DK151801B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK151801B DK151801B DK452076AA DK452076A DK151801B DK 151801 B DK151801 B DK 151801B DK 452076A A DK452076A A DK 452076AA DK 452076 A DK452076 A DK 452076A DK 151801 B DK151801 B DK 151801B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- parts
- dihydro
- propyl
- benzimidazol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 151801B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 05 deraf, der er velegnede som neuroleptiske midler. De omhandlede forbindelser har den almene formel
\J
ti p. _ 0 _ 10 Hl/ y(CH2),3-^c-f\p o .w · IT SR2 15 (I) . hvori 1 2 R og R uafhængigt af hinanden er en gruppe eller et atom i 2ø form af hydrogen, halogen, lavalkyl eller trifluormethyl, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
"Lavalkyl11 betyder her ligekædet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 5 carbonatomer, som fx. methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, 25 butyl eller pentyl; og betegnelsen "halogen" er fælles for halogener med atomvægt mindre end 127, dvs. fluor, chlor, brom og iod.
Der kendes nogle 1-(dialkylaminoaikyl)-1,3-dihydro-2H-benz-imidazol-2-oner, indbefattet 1,3-dihydro-2H-ben2imidazol-2-oner, med antidepressions- og antikonvulsionsegenskaber. Blandt andre 2Q forskelle afviger de omhandlede forbindelser væsentligt fra sådanne kendte forbindelser ved den 4-substituerede piperidinkernes natur.
Et antal af de ovennævnte velkendte forbindelser kan findes i de følgende referencer; Int. Pharmacopsychiat. 1968 (1), p. 214, C.A., 64, 2093b (1966) og C.A., 72, 111466 (1970).
__ Endvidere er det kendt, at den med de ifølge opfindelsen frem- o 5 stillede forbindelser beslægtede forbindelse lenperon-(4-[4-(4-fluor-benzoyl)-1-piperidinyl]-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon) besidder neu-roleptisk aktivitet. Det har midlertid overraskende vist sig, at de
DK 151801B
2 ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser besidder en mere specifik neuroleptisk aktivitet end lenperon, idet de i væsentligt højere grad hæmmer apomorphin-receptorer end noradrenalin-receptorer.
05 Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved omsætning af et passende mellemprodukt, som har den almene formel (II), hvori 1 2 R og R har de tidligere anførte betydninger, og hvori W er en passende fra den tilsvarende alkohol afledt reaktiv esterfunktion, som fx. halogen, methansulfonyl eller 4-methylbenzensulfonyl, med (4-10 fluorphenyi)-(4-piperidinyl)methanon (III).
u
C O
B*( N-(CH2)3-W + X-/ 15 \ ') Λ
!R B
(III) (II) 20
0 O
'N, w ~ 25 4 \ 2 R R2 (I) 30
Den ovenstående kondensationsomsætning udføres fortrinsvis i et passende organisk opløsningsmiddel, som fx. en lavalkanol, fx. methanol, ethanol, propanol, butanol eller lignende alkoholer, et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methylbenzen eller dimethyl 22 benzen, en keton, fx. 4-methyl-2-pentanon, en ether, fx. 1,4-di-oxan eller 1,1'-oxybisethan, Ν,Ν-dimethylformamid eller nitrobenzen. Tilsætning af en passende base, som fx. et alkalimetal- eller jordal kaiimetal-carbonat eller -hydrogencarbonat, kan anvendes til op- DK 151801B , 3 samling af syren, som frigøres under omsætningsforløbet. En lille mængde af et passende metaliodid, fx. natrium- eller kaliumiodid, kan tilsættes som en omsætningsaccelerator, især når den reaktive 05 ester med formel (II) er et chlorid.
Noget forhøjede tempraturer er velegnede til øgelse af omsætningshastigheden, pg fortrinsvis udføres omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I denne og følgende fremgangsmåder skilles reaktionsprodukterne fra mediet og renses yderli- 10 gere om nødvendigt ved anvendelse af i teknikken velkendt metodik.
1 2
Forbindelserne med formel (I), R og R har de tidligere anførte betydninger, kan også fremstilles ud fra det passende mellemprodukt med den almene formel (IV), hvori P er en passende beskyttende gruppe, ved fjernelse af denne, idet konventionelle frem-!5 gangsmåder følges. Eksempler på sådanne beskyttende grupper er laval kyloxycarbonyl og en substitueret ethenylgruppe med den almene formel: R5-CH=C- l4 20 4 5 hvori R4 og kan betegne forskellige grupper, men hvori R4 for- 5 trinsvis er lavalkyl, og R fortrinsvis er hydrogen, lavalkyi eller phenyl.
Når den beskyttende gruppe er en lavalkyloxycarbonylgruppe, 25 kan den let fjernes ved alkalisk hydrolyse, og når den beskyttende gruppe er en substitueret ethenylgruppe, elimineres den bekvemt ved udsættelse af det passende mellemprodukt med formel (IV) for syrehydrolyse.
30 35
DK 151801B
4
O
p-NAicHz)3-QtiO-F
Ir \z (iv)
eliminering af beskyttende gruppe P 10 P V _ O
hnn-(ch2)3-n— 8.
» S (I) 15
Ved udførelse af syrehydrolyse til fjernelse af den substituerede ethenylgruppe fra (IV) kan mange forskellige protonsyrer anvendes, omfattende mineralsyrer, som fx. saltsyre, hydrogenbromidsyre, 2o svovlsyre, salpetersyre eller phosphorsyre, og organiske syrer, som fx. eddikesyre eller propionsyre. Endvidere kan omsætningen udføres i reaktionsinerte organiske opløsningsmidler, som sædvanligvis anvendes i en sådan type hydrolysereaktion, fx. methanol, ethanol eller 2-propanon.
25 De af formel (1) omfattede forbindelser
O
\S · w 30 Va 2
R R
(I) ' 1 2 hvori R og R har de tidligere anførte betydninger, kan endvidere 35 fremstilles ved udsættelse af en passende benzendiamin, som har den almene formel (V), for ringslutning med et passende ringslutnings-middel.
DK 151801B , 5 _ o _ H2N NH-(CH2)^-N ringslutning ^ (i) 05 \_/ /ΓΛ 2 R1 R- (V) 10 Den ovennævnte ringslutningsreaktion kan udføres i overens stemmelse med i teknikken velkendte fremgangsmåder til fremstilling af IH-benzimidazoler og 1,3-dIhydro-2H-benzimidazoi-2-oner ud fra 1,2-benzendiaminer. Passende ringslutningsmidler, som med fordel kan anvendes til fremstilling af forbindelser (I), omfatter fx. urin-stof, carbonyldichlorid og alkalimetalisocyanater, og ringslutningsreaktionen kan udføres i overensstemmelse med i teknikken sædvanligvis kendt metodik.
Når urinstof fx. anvendes som ringslutningsmiddel, opnås de ønskede forbindelser let ved omrøring og opvarmning af reaktanterne 2q sammen i fraværelse af opløsningsmiddel.
Et antal af mellemprodukterne med formel (II) er velkendte forbindelser, og de kan alfe fremstilles i overensstemmelse med per se velkendt metodik.
Mellemprodukter med formlen (II)
25 O
h<VCH2>3-W
fy ao *Γ r2 (II) kan fremstilles som følger.
^ En passende substitueret 2-chlornitrobenzen, som har den alme ne formel (IX), omsættes med 3-amino-1-propanol (formel X) ved opvarmning af reaktanterne sammen under tilbagesvaling i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, som fx. en lavalkanol, for- 6
DK 151801B
trinsvis butanol, hvorpå der opnås en [(2-nitrophenyl)-amino]pro-panol, som har den almene formel (XI), der atter udsættes for ηϊ-tro-til-aminreduktion, fx. ved katalytisk hydrogenering under an-05 vendelse af en passende katalysator, som fx. Raney-nikkel eller pal-ladium-på-trækul. Den således opnåede [(2-aminophenyl)amino]pro-panol, som har den almene formel (XII), omdannes derpå til en 1,3-dihydro-1-(propanol)-2H-benzimidazol-2-on (XIII) ved omsætning af (XII) med et alkalimetalcyanat i vandigt medium eller ved omrøring LO og opvarmning · af (XII) med urinstof. De ønskede reaktive estre, som har formel (II), opnås derpå let ved omdannelse af hydroxyl-gruppen i (XIII) til en reaktiv estergruppe ved anvendelse af sædvanligvis kendt metodik. Halogenider fremstilles bekvemt ved omsætning af (XIII) med et passende halogeneringsmiddel, som fx. sulfin-^5 ylchlorid, sulfurylchlorid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabrom-id eller phosphorylchlorid. Når den reaktive ester er et iodid, fremstilles den fortrinsvis ud fra det tilsvarende chlorid eller bromid ved erstatning af dette halogen med iod. Andre reakive estre, såsom methansulfonater eller 4-methylbenzensulfonater, opnås ved omsætning 2Q af alkoholen med et passende sulfonylhalogenid, som fx. henholdsvis methansulfonylchlorid og 4-methylbenzensulfonylchlorid.
De foregående omsætninger belyses tydeligere ved hjælp af det følgende reaktionsskema: 25 02N Cl + H2N-(CH2)3-OH -—*· R B (X) 30 (DC) °2\/H-(CH3)3'OH Η,_ 35 \Z) Ra-Ni (XI)
DK 151801B
7
H,N NH-(CH,),-OH
w (/ \ KOCN eller w -» 05 H2N-CO-NH2 (XII)
, O
10 HN Λ,οη, -OH
\_/ 2;3 F \ reaktiv ester- W --:-> di) 2 dannelse
R1 NR
15 (XIII)
Mellemprodukterne (II) kan alternativt fremstilles ved i) omsætning af en passende substitueret 1,3-dihydro-2H- 1 2 20 benzimidazol-2-on, som har den almene formel (XIV), hvori R , R og den beskyttende gruppe P har de tidligere anførte betydninger, med en halogenpropanol, som har den almene formel (XV), i overensstemmelse med almene N-alkyleringsfremgangsmåder til opnåelse af et mellemprodukt, som har den almene formel (XVI), 25 ii) omdannelse af hydroxylfunktionen i (XVI) til en reaktiv estergruppe ved den sædvanlige fremgangsmåde som tidligere beskrevet, og iii) eliminering af den beskyttende gruppe P i det således opnåede mellemprodukt, som har den almene formel (XVII), i over- 30 ensstemmelse med de samme fremgangsmåder, som tidligere beskrevet heri til fremstilling af forbindelserne (I) ud fra (IV).
Indføringen af hydroxyal kyl kæden i (XIV) til opnåelse af (XVI) kan også udføres ved omsætning af (XIV) med en passende 2-(halo-genpropyloxy)tetrahydro-2-pyran under dannelse af det tilsvarende 35 tetrahydro-2H-pyran-2-yl-etherderivat af (XVI) som et mellemprodukt, hvis etherfunktion åbnes hydrolytisk, fx. ved behandling med en vandig saltsyreopløsning.
8 DK 151 S01 Når den reaktive ester (II) er et chlorid, (Il-a), kan den alternativt opnås ved omsætning af (XIV) med bromchlorpropan (formel XVIII) under dannelse af en l-CchlorpropyO-l/S-dihydro-S-P-ZH-benzimidazol-2-on, som har formel (XVI l-a), hvis beskyttende grup-05 pe derefter fjernes ved sædvanlig fremgangsmåde til dannelse af det ønskede chlorid (Il-a).
De foregående omsætninger belyses ved hjælp af det følgende reaktionsskema:
DK 151801B
9 ρ-ν'ινγη Β 05 / iTl2 /(XIV) \ \ Br-(CH ) -Cl
\ u J
(XVIII) Λ λ p-N_jr-(CH2)3-OH p-n^%-(ch2)3 -Cl
IS 0 ' H
RV<e2 (XVI) (XVII-a) 20 reaktiv esterdannelse eliminering af p V V ^
° O
-A JL
p-*fj-(Cn2)3-W HN—N-(CH2)3-C1 25 Q fj R^^-R2 λ R2 (XVII) (n-a)
30 eliminering af P
V ' * * · Ψ
(ID
35 10
DK 151801B
Mellemprodukterne med formel (IV) kan opnås ved kondensation af en reaktiv ester, som har formel (XVII), med (4-fluorphenyl)-(4-piperidinyl)methanon (III).
Mellemprodukterne med formel (V) opnås ved kondensation af 05 en passende reaktiv ester, som har den almene formel (XXVII), med (4-fluorphenyl)-(4-piperidinyl)methanon (III), efterfulgt af reduktion af nitrogruppen i det således opnåede mellemprodukt, som har den almene formel (XXVI11), til en aminogruppe i overensstemmelse med standard nitro-til-amin-reduktionsfremgangsmåder, fx. ved omsætning 10 af nitroforbindelsen med hydrogen i statu nascendi eller ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af en passende katalysator, som fx. Raney-nikkel.
h / v 15 o2n nh-(ch2)3-w v_y (3 + (III) ___^ R R2 20 (XXVII)
V
25 02N NH-(CH2)3.Qj^yF
// nitro-til-amdn V_7 —_^Λν; ) \ reduktion
R1 RZ
30 (XXVIII)
De reaktive estre, som har formel (XXVII) og anvendes som udgangsmaterialer heri, fremstilles let ud fra en alkohol, som har formel (XI), ved omdannelse af hydroxylfunktionen deraf til en reaktiv estergruppe i overensstemmelse med standard-fremgangsmåder, 35 som tidligere beskrevet.
Forbindelserne med formlerne (IV) og (V) må anses for hidtil ukendte, og er nyttige mellemprodukter ved fremgangsmåden til
DK 151801B
11 fremstilling af de farmaceutisk velegnede forbindelser med formel (I).
De egentlige udgangsmaterialer ved enhver af de foregående fremgangsmåder er sædvanligvis velkendte, og de kan alle fremstilles i overensstemmelse med velkendt metodik, som beskrevet i litteratu- 05 ren.
De omhandlede forbindelser kan omdannes til deres terapeutisk velegnede syreadditionssalte ved behandling med en passende syre, som fx. en uorganisk syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, fx. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, og svovlsyre, salpetersyre eller 10 phosphorsyre, eller en organisk syre, som fx. eddikesyre, propion- syre, glycolsyre, mælkesyre, pyrudruesyre, malonsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexanaminosvovlsyre, sali-15 cyJsyre eller 4-amino-2-hydroxybenzoesyre.
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med base.
Forbindelserne med formel (I) og de terapeutisk aktive syreadditionssalte deraf besidder stærk neuroleptisk aktivitet. En sådan 20 neuroleptisk aktivitet er bevist ved hjælp af de eksperimentelle data, opnået i mindst ét af to forskellige forsøg, nemlig den kombinerede apomorphin-tryptamin- og norepinephrintest i rotter og apomorphin-testen i hunde. Testene udførtes i overensstemmelse med de herunder beskrevne fremgangsmåder, og de opnåede eksperimentelle data 25 er sammenfattede i tabellerne I og II. De deri anførte forbindelser er anført til eksemplificering af de velegnede neuroleptiske egenskaber af de af formel (I) omfattede forbindelser.
A. Den kombinerede apomorphin-tryptamin- og norepinephrintest 30 i rotter
De i denne test anvendte forsøgsdyr var voksne Wistar hanrotter (vægt 240 ± 10 g). Efter faste natten over behandledes dyrene subkutant (1 ml/100 g) med en vandig opløsning af den pågældende forbindelse (tid = nul) og anbragtes i isolerede observationsbure.
35 30 minutter derefter (tid = 30 minutter) injiceredes 1,25 mg/kg apo-
DK 151801B
12 morphin,hydrochloric! (APO) intravenøst, og rotterne observeredes over en 1 times periode for tilstedeværelse eller fraværelse af de følgende apomorphin-fremkaldte fænomerer: Agitation og stereotypisk tygning. Ved slutningen af denne første times periode (tid = 90 mi-05 nutter) injiceredes de samme dyr intravenøst med 40 mg/kg trypt-amin (TRY), og tilstedeværelse af de typiske tryptamin-fremkaldte bilaterale toniske anfald bemærkedes. To timer efter forbehandling (tid = 120 minutter) påvirkedes til slut de samme dyre intravenøst med 1,25 mg/kg norepinephrin (NOR), og der observeredes for mu-10 lig mortalitet i op til 60 minutter derefter.
Tabel I angiver den lavest effektive dosis (LED), dvs. det dosisniveau, hvis virkning var statistisk signifikant forskelligt fra det i de tilsvarende ubehandlede kontroldyr observerede niveau (Fisher nøjagtige sandsynlighedstest) for hver af de tre under-15 søgte agonister (APO, TRY og NOR i tabellen), og lenperons LED for antagonisterne NOR og APO. Desuden vises forholdet mellem LED-værdierne for antagonisterne NOR og APO.
B. Apomorphintest i hunde 20 Det er velkendt, at neuroleptiske medikamenter hæmmer emesis, .
som er fremkaldt af apomorphin i hunde. De i tabel II anførte forbindelser administreredes enten subkutant eller oralt til en mindste- i gruppe pi tre beagle-hunde. Dyrene påvirkedes 1, 4 eller 16 timer efter subkutan administrering eller 4 timer efter oral administrering 25 med en standarddosis pi 0,31 mg/kg apomorphin,hydrochlorid (subkutant). Denne høje dosis apomorphin fremkaldte emesis i alle ubehandlede kontroldyr.
Tabel II angiver PD5Q-værdierne (i mg/kg subkutant eller oralt), dvs. den dosis af forbindelsen, som til den anførte tid be-30 skytter halvdelen af dyrene fra emesis, samt PDgQ-værdien for len-peron.
DK 151801B
13
Tabel I
De anførte forbindelsers antiapomorphin (APQ)-, antitryptamin (TRY)- og antinorpinephrin (NOR)-aktivitet i rotter 05
HNN-(CH ) -N Vc^'V: F
hi 3 w
10 B^V
Forbindelse R1 R2 LED (TRY) LED (NOR) LED (APO) Forhold i mg/kg s.c. i mg/kg s.c. i mg/kg s.c. mellem
NOR/APO
15 B HH 0,08 2,5 0,04 62,5 C Cl H 0,16 5 0,08 62,5 D H Cl 0,08 5 0,31 16 F Cl Cl 2,5 >10 1,25 >8 20 G CH3 H 0,08 1,25 0,02 62,5 I CH3 CH3 2,5 5 0,63 8 L H CH3 0,63 10 0,31 32,3
Lenperon 0,25 0,08 3 25 __
DK 151801B
14
Tabel H
De anførte forbindelsers antiapomorphin-aktivitet i hunde 05 Antiapomorphinvirkning I hunde: PD^-værdier i mg/
Forbindelse kg subkutant eller oralt til den anførte tid
Efter 1 time Efter 4 timer Efter 4 timer Efter 16 timer (subkutant) (subkutant) (oralt) (subkutant) 10 _.__ B 0,06 - 0,40 C 0,008 0,015 0,015 0,06 D 0,10 ...
F 0,03 0,018 0,06 0,12 15 g 0,004 0,008 0,015 0,12 I 0,015 0,015 0,07 L 0,03 0,05 0,12
Lenperon 0,06 20 _
Af de følgende eksempler belyser eksemplerne 11-17 opfindelsen, mens de øvrige belyser fremstilling af udgangsmaterialer. Med mindre det på anden vis er anført, er alle dele deri vægtdele.
25
Eksempel 1
En blanding af 113,2 dele 1,2,4-trichlor-5-nitrobenzen, 75 dele 3-amino-1-propanol, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele butanol omrøres under tilbagesvaling natten over. Butanolen fjernes ved inddampning 30 j vakuum og vand sættes til remanensen. Produktet ekstraheres med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten vaskes nogle få gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi pi silicagel, idet man benytter en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktio-35 ner opsamles og elueringsmidlet afdampes. Remanensen tritureres i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreres og krystalliseres fra en blanding af 2,2-oxybispropan og 2-propanol til dannelse af 31,7 dele 3-[(4,5-dichlor-2-nitrophenyl)aminoj-1-propanol, smp. 97°C.
DK 151801B
15
Eksempel 2
En blanding af 39,7 dele 3-[(4,5-dichlor-2-nitrophenyl)amino]- 1- propanol og 400 dele methanol hydrogeneres ved normalt tryk og ved stuetemperatur med' 5 dele Raney-nikkel-katalysator. Efter op- 05 . tagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysato ren. Filtratet gøres surt med 24 dele saltsyreopløsning under omrøring. Opløsningsmidlet afdampes, og den faste remanens omrøres i 2- propanol. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum til dannelse af 31,5 dele 3-[(2-amino-4,5-dichlorphenyl)amino]-1-propanol,hydrochlo- 10 rid, smp. 185°C.
Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 31,2 dele 3-[(2-amino-4,5-dichiorphe-nyI)amino]-1-propanol,hydrochlorid i 200 dele vand sættes dråbevis 15 i løbet af en 15 minutters periode en opløsning af 10,6 dele kalium-cyanat i 50 dele vand ved en temperatur mellem 15 og 20°C. Efter fuldførelse deraf fortsættes omrøring først i 20 minutter ved stuetemperatur og yderligere i 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen henstår til afkøling til stuetemperatur i et par 20 dage. Det udfældede produkt frafiltreres og koges i trichlormethan.
Den uopløste del frafiltreres og koges i 4-methyl-2-pentanon. Efter afkøling frafiltreres og tørres produktet til dannelse af 14,5 dele (48%) 5,6-dichlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 174,7°C.
25
Eksempel 4
Ved fremgangsmåden i eksempel 3 fremstilles de følgende 1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-oner ud fra de passende 3-[(2-aminophenyl)amino]-1-propanoler: 30 5-chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 148,8°C, og 1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 114,1°C.
35 Eksempel 5
Til en omrørt blanding af 22,6 dele 6-chlor-1,3-dihydro-1-(3-hydroxypropyl)-2H-benzimidazol-2-on og 300 dele trichlormethan sæt-
DK 151801B
16 tes dråbevis 32 dele sulfinylchlorid. Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter omrøring med aktiveret trækul filtreres reaktionsblandingen varm over "Hyflo". Filtratet inddampes, og remanensen opløses i methylbenzen. Opløs-05 ningen udvaskes nogle få gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens tritureres i 2,2'-oxybispropan. Det faste produkt frafiltreres og tørres til dannelse af 19 dele (77,5%) 6-chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 122°C.
10
Eksempel 6
Til en omrørt opløsning af 18,5 dele 1,3-dihydro-1-(3-hydroxy-propyl)-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on i 325 dele dichlormethan sættes 11,9 dele Ν,Ν-diethylethanamin. Herefter tilsættes dråbevis lang-15 somt 11,5 dele methansulfonylchlorid. Efter endt tilsætning fortsættes omrøringen i 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling vaskes reaktionsblandingen med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den faste remanens om krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 15 dele (58%) af 3-(2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimid-20 azol-1-yl)propylmethansulfonat, smp. 125°C.
På lignende måde fremstilledes 3-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propylmethansulfonat, smp. ±140°C.
Eksempel 7 25 Til en omrørt og varm (+50°C) blanding af 34 dele 1,3-dihydro- 5-methyl-1-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 5 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchlorid og 300 dele natriumhydroxidopløsning 50% sættes 57 dele 1-brom-3-chlorpropan (exoterm omsætning; temperatur stiger til 70°C). Det hele omrøres i 1 time ved 65-70°C.
30 Reaktionsblandingen afkøles og hældes på knust is. Produktet eks-traheres med methylbenzen. Ekstrakten udvaskes tre gange med vand, tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens destilleres til dannelse af 40 dele (84%) 3-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro- 5-methyl-1-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, kgp. 140°C ved 35 0,02 mm tryk.
DK 151801B
17
Eksempel 8
Ved fremgangsmåden i eksempel 7 og ved anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles: 1-(3-chlropropyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-3-(1-methyl-2-phe-05 nylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 98°C.
Eksempel 9
En blanding af 25 dele 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-5,6-dime-thyl-3-(1-methyl-2-phenylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 165 dele 6N 10 saltsyreopløsning og 160 dele ethanol omrøres og tilbagesvales i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampes og remanensen opløses i tri-chlormethan. Denne opløsning tørres, filteres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af 2,2'-oxybispropan og 2-propanol til dannelse, efter tørring, af 16 dele (94,7%) 1-(3-chlor-15 propyl)-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 140°C.
Eksempel 10
Til en omrørt opløsning af 8,5 dele 1,3-dihydro-1-(1-methyl-ethenyl)-2H-benzimidazol-2-on i 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid sættes 20 portionsvis 1,7 dele natriumhydriddispersion 78%. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøles det hele til 0-5°C, og 8,65 dele 1-brom-2-chlorpropan tilsættes dråbevis (langsomt). Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes på knust is, og produktet ekstraheres med me-25 thyl benzen. Ekstrakten udvaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen ud krystalliseres fra 2-propanol til dannelse af 5,5 dele (44%) 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, smp. 115°C.
30 Eksempel 11
Til en omrørt blanding af 39,2 dele 3-(2-nitrophenyl)amino-1-propanol og 225 dele trichlormethan sættes dråbevis 35,7 dele sulfin-ylchlorid (exoterm omsætning; temperatur stiger til 45°C). Efter fuldførelse heraf fortsættes omrøring i 6 timer ved tilbagesvalings-35 temperatur. Reaktionsblandingen inddampes til dannelse af 43 dele (100%) N-(3-chlorpropyl)-2-nitrobenzenamin som en remanens.
DK 151801B
18
En blanding af 26,6 dele N-(3-chlorpropyl)-2-nitrobenzenamin, 24,35 dele (4-f luorphenyl )-(4-piperidiny I )methanon, hydrochlorid, 21,2 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling i 24 05 timer med vandudlader. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes til dannelse af 27 dele (70%) (4-fluorphenyl)-[1-{3-[(2-nitrophenyl)-amino]-propyl}-4-piperidinyl]methanon som en remanens.
En blanding af 27 dele (4-fluorphenyl)-[1-{3-[(2-nitrophenyl)-10 amino]propyl}-4-piperidinyl]methanon i 400 dele methanol hydrogene res ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele Raney-nik-kel-katalysator. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren over "Hyflo", og filtratet inddampes til dannelse af 25 dele (100%) [1-{3-[(2-aminophenyl)amino]propyl}-4-15 piperidinyl](4-fluorphenyl)methanon som en remanens.
En blanding af 25 dele [1-[3-[(2-aminophenyl)amino]propyl]-4-piperidinyl](4-fluorphenyl)methanon og 12 dele urinstof omrøres og opvarmes i 4 timer på et oliebad ved ca. 190°C. Efter afkøling til ca. 100°C tilsættes vand. Efter omrøring i 15 minutter ekstraheres 20 det hele med trichlormethan. Den organiske fase vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamles og elueringsmidlet afdampes til dannelse af 25 19,4 dele (73%) 1-[3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl]-1,3- dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 163°C.
Eksempel 12
En blanding af 5,3 dele 3-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-5-methyl-30 1-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,9 dele (4-fluorphenyl) (4-piperidinyl)methanon,hydrochlorid, 8,5 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling natten over med vandudlader. Reaktionsblandingen afkøles, vand tilsættes, og lagene adskilles. 4-me-35 thyl-2-pentanonfasen tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elu-
DK 151801B
19 eringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes under dannelse af 4,5 dele (52%) 3-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piper-idinyl]propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methylethenyl)-2H-benzimid-azol-2-on som en olieagtig remanens.
05 , En blanding af 4,5 dele 3-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]- propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-1-(1-methylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 24 dele koncentreret saltsyreopløsning, 80 dele ethanol og 50 dele vand omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktonsblandingen inddampes, og remanensen omrøres i vand. Det hele gøres alkalisk 10 med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheres med trichlormethan. Ekstrakten tørres, filtreres og inddampes. Den olieagtige remanens renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som elu-eringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdam-15 pes. Remanensen ud krystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 1 del (25%) 1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl}-1,3-dihydro-6-methyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 149,7°C.
Eksempel 13 20 En blanding af 5,6 dele 6-chlor-1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro- 2H-benzimidazol-2-on, 4,9 dele (4-fluorphenyl)(4-piperidinyl)metha-non,hydrochlorid, 8,5 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling natten over med vandudlader. Efter afkøling tilsættes 25 vand, og lagene adskilles. 4-methyl-2-pentanonfasen tørres, filtreres og inddampes. Remanensen renses ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet afdampes. Remanensen udkrystalliseres fra 2-propanol til dannelse 30 af 1,9 dele (23%) 6-chlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]pro-pyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 157°C.
Eksempel 14
Ved fremgangsmåden i eksempel 13 og ved anvendelse af ækvi-35 valente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles den følgende forbindelse: 1 - {3- [4-(4-fluorbenzoyl )-1 -piperidinyl ] propyl }-1,3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 195,3°C.
DK 151801B
20
Eksempel 15
En blanding af 5,5 dele 3-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benz-imidazoM-yOpropyl-methansulfonat, 3,6 dele (4-fluorphenyl)(4-pi-peridmyl)methanon, 6 dele natriumcarbonat og 80 dele 4-methyl-2-05 pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen, og filtratet inddampes. Remanensen renses ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 5% methanol som elueringsmiddel. De rene fraktioner samles, og elueringsmidlet af-10 dampes. Remanensen ud krystalliseres fra 4-methy I-2-pentanon. Produktet frafiltreres og omkrystalliseres fra 4-methyl-2-pentanon til dannelse af 0,6 dele (10%) 5-chlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piper-idinyl]propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 163,7°C.
15 Eksempel 16
Ved fremgangsmaden i eksempel 15 og ved anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilles de følgende forbindelser: 5,6-dichlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-lTpiperidinyl]propyl}-1,3-20 dihydro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 198-202°C, og 1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benzimidazol-2-on, smp. 149°C.
Eksempel 17 25 En blanding af 5 dele 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-3-(1-me- thylethenyl)-2H-benzimidazol-2-on, 4,5 dele (4-fluorphenyl)(4-piper-idinyl)-methanon, 10 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 80 dele 4-methyl-2-pentanon omrøres og holdes opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling hældes reaktionsblandingen i 30 vand, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen optages- i 2-propanon, og 2-propanol, forud mættet med gasformigt hydrogenchlorid, tilsættes. Efter kogning i 30 minutter inddampes blandingen. En fortyndet saltsyreopløsning sættes til remanensen, og det hele omrøres og opvarmes til 40-45°C i 1 time. 35 Efter tilsætning af 4-methy I-2-pentanon gøres blandingen alkalisk med ammoniumhydroxid, og lagene adskilles. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes. Remanensen udkrystalliseres fra 4-me-
DK 151801B
21
thyl-2-pentanon. Produktet frafiltreres og tørres til dannelse af 1,5 dele (20%) 1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]propyl}-1,3-dihy-dro-2H-benzimidazol-2-on, smp. 163,9°C
Claims (4)
1 H-benzimidazoM-yl)propyl-methansulfonat med (4-fluorphenyl)(4-piperidinyQmethanon og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
1. Analogifremgangsmide ti! fremstilling af 1-(benzimidazolyl-propyl)-4-substituerede piperidinderivater med den almene formel: 05 0 w
10 E^V (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R og 15 R uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen eller C^_g-alkyl, KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en forbindelse, som har den almene formel: O 20 HS N-(CHj -W \_/ 273 iPk2 25 (II) 1 2 hvori R og R har de ovenfor angivne betydninger, og W er en passende fra den tilsvarende alkohol afledt esterfunktion, med (4-fluor-30 phenyl)-(4-piperidinyl)methanon med formlen: 35 (HI) DK 15180 IB i overensstemmelse med velkendte N -al kyleringsf remgang smider, fortrinsvis i et passende organisk opløsningsmiddel under tilsætning af en passende base, eller b) fjerner gruppen P fra en forbindelse, som har den almene 05 formel: u ° pVV(ch2) 10 v) (IV) 15 1 2 hvor P er en beskyttende gruppe og R og R har de ovenfor angivne betydninger, i overensstemmelse med konventionelle fremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel: 20 O O /
25 -TV (I) eller ^ c) udsætter en forbindelse, som har den almene formel: 35 DK 151801 B . R1 \Z (V) 10 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, for ringslutning ved velkendte fremgangsmåder med et passende ringslutningsmiddel til fremstilling af en forbindelse, som har den almene formel:
15 Hi/V(CH2)3 -^>-"-(3"'* R1 R2 20 (I-C) og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 5-chlor-1-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)-1-piperidinyl)propyl}-1,3-dihydro-2H-benzimid- 25 azol-2-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 3-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxO“
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-{3-[4-(4- fluorbenzoyl)”1-piperidinyl)propyl}-1,3-dihydro-5-methyl-2H-benz-imidazol-2-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 3-(2,3-dihydro-5-methyl-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)propyl-methansulfonat med (4-fluorphenyl)(4-pi- 35 peridinyl)methanon og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. DK 151801B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 1-{3-[4-(4-fluorben2oyl)-l-piperidinyl)propyl}-1/3-dihydro-5,6-dimethyl-2H-benzimidazol-2-on og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf/ KENDETEGNET ved, at man omsætter 1-(3-chlorpropyl)-1,3-05 dihydro-5,6-dimethyl-2H-bertzimidazol-2-on med (4-fluorphenyl)(4-piperidinyDmethanon og om ønsket fremstiller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62072775A | 1975-10-08 | 1975-10-08 | |
| US62072775 | 1975-10-08 | ||
| US71330976 | 1976-08-10 | ||
| US05/713,309 US4035369A (en) | 1975-10-08 | 1976-08-10 | 1-Benzazolylalkyl-4-substituted-piperidines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK452076A DK452076A (da) | 1977-04-09 |
| DK151801B true DK151801B (da) | 1988-01-04 |
| DK151801C DK151801C (da) | 1988-06-06 |
Family
ID=27088773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK452076A DK151801C (da) | 1975-10-08 | 1976-10-07 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4035369A (da) |
| JP (1) | JPS5246082A (da) |
| AT (1) | AT365185B (da) |
| AU (1) | AU511834B2 (da) |
| BG (1) | BG27542A3 (da) |
| CA (1) | CA1085853A (da) |
| CH (1) | CH630915A5 (da) |
| CS (1) | CS225101B2 (da) |
| DE (1) | DE2645125A1 (da) |
| DK (1) | DK151801C (da) |
| EG (1) | EG12969A (da) |
| ES (1) | ES452200A1 (da) |
| FI (1) | FI63228C (da) |
| FR (1) | FR2346009A1 (da) |
| GB (1) | GB1532546A (da) |
| GR (1) | GR61672B (da) |
| HU (1) | HU174927B (da) |
| IE (1) | IE43951B1 (da) |
| IL (1) | IL50631A (da) |
| IT (1) | IT1069293B (da) |
| LU (1) | LU75954A1 (da) |
| NL (1) | NL7611085A (da) |
| NO (1) | NO144926C (da) |
| NZ (1) | NZ182134A (da) |
| PH (1) | PH15417A (da) |
| PL (1) | PL106815B1 (da) |
| PT (1) | PT65688B (da) |
| RO (1) | RO69904A (da) |
| SE (1) | SE417610B (da) |
| SU (1) | SU663306A3 (da) |
| YU (1) | YU39976B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4200641A (en) * | 1976-12-21 | 1980-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives |
| US4335127A (en) * | 1979-01-08 | 1982-06-15 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use |
| EP0034116A3 (en) * | 1980-02-11 | 1981-09-02 | Berlex Laboratories, Inc. | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| KR930005004B1 (ko) * | 1985-04-15 | 1993-06-11 | 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. | 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법 |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2702214B1 (fr) * | 1993-03-05 | 1995-04-14 | Adir | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ATE247114T1 (de) | 1994-09-12 | 2003-08-15 | Lilly Co Eli | Serotonergische modulatoren |
| GB2308362A (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-25 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical indole derivatives |
| GB9613423D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP2064227A2 (en) * | 2006-09-19 | 2009-06-03 | Cipla Ltd. | Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form |
| CN101759693B (zh) * | 2008-12-23 | 2011-09-14 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| CA3211341A1 (en) * | 2021-03-19 | 2022-09-22 | Centre National De La Recherche Scientifique | Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3225052A (en) * | 1964-05-06 | 1965-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolinyl piperidine derivatives |
| FR2042321A1 (da) * | 1969-04-08 | 1971-02-12 | Robins Co Inc A H |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE633495A (da) * | 1962-06-13 | |||
| FR1573739A (da) | 1968-07-26 | 1969-07-04 |
-
1976
- 1976-08-10 US US05/713,309 patent/US4035369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-09-22 NZ NZ182134A patent/NZ182134A/xx unknown
- 1976-09-23 AU AU18078/76A patent/AU511834B2/en not_active Expired
- 1976-09-28 PH PH18950A patent/PH15417A/en unknown
- 1976-10-01 CA CA262,478A patent/CA1085853A/en not_active Expired
- 1976-10-05 FR FR7629928A patent/FR2346009A1/fr active Granted
- 1976-10-05 EG EG605/76A patent/EG12969A/xx active
- 1976-10-05 GR GR51849A patent/GR61672B/el unknown
- 1976-10-06 IT IT51612/76A patent/IT1069293B/it active
- 1976-10-06 CH CH1265376A patent/CH630915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-06 DE DE19762645125 patent/DE2645125A1/de active Granted
- 1976-10-06 GB GB41465/76A patent/GB1532546A/en not_active Expired
- 1976-10-07 SE SE7611137A patent/SE417610B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 NO NO763424A patent/NO144926C/no unknown
- 1976-10-07 PL PL1976192890A patent/PL106815B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 IL IL50631A patent/IL50631A/xx unknown
- 1976-10-07 IE IE2212/76A patent/IE43951B1/en unknown
- 1976-10-07 ES ES452200A patent/ES452200A1/es not_active Expired
- 1976-10-07 JP JP51119933A patent/JPS5246082A/ja active Granted
- 1976-10-07 AT AT0745276A patent/AT365185B/de active
- 1976-10-07 PT PT65688A patent/PT65688B/pt unknown
- 1976-10-07 FI FI762865A patent/FI63228C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 LU LU75954A patent/LU75954A1/xx unknown
- 1976-10-07 DK DK452076A patent/DK151801C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-10-07 NL NL7611085A patent/NL7611085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-08 RO RO197687960Q patent/RO69904A/ro unknown
- 1976-10-08 SU SU762407707A patent/SU663306A3/ru active
- 1976-10-08 YU YU2480/76A patent/YU39976B/xx unknown
- 1976-10-08 CS CS766511A patent/CS225101B2/cs unknown
- 1976-10-08 BG BG034394A patent/BG27542A3/xx unknown
- 1976-10-08 HU HU76JA771A patent/HU174927B/hu not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3225052A (en) * | 1964-05-06 | 1965-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolinyl piperidine derivatives |
| FR2042321A1 (da) * | 1969-04-08 | 1971-02-12 | Robins Co Inc A H |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3989707A (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| DK151801B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater | |
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| KR810000334B1 (ko) | 1-(벤즈 아조릴알킬) 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS256366B2 (en) | Method of new 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridol(1,2-pyrimidine-4-on derivatives production | |
| US4254127A (en) | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives | |
| DE69806141T2 (de) | Indazoleamid-verbindungen als serotoninergene mittel | |
| HU190989B (en) | Process for preparing dioxanyl-methyl-piperidine derivatives | |
| FI62667B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiemetiska 1-(benzazolylalkyl)piperidinderivat | |
| US4126687A (en) | Antiemetic, 1-(benzimidazolyl-alkyl)-piperidine derivatives | |
| US4082755A (en) | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes | |
| DE2905876A1 (de) | Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CA1165762A (en) | Naphthimidazole and naphthoxazole derivatives their preparation, and their use in pharmaceuticals | |
| US2976291A (en) | Ethers of z | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| GB2094790A (en) | Tricycle compounds | |
| JPS62169791A (ja) | ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体 | |
| US4175129A (en) | Antiemetic 1-(benzoxazolylalkyl)-piperidine derivatives | |
| DE2040231B2 (de) | 4-Aryl-l-(4,4-diaryl-butyl)-4hydroxypiperidine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2407661A1 (de) | Substituierte benzimidazolinone und triazaspiro eckige klammer auf 4,5 eckige klammer zu decan-4-one, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE3028064A1 (de) | Neue 4-(naphthalinyloxy)piperidin- derivate | |
| KR790001526B1 (ko) | 벤즈이미다조리논 유도체의 제조방법 | |
| KR800000491B1 (ko) | 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법 | |
| US3096335A (en) | Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones | |
| JPS5934713B2 (ja) | 脂環式誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |