsdosisform som er egnet til administrering, fortrinsvis oralt, rektalt eller ved parenteral injektion. Til fremstilling af præparater på oral dosisform kan f.eks. ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes, 3Φ som f.eks. vand, glycoler, olier og .alkoholer, f tilfælde af orale flydende præparater, såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere, såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler og desintegreringsmidler i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Da tabletter 33 og kapsler er lette at administrere, repræsenterer de den mest ‘fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor dels ved-
DK 152211 B
14 kommende/ selv om andre bestanddele kan tilsættes, f.eks. for at lette opløseligheden. Injicerbare opløsninger kan f.eks. fremstilles, hvori bæreren omfatter saltopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af salt- og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, og suspen-05 sionsmidler kan anvendes. Syreadditionssalte af (I) er på grund af af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform selvsagt mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
Det er særligt fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administreringen og 10 doseringens ensartethed. Enhedsdosisformer refererer her til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, hvor hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel beregnet til at bevirke den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter 15 (herunder kærvdelte eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injektionsopløsninger eller -suspensioner, teske-portione^ 0g spiseske-portioner samt adskilte multipler deraf.
I betragtning af de omhandlede forbindelsers analgetiske aktivi- 20 tet er det indlysende at den foreliggende opfindelse muliggør forebyggelse eller bekæmpelse af smerter i varmblodede dyr ved systemisk administrering af en effektiv analgetisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i blanding med en farmaceutisk bærer.
25
Selv om mængden af den aktive bestanddel, som administreres, kan variere indenfor temmelig vide grænser i afhængighed af de særlige omstændigheder ved tilfældet, har det i almindelighed vist sig, at doser på fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 1 mg/kg administreret én gang eller gentagne gange i almindelighed er effektive.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler H-21, mens eksemplerne 1-10 belyser fremstilling af udgangsmaterialer. Med mindre andet er anført, er alle dele vægtdele.
35
15 DK 15221 1B
Eksempel 1
Til en omrørt blanding af 14,2 dele isocyanatoethan, 29,2 dele natriumazid og 135 dele tør tetrahydrofuran sættes en opløsning af 39 dele aluminiumchlorid i 225 dele tør tetrahydrofuran. Omrøring fortsættes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøles og gøres sur med en ,6N saltsyreopløsning. Det hele inddampes 05 til tørhed, og produktet ekstraheres 4 gange med 2-propanon. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tørres natten over, hvilket giver 18 dele (65%) l-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on.
10 Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 1 og anvende en ækvivalent mængde af henholdsvis isocyanatocyclohexan og 2-isocyanatopropan som udgangsmateriale opnås: 15 l,4-dihydro-l-(l-methylethyl)-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
Eksempel 3
Til 990 dele tetrahydrofuran afkølet i et isbad,sættes portionsvis 156 dele aluminiumchlorid, og det hele omrøres kraftigt til alt 20 faststoffet er gået i opløsning. Denne opløsning sættes hurtigt til en omrørt opslæmning af 208 dele natriumazid i 225 dele tetrahydrofuran og omrøringen fortsættes i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes dråbevis en opløsning af 54 dele butanoylchlorid i 225 dele tetrahydrofuran ved en temperatur 25 under 30°C. Det hele opvarmes langsomt til tilbagesvaling og omrøringen fortsættes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Mens reaktionsblandingen afkøles gøres den sur med 800 dele af en 6N saltsyreopløsning, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omrøres i en natriumhydrogen-carbonatopløsning, trichlormethan tilsættes og lagene adskilles. Den ΟΛ vandige fase gøres sur med koncentreret saltsyre, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omrøres i 2-propanon. Bundfaldet frafiltreres og filtratet inddampes, hvilket giver 32 dele. 1,4-dihydro-l-propyl-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
Eksempel 4
Ved at følge fremgansmåden i eksempel 3 og anvende en ækvivalent mængde af et passende acylchlorid som udgangsmateriale opnås de følgende forbindelser: 16
DK 152211B
1- (l,l-dimethylethyl)-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en remanens, 1,4-dihydro-l~pentyl-5H-tetrazol-5-on, og l-cyclopropyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, smeltepunkt 128°C.
35
Eksempel 5
En blanding af 22 dele l-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 45 dele l-brom-2-chlorethan, 26 dele natriumcarbonat, 0,3 dele kalium- iodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten 1 o over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres tre gange med dichlormethan. De forenede organiske, faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner ^ opsamles, og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver 28,4 dele (80%) 1-(2-ch'lorethyl)-4-ethyl-l, 4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
Eksempel 6
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 5 og anvende ækvivalente PCI
mængder af henholdsvis en passende l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on og en passende bromchloralkan som udgangsmaterialer opnås de følgende 1-(chloralkyl)-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-oner: l-(2-chlorethyl)-l,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on som en remanens, ^ 1-(2-chlorethyl)-l,4-dihydro-4-(1-methylethyl)-5H~tetrazol-5-on som en remanens, 1- (2-chlorethyl) -4- (1,1-dimethy lethyl) -l,4-dihydr.o-5H-tetrazol- 5-on som en remanens, 1-(2-chlorethyl)-l,4-dihydro-4-pentyl-5H-tetrazol-5-on som en 30 remanens, 1-(3-chlorpropyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en remanens, og 1-(2-chlorethyl)-4-cyclopropyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
17
DK 152211B
Eksempel 7
En blanding af 49 dele iodmethan, 10,5 dele 1-(2-chlorethyl)-1,4- dihydro-5H-tetrazol-5-on, 15 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kalium- iodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, 100 dele vand Uo tilsættes, og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med dichlor-methan. De forenede organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver 15 dele (85%) 1,4-dihydro-1-(2-iodethyl)-4-methyl-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
Eksempel 8
En blanding af 19,6 dele [2-(2-thienyl)ethyl]-4-methylbenzensulfo-nat, 10 dele 1-(2-chlorethyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 10 dele natriumcarbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles, 100 dele vand tilsættes, og produktet ekstraheres 3 gange med methylbenzen. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og petroleumsether (70:30 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes, hvilket giver 15 dele (46,5%) 1-(2-chlorethyl)-1,4-dihydro-4-[2-(2-thienyl)ethyl]-5H-tetrazol-5-on som en remanens.
25
Eksempel 9
Til 4,5 dele sulfinylchlorid sættes dråbevis en blanding af 13 dele N-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid,hydrochlorid og 260 dele dichlormethan. Efter endt tilsætning omrøres det hele og tilbagesvales nogle få timer. Reaktions-30 blandingen afkøles, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen optages i 2-propanon. Blandingen filtreres, og filtratet behandles med aktivt kul. Sidstnævnte frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan.
Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 9,2 dele (61,7%) N-[1-(2-chlor-2-phenylethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,monohydrochlorid, smeltepunkt 145,3°C.
35
18 DK 152211B
Eksempel 10
En blanding af 35 dele 2-methyloxiran, 83 dele N-[4-(methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 25 dele natriumhydrogencarbonat, 450 dele benzen og 80 dele methanol omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen optages i vand. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres 05 og inddampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanol, hvilket giver 41,5 dele (37%) N-[l-(2-hydroxypropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,mono-hydrochlorid.
10 14 dele sulfinylchlorid omrøres og der tilsættes dråbevis en opløs ning af 37 dele N-[l-(2-hydroxypropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,monohydrochlorid i 360 dele dichlormethan. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampes, og remanensen opslæmmes i 15 2-propanon. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 31,5 dele (85%) N-[1-(2-chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid ,monohydrochlorid.
Eksempel 11 20 En blanding af 1,8 dele 1-(2-chlorethyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5H- tetrazol-5-on, 3,45 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid, 5 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vandseparator. Reaktionsblandingen hældes på vand, og lagene adskilles. Den 25 organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og 30 udkrystalliseres fra 2-propanon, hvilket giver!.l,5 dele (33,3%) N-{1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl) -4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid,monohydrochloridmonohydrat, smeltepunkt 140,8°C.
^ Eksempel 12
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 11 og anvende ækvimolære mængder af de passende udgangsmaterialer, opnås de følgende forbindelser som syreadditionssalte efter behandling af den frie ^aseform med en 19
DK 15221 1 B
passende syre: N-{1-[2-(4,5-dihydro-5-oxo-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)ethyl -4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamidethandioat (1:2) monohydrat, smeltepunkt 103,8°C, N-[1—{2—[4,5-dihydro-(1-methylethyl)-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl]-ethyl)-4- (methoxymethy1)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamidmononitrat-05 monohydrat, smeltepunkt 104,5°C, methyl-1-[2-{4,5-dihydro-5-oxo-4-[2-(2-thienyl)ethyl]-lH-tetrazol-l-yl}ethyl]-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethan-dioat (1:1) smeltepunkt 162,9°C,.,,og N-{1-[3-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)propyl]-4-10 (methoxymethy1)-4-piperidiny1}-N-phenyIpropanamid,hydrochloridhemihydrat, smeltepunkt 182°C.
15
Eksempel 13
En blanding af 3,6 dele 1-(2-chlorethyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 6,4 dele methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid, 4 dele natriumcarbonat, 0,1 del 20 kaliumiodid og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles og hældes på vand. Den organiske fase fraskilles, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter 25 volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og eluerings-midlet afdampes. Remanensen omdannes til ethandioatsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 1,5 dele (13%) methyl-1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-[(1-oxopropyl) phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (2:3), smeltepunkt 30 158,9°C.
Eksempel 14
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 13 og anvende ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer, opnås de følgende ethan-35 dioatsalte:
methyl-1-[2-(4,5-dihydro-5-oxo-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-i (1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (1:1), smeltepunkt 168,4°C
20
DK 152211B
methyl-l-{2- [4,5-dihydro-4- (1-methylethyl) -5-oxo-lH-tetrazol-l-yl] -ethyl}-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (1:1), smeltepunkt 184,2°C, Q5 methyl-l~i2-[4- (1,1-dimethylethyl) -4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l- ylJethyl}-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (1:1), smeltepunkt 168,1°C, methyl-1-[2-(4,5-dihydro-5-oxo-4-penty1-lH-tetrazol-l-yl) ethyl]- 4-t(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (1:1), smeltepunkt 153,50C, methyl-1-[2-(4-cyclopropyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)- ethyl]-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (2:3) hemihydrat, smeltepunkt 155,9°C, og methyl-1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-15 4-(phenylamino)4-piperidincarboxylatethandioat (2:3), smeltepunkt 172°C.
Eksempel 15
En blanding af 2,55 dele 1,4-dihydro-l-(2-iodethyl)-4-methyl-5H- 20 tetrazol-5-on, 3,45 dele N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-propanamid, 2 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 160 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, 100 dele vand tilsættes, og lagene adskilles. Den vandige fase ekstraheres med dichlormethan. De forenede 25 organiske faser tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til ethandioatsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreres og udkry-30 stalliseres fra 2-propanon, hvilket giver 2,1 dele (42%) N-{1-[2-(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamidethandioat (1:1), smeltepunkt 155,9°C.
35 21 DK 152211B i
Eksempel 16
Ved at følge fremgangsmåden i eksempel 15 fremstilles methyl-l-[2-(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarboxylatethandioat (1:1), smeltepunkt 185,9°C, ved omsætning af 1,4-dihydro-l-(2-iodethyl)-4-methyl-5H-tetrazol-5-on med methyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-4-piperidin-05 carboxylat.
Eksempel 17
En blanding af 3 dele 1-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 9.4 dele N-[1-(2-chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-10 phenylpropanamid, 2,5 dele natriumcarbonat, 2,5 dele N,N-diethyl- ethanamin og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles, 100 dele vand tilsættes og produktet ekstraheres 3 gange med methylbenzen. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses to gange med 15 søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) og dernæst en blanding af ethylacetat og ethanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanon og 2,21-oxybispropan.
20 Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 2,1 dele (18%) N-{l-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-l-methylethyl]-4-(methoxymethyl) -4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid,monohydrochlorid, smeltepunkt 185,4°C.
Eksempel 18
En blanding af 1,2 dele 1-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 3,9 dele N-[1-(2-chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid,hydrochlorid, 2 dele natriumcarbonat, 0,1 del kalium-iodid og 120 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og tilbagesvales natten ΟΛ over med vand-separator. Reaktionsblandingen afkøles, hældes på vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes.
Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet af-35 dampes. Remanensen omdannes til nitratsaltet i 2-propanon. Saltet frafiltreres og krystalliseres to gange: først fra en blanding af 2,2’-oxybispropan og 2-propanon og dernæst fra 2-propanon, hvilket giver 1.5 dele (30%) N-(l-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)- ... DK 152211® 22 1-methylethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-mononitrat, smeltepunkt 14 6,6°C.
Eksempel 19 ·
En blanding af 3 dele 1-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 8 dele 05 N-[1-(2-chlor-2-phenylethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N- phenylpropanamid, 0,2 dele kaliumiodid, 5 dele natriumcarbonat og 135 dele N,N-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C.
Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur og 150 dele vand til- sættes. Produktet ekstraheres 3 gange med methylbenzen. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra en blanding af petroleumsether og 2,2'-oxybis-15 propan. Produktet frafiltreres og tørres, hvilket giver 5,7 dele (65%) N-{1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-2-phenylethyl]- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid, smeltepunkt 125,7°C.
Eksempel 20 20 -c-
En blanding af 3 dele 1-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 9,4 dele N- [ 1- (2-chlorpropyl) -4- (methoxymethyl) -4-piperidinyl] -N-p.henyl-propanamid,monohydrochlorid, 2,5 dele N,N-diethylethanamin, 2,5 dele natriumcarbonat og 90 dele N,N-dimethylformamid omrøres og opvarmes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen afkøles, og 100 dele vand tilsættes. Produktet ekstraheres 3 gange med methylbenzen. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses 2 gange ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) og dernæst 2Q en blanding af ethylacetat og ethanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 2,2'-oxy- bispropan. Saltet frafiltreres og tørres, hvilket giver 3,9 dele (33,4%) N-{1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)propyl]-4-(methoxy-35 methyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid,monohydrochlorid, sme1te-punkt 192,7°C.
23 DK 152211 B
Eksempel 21
En blanding af 5,7 dele methyl-l-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-(phenylamino)-4-piperidincarboxylat, 1,9 dele cyclopropancarbonylchlorid, 2,7 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 68 05 dele methylbenzen omrøres og tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen afkøles, 100 dele vand tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle-kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel.
10 De rene fraktioner opsamles og behandles med 1 del ethandionsyre.
Det dannede ethandioatsalt frafiltreres og udkrystalliseres fra en blanding af 2-propanon og 2,2'-oxybispropan, hvilket giver 1,5 dele (17,5%) methyl-4-[(cyclopropylcarbonyl)phenylamino]-1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl) ethyl]-4-piperidincarboxylatethandioat 15 (2:3), smeltepunkt 181,5°C.
20 25 30 35

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid-derivater med den almene formel: 05 O — f-1
10 R1 R2 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori: 15. betyder (C^-Cg) alkyl, cyclopropyl eller 2-thienylethyl? R1 betyder hydrogen, (CL-Cg) alkyl eller phenyl, R betyder hydrogen eller (C^-Cg) alkyl, R3 betyder (^-Cg) alkyloxycarbonyl eller (C^-Cg) 20 alkyloxymethyl; 4 R betyder (C-^-Cg) alkyl eller cyclopropyl, og n betyder tallet 0 eller 1, KENDETEGNET ved, at man 25 a) omsætter en forbindelse med formlen: 8 R-lT ^N-X (II) N=N 30 med et N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amid med formlen: 35 DK 1522MB ’’-oOu. 05 fil 3 4· 1 hvori R, R og R har de ovenfor anførte betydninger, X 10 betyder hydrogen og X en gruppe med formlen: “CH-(CEL) -CH-Y I 2 n , (IV) R1 R2 15 eller X betyder hydrogen, og X1 en gruppe med formlen: Y-CH-(CH0) -CH I 2 n I Il 2 <V>
20. R 1 2 hvori R og R har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Y betegner en reaktiv esterrest, især chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, idet omsætningen, fortrinsvis ved forhøjede temperaturer, udføres i et passende for reaktionen inert organisk opløsningsmiddel, i nærværelse af en passende base, eller b) N-acylerer en forbindelse med formlen: ’ -cV-'-irOi 6 ·> 35 DK 152211B . 12 3 hvori R, R , R , R og n har de ovenfor anførte betydninger, med 4 et R -CO-halogenid, med et (C.-CA)-alkylcarbonohalidat eller med 4 ^4 6 et anhydnd af R COOH, hvori R har de ovenfor anførte betydninger, til fremstilling af forbindelser med formlen (I), ved hjælp 05 af standard N-acyleringsmetoden, eller om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de resulterende forbindelser, eller endvidere om ønsket opspalter fremstillede race-miske blandinger i deres stereokemisk rene isomere former ved hjælp af kendte opspaltningemetoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, til fremstilling af N-{l-[2- (4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter l-(2-chlorethyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med N-[4-(methoxy-15 methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den resulterende forbindelse.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-1-[2-(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-[(1-oxo- 20 propyl)phenylamino]-4-piperidincarboxylat, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter l-(2-chlorethyl)-4-methyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat, hydrochlorid, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable 25 syreadditionssalte af den resulterende forbindelse.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl-)ethyl]-4-[(1-oxo-propyl) phenyl amino] -4-piperidincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 30 l-(2-chlorethyl)-4-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med methyl-4-[N-(1-oxopropyl) -N-phenyl amino] -4-piperidincarboxylat, hydrochlorid og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den resulterende forbindelse.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af methyl-l-[2- 35 (4,5-dihydro-5-oxo-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)ethyl] -4-[(1-oxopropyl)- phenylamino]-4-piperidincarboxylat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter l-(2- DK 152211B chlorethyl)-4-propyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med methyl-4-[N-(1-oxopropyl)-N-phenylamino]-4-piperidincarboxylat,hydrochlorid.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-{l-[2-(4,5-dihydro-4-methyl-5-oxo~lH-tetrazol-l-yl)ethyl]-4-(methoxy- 05 methyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 1,4-dihydro-l-(2-iodethyl)-4-methyl-5H-tetrazol-5-on med N-[4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den re-10 suiterende forbindelse.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af N-{l-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-l-methylethyl]-4-(me-thoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsæt- 15 ter l-ethyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on med N-[l-(2-chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den resulterende forbindelse. 20 25 30 35
DK193778A 1977-05-05 1978-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. DK152211C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79381477A 1977-05-05 1977-05-05
US79381477 1977-05-05
US88618878A 1978-03-13 1978-03-13
US88618878 1978-03-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK193778A DK193778A (da) 1978-11-06
DK152211B true DK152211B (da) 1988-02-08
DK152211C DK152211C (da) 1988-08-08

Family

ID=27121432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK193778A DK152211C (da) 1977-05-05 1978-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Country Status (26)

Country Link
JP (1) JPS53149980A (da)
AT (1) AT368994B (da)
AU (1) AU514360B2 (da)
CA (1) CA1105464A (da)
CH (1) CH635585A5 (da)
CY (1) CY1253A (da)
DE (1) DE2819873A1 (da)
DK (1) DK152211C (da)
ES (1) ES469473A1 (da)
FI (1) FI64364C (da)
FR (1) FR2389622B1 (da)
GB (1) GB1598872A (da)
HK (1) HK72585A (da)
HU (1) HU179204B (da)
IE (1) IE46836B1 (da)
IL (1) IL54639A (da)
IT (1) IT1105288B (da)
KE (1) KE3429A (da)
LU (1) LU79575A1 (da)
NL (1) NL186861C (da)
NO (1) NO148747C (da)
NZ (1) NZ187164A (da)
PH (1) PH12831A (da)
SE (1) SE437516B (da)
SU (1) SU867304A3 (da)
YU (1) YU40703B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6144294A (ja) * 1984-08-07 1986-03-03 Nippon Denso Co Ltd 熱交換器
US5053411A (en) * 1989-04-20 1991-10-01 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH08193074A (ja) * 1994-11-18 1996-07-30 Nippon Bayeragrochem Kk 除草性１−シクロプロピルテトラゾリノン類
JP2000327668A (ja) 1999-05-21 2000-11-28 Nippon Bayer Agrochem Co Ltd テトラゾリノン誘導体
CA2393559C (en) 1999-12-06 2009-05-26 Mallinckrodt Inc. Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil
JPWO2006030931A1 (ja) * 2004-09-14 2008-05-15 日本ケミファ株式会社 Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998834A (en) * 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates

Also Published As

Publication number Publication date
ATA322078A (de) 1982-04-15
AT368994B (de) 1982-11-25
HU179204B (en) 1982-09-28
JPS53149980A (en) 1978-12-27
SE7805110L (sv) 1978-11-06
NO148747C (no) 1983-12-07
SU867304A3 (ru) 1981-09-23
CH635585A5 (en) 1983-04-15
CY1253A (en) 1984-08-31
LU79575A1 (fr) 1978-11-03
SE437516B (sv) 1985-03-04
NO148747B (no) 1983-08-29
FR2389622A1 (da) 1978-12-01
NZ187164A (en) 1981-03-16
IT1105288B (it) 1985-10-28
YU108578A (en) 1983-01-21
IE46836B1 (en) 1983-10-05
ES469473A1 (es) 1979-09-16
DK152211C (da) 1988-08-08
FR2389622B1 (da) 1982-05-21
IT7849203A0 (it) 1978-05-04
FI64364B (fi) 1983-07-29
NL186861C (nl) 1991-03-18
CA1105464A (en) 1981-07-21
DE2819873C2 (da) 1989-05-03
IL54639A (en) 1982-02-28
DK193778A (da) 1978-11-06
IE780901L (en) 1978-11-05
FI64364C (fi) 1983-11-10
AU514360B2 (en) 1981-02-05
YU40703B (en) 1986-04-30
NL186861B (nl) 1990-10-16
NO781559L (no) 1978-11-07
NL7804844A (nl) 1978-11-07
JPS6324995B2 (da) 1988-05-23
IL54639A0 (en) 1978-07-31
KE3429A (en) 1984-08-10
HK72585A (en) 1985-10-04
DE2819873A1 (de) 1978-11-09
AU3552278A (en) 1979-11-01
GB1598872A (en) 1981-09-23
FI781398A (fi) 1978-11-06
PH12831A (en) 1979-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW380138B (en) Piperidine derivatives which are selective antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products
CA2482655C (en) Substituted indoles
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
EP0636130A1 (en) Azacyclic compounds
AU690951B2 (en) Cyclic amide derivatives as neurokinin A antagonists
JP2003515588A (ja) アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法
MX2012013667A (es) Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma.
US5053411A (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JP3018619B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４（５ｈ）−オンおよびオール、その製法およびそれを含有する医薬
US4167574A (en) N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
NO142400B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater
US20110312941A1 (en) 1,4-disubstituted piperidines as vasopressin receptor via antagonists
DK152211B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-phenyl-n-(4-piperidinyl)-amider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
PL123672B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines
JPH10513172A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｄ▼受容体アゴニストとしての置換１，４−ピペラジン−ヘテロアリール誘導体
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
TW200918518A (en) New process for preparing
CA3088471A1 (en) Novel compounds
WO1995007904A1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
EP0505465B1 (en) 4-Heterocyclyl-piperidine derivatives, their preparation and their use as inhibitors of calcium overload in brain cells
US3914238A (en) 4-Aryl-{60 -(1,4-benzodioxan-2-yl)-4-hydroxy-1-piperidineethanols
KR19980702304A (ko) 장운동 촉진성 옥사디아졸
IE56231B1 (en) Isoindole derivatives,preparation,and uses
JP2012232980A (ja) 新規製造方法
USRE34201E (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired