DE2407661A1

DE2407661A1 - Substituierte benzimidazolinone und triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-4-one, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2407661A1
Application number: DE19742407661
Authority: DE
Inventors: Paul Adriaan Jan Janssen; Willem Soudijn; Ineke Van Wijngaarden
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1973-02-20
Filing date: 1974-02-18
Publication date: 1974-08-29
Also published as: NL7402351A; FR2218100A1; IL44236A0; HU167771B; FR2218100B1; DK134233C; DK134233B; JPS5029572A; BE811285A

Description

DIPL.-CHEM. DR. VÖLKER VOSSIÜS

PATENTANWALT

u.Z.: K 654 (Vo/DV/kä) ·

JAB 129

JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Beerse, Belgien

fa MPNCHEN 86, , , _

ö!c6eRTSTRASSE4 if-, ; - ^?- ^7.

PHONE: 474075

CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MQNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D

¹¹ Substituierte Benzimidazolinone und Triazaspiro/4,57decan-4-one, ihre Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Die Erfindung "betrifft substituierte Benzimidazolinone und Triazaspiro_/4,57decan-4-one der allgemeinen Formel I

A-CH₂- CH₂ - B (I)

in der A einen Rest der allgemeinen Formel II, III, IV oder V.

S K -CH₂

CH-

oder

R .

(II) (III) . .(IV)

und B einen Rest"der allgemeinen Formel VI oder VII

(V)

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Z 2«

(VI) (VII)

bedeutet, und ihre- Salze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe, Z und Z¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Ar eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe bedeuten und die punktierten Linien eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung anzeigen.

Der niedere Alkylrest ist vorzugsweise ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die'Halogenatome können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein, bevorzugt ist das Chloratom. R steht vorzugsweise in 2-Stellung der Phenothiazinylgruppe. Als Halogenphenylgruppe kommt eine o-, m- oder p-Halogenphenylgruppe in Frage.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

A-CH₂- CH₂ - X (VIII)

in der X den Rest eines reaktionsfähigen Esters des entsprechenden Alkohols bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

4 0 9 8 3 5/1075

HB

aur Umsetzung bringt, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

(IX)

(X)

in der η den Wert 1 oder 2 hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI

A -C

(XI) ·

dequaternisiert; oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

A-CH₂-CH₂-

(XII)

Z . Z¹

in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a

A-CH₂ - CH₂ -

(I-a)

Z ..Z¹

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Ofli-31NAL

cyclisiert, oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

. ■ 2"

reduziert, ·

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter V/eise alkyliert und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

In den verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII bedeutet X vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, eine Methylsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom. Die Kondensationsreaktion läßt sich in inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol oder n-Butanol, Ketonen, wie 4-Methyl-2-pentanon oder Butanon, Äthern, wie Dioxan oder Diäthyläther, Dimethylformamid oder Nitrobenzol, durchführen. Die bei der Reaktion freiwerdende Säure kann durch einen Säureacceptor, wie ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder durch ein organisches tertiäres Amin, z.B. ein Trialkylamin, wie Triäthylamin oder Tributylamin, oder durch ein heterocyclisches •Amin, wie Pyridin oder Chinolin, gebunden werden. Die Menge des

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gegebenenfalls zugesetzten Säureacceptors kann in verhältnismäßig breiten Grenzen schwanken, vorzugsweise setzt man jedoch dem Reaktionsgemisch den Säureacceptor in äquimolaren. Mengen zu. Wenn der Rest X ein Halogenatom bedeutet, werden der Reaktion vorzugsweise katalytische Mengen Kaliumiodid zugesetzt. Erhöhte Temperaturen erhöhen die Reaktionsgeschwindigkeit.

Wenn η in den verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel X den Wert 1 hat, läßt sich gemäß Verfahrensweise (b) die Verbindung der allgemeinen Formel XI beispielsweise katalytisch entbenzylieren. Hat η den Viert 2, so läßt sich die De-

quaternisierung beispielsweise durch Behandlung des quartären Ammoniumsalzes mit Kalium-tert.-butylat durchführen.

Gemäß Verfahrensweise (d) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B den Rest der allgemeinen Formel VI bedeutet, wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XIIa eingesetzt und die Nitrogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Edelmetall als Katalysator oder mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel reduziert. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XII wird gemäß Verfahrensweise (c) zur Bildung eines Benzimidazolinonkernes mit entsprechenden Cyclisierungsmitteln, wie Harnstoff oder Phosgen, cyclisiert. Die dabei entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I-a können in an sich bekannter Weise alkyliert werden, beispielsweise mit Trimethylaniliniumbromid in Gegenwart von Natriumamid in wasserfreiem Toluol. Die vorstehende Reaktipnsfolge wird durch folgenies Reaktionsschema erläutert:

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A - CH₅-CH--]

(XIIa)

Reduktion

A - CII₂-CH₂-Ii ^NH NII₂ (XII)

Z . Z¹

Cyclisation .

A -CH₂-CH₂-N V-N NH (I-a)

A -

(1-b)

aIk

Alkylierung

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch durch Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XV mit einem Acylhalogenid der allgemeinen Formel XIV und anschließende Reduktion des erhaltenen Amids der allgemeinen Formel XVI mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, erfolgen. Die vorstehende Reaktionsfolge wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:

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(XIV) (XV)

NACHSEKiIiCHTj

^-CH₀-C- N )

(XVI)

Reduktion

A-CH₂-CH₂- N Λ-Ν ' N~R, (Ic)

Zur Herstellung der Salze können Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, oc-Ketopropionsäure, Malonsäure, · Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, ß-Phenylacrylsäure, Mandelsäure, Methylsulfonsäure, Äthylsulfonsäure, Phenylsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfonsäureamid, Salicylsäure und p-Aminosalicylsäure, umgesetzt werden. Umgekehrt können die Salze durch Behandlung mit einer Base in die freien Basen überführt werden.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe mit ZNS-dämpfender Wirkung ähnlieh der neuroleptischen Wirkung von Butyrophenonen, wie Haioperidol (vgl. US-PS 3 438 991), und bestimmter Benzimidazolinone, wie Pimozid (vgl. US-PS 3 196 157), und der in der US-PS 3 575 990 beschriebenen ^Aryl^-hydroxypiperidine. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer neuroleptischen Wirkung qualitativ ähnlich den Haloperidolen sind, zeichnen sie sich diesen gegenüber durch eine länger anhaltende Wirkung aus, ebenso wie das vorstehend genannte Pimozid und die 4-Aryl-4-hydroxypiperidine .

Es ist bekannt, daß Neuroleptika bei Hunden das durch Apomorphin induzierte Erbrechen verhindern. Im Antiapomorphintest, beschrieben von P.A.J. Janssen et al., Arzneimittel-Forschung, Bd. 15 (1965), S. 1196, Methode 1, wird die Testverbindung oral verabreicht und darauf in verschiedenen Zeitabständen die Standarddosis Apomorphin (0,31 mg/kg s.c), womit Erbrechen bei unbehandelten Hunden hervorgerufen wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeigen bereits eine Antiapomorphinwirkung bei einer oralen Dosis von 0,005 mg/kg und ED,-₀-Werte bei oraler Verabfolgung von etwa 0,02 bis 1,0 mg/kg. Der ED_5Q-Wert (in mg/kg) bedeutet die Menge der oralen Dosis der Testverbindung, die 50 Prozent der Tiere vor dem Erbrechen schützt. In Tabelle I sind die EDf-Q-Werte der -besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Wirkungsdauer zusammengefaßt.

Ein weiteres Merkmal neuroleptischer Arzneistoffe ist ihre Fähigkeit, Amphetamin-induzierte ZNS-Anregung zu hemmen. So werden ,

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beim Amphetamin-Antagonismus-Test männliche Wistar-Ratten mit einer oralen Dosis der Testverbindung vorbehandelt und 1 Stunde danach mit einer Standarddosis von Amphetamin (5 mg/kg i.v.) behandelt. Bei unbehandelten Tieren ruft die Standarddosis von " Amphetamin eine typische ZNS-Anregung, wie Erregung und stereotypes Kauen, hervor. Diesen Erscheinungen wirken neuroleptische Arzneistoffe entgegen; bei den erfindungsgemäßen'Verbindungen beobachtet man eine entsprechende Wirkung bei oralen Dosen von etwa 0,08 bis 10,00 mg/kg. Die Werte in Tabelle I geben die orale Dosis der besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I wieder, die Ratten gegen Amphetamin-induzierte Erregung und Kauen schützen.

	Tabelle I	Wirkungs dauer, h	Amphetamin-Antago nismus-Test bei Rat ten (p. ο.)
Verbindung von Beispiel Nr.	Antiapomorphin-Test bei Hunden (p.o.)	50	ED₅₀, mg/kg
	ED₅₀, mg/kg	80	0,63
1	0,07	55	2,5
2	0,06	-	0,16
3	0,06	25	0,63
9	-	20	0,63
11	0,45	35	2,5
12	0,46 '	60	2,5
' 13 ·	0,40	80	2,5
14	0,035	45	2,5
15	0,12	65	0,63
16	0,065	42	2,5
18	0,25	65	0,63
19	0,35	40	10,0
20	- 0,40		2,5
21	0,35

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

1,45. Teile 3-(10-Phenothiazinyl) -propylchlorid, . 1,09 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Na-' triumcarbonat, 0,05 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid wird 24 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und das Filtrat mit Was- . ser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in siedendem Aceton gelöst. Das Produkt kristallisiert nach dem Abkühlen aus, wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1-11-/3-(10-Phenothiazinyl)-propyl7-4-piperidylJ-2-benzimidazolinon vom F. 187,2°C.

Beispiel 2

1,8 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-(a,a,a-trifluormethyl)-phenothiazin, 1,09 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Na triumcarbonat, 0,2 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 20 Stunden in einem Ölbad auf 105⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1-/ "\"{3-/2.-(a_ta_ra-Trifluormethyl)-10-phenothiazinyl7-propyl} ^-piperidyl/^-benzimidazolinon vom F. 212,1⁰C.

Beispiel 3

1,23 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-chlorphenothiazin, 1,09 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,1 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 24 Stunden in einem Ölbad auf 105°C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch· wird abgekühlt, über schnell filtrierende

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Diatomeenerde filtriert

und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Nach dem Abfiltrieren wird einmal aus 2-Propanol und dann aus siedendem Chloroform mit einem Überschuß Aceton umkristallisiert. Man erhält 1-{1-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl/^-piperidylJ^-benzimidazolinon vom F. 216,2°C (Zers.).

Beispiel 4

Die in Beispiel 1 bis 3 erhaltenen Verbindungen werden jeweils mit Chlorwasserstoff in Äthanol in an sich bekannter Weise behandelt, wobei man die entsprechenden Salze der Chlorwasserstoff-. säure erhält. Umgekehrt wird jedes der erhaltenen Salze mit Alkali, wie wäßriger Natronlauge, behandelt, wobei man wieder die Verbindungen als Basen erhält.

...Beispiels

1,72 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-(trifluormethyl)-10H-phenothiazin, 1,26 Teile 5-Chlor-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,2 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Ν,Ν-Dimethylformamid werden 20 Stunden bei 95⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und über schnell filtrierender Diatomeenerde filtriert. Bei Zugabe von Wasser zum Filtrat fällt das Produkt aus, es wird abfiltriert und zweimal umkristallisiert, einmal aus siedendem Äthylacetat und dann aus 2-Propanol. Man erhält nach dem Trocknen 5-Chlor-1,3-dihydro-i-/1^-3-/2-

Ί (trifluormethyl)-10H-phenothiazin-10-yl7-propyl3-4-piperidinyl /-

2H-benzimidazol-2-on vom F. 177,6⁰C; -*

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Beispiel 6

Analog Beispiel 5, aber mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Phenothiazinderivats an Stelle von 10-(3-Chlorpropyl)-2-(trifluormethyl)-10H-phenothiazin und mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinons anstelle von 5-Chlor-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon, werden die folgenden Verbindungen erhalten: 6-Chlor-1 - {1-/3- (10-phenothiazinyl)-propyl7-4-piperidyl3"-2-benzimidazolinon;

5,6-Di chlor-1 - /Ί -/3- (10-phenothiazinyl )-"propyl/-4-piperidyl} -2-benzimidazolinon;

5-Fluor-1- fl -/3-(1O-phenothiazinyl)-propyl/-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon;

5,6-Dime thyl-1 - fl -/3- (10-phenothiazinyl) -propyl/^-piperidylj 2-benzimidazolinon.

Beispiel 7

1,8 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-(a,a,a-trifluormethyl)-phenothiazin, 1,08 Teile 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimida zolinon, 0,8 Teile Natriumcarbonat, einige Kristalle Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 20 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit V/asser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und mit einem Gemisch von Chloroform und 10 Prozent Methanol durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden gesammelt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton in das Cyclohexylsulfamatsalz überführt und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Man erhält das 1 - [ί, 2,3,6-

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Tetrahydro-1-/B-(2-trifluormethyl-1O-phenothiazinyl)-propyl7-4-pyridylJ-^-benzimidazolinon-cyclohexansulfamat vom F. 198 bis 275°C (Zers.).

Beispiel 8

2 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-phenothiazin-N,N-dimethylsulfonamid, 1,19 Teile 1~(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,88 Teile Natriumcarbonat und 8,5 Teile Dimethylformamid werden 16 Stunden auf dem ¥asserbad auf 95 bis 100⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert. Nach Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus. Es wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform und 10 Prozent Methanol als Eluat gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und das Eluat abgedampft. Der ölige Rückstand wird aus Aceton bei -20°C kristallisiert und 18 Stunden im Vakuum bei 110⁰C getrocknet. Man erhält das 1 -/i -(3-/2.- (Dime thylamino sulfonyl) -10-phenothiazinyl/-propyl}-4-piperidyl/-2-benzimidazolinon vom F. 234,2°C.

Beispiel 9

1,54 Teile 9-(3-Chlorpropyl)-thioxanthen, 1,09 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,01 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 20 Stunden aufeinem Ölbad auf 105⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über schnell filtrierende Diatomeenerde abfiltriert. Nach Zugabe von Wasser zu dem Filtrat fällt das 1-/i-/3-(9-Thioxanthenyl)-propyl/-4-piperidylj-2-benzimidazolinon aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zuerst aus Äthylacetat und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das

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1 - /Ί -/3- ( 9-Thioxanthenyl) -propyl/^-piperidyl} -2-benzimidazolinon-hydrat, vom F. 211,1⁰C.

Beispiel 10

Das gemäß Beispiel 9 erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt, wobei man das entsprechende Chlorwasserstoffsalz erhält. Umgekehrt erhält man bei Behandlung dieses Salzes mit Alkali, wie wäßriger Natronlauge, das Produkt als Base.

Beispiel 11 ■

1,4 Teile 9-(3-Brom-1-propenyl)-thioxanthen, 0,87 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,64 Teile Natriumcarbonat und 6 Teile Dimethylformamid werden 3 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das auskristallisierte 1-/i-/3-(9-Thioxanthenyliden)-propyl/-4-piperidylj-2-benzimidazolinon wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 1- £i-/3-(9-Thioxanthenyliden)-propyl7-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon-hydrat vom F. 145 bis 154⁰C (Zers.).

Beispiel 12

1,63 Teile 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/ä,d/-cycloheptan, 1,09 Teile.1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,8 Teile Natriumcarbonat und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 3 Stunden auf 105⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das auskristallisierte

409835/1075 —

1 _ £i -/3- (10,11 -Dihydro-SH-dibenzo/ä, d7cyclohepten-5-yliden)-propyl/-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisierti Man erhält das -1- fi -/3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo/ä,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl/-4-piperidylJ-2-benzimidazolinon-hydrat vom F. 108,5⁰C

Beispiel 13

1,37 Teile 5-(3-Brompropyl4-den)-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten, 0,87 Teile 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon, 0,64 Teile Natriumcarbonat und 5 Teile Dimethylformamid werden 3 1/2 Stunden in einem Ölbad auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Chloroform mit 5 Prozent Methanol gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Äthylacetat und dann aus Äthanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C erhält man das 1-fi-/3-(5H-Dibenzo/ä, d/cyclohepten-S-yliden)-propyl7-4-piperidyl3— 2-benzimidazolinon vom F. 217,8°C.

Beispiel 14

1,45 Teile 3-(lO-Phenothiazinyl)-propylChlorid, 1,16 Teile 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,5 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 24 Stunden auf 11O⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das

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- ie -

ölige Produkt' wird mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene feste Produkt wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50°C erhält man das 8-/3-(10-Phenothiazinyl)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan-4-on vom F. ⁰

Beispiel 15

1,8 Teile 1O-(3-Chlorpropyl)-2-(α,α,α-trifluormethyl)-phenothiazin, 1,16 Teile 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,2 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und ge rührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-8-{3-/2-(α,α,α-trifluormethyl)-10-phenothiazinyl/-propyl}-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on vom F. 156,2°C.

Beispiel 16 ..

1,23 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-chlorphenothiazin, 1,16 Teile 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,1 Teile Kaliumiodid und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 24 Stunden in einem Ölbad auf 105⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Die rohe freie Base, das 8-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl )-propy3^-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4»5/decan-4-on, wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem

_L2-Propanol versetzt und das Chloroform abgedampft, bis Kristalli-

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sation einsetzt. Man läßt das Salz unter Rühren weiter auskristallisieren und erhält nach dem Trocknen im Vakuum bei 100⁰C das 8-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl7i-phenyl--1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on-hydrochlorid vom F. 201,2⁰C (Zers.).

Beispiel 17

1,72 Teile 10-(3-Chlorpropyl)-2-(trifluormethyl)-10H-phenothiazin, 1,25 Teile 1-(p-Fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro/4,5_7~ decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,2 Teile Kaliumiodid

und 7,5 Teile Ν,Ν-Dimethylformamid werden 20 Stunden auf 95°C erhitzt und

gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert und dem Filtrat Wasser zugesetzt. Das ausgefallene Produkt wird dreimal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gründlich dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird einmal aus siedendem Aceton. und dann aus 2-Propanol umkristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1-(4-Fluorphenyl)-8-f3-/2-(trifluormethyl) -10H-pheno thiazin-10-yl/-propyl}-1,3,8-triazaspiro/4,5/— decan-4-on vom F. 168,5°C.

Beispiel 18

1,54 Teile 9-(3-Chlorpropyl)-thioxanthen, 1,16 Teile 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat, 0,1 Teile Kaliumiodid und 9,5 Teile Dimethylformamid werden 20 Stunden in einem Ölbad auf 105⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, ge-

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trocknet und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 1-Phenyl-8-/3-(9-thioxanthenyl)-propyl/-1,3,8-triazaspiro/4,5_/ decan-4-on vom F. 252,1⁰C.

Bei s-p i e 1 19

2,32 Teile 9-(3-Brompropyliden)-thioxanthen, 3,5 Teile 1-Phenyl-1 ^,S-triazaspiro/Ä-jfj/decan-^on, 1,6 Teile Natriumcarbonat und 20 Teile Dimethylformamid werden 3 1/2 Stunden in einem Ölbad auf 110 bis 115⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie an . Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform und 10 Prozent Methanol gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand, das 1-Phenyl-8-/3-(thioxanthen-9-yliden)-propyl/-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on wird in einem Gemisch von Methanol und 2-Propanol mit Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid übergeführt. Das rohe Salz wird abfiltriert, aus Aceton umkristallisiert und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Man erhält das 1-Phenyl-8-/B-(thioxanthen-9-yliden)-propyl7-1,3,8-triazaspiro/4,5_7decan-4-on-hydrochlorid vom F. 249*5 bis 257⁰C.

Beispiel 20

1,63 Teile 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/ä,d7 cycloheptan, 1,16 Teile 1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan-4-on, 0,8 Teile Natriumcarbonat und 7,5 Teile Dimethylformamid werden 3 Stunden in einem Ölbad auf 105⁰C erhitzt und gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende L

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Diatomeenerde■filtriert und das FiItrat mit Wasser verdünnt. Das · ausgefallene Produkt wird abfiltriert,, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird in siedendem Äthylacetat gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Produkt aus, es wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 8-/3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo/ä,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/deean-4-on vom F.

Beir-spiel 21

2,1 Teile 5-(3-Brompropyliden)-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten, 1,38 Teile 1-Phenyl-1,3»8-triazaspiro/4,5/decan-4-on, 9,6 Teile Natriumcarbonat und 15 Teile Dimethylformamid werden 3 1/2 Stunden in einem Ölbad auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, über schnell filtrierende Diatomeenerde filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Die ausgefallenen klebrigen Kristalle werden abfiltriert und einmal aus heißem Äthylacetat und dann aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält das 8-/3-(5H-Dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,$/decan-4-on vom F. 218,6°C (Zers.),

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Claims

Patentanspr ü c h e

1. Substituierte Benzimidazolinone und Triazaspiro/4,5/decän-4-one der allgemeinen Formel I

A - CH₂ - CH₂ - B

(D

in der A einen Rest der allgemeinen Formel II, III, IV oder V

S N-

CH₂

CH-

oder

CH-

(II) (III) (IV)

und B einen Rest der allgemeinen Formel VI oder VII

(V)

oder

(VII)

bedeutet, und ihre Salze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Dimethylaminosulfonylgruppe, Z und Z¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Ar eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe bedeuten und die punktierten Linien eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung anzeigen.

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Γ Π

2. 1- {i-/3-<10-Phenothiazinyl)-propyl7-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon.

3. 1- £1- (3-/2-(a,a,a-Trifluormethyl)-10-phenothiazinyl7-propyl} 4-piperidyl7-2-benzimidazolinon.

4. 1- {i -/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl7-4-piperidyl)-2-benzimidazolinon.

5. 5-Chlor-1,3-dihydro-1 -p- {3-/2- (trif luormethyl)-10H-phenothiazin-10-yl7-propylj ^-piperidinyl/^H-benzimidazol^-on.

6. 1- /1,2,3,6-Tetrahydro-1-/3-(2-trifluormethyl-1O-phenothiazinyl) ~propyl/-4-pyridy Ij -2-benzimidazolinon-cyclohexansulfamat.

7. 1-/i-^-/2-(Dimethylaminosulfonyl)-10-phenothiazinyl7-propyl3 -4-piperidyl/-2-benzimidazolinon.

8. 1- (1-/3-(9-Thioxanthenyl)-propyl7-4-piperidyl) -2-benzirai da ζ ο1inon-hydrat.

9. 1 - (1 -/5- (9-Thioxanthenyliden)-propyl/^-piperidyl} -2-benzimidazolinon-hydrat.

10. 1- ii-/3-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzo/ä,d7cyclohepten-5-yliden)-propyl/-4-piperidylJ -2-benzimidazolinon-hydrat.

11. 1_{i-/B-(5H-Dibenzo/ä,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl7-4-piperidylj -2-benzimidazolinon.

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12. 8-/3-(10-Phenothiazinyl)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on.

13. 1-Phenyl-8-{3-/2-(a,a,a-trifluormethyl)-1O-phenothiazinyl/-propylj-1 ,3,8-triazaspiro/4, !j/decan^-on.

14. 8-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on..

15. 1-(4-Fluorphenyl)-8-{3-/2-(trifluormethyl)-1OH-phenothiazin 10-yl/-propyl}-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on.

16. 1-Phenyl-8-/3-(9-thioxanthenyl)-propyl/-1,3,8-triazaspiro /4,5/decan-4-on.

17. 1-Phenyl-8-/3-(thioxanthen-9-yliden)-propyl7-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on.

18. 8-/3-(iO,11-Dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on.

19^ 8-/3-(5H-Dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl7-1-phenyl 1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

A-CH₂-CH₂-X (VIII)

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in der X den Rest eines reaktionsfähigen Esters des entsprechenden Alkohols bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

HB , (IX)

zur Umsetzung bringt, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

►_ιΓ Β (X)

in der η den Viert 1 oder 2 hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XI

A -CH₂-CH₂- B

(XI) -

dequaternisiert, oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

(XII)

Z . Z'

in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a

" ^CH° "X^}-^⁰^ ^H

C.

z z«

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cyclisiert, oder

(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

A-CH₂- C-Q-

. Z"

reduziert,

und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter V/eise alkyliert und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltenen Verbindungen durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

21. Verfahren zur Herstellung von 1-£i-/3-(iO-Phenothiazinyl)-propyl/-4-piperidy]}-2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-O0-Phenothiazinyl)-propylchlorid mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

22. Verfahren zur Herstellung von 1-/ 1-^t-('3-Z2-(a,a,a-Trifluormethyl)-10-phenothiazinyl7-propyl] -4-piperidyl/-2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-(a,a,a-trifluormethyl)-phenothiazin mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

23. Verfahren zur Herstellung von 1-fi-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl7-4-piperidyl) -2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-chlorphenothiazin mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

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£4. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-1,3-dihydro-1-j1-f3-/2-(trifluormethyl)-1OH-phenothiazin-10-yl/-propylj -4-piperidinyl7-2H-benzimidazol-2-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeich net, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-trifluorraethyl - 10H-phenothiazin mit 5-Chlor-1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

25. Verfahren zur Herstellung von 1- ^I , 2,3,6-Tetrahydro-1-_J/3-(2-trif luormethyl-10-phenothiazinyl )-propy3j7-4-pyridyl} -2~benzimidazolinon-cyclohexansulfamat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-(a,a,a-trifluormethyl)-phenothiazin mit 1-(1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

26. Verfahren zur Herstellung von 1-1-^3-/2-(Dimethylaminosulfonyl )-10-phenothiazinyl7-propylj· -4-piperidyl/ -2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2 - phenothiazin-N,N-dimethylsulfonamid mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

27. Verfahren zur Herstellung von 1-/i-/3-(9-Thioxanthenyl)-propyl7-4-piperidyl}-2-benzimidazolinon-hydrat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-(3-Chlorpropyl)~thioxanthen mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

28. Verfahren zur Herstellung von 1-{i-/B-(9-Thioxanthenyliden)-propyl7-4-piperidyl3-2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-(3-Brom-1-propenyl)-thioxanthen mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

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29. Verfahren zur Herstellung von 1- fl-/3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-propylZ-^-piperidyl}-2-benziraidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-Brompropyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/a,d7cyclohepten mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

30. Verfahren zur Herstellung von 1-[i-/3-(5H-Dibenzo/ä,d/-cyclohepten-5-yliden)-propyl/-4-piperid3rl|-2-benzimidazolinon nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-Brompropyliden)-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten mit 1-(4-Piperidyl)-2-benzimidazolinon umsetzt.

31. Verfahren zur Herstellung von 8-/3-(iO-Phenothiazinyl)-propyl7-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(10-Phenothiazinyl)-propylchlorid mit 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,57decan-4-on umsetzt.

32« Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-8-f3-/2-(a,a,a-trifluormethyl)-10-phenothiazinyl7-propyl} -1,3,8-triazaspiro/4,5/ decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-(a,a,a-trifluormethyl)-phenothiazin mit 1-Phenyl-1,3_s8-triazaspiro_J/4,57decan-4-on umsetzt.

33. Verfahren zur Herstellung von 8-/3-(2-Chlor-10-phenothiazinyl)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-chlorp'henothiazin mit 1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on umsetzt. .

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34. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-8-f3-/2-(trifluormethyl)-10H-phenothiazin-10-yl/-propyl} -1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 10-(3-Chlorpropyl)-2-(trifluormethyl)-iOH-phenothiazin mit 1-(p-Fluorphenyl) -1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on umsetzt.

35. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-8-/3-(9-thioxanthenyl)-propyl/-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, 4aß man 9-(3-Chlorpropyl)-thioxanthen mit 1 -Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decari-4-on umsetzt.

36. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-8-/3-(thioxanthen-9-yliden)~propyl7-1j3,8-triazaspiro/4,^7decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 9~(3-Brompropyliden)-thioxanthen mit 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on umsetzt.

37. Verfahren zur Herstellung von 8-/3-(10,11-Dihydro~5H-dibenzo/ä,d/cyclohepten-5-yliden)propyl7-1-phenyl~1,3,8-triazaspiro /4,5/decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 5- (3-Brompropyliden)-10,11 -dihydro-5H-di"benzo/a, d/cyclohepten mit 1~Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on umsetzt.

38. Verfahren zur Herstellung von 8-/3-(5H-Dibenzo/a,d/cyclohepten-5-yliden)-propyl/-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5/decan-4-on nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-Brompropyliden)-5H-dibenzo/a,d/cyclohepten mit 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro/4,5_/decan-4-on umsetzt.

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39. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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