NO142400B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142400B NO142400B NO751735A NO751735A NO142400B NO 142400 B NO142400 B NO 142400B NO 751735 A NO751735 A NO 751735A NO 751735 A NO751735 A NO 751735A NO 142400 B NO142400 B NO 142400B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- methyl
- mixture
- chloro
- filtered
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 alkyl 2-propenoate Chemical compound 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(4-fluorophenyl)butyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 UXXLTPGCINZEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 DOAYWDKFDPSTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUUABGYZBONSRS-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 1-o-methyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(C)N(C(=O)OC)CCC1=O BUUABGYZBONSRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCRIMUAWLBRNMH-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1C1CCNCC1 SCRIMUAWLBRNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZVBIHCNOIJOBW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 WZVBIHCNOIJOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBANYIIUQXCNNW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 UBANYIIUQXCNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHZAPGRXOUGQA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 ODHZAPGRXOUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVGDFQDLSRUUCL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yl-6-(trifluoromethyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 DVGDFQDLSRUUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPROPWJNRGALK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(Br)=CC=C2N1C1CCNCC1 CPPROPWJNRGALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZRACBYENLZHLD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(3-methylpiperidin-4-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound CC1CNCCC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 SZRACBYENLZHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSPOBZJVVYXUBQ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(I)=CC=C2N1C1CCNCC1 YSPOBZJVVYXUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BEBFRFMLVIJOSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 BEBFRFMLVIJOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFERNNOIIBIQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(=O)N(C)C2=CC(Cl)=CC=C21 LFERNNOIIBIQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMBYEDBNRCLEQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-amino-4-(trifluoromethyl)anilino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N AMBYEDBNRCLEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOCBEMINAPCXII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(=O)CC1C HOCBEMINAPCXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTWOWALJPFXZDK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-2-nitroanilino)-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C(=O)OC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O OTWOWALJPFXZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZOXVSMMUMQCPA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-2-nitroanilino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O DZOXVSMMUMQCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYDLMBHXYHQHKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C(=O)OC)CCC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 VYDLMBHXYHQHKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRFTLWBPMFTCW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-chloro-2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 IBRFTLWBPMFTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNADZBOFGCTACU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(N)CC1C XNADZBOFGCTACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEUQWUYZFFHLMY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(N)C(C)C1 OEUQWUYZFFHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical class NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JLNYNSOPLYOWFA-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-1-phenylbutyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCCl)C1=CC=CC=C1 JLNYNSOPLYOWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WAWMZVBDBSIGOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-1-phenylbutyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(CCCCl)C=2C=CC=CC=2)=C1 WAWMZVBDBSIGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSMZTZPLOWAHK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-1-phenylbutyl)-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCCl)C1=CC=CC=C1 LJSMZTZPLOWAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPKFSCRJLNFQB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[4-chloro-1-(4-chlorophenyl)butyl]benzene Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCCCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 BOPKFSCRJLNFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMORHVDUHRQLL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[1-(4-fluorophenyl)-4-iodobutyl]benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(CCCI)C1=CC=C(F)C=C1 OZMORHVDUHRQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVBGXPVJDLGDB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-5-chloro-1-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-one Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 QQVBGXPVJDLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2N1C1CCNCC1 BYNBAMHAURJNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPGIAYXVKNEQN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-oxopropyl)-1-piperidin-4-ylbenzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CC(=O)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N1C1CCNCC1 JLPGIAYXVKNEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1C1CCNCC1 FJCHFVDZYLYFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDZOBSBMNCJJX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methyl-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=2C(C)=C(Cl)C=CC=2NC(=O)N1C1CCNCC1 SFDZOBSBMNCJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSXTGABLIDRX-UHFFFAOYSA-N 5-methylidenecyclohexa-1,3-diene Chemical compound C=C1CC=CC=C1 OSBSXTGABLIDRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKVOEIXKATBAX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2-methylpiperidin-4-yl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1CNC(C)CC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 SZKVOEIXKATBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPKVYJAOUYXJC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2-methylpiperidin-4-yl)-1h-benzimidazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNC(C)CC1N1C(=O)NC2=CC(Cl)=CC=C21 QVPKVYJAOUYXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXPKJUZDMPPKPR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(F)=CC=C2N1C1CCNCC1 QXPKJUZDMPPKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSJFOUAEDCEGT-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-piperidin-4-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC(C)=CC=C2N1C1CCNCC1 AWSJFOUAEDCEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNCC1 Chemical group [N].C1CCNCC1 DDSZWBCJXDRQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- JCZYXTVBWHAWLL-UHFFFAOYSA-N clopimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC(Cl)=CC=C32)=O)CC1 JCZYXTVBWHAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIPNDBGGDSKCMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(5-chloro-2-oxo-3-prop-2-ynylbenzimidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(=O)N(CC#C)C2=CC(Cl)=CC=C21 QIPNDBGGDSKCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCKJKTVPZPIBL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-oxo-5-(trifluoromethyl)-3h-benzimidazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1N1C(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 OXCKJKTVPZPIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(N)CC1 GQQQULCEHJQUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical group I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JWXGBLNGCIGLBH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCC(=O)C(C)C1 JWXGBLNGCIGLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLMTDIXKLTGHA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-4-chloroanilino)-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1C(C)N(C(=O)OC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1N DKLMTDIXKLTGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCCWWCQXOPDNI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-amino-4-chloroanilino)-3-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC1CN(C(=O)OC)CCC1NC1=CC=C(Cl)C=C1N AXCCWWCQXOPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYJYLZCWUNOSI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-6-chlorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)amino]-2-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1(C(C=CC=C1)NC1CC(N(CC1)C(=O)OC)C)Cl GZYJYLZCWUNOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
- G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
- G01N21/766—Chemiluminescence; Bioluminescence of gases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
- G01N31/10—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using catalysis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/17—Nitrogen containing
- Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
- Y10T436/175383—Ammonia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/17—Nitrogen containing
- Y10T436/177692—Oxides of nitrogen
- Y10T436/178459—Only nitrogen dioxide
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en ny serie organiske forbindelser, mer spesielt nye benzimidazolinon-derivater med følgende formel:
og terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor
Ar er 4-fluorfenyl,
R^" er valgt fra gruppen bestående av halogen,
laverealkyl og trifluormetyl,
R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
halogen og lavere alkyl,
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og metyl, underforstått at når R^ er metyl, så er nevnte R^-gruppe i 2- eller 3 stilling i piperidin-kjernen, og
L er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, • lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl-lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl-lavere alkyl og fenyl-lavere alkyl.
Med begrepet "lavere alkyl" forstås en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med fra 1 til 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende alkylgrupper. Med begrepet "halogen" forstås halogenatomer med atomvekt på mindre enn 127, dvs. fluor, klor, brom og jod.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter ved en behandling med en passende syre, f.eks. en uorganisk syre slik som en hydrogen-halogensyre, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende, samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende, eller en organisk syre, så som eddiksyre, propionsyre, gly^kolinsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, raysyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyra, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, cykloheksansulfaminsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie base ved behandling med alkali.
Videre kan forbindelser med formel (I) danne solvater med vann og ikke-vandige oppløsningsmidler slik som alkoholer, f.eks. 2-propanol. Slike solvater inngår i oppfinnelsen.
Forbindelser med formel (I) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man omsetter en reaktiv ester med formel (II) hvor Ar er som nevnt ovenfor, og X er en reaktiv esterfunksjon avledet fra den tilsvarende alkohol, f.eks. halogen, mesylat, tosylat og lignende, fortrinnsvis halogen, med et passende
12 3 piperidin-derivat med formel (III), hvor R , R og R
•.og L er som definert ovenfor.
Nevnte reaksjon utføres fortrinnsvis under koking unåer tilbakeløp i et passende organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, det være seg metanol, etanol, propanol, n-butanol og lignende alkoholer, ét aromatisk hydrokarbon, som benzen, toluen, xylen og lignende, et keton, f.eks. 4-metyl-2 pehtanon, en eter, f.eks. dioksan, dietyleter og lignende, fimetylformamid (DMF), nitrobenzen og lignende. Tilsetning av en passende base, f.eks. et 'alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat kan brukes for å absorbere den syre som frigjøres under reaksjonen.
En mindre mengde av et passende jodid, f.eks. kalium-eller natriumjodid, kan tilsettes som et reaksjonsfrem-mende middel. De fremstilte forbindelser kan deretter renses ved veikjente fremgangsmåter.
Forbindelser hvor L er hydrogen er som følger:
Forbindelser med formel (I), hvor L er et lavere alkyloksy-karbonyl-etylradikal (I-c) kan hensiktsmessig fremstilles ved at man omsetter (I-a) med et lavere-alkyl-2-propenoat med formel (V). Nevnte kondenseringsreaksjon utføres i et passende inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter som dimetyleter, dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, eller i et halogenert hydrokarbon, som kloroform, metylenklorid eller lignende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et passende quaternært aminiumhydroksyd,
f . eks'. N, N,N-trimetylbenzenmetanaminium-hydroksyd.
Mellomproduktene med formel (II) er kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Mellomproduktene med formel (III), hvorav en rekke er kjente, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. slik det er beskrevet i US-patent nr. 3.161.645 og i US-patentansøkning nr. 417.702.
1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benz-imidazol-2-oner med formel (III) , hvor L er hydrogen (III-a) kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Et 4-piperidon (VIII) med en passende beskyttende gruppe, f.eks. lavere alkoksykarbonyl eller fenylmetyl på piperidinnitrogen, omsettes med hydroksyl-amin, og man får det tilsvarende oksim (IX), som ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med Raney-nikkel-katalysator, gir et 4-aminopiperidin-derivat med formel (X). Denne forbindelse kan så omsettes med et passende o-nitro-halogenbenzen med formel (XI) i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. cykloheksanol
i nærvær av en syreakseptor så som metallkarbonat eller
■bikarbonat. Reaksjonen kan fremmes ved å tilsette mindre mengder av et jodid, fortrinnsvis et alkali- eller et jordalkalijodid. Nitro-funksjonen i det resulterende 4-anilinopiperidin (XII) kan så reduseres til en amino-funksjon ved katalytisk hydrogenering, f.eks. en Raney-
nikkel-katalysator. Den resulterende forbindelse med formel (XIII) kan så underkastes en ringslutning ved at den oppvarmes med et passende cykliseringsmiddel, f.eks. urea, kaliumisocyanat, fosgen og lignende.
De tilsvarende mellomprodukter med formel (III-a)
kan så oppnås etter at man fjerner den beskyttende gruppe i forbindelse med formel (XIV) på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk debenzylering eller alkalisk hydrolyse, når den beskyttende gruppe er lavere alkoksykarbonyl. De forannevnte reaksjoner er illustrert i det følgende skjema, hvor lavere alkoksykarbonyl står for den beskyttende gruppe:
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 4-piperidinaminer med formel (X) består i at " man omsetter (VIII) med benzylamin (XV) i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol så som metanol, i nærvær av en passende sterk syre så som 4-metylbenzensulfonsyre, hvoretter man utfører en katalytisk hydrogenering ved å f.eks^ bruke en palladium-på-trekull-katalysator. Denne fremgangsmåte er illustrert på følg-ende måte:
Mellomproduktene med formel (III) hvor L er lavere alkyl, lavere alkyloksykarbonyl-lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl-lavere alkyl eller fenyl-lavere alkyl (III-b) kan hensiktsmessig fremstilles ved å inn-føre nevnte L-gruppe i en forbindelse med formel (XIV)-hvorved man oppnår en forbindelse med (XVI), hvor L har samme betydning som nevnt ovenfor for (III-b), hvoretter man fjerner den beskyttende gruppe på vanlig måte. Innføringen av L i (XIV) kan utføres på kjent måte, f.eks. slik det er beskrevet for innføringen av nevnte substituent i forbindelse med formel (I-a). Den forannevnte fremgangsmåte kan skjematisk angis på følgende måte:
Det er underforstått at i de forannevnte synteseveier så kan nevnte lavere alkoksykarbonyl-gruppe på piperidinnitrogenatomet erstattes med en annen passende beskyttende gruppe, f.eks. benzyl, og i slike tilfeller vil man oppnå de tilsvarende forbindelser (III) etter å ha fjernet nevnte beskyttende gruppe på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk debenzylering.
Man antar at mellomproduktene med formel 1 2 3 (III), hvor R er trifluormetyl-gruppe og R ,R og L har samme betydning som i formel (I) er nye og brukbare mellomprodukter, og disse utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse.
Piperidon-derivatene med formel (VIII), hvor R har betydningen av hydrogen (VIII-a) eller en metylgruppe i 3-stillingen på piperidin-ringerr (VIII-b) er generelt kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente. De forløpere av formel (VIII), hvor R 3 er metyl-gruppe i 2-stillingen på piperidin-ringen, kan f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåte.
Et lavere alkyl 3-/(fenylmetyl)amino/ butanoat med formel (XVII) omsettes med et lavere alkyl-propenoat med formel (XVIII) i et passende oppløsnings-middel, f.eks. en lavere alkanol, så som etanol, ved 9
koking under'tilbakeløp i'mange timer. Etter at reaksjonen er ferdig blir oppløsningsmidlet■fordampet og man oppnår en blanding av lavere alkyl N-/2-laverealkoksykar-bonyl)-l-metyletyl7-N-(fenylmetyl)-p-alanin (XiX) og et lavere alkyl N-/2-(lavere alkoksykarbonyl)etyl/-N-(fenylmetyl)-p<->alanin (XX).
For å skille den første forbindelse fra
den siste, blir resten behandlet med et lavere alkyl-klorformat i et passende organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, så som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan og lignende, i nærvær av en passende base så som alkali eller jordalkali-metallkarbonat eller bikarbonat.
Under disse betingelser vil fenylmetyl-gruppen i forbindelse med (XX) bli erstattet med en lavere alkoksykarbonyl-gruppe, hvorved man får en forbindelse med formel (XXI),mens forbindelser med formel (XIX) forblir forandret. Ettersom sistnevnte forbindelse er mer basisk enn forbindelser med formel (XXI), kan første forbindelse isoleres fra blandingen ved ekstraksjon med en fortynnet syreoppløsning, f.eks. saltsyre, hvoretter den frie baseformen av forbindelser med formel (XIX) settes fri ved behandling med alkali.
■ Fenylmetyl-funksjonen i (_IX) kan så fjernes ved katalytisk hydrogenering ved å bruke palladium-på-trekull-katalysator og den fremstilte - - forbindelse (XXII) omdannes til det tilsvarende N-lavere alkoksykarbonyl-derivat med formel (XXIII) på vanlig
måte, f.eks. ved behandling med et lavere alkyl-klorfor-mat i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. triklormetan, i nærvær av en syreakseptor som f.eks. N,N-dietyletanamin.
Piperidinon-derivatet med formel (XXIV) , kan så fremstilles ved å behandle (XXIII) med en passende sterk base, f.eks. natriummetanolat, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende.. Forbindelsen med formel (XXIV) kan så- oppvarmes i et surt medium, f.eks. en oppløsning av etandioinsyre i <y>ann, hvorved man oppnår det ønskede mellomprodukt med formel (VIII-c).
Forannevnte fremgangsmåte er illustrert
ved følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelser med formel (I) er virksomme neuroleptiske midler med meget lang virkningstid. Aktiviteten ble betegnet på følgende måte: Alle sterke og spesifikke neuroleptiske medisiner er kjent for å hemme brekninger og oppkast som er indusert ved hjelp av apomorfin i hunder. Fremgangsmåten som blir brukt er beskrevet av P.A.J.
Janssen og C.J.E. Niemegeers i Arzneim.-Forsch.
(Drug Res.) 9, 765-767 (1959).
De nedenfor angitte forbindelser ble til-ført oralt til grupper på minst tre beagler i en standarddose på 0,04 mg/kg kroppsvekt. Dyrene ble dretter ved forskjellige tidsrom utsatt for en standarddose på 0,31 mg/kg kroppsvekt av apomorfin, d.v.s. etter 4 timer, 16 timer, 24 timer og deretter hvert døgn inntil man fikk oppkast i alle de behandlede dyr.
Nedenforstående tabell gir virkningstiden for en enkelt oral dose på 0,04 mg/kg av den forbindelse som er under undersøkelse. Den første forbindelse i tabellen er referansemedisinen 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl) butyl/-4-piperidinyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on,
som er beskrevet i US-patent nr. 3.196.157 og som vanlig-vis går under betegnelsen pimozid.
Det er underforstått at forbindelser som er angitt i tabellen bare eksemplifiserer de meget gode neuroleptiske egenskaper man finner for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremgår av tabellen at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har meget lengere virkningstid enn referanseforbindelsen pimozid ved samme dosenivå. En slik bedring av den neuroleptiske aktivitet som et resultat av at man innførte substituentene R 1 og.R<2 >i benzimidazolinon-delen var fullstendig uventet.
Det er innlysende at tilveiebringelsen av neuroleptiske midler med meget lang virkningstid er meget ønskelig, ettersom man derved kan behandle pasienter med langt mindre medisinmengder. Dette er spesielt viktig når behandlingen går over et langt tidsrom.
Av formel (I) fremgår det at flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har ett eller flere asymmetriske karbonatomer i sin struktur, og de kan følgelig eksistere i forskjellige stereokjemiske optiske isomer-former.
Mer spesielt kan nevnes at når R"^ er en metylgruppe, vil karbonatomet til hvilket R 3 er knyttet samt karbonatomet i 4-stillingen i piperidin-kjernen være asymmetriske.
Slike stereokjemiske optiske isomere
former inngår i oppfinnelsen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Hvis intet annet er angitt, er alle deler pr. vekt.
A. Fremstilling av forløper- forbindelser med formel ( III)
EKSEMPEL a
En blanding av 43 deler etyl-4-amino-l-piperidinkarboksylat, 67,6 deler 4-klor-(t,r(.,a-trifluor-3-nitrotoluen, 32 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 175 deler cykloheksanol ble rørt og oppvarmet i 48 timer med en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og den resulterende faste masse ble tilsatt toluen og vann. Lagene ble skilt, hvoretter det organiske lag ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utkrystallisert fra diisopropyleter. Produktet ble frafiltrert og tørket,
og man fikk etyl-4-(-i. ,i ,ol-trif luor-2-nitro-p-toluidino) - 1-piperidinkarboksylat; smp. 126,6°C.
En blanding av 70 deler etyl-4- (a,d. ,&-tri-fluor-2-nitro-p-toluidino)-1-piperidinkarboksylat, 120 deler etanol og 270 deler tetrahydrofuran ble hydrogenert ved normalt trykk og ved 40-45°C med 20 deler raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var blitt absorbert, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble fordampet. Resten ble så behandlet med 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 58 deler etyl-4-/2-amino-4-(trifluormetyl)fenyl-amino/-l-piperidinkarboksylat.
56,27 deler etyl-4-/2-amino-4-(trifluormetyl)-fenylamino/-l-piperidinkarboksylat og 15,6 deler urea ble blandet i en morter. Blandingen ble så rørt og oppvarmet
på et oljebad ved 170-180°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen. ble så avkjølt til 100°C og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så utkrystallisert fra 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, og man fikk etyl-4-/l, 3-dihydro-2-okso-5-(trif luor-metyl) -2H-benzimidazol-l-yl/-l-piperidinkarboksylat.
En blanding av 26 deler etyl-4-/ 1,3-dihydro-2-okso-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-l-yl7-l-piperidinkarboksylat, 30 deler kaliumhydroksyd, 176 deler 2-propanol og 4 deler vann ble rørt og kokt under til-bakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble så oppløst i vann, surgjort med. konsentrert saltsyre og under avkjøling gjort alkalisk med en konsentrert ammoniumhydroksyd-oppløsning. Produktet ble så ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utkrystallisert fra en blanding av 2,2<1->oksybispropan og 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og tørket og man fikk 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 198°C.
Ved å gjenta fremgangsmåten fra Eksempel 1 og bruke en ekvivalent mengde av et passende subsituert 2-nitro-klor-benzen istedenfor nevnte 4-klor-oL,d ,d-tri-fluor-3-nitrotoluen, ble følgende mellomprodukter med formel (III) fremstilt: 5,6-diklor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 250-251,8°C,
6-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-l-on, smp. 205°C,
6-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 260°C,
5- brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 221,8°C,
6- klor-l, 3-dihy.dro-7-metyl-l- (4-piperidinyl) - 2H-benzimidazol-2-on, smp. 229,6°C,
7-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 268,4°C og
1,3-dihydro-5-jod-1-(4-piperidinyl)-2H-benz-imidazol-2-on, smp. 260°C.
EKSEMPEL b
En omrørt blanding av 1,9 deler natriumhydrid dispersjon 78% og 100 deler heksametylfosfortriamid ble porsjonsvis tilsatt 16,2 deler etyl-4-(5-klor-2-okso-l-benzimidazolinyl)-1-piperidinkarboksylat (eksotermisk reaksjon: temperaturen stiger til 40°C). Etter omrøring i en time ved romtemperatur tilsatte man dråpevis 10,6 deler jodmetan (temperaturen stiger til 40°C). Deretter ble omrøringen fortsatt over natten ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i isvann og produktet ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble så behandlet i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk etyl-4-(5-klor-l,3-dihydro-3-metyl-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinkarboksylat, smp. 121,9°C.
En blanding av 12,8 deler etyl-4-(5-klor-1,3-dihydro-3-metyl-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-1-piperidinkarboksylat, 20 deler kaliumhydroksyd, 128 deler 2-propanol og 2,5 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og fordampet. Vannet ble tilsatt resten, og produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble behandlet i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 5-klor-l,3-dihydro-3-metyl-l-(4-piperidinyl) -2H-benzimidazol-2-on, smp. 200,9°C.
Fremgangsmåten fra Eksempel b ble gjentatt, bortsett fra at jodmetanet ble erstattet med en ekvivalent mengde av (brommetyl)benzen, hvorved man fikk 5-klor-l,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-1-(4-piperidinyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 128°C.
EKSEMPEL C
En rørt oppløsning av 1,9 deler natrium-hydriddispersjon 75% i 100 deler heksametylfosfortriamid ble*porsjonsvis tilsatt 16,2 deler etyl-4-(5-klor-2-okso-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinkarboksylat (eksotermisk reaksjon: temperaturen stiger til 40°C). Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble det dråpevis tilsatt 8,9 deler 3-brom-2-propyl (eksotermisk reaksjon: temperaturen stiger til ca. 40°C). Etter at tilsetningen var ferdig ble omrøringen fortsatt over natten, ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over på isvann og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble behandlet med 2,2'-oksybispropan. Det faste produkt ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk etyl-4-/~5-klor-1,3-dihydro-2-okso-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-l-yl/-l-piperidin-karboksylat, smp. 126,1°C.
En blanding av 14 deler etyl-4-/5-klor-1,3-dihydro-2-okso-3-(2-propynyl)-2H-benzimidazol-l-yl7-1- piperidinkarboksylat, 20 deler kaliumhydroksyd,
128 deler 2-propanol og 2,5 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet fordampet, og vann ble tilsatt resten. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble ■ omdannet til sitt hydrokloridsalt i 2,2'-oksybispropan og 2- propanol. Saltet ble frafiltrert og utkrystallisert fra etanol, hvorved man fikk 5-klor-l,3-dihydro-3-(2-oksopropyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydroklorid.
EKSEMPEL d
A. En omrørt blanding av 85,6 deler metyl-3-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat og 240 deler metanol ble tilsatt 54,6 deler benzenmetanamin (eksotermisk reaksjon). Etter omrøring i 5 minutter tilsatte man 0,2 deler 4-metylbenzensulfonsyre, og blandingen ble hydrogenert ved normalt trykk og ved normal temperatur med 10 deler palladium-på-trekullkatalysator 10%. Residuet ble destillert, og man fikk metyl-4-amino-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, kokepunkt 136-140°C (vannstråle).
B. En blanding av 4 3 deler metyl-4-amino-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, 57,6 deler 1,4-diklor-2-nitrobenzen, 32 deler natriumkarbonat, 0,2 deler .... kaliumjodid og 160 deler cykloheksanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp (160-163°C) i 20 timer ved hjelp av en vannseparator. Reaksjonsblandingen ble fordampet.
Vann ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med metylenbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksydgel, idet man brukte en blanding av triklormetån og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Metylbenzen ble tilsatt den oljeaktige rest, og det hele ble vasket med fortynnet saltsyre. Etter filtrering ble lagene skilt. Metylbenzen-fasen ble så behandlet med aktivert trekull. Sistnevnte trekull ble frafiltrert og filtratet ble tørket, filtrert og fordampet, hvorved man fikk metyl-4-(4-klor-2-nitrofenylamino)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat som et oljeaktig residu.
En blanding av 51 deler metyl-4-(4-klor-2-nitro-fenylamino)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, 270 deler tetrahydrofuran og 96 deler metanol ble hydrogenert ved normalt trykk og ved normal temperatur med 15 deler reaney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var absorbert (6 timer) ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble behandlet med varm 2,2<1->oksybispropan. Etter avkjøling ble produktet frafiltrert, pulverisert i en morter og behandlet igjen i 2,2<1->oksybispropan. Produktet ble frafiltrert og tørket og man fikk metyl-4-(2-amino-4-klorfenyl-amino) -3-metyl-l-piperidinkarboksylat.
En blanding av 30 deler metyl-4-(2-amino-4-klorfenylaminoj-3-metyl-l-piperidinkarboksylat og 10 deler urea ble rørt og oppvarmet til 160-180°C (oljebad) i 3 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket • suksessivt med vann, med en fortynnet saltsyreoppløsning og igjen med vann, tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble utkrystallisert fra en varm blanding av 2,2'-oksybispropan og en mindre mengde 2-propanol. Etter avkjøling ble produktet frafiltrert og tørket, hvoretter man fikk metyl-4-(5-klor-l,3-dihydro-2-Okso-2H-benzimidazol-l-yl)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, smp. 196,2°C.
En blanding av 26 deler metyl-4-(5-klor-1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-3-metyl-l-piperidinkarboksylat, 3 6 deler kaliumhydroksyd,
200 deler 2-propanol og 6 deler vann ble kokt og rørt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og vann ble tilsatt resten. Det hele ble så surgjort med konsentrert saltsyre under avkjøling. Den frie base ble frigjort på vanlig måte og omrørt med triklormetan i 30 minutter. Lagene ble skilt og det vandige lag ble ekstrahert med triklormetan. De samlede organiske faser ble så tørket, filtrert og fordampet.
Den oljeaktige rest stivner ved behandling i en blanding av 2,2'-oksybispropan og en mindre mengde 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og utkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 5-klor-l,3-dihydro-l-(3-metyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 198,9°C.
EKSEMPEL e
A. En omrørt og kokende blanding av 403 deler etyl- 3- A fenylmetyl)amino/butanoat og 160 deler etanol ble dråpevis tilsatt 100 deler etyl-2-propenoat. Etter omrøring over natten ved koking med tilbakeløp ble en annen porsjon av 100 deler etyl-2-propenoat tilsatt dråpevis. Deretter ble omrøring fortsatt under koking under tilbake-løp i 48 timer.Reaksjonsblandingen ble fordampet, og ga en blanding av etyl-N-/2- (etoksykarbonyl) -1-metylety]./- N-(fenylmetyl) -Ø-alanin og etyl N-/2-(etoksykarbonyl)etyl/- N-(fenylmetyl)-^-alanin som en oljeaktig rest. Dette ble ved romtemperatur omrørt sammen med 17 deler natriumkarbonat i 900 deler triklormetan. Deretter tilsatte man dråpevis 217 deler etylklorformat, og omrøringen ble fortsatt over natten. Blandingen ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så ekstrahert med fortynnet saltsyre, og den vandige sure fase ble deretter vasket med 2,2<1->oksybispropan. Den frie base ble frigjort med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 2,2'-oksybis-propan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket,
filtrert og fordampet, og man fikk etyl-N-/2-(etoksykarbonyl)-l-metylety_l/-N- (fenylmetyl-^-alanin som et residu.
En blanding av 192,8 deler etyl-N-/2-(etoksykarbonyl)-etyl/-N-(fenylmetyl)-^-alanin og 280 deler absolutt etanol ble omrørt i et hydrogeneringskar. Man tilsatte deretter 45 deler av en saltsyreoppløsning.
Etter avkjøling ble 10 deler palladium-på-trekullkataly-sator 5% tilsatt, og det hele ble rystet ved romtempera-
tur inntil en ekvivalent hydrogen var blitt absorbert. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble for-
dampet, og man fikk etyl-N-/2- (etoksy-karbonyl) etyl/- /$-alanin-hydroklorid som en oljeaktig rest.
En omrørt oppløsning av 150 deler etyl-N-/2-(etoksy-karbonyl) etyl/-(j-alanin-hydroklorid i 1800 deler triklormetan ble tilsatt 150 deler N,N-dietyletanamin under avkjøling. Deretter tilsatte man dråpevis 68 deler metyl-klorformat. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur.
Det dannede bunnfall ble frafiltrert, og filterkaken ble vasket med metylbenzen. Filtratet ble fordampet og vann tilsatt resten. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket tre ganger med vann^tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så destillert, og man fikk etyl-N /2-(etoksykarbonyl)etyl/-N-(metoksykarbonyl)-p-alanin, kokepunkt 137-140°C ved 0,2 mm trykk.
100 deler av en 30% natriummetoksydopp-løsning i metanol ble rørt og oppvarmet i 117 deler dimetylbenzen. Metanolen ble avdestillert og man tilsatte dråpevis en oppløsning av 111 deler etyl-N-/2-(etoksykarbonyl) -l-metyletyl7-N- (metoksykarbonyl) -l^-alanin i 90 deler
dimetylbenzén. Deretter ble metanolen videre avdestillert. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og dekomponert ved å tilsette en blanding av iseddik og vann (1:1 pr. volum).
Den vandige sure fase ble ekstrahert to ganger med dimetylbenzén. De samlede ekstrakter ble tørket,
filtrert og' fordampet, hvorved man fikk etyl-1-(metoksy-karbonyl )-2-metyl-4-okso-3-piperidinkarboksylat som et oljeaktig residu. 76 deler etyl-1-(metoksykarbonyl)-2-metyl-4-okso-3-piperidinkarboksylat ble hydrolysert med 600 deler etandioinsyre-oppløsning 14% i vann, og det hele ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 40 timer. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så destillert, hvorved man fikk metyl-2-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat, kokepunkt 96-99°C ved 0,2-0,3 mm trykk-.
En blanding av 56 deler metyl-2-metyl-4-okso-l-piperidinkarboksylat, 35,4 deler benzenmetanamin,
0,1 deler 4-metylbenzensulfonsyre og 240 deler etanol ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble så hydrogenert ved normalt trykk og romtemperatur med 7 deler palladium-på-trekull-katalysator 10%. Etter at den beregnede mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert og filtratet ble fordampet.
Resten ble destillert, hvorved man fikk metyl-4-amino-2-metyl-l-piperidinkarboksylat, kokepunkt 99-102°C ved 0,'2 mm trykk.
B. En blanding av 44 deler metyl-4-amino-2-metyl-1-piperidinkarboksylat, 57,6 deler 1,4-diklor-2-nitrobenzen, 32 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 160 deler cykloheksanol ble rørt i 10 timer ved 160°C.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet og
vann ble tilsatt resten. Produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann og deretter to ganger med fortynnet saltsyreoppløsning.
Det dannede bunnfall ble frafiltrert. Filtratet ble vasket to ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utrørt i 2,2'-oksybis-propan med aktivert trekull. Trekullen ble frafiltrert og det klare filtrat ble fordampet. Man fikk en oljeaktig rest som ble renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioksydgel, idet man brukte triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjon-erble oppsamlet, og elueringsmidlet ble fordampet,
hvorved man fikk metyl-4-(4-klor-2-nitrofenylamino)-2-metyl-l-piperidinkarboksylat som et oljeaktig residu.
En blanding av 39,6 deler metyl-4-(4-klor-2-nitro-fenylamino)-2-metyl-l-piperidinkarboksylat og 4 50 deler tetrahydrofuran ble hydrogenert ved et trykk på 2,8 kg/cm 2 og ved romtemperatur med to deler raney-nikkel-katalysator. Etter at den beregnede mengde hydrogen var absorbert, ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble fordampet, hvorved man fikk metyl-4-(2-amino-2-klorfenylamino)-2-metyl-l-piperidinkarboksylat som en oljeaktig rest.
En blanding av 36 deler metyl-4-(2-amino-4-klorfenyl-amino)-2-metyl-l-piperidinkarboksylat og 14 deler urea ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 160°C i 4
timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen oppløst i metylbenzen. Oppløsningen ble suksessivt vasket tre ganger med vann, to ganger med fortynnet saltsyre-oppløsning og igjen tre ganger med vann, og deretter tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioksyd-gel, idet man brukte triklormetan som elueringsmiddel.
De rene fraksjoner ble oppsamlet, og elueringsmidlet ble fordampet, hvorved man fikk metyl-4-(5-klor-l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-2-metyl-l-piperidinkarboksylat som et oljeaktig residu.
En blanding av 20 deler metyl-4-(5-klor-l,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-l-yl)-2-metyl-l-piperidin-karboksylat, 20 deler kaliumhydroksyd, 160 deler 2-propanol og 3 deler vann ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og vann ble tilsatt resten. Blandingen ble surgjort med saltsyre. Den ble deretter gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd og den frie base ble ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så omdannet til hydrokloridsalt i 2-propanol. Dette salt ble frafiltrert og tørket og man fikk 5-klor-l,3-dihydro-l-(2-metyl-4- piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-onhydroklorid.
B. Fremstilling av sluttprodukter med formel ( I).
EKSEMPEL 1
En blanding av 5 deler l-klor-4,4-bis(p-fluorfenyl)-butan, 3,8 deler 5-klor-l-(4-niperidyl)-2-benzimidazolinon, 1,4-deler natriumbikarbonat og 80 deler absolutt etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordampet. Vann og toluen ble tilsatt resten og det hele ble rystet kraftig. Lagene ble skilt, og toluenlaget ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonne-kromatograf i på silica-gel, idet man brukte en blanding av kloroform og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Man fikk en oljeaktig rest som ble behandlet med diisopropyleter. Det faste produkt ble frafiltrert og utkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 5- klor-l-\_l-/4 , 4-bis (p-f luorf enyl) butyl/-4-piperidylj -2-benzimidazolinon, smp. 185,8 C.
EKSEMPEL 2
En blanding av 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-butan, 5,75 deler 5,6-diklor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 8 deler natriumkarbonat og 100 deler 4-metyl-2-pentanon, ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 12 timer med en vannfelle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og vann ble tilsatt. Det organiske lag ble utskilt, tørket,'filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en' blanding av 10% metanol og triklormetan som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet fordampet. Den faste rest ble utkrystallisert først en fra 4-metyl-2-pentanon og to ganger fra 2-pro-, panol, og man fikk 5,6-diklor-l^1-/4,4-bis(4-fluorfenyl) butyl/4-piperidinyl) -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on 2-propanolat, smp. 182,5-184,2°C.
EKSEMPEL 3
En blanding av 5,7 deler 1,3-dihydro-l-(4-piperidinyl) -5-'(trif luormetyl) -2H-benzimidazol-2-on,
6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon, ble azeotropisk.destillert i en time. Etter avkjøling tilsatte man 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)butan, og denne blanding ble omrørt pg kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og lagene ble adskilt.
Det organiske lag ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble så utkrystallisert fra 2-propanol. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk l-\l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyiy -1,3-dihydro-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 189,9°C.
EKSEMPEL 4
En blanding av 5 deler 6-klor-l,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble rørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter med en vannutskiller. Etter avkjøling ble det tilsatt 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-butan, og omrøring og koking under tilbakeløp ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og lagene skilt. Det organiske lag ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble surgjort med fortynnet saltsyre. Etter rysting med toluen ble sistnevnte helt av og kastet. Den vandige sure fase sammen med den gjenværende olje ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med toluen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble utkrystallisert fra 2-propanol, og man fikk 6-klor-l-\l-/_ 4 , 4-bis (4-f luorf enyl) butyl/-4-piperidinylJ -1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-2-propanolat, smp. 174,6°C.
EKSEMPEL 5'
En blanding, av 2,35 deler 5-fluor-1.3- dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
4,3 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble azeotropisk destillert i en time. Etter avkjøling tilsatte man 4,5 deler 1-klor-4.4- bis(4-fluorfenyl)butan, og blandingen ble kokt i 24
timer under tilbakeløp. Blandingen ble så avkjølt, vann ble tilsatt og lagene ble skilt. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet.
Resten ble utkrystallisert fra 2-propanol. Produktet
ble frafiltrert, tørket, og man fikk 5-fluor-l- '1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyl}- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 201,4°C.
EKSEMPEL 6
En blanding av 7 deler l-klor-4,4-bis (4-f luorfen<y>Dbutan, 5,9 deler 5-brom-l, 3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann tilsatt og lagene
ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utkrystallisert to ganger,først fra en blanding av 2-propanol og 2,2<1->oksybispropan og
så fra etanol. Produktet ble frafiltrert og tørket, og
man fikk 5-brom-(.l-/4 , 4-bis (4-f luorf enyl) buty l/-4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 182°C.
EKSEMPEL 7
En blanding av 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-butan, 6,84 deler 1,3-dihydro-5-jod-1-(4--piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer ved vannfelle.- Etter avkjøling ble vann tilsatt', og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. Resten ble utkrystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2/2'-oksybispropan, og man fikk 1-^1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyl^ -1,3-dihydro-5-jod-2H-benzimid-azol-2-on, smp. 179,3°C.
EKSEMPEL 8
En blanding av 7,4 deler l,l-bis(4-fluorfenyl)-4-jod-butan, "5 deler 7-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 deler natriumkarbonat og 56 deler 4-metyl-2-pentanon ble rørt og kokt under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann. Den organiske fase ble utskilt, tørket, filtrert og konsentrert til sitt halve volum. Fra resten ble produktet utkrystallisert. Produktet ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av 4-metyl-2-pentanon og 2-propanol, og man fikk 7-klor-l-';_l-/4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyl} -1,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-on, smp. 215,4°C.
EKSEMPEL 9
En blanding av 7,6 deler l-klor-4,4-bis (4-fluorfenyl)butan, 4,6 deler 1,3-dihydro-5-metyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 80 deler 4-metyl-2-p.entanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i vann, og man fikk utfelt produktet. Dette ble frafiltrert,
kokt i 2-propanol og behandlet med aktivert trekull. Trekullet ble avfiltrert og produktet ble krystallisert fra filtratet, og man fikk l\l-/4", 4-bis (4-f luorf enyl) butyl/-4-piperidinyl)' -1,3-dihydro-5-metyl-2H-benzimidazol-2-on-2-propanolat, smp. 190°C.
EKSEMPEL 10
En blanding av 3,5 deler l-klor-4,4-bis(4-fluor-fenyl)butan, 2,5 deler 6-klor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on,
2,6 5 deler natriumkarbonat og 100 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten med en vannfelle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og vann ble tilsatt. Det organiske lag ble utskilt, tørket, filtrert og fordampet. Den faste
rest ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble utkrystallisert fra 2-propanol, og man fikk 6-klor-l- 'J.-/4 , 4-bis (4-f luorf enyl) buty]./-4-piperidinyl^ -1,3-dihydro-5-(trifluormetyl)-2H-benzimidazol-2-on-2-propanolat, smp. 200°C.
EKSEMPEL 11
En blanding av 3,5 deler 1,1-bis (4-fluor- *r fenyl)-4-klorbutan, 3,65 deler 6-klor-l,3-dihydro-7-metyl-1- (4-piperidinyl)-2H-benzimidaz61-2-on, 2,65 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 100 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 36 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt og
lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket,
filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydrokloridsalt i metylbenzen. De vandige faser og metylbenzen-fasen ble avhelt og kastet. Fra det klebrige gjenværende salt ble den frie base frigjort på vanlig måte og ekstrahert med triklormetan. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 6-klor-l-^1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyl| -1,3-dihydro-7-metyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 171,9°C.
EKSEMPEL 12
En blanding av 4,7 deler 4-klor-l,l'-butyliden bis/4-klorbenzen/, 3 deler 5-klor-l-(4-piperidyl)-2- benzimidazolinon, 3,7 deler natriumkarbonat og 100 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp over natten i en vannfelle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og lagene ble skilt. Det organiske lag ble tørket, filtrert, og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble utkrystallisert fra en blanding av 2-propanol og 2,2'-oksybispropan, og man fikk 5-klor-l-ll-/4,4-bis(4-klor-fenyl)butyl7"4-piperidinyl? -1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp.l65,4°C.
EKSEMPEL 13
En blanding av 7,35 deler l-klor-4,4-difenylbutan, 6,3 deler 5-klor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 6,35 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer med en vannfelle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur og vann ble tilsatt. Det organiske lag ble utskilt, tørket, filtrert
og fordampet. Resten ble utkrystallisert to ganger,
først fra 2-propanol og så fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 5-klor-l,3-dihydro-l-/T-(4,4-difenylbutyl)-4-piperidinyl/-2H-benzimidazol-2-on, smp. 164,7°C.
EKSEMPEL 14
En blanding av 7,85 deler l-klor-4-(4-fluorfenyl)-4-fenylbutan, 6,3 deler 5-klor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 6,35 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 48 timer med en vannfelle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, og vann ble tilsatt. Det organiske lag ble utskilt, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble utkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 5-klor-l-^l-/ 4(4-fluor-f enyl) -4-f enylbutyl/-4-piperidinylj; -1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 182,9°C.
EKSEMPEL 15
En blanding av 9,35 deler l-klor-4-fenyl-4-(3-trifluormetylfenyl)butan, 6,3 deler 5-klor-l-(4-piperidyl)-2-benzimidazoldnon, 6,35 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp med en vannfelle over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble utkrystallisert fra 4-metyl-2-pentanon, og man fikk 5-klor-l,3-dihydro-l-/1-<1>4-fen<y>l-4-/3- (trifluormet<y>l) fen<y>l/but<y>ljf 4-piperidinyl/- 2H-benzimidazol-2-on-hydrat, smp. 114,9°C. EKSEMPEL 16
En blanding av 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-butan, 5,5 deler 5-klor-l,3-dihydro-l-(2-metyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 160 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 36 timer. Etter avkjøling ble vann tilsatt og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble omdannet til et hydrokloridsalt i 2-propanol og 2,2'-oksybispropan.
Saltet ble så frafiltrert og den frie base ble frigjort
på vanlig måte og ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble utkrystallisert fra 2-propanol og man fikk 5-klor-l-i_l-/4 , 4-bis (4-f luorf enyl) butyl/-2-metyl-4-piperidinyl} -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 171,1°C.
EKSEMPEL 17
En blanding av 5,3 deler 5-klor-l,3-di-hydro-l- (3-metyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
•6,4 deler natriumkarbonat, -0,2 deler kaliumjodid og
200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp" i 30 minutter méd en vannfelle. Etter avkjøling■tilsatte man 7- deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)butan og omrøring med koking under tilbakeløp ble fortsatt i 18,timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble tilsatt og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Metylbenzen ble tilsatt den oljeaktige rest, og det hele ble surgjort med saltsyre. Etter rysting ble metylbenzen-fasen dekantert og kastet.
Den vandige sure fase sammen med den gjenværende olje ble gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd, og produktet ble igjen ekstrahert med metylbenzen. Dette ekstrakt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble utkrystallisert fra en blanding av 2,2<1->oksybispropan og en mindre mengde 2-propanol, hvorved man fikk 5-klor-l-\.l-/4 , 4-bis (4-f luorf enyl) buty]./-3-metyl-4-piperidiny i) - 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 141,7°C.
EKSEMPEL 18
En omrørt blanding av 8,8 deler 5-klor-l (1-/4,4-bis(p-fluorfenyl)butyl/-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon, 1 del N,N,N-trimetylbenzenmetanaminium-hydroksyd-oppløsning 40% i metanol og 135 deler tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 8,6 deler metyl-2-propenoat i 4 5 deler tetrahydrofuran ved 4 5°C. Deretter ble omrøring fortsatt over natten ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble fordampet, og vann ble tilsatt resten, hvoretter produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi på siliciumdioksyd-gel, idet man brukte en blanding av triklormetan og 5% metanol som-elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble oppsamlet og elueringsmidlet ble fordampet. Den oljeaktige rest ble utkrystallisert fra en blanding av 2,2'-oksybispropan og 2-propanol, hvorved man fikk metyl 5-klor-l-' 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-• piperidiny^ -1,3-dihydro-2-okso-2H-benzimidazol-2-propanoat, smp. 186,2 C.
\ EKSEMPEL 19
V'v kEn blanding av 7 deler l-klor-4,4-bis luorfenyl)butan, 5 deler 5-klor-l,3-dihydro-3-(2-propyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
6,4 de<^er^ natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 160
deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble vann til-
satt og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble omrørt under oppvarming i 2,2'-oksybispropan, og den uklare blandingen ble varm-filtrert, hvoretter det klare filtrat ble avkjølt til romtemperatur under røring.
Det utkrystalliserte produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra 2-propanol, hvoved man fikk '5-klor-l- '^ 1-/ 1,4-bis (4-f luorf enyl) butyl/-4-piperidinyl} - 1,3-dihydro-3-(2-oksopropyl)-2H-benzimidazol-2-qn,
smp. 175,3°C.
EKSEMPEL 20
En blanding av 6,8 deler 5-klor-l,3-dihydro-3-(fenyl-metyl)-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter med vannfelle. Etter avkjøling ble 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)butan tilsatt og omrøring og koking under tilbakeløp ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vann ble til--att og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest ble utkrystallisert to ganger, først fra 2,2'-oksybispropan og så fra 2-propanol, hvorved man fikk 5-klor-l^JL-/ 4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl/-4-piperidinyIV-1,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 141,5°C.
EKSEMPEL 21
En blanding av 5,3 deler 5-klor-l,3-di-hydro-3-metyl-l- (4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,
6,4 deler natriumkarbonat, 0,2 deler kaliumjodid og 200 deler 4-metyl-2—entanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 30 minutter med en vannfelle. Etter av-kjøling tilsatte man 7 deler l-klor-4,4-bis(4-fluorfenyl)-butan og omrøring og koking under tilbakeløp ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt og lagene ble skilt. Den organiske fase ble tørket, filtrert og fordampet. Den oljeaktige rest
ble. behandlet i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble frafiltrert, tørket og utkrystallisert fra 2-propanol,<* >hvorved man fikk 5-klor-l-\_l-/4, 4-bis (4-f luorf enyl) butyl?-4-piperidinyl} -1,3-dihydro-3-metyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 155.8°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolinonderivater med følgende formel:eller terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av disse, hvor: Ar er 4-fluorfenyl R er halogen, lavere alkyl eller trifluormetyl, R 2 er hydrogen, halogen eller lavere alkyl R"* er hydrogen eller metyl, forutsatt at når R 3 er metyl, så befinner denne gruppe seg i 2- eller 3-stillingen på piperidin-kjer- nen og L ; er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkyloksy- karbonyl-lavere alkyl, lavere alkylkarbonyl- lavere alkyl eller fenyl-lavere-alkyl, karakterisert ved at man omsetter "en forbindelse med formelen:hvor X er en reaktiv ester-funksjon avledet fra den tilsvarende alkohol, med en forbindelse med formelen:fortrinnsvis under koking med tilbakeløp i et passende organisk oppløsningsmiddel, eller 1) innfører nevnte substituent L (når den er forskjellig fra hydrogen)ved (i) kjente alkyleringsmetoderfor forbindelse med formeleneller ii) omsetter nevnte forbindelse (I-a) med et lavere alkyl 2-propenoat med formelen:for å fremstille en forbindelse med formel I, hvor L er et lavere a-lkoksykarbonyl-etyl radikal, hvoretter man fremstiller terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av ovenfor nevnte forbindelser, hvis dette er ønskelig.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/481,594 US3989707A (en) | 1974-06-21 | 1974-06-21 | Benzimidazolinone derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751735L NO751735L (no) | 1975-12-23 |
| NO142400B true NO142400B (no) | 1980-05-05 |
| NO142400C NO142400C (no) | 1980-08-13 |
Family
ID=23912586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751735A NO142400C (no) | 1974-06-21 | 1975-05-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3989707A (no) |
| JP (1) | JPS5840553B2 (no) |
| AT (1) | AT345833B (no) |
| AU (1) | AU500910B2 (no) |
| BE (1) | BE830403A (no) |
| CA (1) | CA1053235A (no) |
| CH (1) | CH615173A5 (no) |
| CS (1) | CS190480B2 (no) |
| DE (1) | DE2527261C2 (no) |
| DK (1) | DK141751B (no) |
| ES (1) | ES438714A1 (no) |
| FI (1) | FI59589C (no) |
| FR (1) | FR2275210A1 (no) |
| GB (1) | GB1505173A (no) |
| HU (1) | HU170435B (no) |
| IE (1) | IE41383B1 (no) |
| IL (1) | IL47529A (no) |
| NL (1) | NL180587C (no) |
| NO (1) | NO142400C (no) |
| PH (1) | PH13604A (no) |
| PL (1) | PL98220B1 (no) |
| SE (2) | SE416298B (no) |
| SU (1) | SU585811A3 (no) |
| YU (1) | YU159475A (no) |
| ZA (1) | ZA753968B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4066772A (en) * | 1975-07-21 | 1978-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds |
| NZ181256A (en) * | 1975-07-21 | 1978-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives |
| US4076821A (en) * | 1976-02-27 | 1978-02-28 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof |
| US4219559A (en) * | 1979-01-10 | 1980-08-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-Heterocyclyl-4-piperidinamines |
| MA19091A1 (fr) * | 1980-03-10 | 1981-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine . |
| US4777265A (en) * | 1986-03-11 | 1988-10-11 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of acrylates and methacrylates |
| DE4107857A1 (de) * | 1991-03-12 | 1992-09-17 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE341542T1 (de) | 1996-04-19 | 2006-10-15 | Neurosearch As | 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität |
| CA2291094C (en) * | 1997-05-30 | 2008-02-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-oxoimidazole derivative |
| AU1185300A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-oxoimidazole derivatives |
| EP1196391A1 (en) | 1999-07-21 | 2002-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| EP1451173A4 (en) * | 2001-11-01 | 2005-10-26 | Icagen Inc | PIPERIDINE |
| ES2391107T3 (es) * | 2005-09-30 | 2012-11-21 | Glaxo Group Limited | Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina |
| EA016286B1 (ru) * | 2005-09-30 | 2012-03-30 | Глэксо Груп Лимитед | Соединения, которые обладают активностью по отношению к рецепторам м, и их применения в медицине |
| EP1937670A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-07-02 | Glaxo Group Limited | Benzimidazolones which have activity at m1 receptor |
| GB0605784D0 (en) * | 2006-03-22 | 2006-05-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| EP1997381A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | Commissariat à l'Energie Atomique | Use of a compound having a monogalactosyldiacylglycerol synthase inhibitory activity as herbicide or algaecide, herbicide and algaecide compositions |
| GB0718415D0 (en) * | 2007-09-20 | 2007-10-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CA2770904A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Jimmy T. Liang | Process for the preparation of cathepsin s inhibitors |
| JPWO2022260016A1 (no) * | 2021-06-07 | 2022-12-15 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (no) * | 1962-06-13 | |||
| US3161645A (en) * | 1962-12-18 | 1964-12-15 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds |
| BE659364A (no) * | 1964-02-05 | |||
| US3799932A (en) * | 1970-03-20 | 1974-03-26 | Sumitomo Chemical Co | Gamma-piperidinobutyrophenones |
| JPS5511671B2 (no) * | 1971-08-26 | 1980-03-26 |
-
1974
- 1974-06-21 US US05/481,594 patent/US3989707A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-04-25 PH PH17101A patent/PH13604A/en unknown
- 1975-05-14 AU AU81138/75A patent/AU500910B2/en not_active Expired
- 1975-05-15 NO NO751735A patent/NO142400C/no unknown
- 1975-05-19 FI FI751462A patent/FI59589C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-05-21 CA CA227,398A patent/CA1053235A/en not_active Expired
- 1975-05-23 GB GB22512/75A patent/GB1505173A/en not_active Expired
- 1975-05-27 CS CS753693A patent/CS190480B2/cs unknown
- 1975-06-12 FR FR7518434A patent/FR2275210A1/fr active Granted
- 1975-06-18 SE SE7507026A patent/SE416298B/xx unknown
- 1975-06-19 HU HUJA735A patent/HU170435B/hu unknown
- 1975-06-19 ES ES438714A patent/ES438714A1/es not_active Expired
- 1975-06-19 PL PL1975181386A patent/PL98220B1/pl unknown
- 1975-06-19 DE DE2527261A patent/DE2527261C2/de not_active Expired
- 1975-06-19 BE BE157471A patent/BE830403A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 JP JP50073830A patent/JPS5840553B2/ja not_active Expired
- 1975-06-20 IE IE1381/75A patent/IE41383B1/xx unknown
- 1975-06-20 IL IL47529A patent/IL47529A/xx unknown
- 1975-06-20 SU SU752148462A patent/SU585811A3/ru active
- 1975-06-20 CH CH809875A patent/CH615173A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 DK DK281975AA patent/DK141751B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 NL NLAANVRAGE7507368,A patent/NL180587C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 AT AT476175A patent/AT345833B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 ZA ZA3968A patent/ZA753968B/xx unknown
- 1975-07-20 YU YU01594/75A patent/YU159475A/xx unknown
-
1976
- 1976-02-13 SE SE7601636A patent/SE415298B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142400B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater | |
| DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| US4670447A (en) | Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| FR2654104A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| PT862567E (pt) | 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina | |
| SK278321B6 (en) | Isatin derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU191366B (en) | Process for preparing 3-/1-substituted-4-piperidyl/-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU190989B (en) | Process for preparing dioxanyl-methyl-piperidine derivatives | |
| US4254127A (en) | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| SK17042001A3 (sk) | Derivát indolylpiperidínu ako antihistaminické a antialergické činidlo | |
| DK151801B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| HU193233B (en) | Process for preparing new pyrrolo-benzoxazepines | |
| JPH0841046A (ja) | 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPH04234845A (ja) | 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| DE60118434T2 (de) | Indolylpiperidinderivate als antihistaminische und antiallergische mittel | |
| US4710573A (en) | 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles | |
| GB2094790A (en) | Tricycle compounds | |
| WO1995007904A1 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| NO148747B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider | |
| AU595380B2 (en) | Imidazo(4,5-b)pyridin-2-one derivatives, their preparation and compositions containing them |