DE2527261C2 - Benzimidazolinon-derivate - Google Patents

Benzimidazolinon-derivate

Info

Publication number
DE2527261C2
DE2527261C2 DE2527261A DE2527261A DE2527261C2 DE 2527261 C2 DE2527261 C2 DE 2527261C2 DE 2527261 A DE2527261 A DE 2527261A DE 2527261 A DE2527261 A DE 2527261A DE 2527261 C2 DE2527261 C2 DE 2527261C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
parts
mixture
dihydro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2527261A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2527261A1 (de
Inventor
Paul Adriaan Jan Janssen
Albert H.M.Th. Vosselaar Van Heertum
Marcel J.M.C. Vosselaar Van der Aa
Jan Beerse Vandenberk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE2527261A1 publication Critical patent/DE2527261A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2527261C2 publication Critical patent/DE2527261C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G01N21/766—Chemiluminescence; Bioluminescence of gases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N31/00—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods
    • G01N31/10—Investigating or analysing non-biological materials by the use of the chemical methods specified in the subgroup; Apparatus specially adapted for such methods using catalysis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/173845—Amine and quaternary ammonium
    • Y10T436/175383—Ammonia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/17—Nitrogen containing
    • Y10T436/177692—Oxides of nitrogen
    • Y10T436/178459—Only nitrogen dioxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Plasma & Fusion (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Description

CH-CH2-CH2-CH2-N
(D
in der R1 ein Halogenatom, einen Q-5-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei, wenn R3 eine Methylgruppe darstellt, diese in der 2- oder 3-Stellung des Piperidinrings steht und L ein Wasserstoffatom, einen Cj-5-Alkylrest, einen Ci-s-Alkoxycarbonyl-Q-s-alkylrest, einen Ci-j-Alkylcarbonyl-Q-s-alkyirest oder einen Phenyl-Q-salkylrest bedeutet, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
Die C|-5-Alky!reste sind unverzweigt oder verzweigt. Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, ftopyl-, Isopropyl- und Butylgruppe. Als Halogenatome kcaimen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele für die zur Salzbildung verwendeten Säuren sind Halogenwasserstoffsauren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure. Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit Alkali in Freiheit gesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Wasser und nicht wäßrigen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Isopropanol, Solvate bilden. Auch diese Verbindungen werden beansprucht.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH-CH2-CH2-CH2-X
in der X eine reaktionsfähige Esterfunktion des entsprechenden Alkohols darstellt, mit einem 1,3-Dihydro-l-^-piperidinyO^H-benzimidazol^-on-derivat der allgemeinem Formel III,
Η —Ν
in der R1, R5 und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel up.d unter Rückflußkochen umsetzt oder
(b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a
RJ
CH- CH2- CH2- CH2-
(I-a)
in der R1, R? und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, den Substituenten L, der kein Wasser-Stoffatom darstellt, durch Alkylieren einführt, oder
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L eine Ci-5-Alkoxycarbonyläthylgruppe darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einem Acrylsäure-C,-5-alkylester der allgemeinen Formel V
Il
CH2=CH-C —O —C-5-alkyl
(V)
umsetzt, oder
(d) 2λιγ Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L die Gruppe
Il
— CH2—C — CnH2,+ !
darstellt, in der η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, die Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einer Verbindung der allgemeinem Formel IV
X — CH2- C=C-
(Vl) 35
umsetzt, in der X und /1 die in Anspruch 4 a angegebene Bedeutung hat, und die entstandene Verbindung der »!gemeinen Funnel VII
R3 H °
/~\~\ / c CH-CH2-CH2-CH2-N χ / x
^/ N N—CH,- C=C- (
(VII)
mit Alkali behandelt und gegebenenfalls die nach (a) bis (d) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt
In der Ausführungsform (a) werden als Verbindungen der allgemeinen Formel II vorzugsweise die Halogenide, Mesylate oder Tosylate, insbesondere die Halogenide, eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Rückflußbedingungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder n-Butanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Keton, wie 4-Meihyl-2-pentanon, einem Äther, wie Dioxan oder Diäthyläther. Dimethylformamid (DMF) oder Nitrobenzol, durchgeführt. Durch Zusatz einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate wird die bei der Umsetzung entstandene Säure gebunden. Als Beschleuniger kann dem Reaktionsgemisch ein Jodid, wie Natrium- oder Kaliumiodid, zugesetzt werden.
Bei der Verfahrensvariante (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L einen Ci_5-Aifcylrest, einen C,-5-Alkyicarbonyi-Ci_s-alkyirest, einen Ci-s-Aikoxycarbonyi-Ci-s-alkyirest oder einen Phenyl-Ci-5-alkylrest bedeutet, wird die Verbindung der allgemeinen Formel I-a in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden reaktionsfähigen Ester der aligemeinen Formel FV
X-L
umgesetzt, in der X die in Anspruch 4 a und L die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
Die Verfahrensvariante (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L einen C,_s-Alkoxycarbonyläthylrest darstellt, wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Dimethyläther, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, vie Chloroform oder Methylenchlorid, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines quartären Aminiumhydroxids, wie Ν,Ν,Ν-Trimethylbenzolmethanaminiumhydroxids, durchgeführt.
Die Verfahrensvariante (d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L eine C1-J-Alkylcarbonylmethylgruppe darstellt, verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
(1-a) + X — CH2- C = C- C„-,H2n-
Γ W ΓΗ Γ Η ΓΗ M
Ν—CH2-C=C-C11-, H2,-
(VH)
R2 R
R3
CH-CH2-CH2-CH2-N
/ \ Il
N Ν —CH2-C —C —CnH2^+1
R1
X hat dabei die in Anspruch 4 a angegebene Bedeutung, η ist eine ganze Zahl zwischen 1 und 4.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, von denen einige bekannt sind, können ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach dem in der US-PS 3161 645 beschriebenen Verfahren.
Die l,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-derivate der allgemeinen Formel III, in der L ein Wasserstoffatom bedeutet (Verbindungen der allgemeinen Formel ΙΠ-a), können folgendermaßen hergestellt werden:
Ein 4-Piperidon der allgemeinen Formel VIII mit einer entsprechenden Schutzgruppe, beispielsweise einer Ci-5-Alkoxycarbonyl- oder Phenylmethylgruppe am Stickstoffatom des Piperidinringes, wird mit Hydroxylamin umgesetzt. Das entstandene Oxim der allgemeinen Formel IX wird in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, katalytisch hydriert. Das entstandene 4-Aminopiperidin der allgemeinen Formel X wird mit einem o-Nitrohalogenbenzol der allgemeinen Formel XI in einem organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexanol, in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise eines Metallcarbonats oder-bicarbonats, umgesetzt. Diese Umsetzung kann durch Zusatz einer geringen Menge eines Jodids, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkimetalljodids, beschleunigt werden. Die Nitrogruppe des entstandenen 4-Anilinopiperidins der allgemeinen Formel XII wird sodann in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, zur Aminogruppe katalytisch hydriert. Die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel ΧΠΙ wird durch Erhitzen mit einem CyclisierungsmitteL wie Harnstoff^ Kaliumisocyanat oder Phosgen, cyclisiert. Nach Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, beispielsweise durch katalytische Entbenzylierung oder, wenn die Schutzgruppe einen Q-5-Alkoxycarbonylrest darstellt, durch alkalische Hydrolyse werden die entsprechenden Zwischenprodukte der allgemeinen Formel ΙΠ-a erhalten. Die vorstehend beschriebenen Reaktionen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert. Als Schutzgruppe dient ein Ci-5-Alkoxycarbonylrest.
O R3
Il ,
— C —N >=0 + H2NOH ■ HCI 0 R3
Na2CO3
H2O
H2ZRaNi 2-Propanol
-♦ (C,-5-alkoxy) — C- N
R3
* (Ci-5-alkoxy) —C —N
NOH
NH2
Halogen NO2
(X)
R2 R1
(XI)
O R3
Na2CO3
^—> (C-5-alkoxy) —C —N Cyclohexanol NH NO2
R3
H2/RaNi
THF wasserfr. Äthanol
(C,-s-alkoxy) — C — N
R2 R1
NH NH2
R2 R1
(VIII)
(IX)
(XII)
(XIII)
OH"
C Nx_/\ / \
N NH
R3
H-N
η II
N NH
S X
(XIV)
Oll-a)
11 201
Ein Alternativverfahren zur Herstellung der 4-Piperidinamine der allgemeinen Formel X besteht in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit Benzylamin (XV) in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, und anschließender katalytischer Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Palladiumauf-Holzkohle als Katalysator.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Forme! III, in der L einen C1 _5-Alkylrest, einen C, _5-Alkoxycarbony \- C,. 5-alkylrest, einen C| -s-Alkylcarbonyl-C; -5-alkylrest oder einen Phenyl-C|_5-alkylrest bedeutet, werden vorzugsweise durch Einführung dieses Restes in eine Verbindung der ungemeinen Formel XIV und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe aus der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel XVl hergestellt. Die Einführung des Restes L in die Verbindungen der allgemeinen Formel XlV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Diese Umsetzung verläuft nach folgenden Reaktionsschema:
OR3 °
Ii _u " Ii
b (XlV) > (C,_5-alkoxy) —C —hlV Λν —^2 > (In.b)
N N-L (XVl)
R2 R1
Der C|_5-Alkoxycarbonylrest am Stickstoffatom des Piperidinringes kann durch eine andere Schutzgruppe
:5 ersetzt sein, beispielsweise eine Benzylgruppe. In diesem Fall werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III nach Abspaltung der Schutzgruppe durch katalytische Entbenzylierung erhalten.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, in der R1 eine Trifluormethylgruppe darstellt und R2, R3 und L die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, sind neu. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte.
.10 Die 4-Piperidonderivate der allgemeinen Formel VIII, in der R3 ein Wasserstoffatom darstellt (VIII-a) oder eine Methylgruppe in der 3-Stellung des Piperidinringes bedeutet (VIII-b), sind bekannt und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der R3 eine Methylgruppe in der 2-Stellung des Piperidinringes bedeutet, können beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:
Ein 3-[(Phenylmethyl)-amino]-butancarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel XVII wird mit einem Acrylsäure-Ci-s-alkylester der allgemeinen Formel XVIII in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmitel abdestilliert. Es wird ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX und XX erhalten. Zur Abtrennung der Verbindung der allgemeinen Formel XIX von der Verbindung der allgemeinen Formel XX wird das Gemisch mit einem Chlorameisensäure-Ci-s-alkylester in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Trichlormethan oder Tetrachlormethan, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, umgesetzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird die Phenylmethylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XX durch einen C| -5-Alkoxycarbonylrest ersetzt. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel XXI erhalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX bleibt unverändert. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel XX stärker basisch sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, können die stärker basischen Verbindungen aus dem Gemisch durch Extraktion mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, abgetrennt werden. Die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel XIX werden durch Behandlung mit Alkali in Freiheit gesetzt.
Die Phenylmethylgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel XIX wird sodann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators abgespaltet. Die entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel XXII werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Chlorameisensäure-Ci-5-alkylester in einem Lösungsmittel, wie Trichlormethan, und in Gegenwart eines Säureacceptors, wie Ν,Ν,-Diäthyläthanamin, in die entsprechenden N-Q-5-Alkoxycarbonylderivate der allgemeinen Formel XXIII überführt.
Durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII mit einer starken Base, wie Natriummethoxid, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol. Toluol oder Xylol, werden die Piperidinonderivate der allgemeinen Formel XXTV erhalten. Diese Verbindungen werden in saurem Medium, beispielsweise in einer Lösung von Oxalsäure in Wasser, erhitzt. Es werden die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VIII-c erhalten. Das vorstehend beschriebene Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
U U
T T
O O
I I
O =U U=O
I
(N
U U
I ι
a X
U U
O=U
LJ μ
I υ
S"
y. s
UZ
O=U
O=U
a a & υ—υ
[(XIX) + (XXI)]
Extraktion
mit Säuren H/Pd-C * (XIX)
H—N
CH3 O
I Il
CH-CH2-C-O-(C,-5-alkyl)
(XXII) CH3 O
I Il
O CH-CH2-C —O—(C,_5-alkyl)
Ii Ii
(C-5-alkyl)— O — C—Cl (Q-j-alkyl)—O —C—N
20 Ν,Ν-Diäthyläthanamin CHCl3
Xylol
CH2-CH2-C —O —(
Ö (XXIII)
CH3 C —O—(C,-5-alkyl)
(XXIV)
CH3
(COOH)2 H2O
(C,-j-alkyl) —O —C—N
(VIII-C)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die sich durch einie langdauernde neuroleptische Wirkung auszeichnen. Diese Wirkung wurde folgendermaßen bestimmt:
Sämtliche starken und spezifischen Neuroleptica unterdrücken das bei Hunden durch Apomorphin ausgelöste Erbrechen. Die Versuchsmethodik wurde von P. A. J. Janssen und C. J. E. Niemegeers in Arzneimittelforschung, Bd. 9 (1959), Seiten 765 bis 767, beschrieben.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden oral mindestens einer Gruppe von drei Beagle-Hunden in einer Standarddosis von 0,04 mg/kg Körpergewicht appliziert. Danach wurden die Tiere in verschiedenen Zeitabständen, nämlich nach 4,16 und 24 Stunden und sodann täglich mit einer Standarddosis vn 0,31 mg/kg Apomorphin behandelt, bis bei allen behandelten Hunden Erbrechen auftritt.
In der nachstehenden Tabelle ist die Wirkungsdauer einer einzigen oralen Dosis von 0,04 mg/kg der untersuchten Verbindung angegeben. Die erste Verbindung in der Tabelle ist die aus der US-PS 31 96 157 unter dem Ncmen Pimozid bekannte Verbindung, das l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperidinyl-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
H Il
CH-CH2-CH2-CH2-N
R1
10
25 27 261 Wirkungs
dauer,
Std. 		ED50
L R1, R2 R3 16 0,011
H H H 216 0,007
H 5-Cl H 48 0,008
H 5-F H 24-32 0,015
H 5-CHj H 48 0,025
H 6-Cl H 120 0,03
H 5,6-(Cl)2 H 24-32 0,04
H 5-CF3, 6-Cl H 96 0,03
H 5-Cl 3-CH3 168 0,015
H 5-Br H 24-32 0,03
H 5-Cl 2-CH3 192 0,007
- CH2 - CH2 - CQQCHj 5-Ci H 48 0,04
CHj 5-Cl H 72 0,05
H 5-CFj H 120 0,05
- CH2 - C6H5 5-Cl H 72 0,04
- CH2 - CO - CH3 5-Cl H
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine wesentlich längere Wirkungsdauer besitzen als Pimozid. Die Entwicklung von Neuroleptika mit langer Wirkungsdauer ist sehr erwünscht, da dem Patienten der Arzneistoff weniger häufig appliziert werden muß. Dies ist besonders wichtig bei einer über längere Zeiten sich erstreckenden Behandlung.
Aus der allgemeinen Formel \ ist «vsichtlich, daß mehrere Verbindungen der Erfindung eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auiweisen, und daß diese Verbindungen dementsprechend in verschiedenen optisch isomeren Formen vorliegen können. Wenn der Rest R? eine Methylgruppe bedeutet, dann sind das Kohlenstoffatom, an das der Rest B? gebunden ist, und das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Piperidinringes, asymmetrisch.
Die Erfindung betrifft auch sämtliche Stereonisomeren und optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
A) Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel HI Beispiel 1
Ein Gemisch von 43 Teilen 4-Amino-l-piperidincarbonsäureäthylester, 67,6 Teilen l-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyO-benzol, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 175 Teilen Cyclohexanol wird 48 Stunden unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die erstarrte Masse mit Toluol und Wasser versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der4-[2-nitro-4-(trifluormethyl)-phenylamino]-l-piperidincarbonsäureäthylester, F. 126,6°C, erhalten.
Ein Gemisch von 70 Teilen des erhaltenen Piperidincarbonsäureäthylesters, 120 Teilen Äthanol und 270 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck und 40 bis 45°C in Gegenwart von 20 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator übe·' Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird hO abfiltriert und getrocknet, Ausbeute 58 Teile 4-[2-Amino-4-(trifluormethyl)-phenylamino]-l-piperidincarbonsäureäthylester.
56,27 Teile des erhaltenen Esters und 15,6 Teile Harnstoff werden in einem Mörser gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden in einem Ölbad auf 170 bis 18O0C erhitzt und gerührt, danach auf 1000C abgekühlt und mit Toluol extraniert. Der Toluolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus 22,'-Oxybispropan umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der4-[l,3-Dihydro-2-oxo-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-l-yl]-l-piperidincarbonsäureäthylester erhalten.
Ein Gemisch von 26 Teilen des erhaltenen Esters, 30 Teilen Kaliumhydroxid, 176 Teilen Isopropanol und 4 Teilen Wasser wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das l,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)-5-(trifluonnethyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 198°C erhalten.
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden 2-Nitrochlorbenzole, werden folgende Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III erhalten:
S.o-Dichlor-O-dihydro-H^piperidmylHH-benzimidazol^-on, F. 250 bis 251,8°C;
6-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-l-on, F. 2050C;
5-Fluor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
[5 l,3-Dihydro-5-methyl-l-(4-piperi<iinyl)-2H-benzimidazol-2-on;
o-Chlor-l^-dihydro-l^piperidinyO-S-itrifluormethyO^H-benzimidazol^-on, F. 2600C;
5-Brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 221,8°C;
l,3-Dihydro-5-jod-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, F. 260 0C.
B e i s ρ i e 1 2
Ein Gemisch von 1,9 Teilen einer 78p~ozentigen Natriumhydriddispersion und 100 Teilen H^xamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren mit 16,2 Teilen 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-lpiperidincarbonsäureäthylesterversetzt Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 400C an. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit 10,6 Teilen Methyljodid versetzt. Die Temperatur steigt auf 400C an. Nach beendetei Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 600C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der4-(5-Chlor-l,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-l-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 121,9°C erhalten.
Ein Gemisch von 12,8 Teilen des erhaltenen Esters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 128 Teilen Isopropanol und 2,5 Teilen Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das S-Chlor-l.S-dihydroO-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 200,90C erhalten.
Beispiel 2 wird wiederholt, anstelle von Methyljodid wird jedoch die entsprechende Menge Benzylbromid verwendet. Es wird das S-Chlor-l^-dihydro-S-iphenylmethylH-^-piperidinyO^H-benzimidazol^-on vom F. 128°C erhalten.
B e i s ρ i e 1 3
Ein Gemisch von 1,9 Teilen einer 75prozentigen Dispersion von Natriumhydrid in 100 Teilen Hexamethylphosphorsäuretriamid wird unter Rühren anteilsweise mit 16,2 Teilen 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-l-piperidincarbonsäureäthylester versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Temperatür steigt auf 400C an. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch tropfenweise mit 8,9 Teilen 3-Broin-2-propin versefcit Es erfolgt eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf etwa 40°C an. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 Stunden bei 600C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand mit 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es ^ird der4-[5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-3-(2-propinyl)-2H-benzimidazol-l-yl]-l-piperidincarbonsäureäthylester vom F. 126,1°C erhalten.
Ein Gemisch von ϊ4 Teilen des entstandenen Äthylesters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 128 Teilen Isopropaiiol und 2,5 Teilen Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 2,2'-Oxybisplopan und Isopropanol mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochiorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-3-<2-oxoproDyl)-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
A) Ein Gemisch von 85,6 Teilen S-MethyM-oxo-l-piperidincarbonsäuremethylester und 240 Teilen Methanol wird mit 54,6 Teilen Benzylamin versetzt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion. Nach 5 Minuten werden 0,2 Teile p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und das Gemisch wird bei Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 10 Teilen lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (etwa 20 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird ad der Wasserstrahlpumpe destilliert. Es wird deM-Aminoo-methyl-I-piperidincarbonsäuremethylester vom Kp. 136 bis 140°C/14 Torr erhalten.
B) Ein Gemisch von 43 Teilen des erhaltenen Esters, 57,6 Teilen M-Dichlor^-nitrobenzol, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen Cyclohexanon wird 20 Stunden unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt (160 bis 163°C) und gerührt. Danach wird das Reaktionsge- )
misch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Toluolextrakt wird getrocknet und nitriert. Das Filtrat wird eingedampft und der RUcksstand durch Säulenchromatographie an KJeselgel mit einem 5 ι
Gemisch von Trichlormethnn und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen, und das Eluat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit verdünn- ; ter Salzsäure gewaschen. Nach dem Filtrieren über Kieselgur werden die Schichten getrennt. Die Toluolphase wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der 4-(4-Chior-2-nitrophenylamino)-3-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
Ein Gemisch von 51 Teilen des erhaltenen Esters, 270 Teilen Tetrahydrofuran und 96 Teilen Methanol wird bei .,,
Normaldruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 15 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (6 Stunden) wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in warmen 2,2'-Oxybispropan digeriert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert, '
in einem Mörser pulverisiert und erneut in 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(2-Amino-4-chloφhenylamino)-3-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester erhalten.
Ein Gemisch von 30 Teilen des erhaltenen Esters und 10 Teilen Harnstoff wird 3'Λ Stunden in einem Ölbad auf 160 bis 1800C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird eingedamptt und der ölige Rückstand aus einem warmen Gemisch von 20 ~~ 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol umkristallisiert. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wird der 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-3-rnethyl-lpiperidincarbonsäuremethylester vom F. 196,2°C erhalten.
Ein Gemisch von 26 Teiltn des erhaltenen Esters, 36 Teilen Kaliumhydroxid, 200 Teilen Isopropanol und 6 Teilen Wasser wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt und unter Kühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die freie Base wird in üblicher Weise in Freiheit gesetzt und 30 Minuten mit Trichlormethan verrührt. Die Schichten werden getrennt, und die wä ßrige Schicht wird mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand verfestigt sich beim Digerieren in einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol. Das Produkt wird abfiltriert und aus 4- 30 ,
Methyl-2-pentanonumkristillisiert. EswirddasS-Chlor-U-dihydro-l-P-methyM-piperidinyD^H-benzimidazol-2-on vom F. 198,9°C erhalten.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 403 Teilen 3-[(Phenylmethyl-)-amino]-buttersäureäthylester und 160 Teilen Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt und gerührt und tropfenweise mit 100 Teilen Acrylsäureäthylester versetzt. Nach 15stündigem Rückfiußkocnen werden nochmals iöö Teiie Acryisäureäthyiesier (2-rropencarbonsäufcäihyiesief) eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsjjemisch eingedampft. Es wird ein Gemisch von N-[2-(Äthoxycarbonyl)-l-methyläthyn-NKphenylmethyO-^-alaninäthylesterundN-^-iÄthoxycarbonylHthylJ-N-iphenylmethyO-^-alaninäthy- !ester als Öl erhalten. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mit 17 Teilen Natriumcarbonat in 900 Teilen Trichlormethan verrührt und danach tropfenweise mit 217 Teilen Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Stunden gerührt, sodanm mit Wasser gewaschen, getrocknet, fi 1-triert und eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen. Die freie Base wird mit wäßriger Ammoniaklösung in Freiheit gesetzt und mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der N-P-iÄthoxycarbonylH-methyläthyll-N-iphenylmethyO-jß-alaninäthylester erhalten.
Ein Gemisch von 192,8 Teilen des erhaltenen Esters und 280 Teilen wasserfreiem Äthanol wird in einem Hydriergefäß gerührt und mit 45 Teilen Salzsäure versetzt. Nach dem Abkühlen werden 10 Teile eines 5prozen- so tigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird der N-[2-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-j8-alaninäthylester als Hydrochlorid als Öl erhalten.
Eine Lösung von 150 Teilen des Hydrochlorids in 1800 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren und Kühlung mit 150 Teilen N,N-Diäthyliithanamin und sodann mit 68 Teilen Chlorameisensäuremethylester tropfenweise versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiHriert und der Filterrückstand mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Toluolextrakt dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der N-[2-(Ätho- mi xycarbonylJ-äthyll-N^methoxycarbonyO^i-alaninäthylester vom Kp. 137 bis 140°C/0^ Torr erhalten.
100 Teile einer SOprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol werden zusammen mit 117 Teilen Xylol erhitzt und gerührt. Dis Methanol wird abdestilliert und gleichzeitig wird tropfenweise eine Lösung von 111 Teilen N^-iÄthoxycarlDonylVl-methyläthyll-N-imethoxycarbonyO-jS-alaninäthylester in 90 Teilen Xylol zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Methanol weiter abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Zusatz eines Gemisches gleicher Volumenteile Eisessig und Wasser zersetzt. Die wäßrig-saure Phase wird zweimal mit XyI Dl extrahiert. Die vereinigten Xylolextrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft Es wird der l-{MetiioxycarbonyI)-2-methyl-4-oxo-3-piperidincarbonsäureäthylester als Öl erhalten.
76 Teile des entstandenen Äthylesters werden mit 600 Teilen einer 14prozentigen Lösung von Oxalsäure in
Wasser versetzt und 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Produkt mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der 2-Methyl-4-oxo-l-piperidincarbonsäuremethylester vom Kp. 99 bis 99°C/0,2 bis 0,3 Torr erhalten.
Ein Gemisch von 56 Teilen des entstandenen Methylesters, 35,4 Teilen Benzylamin, 0,1 Teil p-Toluolsulfonsiiure und 240 Teilen Äthanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch bei Nornvildruck und Normaltemperatur in Gegenwart von 7 Teilen eines lOprozentigen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und
ίο das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Es wird der4-Amino-2-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester vom Kp. 99 bis 102°C/0,2 bis 0,3 Torr erhalten.
B) Ein Gemisch von 44 Teilen 4-Amino-2-methyl-l-pipendincarbonsäuremethylester, 57,6 Teilen 1,4-Dichlor-2-nitrobenzol, 32 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen Cyclohexanol wird 10 Stunden auf 1600C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, derToluolextrakt zweimal mit Wasser und zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen und die entstandene Fällung über Kieselgur abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zusammen mit Aktivkohle in 2,2;-Oxybispropan verrührt, danach filtriert und das klare Filtrat eingedampft. Der ölige P.ikfcstand wird durch Säuienchromatographie an Kie.selgel mit Trir.hlnrmethan als I.aufmittel gereinigt. Die rei-
:ü nen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Es wird der4-(4-Chlor-2-nitrophenylamino)-2-methyl-lpiperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
Ein Gemisch von 39,6 Teilen des entstandenen Methylesters und 450 Teilen Tetrahydrofuran wird bei einem Druck von etwa 3 atü bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es wird der 4-(2-
Amino-chlorphenylaminoi^-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
Ein Gemisch von 36 Teilen des entstandenen Methylesters und 14 Teilen Harnstoff wird 4 Stunden in einem Ölbad auf 1600C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Toluol gelöst, die Lösung dreimal mit Wasser, zweimal mit verdünnter Salzsäure und erneut dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit
.50 Trichlormethan als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Es wird !er 4-(5-Chlor-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-yl)-2-methyl-l-piperidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
Ein Gemisch von 20 Teilen des entstandenen Methylesters, 20 Teilen Kaliumhydroxid, 160 Teilen Isopropanol und 3 Teilen Wasser wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedammpft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Danach wird das Gemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und die freie Base mit Trichlormethan extrahiert. Der Trichlormethanextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 6
Beispiel 4-B wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge l-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-benzol oder l,5-Dichlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-benzol anstelle von l,4-Dichlor-2-nitrobenzol wiederholt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
l,3-Dihydro-l-(3-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-'oenzimidazol-2-on und
o-Chlor-l^-dihydro-l-O-methyM-piperidinyO-S-UrifluormethyO^H-benzimidazol^-on.
Beispiel 7
Beispiel 5-B wird wiederholt, jedoch wird eine äquivalente Menge l-Chlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-benzol oder l,5-Dichlor-2-nitro-4-(trifluormethyl)-2-nitrobenzol anstelle von l,4-Dichlor-2-nitrobenzoI verwendet. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
l,3-Dihydro-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-{trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on und
6-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidazol-2-on.
B) Herstellung der Endprodukte der allgemeinen Formel I
Beispiel 8
Ein Gemisch von 5 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 3,8 Teilen S-Chlor-l^-dihydro-l-^-piperidi-
nyl)-2H-benzimidazol-2-on, 1,4 Teilen Natriumbicarbonat und 80 Teilen wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Toluol versetzt und kräftig durchgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt, und die Toluolschicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit
JLJ ί. I Z.VJ1
einem Gemisch von Chloroform und 5 % Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Diisopropyläther digeriert. Der Feststoff wird abfiltriert und aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Es wird das l-{l-[4,4-Bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl)-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 185,8°C erhalten.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 5,75 Teilen 5,6-Dichlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-uenzimidazol-2-on, 8 Teilen Natriumcarbonat und 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 12 Stunden unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 10% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der feste Rückstand wird zunächst aus 4-Methyl-2-pentanon und sodann zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5,6-Dichlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-isopropanolat vom F. 182,5 bis 184,2°C erhalten.
Beispiel 10
1^111 VJVIIIIJlrll fl/ll -*, ' IWIIUII 1W '^UIJ UIU" 1 "^Τμίρΐ/Ι IU HlJ IJ~J~\ Il lllUI_rt IlIWItIJ iy~A.l 1 "UWIILIIIllUULUI ^ WIIf W1 I IWI λ.\>
len Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 1 Stunde azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen werden 7 Teile l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Eswirddasl-jl-H^-Bis^-fluorphenyO-butylj^-piperidinyll-l^-dihydro-S-UrinuormethyO^H-benzimidazol-2-on vom F. 189,9°C erhalten.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 5 Teilen ö-Chlor-l^-dihydro-l-^-piperidinyO^H-benzimidazol^-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 7 Teile 1-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und kräftig mit Toluol durchgeschüttelt. Das Toluol wird dekantiert und verworfen. Die wäßrig-SEure Phase wird zusammen mit dem öli°en Rückstnnd mit wäßri°er Ammonisklösun0 alkalisch gemacht und das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 6-Dich!or-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-isopropanolat vom F. 174,6°C erhalten.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 2,35 Teilen 5-Fluor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,3 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 1 Stunde azeotrop destilliert. Nach dem Abkühlen werden 4,5 Teile l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Fluor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazoI-2-on vom F. 201,40C erhalten.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 5,9 Teilen 5-Brom-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst aus einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispropan und m» sodann aus Äthanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Es wird das 5-Brom-l-{ l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzirnidazol-2-on vom F. 182°C erhalten.
Beispiel 14
Ein Gemisch von 7 Teilen l-Crilor-4,4-bis-{4-fluoiphenyl>-butari, 6,84 Teilen l,3-Dihydro-5-jod-l-{4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt.
Mach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. Es wird das l-{l-{4,4-Bis-(4-fluorpHenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-5-jod-2H-benzimidazol-2-on vom F. 179,3°C erhalten.
Beispiel 15
ίο Ein Gemisch von 7,6 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 4,6 Teilen l,3-Dihydro-5-methyl-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 80 Teilen4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in Isopropanol aufgekocht und mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und das Produkt aus dem Filtrat auskristallisieren gelassen. Es wird das HHM-Bis-^-fluorphenyO-butylH-piperidinylj-l^-dihydro-S-methyl^H-benzimidazol^-on-isopropanolat vom F. 1900C erhalten.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 3,5 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorhenyl)-butan, 2,5 Teilen 6-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyO-MtrifluormethyO^H-benzimidazol^-on, 2,65 Natriumcarbonat und 100 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 15 Stunden unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, nitriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampit. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das o-Chlor-l-ll-^^-bis^-fluorphenyO-butyll^-piperidinyll-l^-dihydro-S-itrifluormethyO^H-benzimidazol-2-on-isopropanolat vom F. 2000C erhalten.
jü Beispiel 17
Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan, 5,5 Teilen 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-methyl-4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 4-Methy 1-2-pentanon wird 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von Isopropanol und 2,2'-Oxybispropan mit Chlorwasserstoffin das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert. Die freie Base wird in üblicherweise in Freiheit gesetzt und mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 171,1°C erhalten.
Beispiel 18
Ein Gemisch von 5,3 Teilen S-Chlor-l^-dihydro-l-Q-methyM-piperidinyO^H-benzimidazol^-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan versetzt und weitere 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Toluol versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach kräftigem Schütteln wird die Toluolphase dekantiert und verworfen. Die wäßrig-saure Phase wird zusammen mit dem restlichen Öl mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlormethan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und einer geringen Menge Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on vom F. 141,7°C erhalten.
Beispiel 19
Ein Gemisch von 8,8 Teilen l-{l-[4,4-bis-(4-Fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-5-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, 1 Teil einer 40prozentigen Lösung von Ν,Ν,Ν-Trirnethylbenzolmethanaminiurnhydroxid in bi Methanol und 135 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 8,6 Teilen Acrylsäuremethylester in 45 Teilen Tetrahydrofuran bei 45°C versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Stunden bei 500C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird getrocknet, filtriert und einge-
dampft Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Trichlor- f
methan und 5% Methanol als Laufmittel gereinigt Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und einge- §
dampft Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und Isopropanol umkristallisiert. |
Es wird der 5<;Uor-HH4,4-bisK4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-3- |
propancarbonsäuremethylester vom F. 186,20C erhalten. 5 f
Beispiel 20 t
Ein Gemisch von 7 Teilen l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphcnyl)-butan, 5 Teilen S-Cnlor-l^-dihydro-S-P.-oxopro- |
pyl)-l-{4-piperidinyl)-2H-benziniidazol-2-on, 6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 160 Tei- io ^
len 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt Nach dem Abkühlen wird das (
Gemisch mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt Die organische Phase wird getrocknet, filtriert \
und eingedampft Der ölige Rückstand wird mit warmen 2,2'-Oxybispropan verrührt Das trübe Gemisch wird ;
noch heiß durch Diatomeenerde filtriert und das klare Filtrat unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert Es wird das 5-Chlor- is H l-{4,4-bis-i4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihvdro-3-{2-oxopropyl)-2H-benzimidazol-2-on vom F. 175,3°C erbalten.
Beispiel 21
20 ;i
Ein Gemisch von 6,8 Teilen 5-Chlor-lJ-dihydro-3-(phenylmeihyl)-l-(4-piperidinyr)-2H-benzimidazol-2-on. φ
6,4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumiodid und 200 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird 30 Minuten unter ^ Rückfluß und unter Verwendung eines Wasserabu-heiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 7
Teile l-Chlor-4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butan zugegeben, und das Gemisch wird weitere 15 Stunden unter Rück- }.;
fluß erhitzt und gerührt Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten 25 i/.
werden getrennt Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft Der ölige Rückstand wird U
zunächst aus 2,2'-Oxybispropan und sodann aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis- fV'
(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l^-dihydro-3-(phenylmethyl>-2H-benzimidazoI-2-on vom F. 141,5°C |i
erhalten. &
30 3
Beispiel 22 c
Ein Gemisch von 5,3 Teilen 5-Chlor-l,3^ihydro-3-methyM ^piperidinyl)-2H-benzitnidazol-2-on, 6,4 Teilen I
Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 30 Minuten unter Rückfluß [i
und unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 35 7 Teilen l-Chlor-4.4-bis-(4-fluorphenyl)-butan versetzt und weitere 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Wasser versetzt, und die Schichten werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird zunächst mit 2,2'- V;
Oxybispropan digeriert. Das Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird das 5-Cblor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on 40 vom F. 155,8°C erhalten.
Beispiel 23
Beispiel 8 wird wiederholt, anstelle von 5-Chlor-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on wird 45 jedoch die äquivalente Menge eines entsprechend substituierten Zwischenprodukts der allgemeinen Formel III eingesetzt Es werden folgende Verbindungen der allgmeinem Formel I erhalten:
!-{l-H^-Bis^-fluorphenyO-butyllO-methyM-piperidinyn-l.S-dihydro-S-itrifluormethyO^H-benzimida-
zoI-2-on; 50
6-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butylJ-3-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-5-(trifluormethyl)-2H-benzimidiazol-2-on;
!-{l-^^-Bis^-fluorphenyO-butylj^-methyM-piperidinyn-l^-dihydro-S-OrifluormethyO^H-benzimidazol-2-on;
6-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-nuorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl)-l,3-dihydro-5-(trinuormethyl)-2H- 55 benzimidiazol-2-on;
5-Brom-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on;
5-Brom-l-il-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidiazol-2-on; 5,6-Dichlor-l-ll-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-3-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-
on und <ό
5,6-Dichlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-2-methyl-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidiazol-2-on.
Beispiel 24
65
Beispiel 19 wird zur Herstellung fcigender Verbindungen der allgemeinen Formel I wiederholt, in der L einen C|-5-Alkoxycarbonyläthylrest bedeutet:
17
5,6-DicUor-HH414-bis^4-fluoiphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-3-propancarbonsäuremethylester;
3-propancarbonsäuremethylester; S-Brom-Hl^^-bis^fl carbonsäuremethylester; o-Chlor-Hl^^bis^fl carbonsäuremethylester;
S.o-Dichlor-HH^^bis pancarbonsäuremethylester;
carbonsäuremethylester; 5-Brom-HH4,4-bis-(4-fluorphenyI>butyl]-4-piperidinyl}-l,3-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-3-propancarbonsäuremethylester.
18

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Benzimidazolicon-derivate der allgemeinen Formel I F
CH-CH2-CH2-CH2-N
in der R1 ein Halogenatom, einen C^-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, wobei, wenn R3 eine Methylgruppe darstellt, diese in der 2- oder 3-Stellung des Piperidinrings steht und L ein Wasserstoffatom, einen Cj-5-Alkylrest, einen Q-s-Alkoxycarbonyl-Ci-s-alkylrest, einen C|-5-Alkylcarbonyl-C,_5-alkylrest oder einen Phenyl-C,_5-alkylrest bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidyl}-l,3-dihydro-2H-benzimidazoL2-on.
3. 5-Chlor-l-{l-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)-butyl]-4-piperidinyl}-l^-dihydro-2-oxo-2H-benzimidazol-3-propancarbonsäuremethylester.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Π F
CH-CH2-CH2-CH2-X
in der X eine reaktionsfähige Esterfunktion des entsprechenden Alkohols darstellt, mit einem 1,3-Dihydro-l-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on-derivat der allgemeinem Formel IH
(111)
in der R1, R2 und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel und unter Rückflußkochen umsetzt oder (b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I-a
CH-CH2-CH2-CH2-N
(I-a)
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, den Substituenten L, der kein WasserstofFatom darstellt, durch Alkylieren einführt, oder
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L eine Cj _5-Alkoxycarbonyläthy 1-gruppe darstellt, die Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einem Acrylsäure-Ci-s-alkylester der allgemeinen Formel V
CH2=CH- C — O — C,-5-alkyl (V)
umsetzt, oder
(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der L die Gruppe
Il
— CH2—C — CnH2n+I
darstellt, wobei η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, die Verbindung der allgemeinen Formel I-a mit einer Varbindü/ig der allgemeinem Formel IV
X—CH2—C = C — Cn. Η2λ-ι
(VI) 35
in der X die in Anspruch 4 a angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VII
K H Il
CH- CH2- CH2- CH2- N/\ /°\ (VII>
N N—CH2-C=C-C^1H2n-,
R2 R1
mit Alkali behandelt und gegebenenfalls die nach (a) bis (d) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 in neuroleptisch wirkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Psychosen.
Die Erfindung betrifft Benzimidazolinon-derivate der allgemeinen Formel I
DE2527261A 1974-06-21 1975-06-19 Benzimidazolinon-derivate Expired DE2527261C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/481,594 US3989707A (en) 1974-06-21 1974-06-21 Benzimidazolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2527261A1 DE2527261A1 (de) 1976-01-08
DE2527261C2 true DE2527261C2 (de) 1986-09-04

Family

ID=23912586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2527261A Expired DE2527261C2 (de) 1974-06-21 1975-06-19 Benzimidazolinon-derivate

Country Status (25)

Country Link
US (1) US3989707A (de)
JP (1) JPS5840553B2 (de)
AT (1) AT345833B (de)
AU (1) AU500910B2 (de)
BE (1) BE830403A (de)
CA (1) CA1053235A (de)
CH (1) CH615173A5 (de)
CS (1) CS190480B2 (de)
DE (1) DE2527261C2 (de)
DK (1) DK141751B (de)
ES (1) ES438714A1 (de)
FI (1) FI59589C (de)
FR (1) FR2275210A1 (de)
GB (1) GB1505173A (de)
HU (1) HU170435B (de)
IE (1) IE41383B1 (de)
IL (1) IL47529A (de)
NL (1) NL180587C (de)
NO (1) NO142400C (de)
PH (1) PH13604A (de)
PL (1) PL98220B1 (de)
SE (2) SE416298B (de)
SU (1) SU585811A3 (de)
YU (1) YU159475A (de)
ZA (1) ZA753968B (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
NZ181256A (en) * 1975-07-21 1978-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(w-benzazol-11-ylalkyl)-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing certain of these derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4219559A (en) * 1979-01-10 1980-08-26 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Heterocyclyl-4-piperidinamines
MA19091A1 (fr) * 1980-03-10 1981-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nouveaux derives de i-(4-aryl-cyclohexyl)piperidine .
US4777265A (en) * 1986-03-11 1988-10-11 Basf Aktiengesellschaft Preparation of acrylates and methacrylates
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE341542T1 (de) 1996-04-19 2006-10-15 Neurosearch As 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität
JP4366532B2 (ja) 1997-05-30 2009-11-18 萬有製薬株式会社 ２−オキソイミダゾール誘導体
WO2000031061A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-oxo-imidazole
MXPA02000340A (es) 1999-07-21 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de benzimidazolona y su uso como inhibidores fosfodiesterasa.
EP1451173A4 (de) * 2001-11-01 2005-10-26 Icagen Inc Piperidine
EA016286B1 (ru) * 2005-09-30 2012-03-30 Глэксо Груп Лимитед Соединения, которые обладают активностью по отношению к рецепторам м, и их применения в медицине
US8288413B2 (en) * 2005-09-30 2012-10-16 Glaxo Group Limited Benzimidazolones which have activity at M1 receptor
ES2391107T3 (es) * 2005-09-30 2012-11-21 Glaxo Group Limited Compuestos que tienen actividad en el receptor M1 y sus usos en medicina
GB0605784D0 (en) * 2006-03-22 2006-05-03 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1997381A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-03 Commissariat à l'Energie Atomique Verwendung einer Verbindung mit Monogalactosyldiacylglycerol-Synthase-Hemmungsaktivität als Herbizid oder Algizid, Herbizid- und Algizidzusammensetzungen
GB0718415D0 (en) * 2007-09-20 2007-10-31 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20120062752A (ko) * 2009-08-12 2012-06-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. 카텝신 ｓ 억제제의 제조 방법
JPWO2022260016A1 (de) * 2021-06-07 2022-12-15

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633495A (de) * 1962-06-13
US3161645A (en) * 1962-12-18 1964-12-15 Res Lab Dr C Janssen N V 1-(1-aroylpropyl-4-piperidyl)-2-benzimidazolinones and related compounds
BE659364A (de) * 1964-02-05
US3799932A (en) * 1970-03-20 1974-03-26 Sumitomo Chemical Co Gamma-piperidinobutyrophenones
JPS5511671B2 (de) * 1971-08-26 1980-03-26

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
IL47529A (en) 1978-10-31
IE41383L (en) 1975-12-21
SE7601636L (sv) 1976-02-13
US3989707A (en) 1976-11-02
HU170435B (de) 1977-06-28
NL180587C (nl) 1987-03-16
FI59589C (fi) 1981-09-10
ATA476175A (de) 1978-02-15
SU585811A3 (ru) 1977-12-25
YU159475A (en) 1982-02-28
NO751735L (de) 1975-12-23
AT345833B (de) 1978-10-10
JPS5113780A (de) 1976-02-03
AU500910B2 (en) 1979-06-07
ZA753968B (en) 1977-01-26
NO142400B (no) 1980-05-05
IL47529A0 (en) 1975-08-31
IE41383B1 (en) 1979-12-19
CH615173A5 (de) 1980-01-15
SE416298B (sv) 1980-12-15
PL98220B1 (pl) 1978-04-29
SE7507026L (sv) 1975-12-22
CA1053235A (en) 1979-04-24
NL180587B (nl) 1986-10-16
AU8113875A (en) 1976-11-18
JPS5840553B2 (ja) 1983-09-06
DK141751B (da) 1980-06-09
GB1505173A (en) 1978-03-30
CS190480B2 (en) 1979-05-31
FI59589B (fi) 1981-05-29
DE2527261A1 (de) 1976-01-08
BE830403A (nl) 1975-12-19
SE415298B (sv) 1980-09-22
PH13604A (en) 1980-08-05
ES438714A1 (es) 1977-07-01
NL7507368A (nl) 1975-12-23
FR2275210A1 (fr) 1976-01-16
FI751462A (de) 1975-12-22
DK281975A (de) 1975-12-22
FR2275210B1 (de) 1978-12-22
NO142400C (no) 1980-08-13
DK141751C (de) 1980-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2527261C2 (de) Benzimidazolinon-derivate
DE2636614C2 (de)
DE69401823T2 (de) Indolin derivate als 5ht2c antagonisten
DE2610228A1 (de) N-(4-piperidinyl)-n-phenylamide und -carbamate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3132882A1 (de) Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
DE69105659T2 (de) 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate.
DE2400094A1 (de) 1-geschweifte klammer auf 1- eckige klammer auf 2-(1,4-benzodioxan-2-yl) -2-hydroxyaethyl eckige klammer zu -4-piperidyl geschweifte klammer zu -2-benzimidazolinone, verfahren zu iherer herstellung und arzneimittel
DE2714437A1 (de) Piperazin- und piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE2645125C2 (de)
DE2166381C3 (de) γ-Piperidinobutyrophenonderivate, Verfahren zu i hrer Herstellung und Arzneipräparate
DE60123643T2 (de) Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren
DE2329430A1 (de) 1-acyl-3-(amino-niedrig-alkyl)-indole
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
DE2632870A1 (de) 1-(benzazolylalkyl)-piperidine und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate
DE2905876A1 (de) Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2806233A1 (de) 1-eckige klammer auf (diarylmethyl) -aminoalkyl eckige klammer zu -piperidine und ihre verwendung als neuroleptika
DE2167193C2 (de) 4-(4-Hydroxypiperidino)-N,N,3-trimethyl-2,2-diphenylbutyramide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2628570A1 (de) 10- eckige klammer auf omega- (benzoylpiperidinyl)-alkyl eckige klammer zu phenothiazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2737630A1 (de) Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2642856A1 (de) N-aryl-n-(4-piperidinyl)-arylacetamide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH671579A5 (de)
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
CH621113A5 (de)
DE2407661A1 (de) Substituierte benzimidazolinone und triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-4-one, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2040231A1 (de) 4-Aryl-1-(4,4-diaryl-butyl)-4-hydroxy-piperidine,ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT