KR800000491B1 - 1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-벤즈아조릴알킬-4-치환된 피페리딘의 제조방법

본 발명은 신경 작용제로서 유용한 1-벤즈아조릴알킬피페리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

종래에도 항우울 및 항경련적 성질을 가진 1,3-디하이드로-2H-벤즈아미다졸-2-온을 포함한 약간의 1-(디알킬아미노알킬)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온이 발견되었다. 본 발명이 종래의 것과의 상이점은 4-치환된 피페리딘핵의 특성이 공지된 화합물과 다르다는 것이다.

상술한 공지된 화합물들은 하기 문헌에 수록되었다.

국제 약학회지 1968(1) 214페이지

C.A., 64 20,936(1966) :

C.A., 72 111,466(1970) :

본 발명의 1-벤즈아조닐알킬-4-치환된 피페리딘 및 이들의 약학적 허용 산 부가염은 하기 일반식으로 표시된다.

식중에서 R는 수소와 할로로부터 선택한 것이고 R¹과 R²는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택한 것이고 n는 2-4의 정수이며

및

로부터 선택한 것이다. 이중 R³는 저급알킬이고 m는 2-3의 정수임.

A는

로부터 선택한 2가(二價) 라디칼인데 이중 L는 수소, 저급알킬티오, 싸이클로알킬 및 페닐메틸로부터 선택한 것이며 상기 2가 라디칼은 이것의 헤테로 원자에 의하여 벤젠헥에 부착되었음.

본 명세서에 인용된 “저급알킬”은 직쇄나 분지쇄로 되었으며 1-5탄소원자를 갖는 것으로 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, (1-메틸에틸), 부틸, 펜틸 등이 있으며 할로란 용어는 127 이하의 원자량을 가진 할로겐 즉 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.

R, R¹, R²및 n는 상술한 바와 같고 A가

이외에는 상술한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉 A를 A¹으로 표시한 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 식중 R¹, R², A¹및 n가 상술한 바와 같고 W가 예컨데 할로, 메탄설포닐 4-메틸벤젠설포닐 등과 같은 해당하는 알콜로부터 유도된 적당한 반응성 에스테르인 일반식(Ⅱ)의 적당한 중간체를 Q와 R가 상술한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘과의 공지된 N-알킬 공정에 따라 반응시킴에 의하여 제조할 수 있다.

상기 축합반응은 적당한 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 부탄올과 같은 저급알칸올 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 : 4-메틸-2-펜탄온 같은 케톤 : 1,4-디옥산, 1,1′-옥시비스에탄 등과 같은 에테르 : N,N-디메틸포름아마이드 및 니트로벤젠 등의 용매내에서 실시한다. 알카리 금속이나 토금속의 탄산화물 또는 증 탄산화물 같은 적당한 염기의 첨가는 반응중 유리되는 산을 제거하는데 이용된다. 소량의 적당한 요오드화 금속 예컨대 요오드화 나트륨이나 칼륨은 특히 일반식(Ⅱ)의 반응성 에스테르가 클로라이드일 때 반응 촉진제로서 첨가된다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 다소 상승된 온도가 적당하며 특히 반응 혼합물의 환류 온도에서 실시하는 것이 좋다. 상기 반응 및 하기 공정에서 반응 생성물을 매체로부터 분리하여, 필요에 따라 공지된 방법을 적용하여 정제한다. R, R¹, R²및 n가 상술한 바와 같고 Q가 C=0이며 A가 -NH-CO-인 일반식(Ⅰ)의 화합물(Ⅰ-b)는 또한 p가 적당한 보호군인 일반식(Ⅰ)의 해당하는 중간체로부터 출발한 다음 상기 보호군을 종래의 방법에 따라 제거함에 의하여 제조할 수 있다.

상기 보호군의 예를 들면 저급알콕시, 카르보닐 및 하기 일반식의 치환된 에테닐 그룹 등이 있다.

상기 식에서

R⁴와 R⁵는 상이한 그룹을 나타내며 R⁴는 저급알킬이고 R⁵는 수소, 저급알킬 또는 페닐임.

보호기가 저급알킬옥시카르보닐기일 때 이것은 알카리 가수분해에 의하여 용이하게 제거되며 보호기가 치환된 에테닐기일 때는 일반식(Ⅳ)의 적당한 중간체를 산-가수분해시킴에 의하여 제거한다.

일반식(Ⅳ)로부터 치환된 에테닐기를 제거하기 위한 산-가수분해를 실시하는데 있어서 다양한 프로톤산이 사용되는데 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산같은 무기산과 식초산, 프로파노산 등과 같은 유기산 등을 사용한다.

또한 반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판온 같은 반응 불활성 유기 용매내에서 실시한다.

식중 R, R¹, R², n 및 Q가 상술한 바와 같고 A²는 -NH-CO-, -NH-CS-및 -N=C(L¹)-으로부터 선택하며 상기 L¹은 수소 사이클로알킬 및 페닐메틸기로부터 선택한 하기 일반식(Ⅰ-c)로 표시되는 일반식(Ⅰ) 범위내의 화합물들은 일반식(Ⅴ)의 적당한 벤젠디아민을 적당한 환상화제로 폐환시켜서 제조하는데 이들의 특성은 원하는 생성물내 A²의 성질에 따른다.

상기 환상화 반응은 1,2-벤젠디아민으로부터 1H-벤즈이미다졸, 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 및 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-티온을 제조하는 공지된 방법에 따라 실시한다. A²가 -NH-CO-인 화합물(Ⅰ-c)를 제조하는데 사용할 수 있는 적당한 환상제는 예컨데 요소, 카르보닐디클로라이드 및 알카리 금속 이소시아네이트를 포함하며 환상화 반응은 당해 분야의 공지된 방법에 따라 실시한다.

예를 들면 요소를 환상화제로 사용할 때 원하는 화합물들은 반응물들의 용매의 부재하에 교반 및 가열함에 의하여 용이하게 수득할 수 있다.

원하는 화합물(Ⅰ-c)내 A²가 -NH-CS-일 때는 예컨데 2유화탄소, 티오우레아, 카르보노티오 디클로라이드, 암모니움티오시아네이트 등과 같은 환상화제를 사용한다. A²가 -N=C(L¹)이고 상기 L¹이 수소일 때 환상화제로서 개미산이나 적당한 트리(알킬옥시)메탄을 사용하고 -N=C(L¹)-내의 L¹이 싸이클로알킬이나 페닐메틸일 때는 R⁵가 싸이클로알킬이나 페닐메틸인 일반식 R⁵-COOH(Ⅵ)의 카르복실산 또는 이들의 유도체 예컨데 아실할라이드, 에스테르, 아마이드나 산으로부터 유도된 니트릴 등의 유도체 : R⁵가 상술한 바와 같은 일반식

(Ⅶ)의 이미노에스테르 : 일반식

(Ⅷ)의 알데하이드 또는 알카리 금속 아황산 화합물과의 부가 생성물을 환상화제로 사용한다. 환상화제가 알데하이드일 때 예컨데 니트로벤젠, 산화수은, Cu(Ⅱ) 및 Pb(Ⅱ)염같은 산화제 또는 당해 분야에 공지된 기타 적당한 산화제를 반응 혼합물에 첨가하며 알데하이드 자체도 과잉으로 가했을 때 산화제로서 작용한다.

A가

인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 A가 -NH-CS-인 해당하는 일반식(Ⅰ)로부터 출발하여 표준 S-알킬화공정에 의하여 제조하는데 예를 들면 저급알칸올 즉 에탄올, 프로판올 2-프로판올, 부탄올 등과 같은 적당한 유기 용매내에서 티온을 적당한 할로 저급알칸과 반응시킴에 의하여 제조한다.

일반식(Ⅱ)의 중간체들의 대다수는 공지된 화합물이며 공지된 하기 방법에 따라 제조한다. 중간체(Ⅱ)내 A의 특성에 따라 이들을 제조하는데 하기 공정을 이용한다.

하기 일반식(Ⅱ-a)의 중간체는 다음과 같이 제조한다.

일반식(Ⅸ)의 적당히 치환된 2-클로로니트로벤젠을 일반식(Ⅹ)의 적당한 아미노알칸올과 예컨데 저급알칸올 특히 부탄올 같은 적당한 반응 불활성 유기용매내에서 환류시켜 반응시킨 다음 수득한 일반식(ⅩⅠ)의 [(2-니트로페닐)아미노]알칸올을 예컨데 라니-니켈이나 팔라듐/탄소 같은 적당한 촉매를 사용하여 촉매적 수소화에 의하여 니트로기를 아미노기로 환원시킨다. 수득한 일반식(ⅩⅡ)의 [(2-아미노페닐)아미노]알칸올을 적당한 매체내에서 알카리 금속시아네이트와 반응시키거나 (ⅩⅡ)를 요소와 교반 및 가열함에 의하여 1,3-디하이드로-1-(하이드록시알킬)-2H-벤즈이미다졸-2-온(ⅩⅢ)으로 전환시킨다. 원하는 일반식(Ⅱ-a)의 반응성 에스테르는 (ⅩⅢ)의 수산기를 통상의 공지된 방법에 의하여 반응성 에스테르기로 전환시킴에 의하여 용이하게 수득할 수 있다. 할라이드는 (ⅩⅢ)을 예컨대 설피닐 클로라이드, 설피닐 클로라이드, 5염화인, 5브롬화인, 포스포릴 클로라이드 같은 적당한 할로겐화제와 반응시킴에 의하여 제조한다.

반응성 에스테르가 아이오다이드일 때는 할로겐을 요오딘으로 대치함에 의하여 해당하는 클로라이드 또는 브로마이드로부터 제조한다. 메탄설포네이트와 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 같은 적당한 설포닐 할라이드와 반응시킴에 의하여 수득한다.

상기 반응들은 하기 반응식으로 설명된다.

중간체(Ⅱ-a)는 하기 방법들에 의하여 제조한다.

i) R¹, R²및 보호기 P가 상술한 바와 같은 일반식(ⅩⅣ)의 적당한 치환된 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 통상의 N-알킬화 공정에 따라 일반식(ⅩⅥ)의 할로알칸올과 반응시켜 일반식(ⅩⅥ)의 중간체를 수득

ii) (ⅩⅥ)의 수산기를 상술한 통상의 방법으로 반응성 에스테르로 전환

iii) (Ⅳ)로부터 출발하여 화합물(Ⅰ-b)을 제조하는 상술한 바와 동일한 공정에 따라 일반식(ⅩⅣ)의 수득한 중간체의 보호기 P를 제거

(ⅩⅥ)을 얻기 위한 (ⅩⅣ)내에 하이드록시알킬연쇄의 도입은 (ⅩⅥ)를 적당한 2-(할로알킬옥시)테트라하이드로-2H-피란과 반응시켜 중간체로서 (ⅩⅥ)의 해당하는 테트라하이드로-2H-피란-2-일 에테르 유도체를 수득하고 이것의 에테르기를 예컨데 염산 수용액으로 처리함에 의하여 가수분해적으로 분리시킨다.

반응성 에스테르(Ⅱ-a)가 클로라이드(Ⅱ-a-1)일 때 (ⅩⅣ)를 일반식(ⅩⅧ)의 브로모 클로로알칸과 반응시켜 일반식(ⅩⅦ-a)의 1-(클로로알킬)-1,3-디하이드로-3-P-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한 다음 이것의 보호기를 통상의 방법으로 제거하여 원하는 클로라이드(Ⅱ-a-1)를 얻는다. 일반식(ⅩⅥ)의 중간체 제조에서 도입될 하이드록시알킬 연쇄가 하이드록시에틸일 때 해당하는 (ⅩⅥ)은 소디움메티노레이트 같은 강한 금속염기의 존재하에 (ⅩⅣ)를 옥시란과 반응시킴에 의하여 제조한다.

상기 반응들은 하기 반응식으로 설명된다.

식중 R¹, R², L¹, n 및 W가 상술한 바와 같은 하기 일반식(Ⅱ-b)의 중간체는 반응성 에스테르 측쇄물

하기 일반식(ⅩⅨ)의 시발물질에 도입함에 의하여 수득할 수 있다.

(CH₂)_n-W기의 도입은 일반식(ⅩⅣ)의 출발물질내에 상기식을 도입시키는 상술한 바와 유사한 공정에 따라 실시한다.

일반식(Ⅱ-b)의 중간체는 또한 일반식(ⅩⅣ)의 적당한 하이드록시 알킬 치환된 벤젠디아민을 상술한 바와 같은 적당한 환상화제로 폐환시킨 다음 수득한 일반식(ⅩⅩ)의 중간체의 수산기를 반응성 에스테르기로 전환시킴에 의하여 제조한다.

하기 일반식(Ⅱ-c)의 중간체는 다음과 같이 제조한다.

Q가

인 일반식(Ⅲ)의 화합물(Ⅲ-a)은 공지되었으며 공지된 방법에 따라 제조한다.

Q가

인 화합물(Ⅲ-b) 또는 Q가

인 일반식(Ⅲ)의 화합물(Ⅲ-c)은 먼저 통상 방법으로 (Ⅲ-a)를 아세틸 클로라이드 같은 적당한 아실 할라이드를 사용하여 N-아실화시켜 수득한 (ⅩⅩⅢ)를 적당한 저급알칸올(ⅩⅩⅣ) 또는 알칸디올(ⅩⅩⅤ)로서 케탈 반응화시켜 각각 일반식(ⅩⅩⅥ-a) 또는 (ⅩⅩⅥ-b)의 케탈을 얻는 다음 이것으로부터 알카의 매체내에서 보호 아실기를 가수분해적으로 분리시켜 원하는 중간체(Ⅲ-b) 및 (Ⅲ-c)을 수득한다. 상술한 케탈화 반응은 적당한 강산 특히 4-메틸벤젠설폰산의 존재하에 적당한 유기 용매 특히 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소내에서 공비등적 물 제거하에 반응물들을 함께 교반 및 환류시킴에 의하여 실시한다.

상기 반응들은 하기 반응식으로 설명된다.

일반식(Ⅳ)의 중간체는 일반식(ⅩⅦ)의 반응성 에스테르를 Q가

인 일반식(Ⅲ)의 중간체와 축합시킴에 의하여 수득한다.

일반식(Ⅴ)의 준간체는 일반식(ⅩⅩⅦ)의 적당한 반응성 에스테르를 일반식(Ⅲ)의 피페리딘 유도체와 축합시킨 다음 수득한 중간체(ⅩⅩⅧ)의 니트로기를 아미노기로 환원하는 표준 공정 예컨데 니트로 화합물을 수소화 반응시키든가 라니이-닉켈같은 적당한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의하여 아미노기로 환원시켜 수득한다.

출발물질로 사용된 일반식(ⅩⅩⅦ)의 반응성 에스테르는 일반식(ⅩⅠ)의 알콜의 하이드록시기를 상술한 바와 같이 표준 방법에 따라 반응성 에스테르기로 치환시킴에 의하여 용이하게 제조한다.

일반식(Ⅳ)와 (Ⅴ)의 화합물은 신규이며 일반식(Ⅰ)의 약학적으로 유용한 화합물의 제조에 유용한 중간체로서 본 발명의 부가적 형태이다.

상기 제조의 각각에서 출발 물질들은 일반적으로 공지되었으며 이들은 문헌에 기술한 공지된 방법에 따라 제조한다.

본 발명의 화합물들은 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산과 같은 할로겐산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 식초산, 프로판온산, 2-하이드록시 식초산, 2-하이록시프로판온산, 2-옥소프로판온산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산(E)-2-부테디오산, 2-하이드록시부탄디오산 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로피온산, α-하이드록시벤젠식초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 싸이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 이들의 약학적으로 유용한 산부가염으로 전환시킬 수 있으며 반대로 염형태는 알카리로 처리하여 유리염기 형태로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 약학적 활성 산부가염들은 강력한 진정 작용을 가지며 이러한 진정 작용은 쥐에 대한 아포몰핀-프로프라민 및 노르에피네프린 혼합실험과 개(犬)에 대한 아포몰핀 같은 2개의 상이한 시험 방법중 하나에 의하여 얻은 시험데이타는 표 Ⅱ 및 Ⅲ내에 요약되었고 수록된 화합물들은 본 발명을 한정시킨 목적이 아니고 단지 일반식(Ⅰ)의 범위내에 모든 화합물의 유용한 신경 작용성의 예를 든 것이다.

쥐에 대한 아포몰핀-트리프타민 및 노르에피네프린 혼합실험

본 실험에 사용된 시험 동물들은 성숙한 위스타 쥐숫놈(체중 240±10g)이며 1야간 단식시킨후 동물을 조사하고자 하는 화합물의 수용액을 피하주사하고(1mg/100g)(시간=0) 분리된 관찰 상자내에 넣는다. 30분후(시간=30분) 1.25mg/kg의 아포몰핀 하이드로클로라이드(APO)을 근육 주사하고 1시간에 걸쳐 방황 및 상동(常同)반추 같은 아포몰핀이 유발하는 형상의 존재 및 부재에 대하여 관찰한다. 1시간이 종료된 후(시간=90분) 동일 동물을 40mg/kg의 트리프타민(TRY)으로 피하주사하고 전통적인 트리프타민이 유발하는 양측 강장 발작의 존재를 기록한다. 예비 처리한 2시간 후(시간=120분) 동일 동물들을 1.25mg/kg의 노르에피네프린(NOR)을 근육 주사한 다음 60분간에 걸쳐 사망수를 관찰한다.

표 Ⅰ과 Ⅱ는 연구하고자 하는 3개의 동조군(표에서 APO, TRY 및 NOR)에 대한 최저 유효 투여량(LED)으로 주어졌는데 이들의 투여량 준위 효과는 해당하는 비처리 비교실험에서 관찰된 것과 통계적으로 상당히 상이하다(피쉬정확 확률시험)

개(犬)에 대한 아포몰핀 시험

신경이완 약제들은 개에 대하여 아포몰핀에 의하여 유발되는 구토를 억제하는 것으로 공지되었다. 표 Ⅲ에 수록된 화합물들은 3마리의 비금개의 1군에게 피하적으로 또는 경구적으로 투여하며 동물들은 피하적 급여후 14 또는 16시간 또는 경구투여 후 4시간만에 0.31mg/kg의 아포몰핀 염산염의 표준 투여량을 피하 주사한다. 아포몰핀의 높은 투여량은 모든 처리하지 않은 개에게 구토를 유발시켰다.

표 Ⅲ은 PD₅₀-치(피하적 또는 경구적으로 투여된 mg/kg) 다시 말하면 상술한 시간의 반에서 구토로부터 동물을 보호할 수 있는 화합물의 양을 수록한 것이다.

[표 Ⅰ]

[표 Ⅱ]

[표 Ⅲ]

하기 실시예들은 설명을 위한 것이고 본 발명을 한정하는 것이 아니며 다른 기술이 없는한 모든 부는 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

100부의 1,2-디클로로-3-니트로벤젠, 95부의 3-아미노-1-프로판올 및 200부의 부탄올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 증발시키고 잔유물을 물에 넣은 다음 생성물을 메틸벤젠으로 추출하여 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과 후 증발시키면 잔유물로서 115부의 3-[(2-클로로-6-니트로페닐) 아미노]-1-프로판올을 수득한다.

[실시예 2]

실시예 1의 공정에 따르고 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.

3-[(4,5-디클로로-2-니트로페닐) 아미노]-1-프로판올 : 용융점 97℃

3-[(4-메틸-2-니트로페닐) 아미노]-1-프로판올 : 잔유물

3-[(2-니트로-4-(트피풀루오로메틸) 페닐]아미조-1-프로판올

[실시예 3]

70부의 3-[(4-메틸-2-니트로페닐) 아미노]-1-프로판올과 400부의 메탄올의 혼합물을 보통압력 및 실온에서 10부의 10% 팔라듐/활탄 촉매로 수소화 한다. 계산된 양의 수소를 취한 후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시키면 잔유물로서 54부(91%)의 3-[(2-아미노-4-메틸페닐) 아미노]-1-프로판올을 수득한다.

[실시예 4]

39.7부의 3-[(4.5-디클로로-2-니트로페닐) 아미노]-1-프로판올과 400부의 메탄올의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 5부의 라니이-닉켈 촉매로 수소화시킨다. 계산된 양의 수소를 취한 후 촉매를 여과하여 여과액을 교반하면서 24부의 염산 용액으로 산성화한다. 용매를 증발시키고 고체 잔유물을 2-프로판올 내에서 교반시킨 다음 생성물을 여과한 후 진공 건조시키면 용융점이 185℃인 31.5부의 3-[(2-아미노-4,5-디클로로페닐) 아미노]-1-프로판올하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 5]

실시예 4의 공정을 따르고 해당하는 3-[(2-니트로페닐) 아미노]프로판올을 수소화시킴에 의하여 가히 3[(아미노페닐) 아미노]-1-프로판올을 제조한다.

3-[(2-아미노-4-클로로페닐) 아미노]-1-프로판올 : 오일상의 잔유물

3-[(2-아미노-6-클로로페닐) 아미노]-1-프로판올 : 잔유물

3-{[(2-아미노-4-(트리풀루오로메틸) 페닐] 아미노}-1-프로판올

[실시예 6]

20부의 2-[(2-아미노-5-클로로페닐) 아미노] 에탄올 및 18부의 요소의 혼합물을 오일 중탕 내에서 약 190℃하에 4시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 알카리수에 용해시키고 용액을 진한 염산 용액으로 산성화한다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척 후 건조시키면 용융점이 160℃인 13부(57.1%)의 6-클로로-1,3-디하이드로 1-(2-하이드록시에틸) 2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 7]

실시예 6의 공정에 따라 2-[(2-아미노-클로로페닐)-아미노]-에탄올을 요소와 반응시킴에 의하여 용융점이 176-178.2℃인 5-클로로-1-(2-하이드로시에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 제조한다.

[실시예 8]

200부의 물내의 31.2부의 3-[(2-아미노-4,5-디클로로페닐) 아미노]-1-프로판올하이드로클로라이드의 교반 혼합물에 50부의 물내의 10.6부의 시안화칼륨 용액을 15-20℃에서 15분간에 걸쳐 방울 방울 첨가한 다음 먼저 실온에서 20분간 다음에 환류 온도에서 20시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 실온에서 1주간 방치시킨 후 침전된 생성물을 여과하여 트리클로로메탄내에서 비등시킨 다음 불용성 부분을 여과하고 다시 4-메틸-2-펜타논내에서 비등시킨다. 냉각한 후 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 174.7℃인 14.5부(48%)의 5.6-디클로로-1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 9]

실시예 8의 공정을 따르고 적당한 3-[(2-아미노페닐) 아미노]-1-프로판올로부터 출발하여 하기 1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 제조한다.

5-크로로-1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 148.8℃

1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온

1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-5-(트리풀루오로메틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온

[실시예 10]

40부의 메틸벤젠내 30부의 3-[(2-아미노-4-크로로페닐) 아미노]-1-프로판올과 0.1부의 4-메틸벤젠술폰산의 교반 및 환류(물-분리기) 혼합물에 45부의 메틸벤젠내 34부의 싸이크로헥산카르복스알데하이드 용액을 방울 방울 첨가한 다음 환류 온도에서 1시간 물-분리와 함께 교반시킨다. 진공 증발에 의하여 메틸벤젠을 제거하고 잔유물을 2,2′-옥시비스프로판내에서 분쇄한 후 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 95℃인 16.5부(38%)의 5-크로로-2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸-1-프로판올을 얻는다.

[실시예 11]

40부의 3-[(2-아미노-5-크로로페닐) 아미노]-1-프로판올, 87부의 쏘디움 α-하이드록시 싸이크로헥산 메탄술포네이트 및 200부의 에탄올의 혼합물을 10분간 교반 및 환류시킨 다음 반응 혼합물을 물로 희석하여 용매를 증발시킨다. 잔유물을 트리크로로메탄으로 수회 추출하여 합친 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 2,2′-옥시비스프로판 내에서 분쇄시키면 타아르가 침전한다. 2,2′-옥시비스프로판을 따라 내고 실온에서 교반시킨 다음 생성물이 침전하도록 방치한 후 여과하여 건조시키면 용융점이 120.1°인 34부(58%)의 6-클로로-2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸-1-프로판올을 수득한다.

[실시예 12]

실시예 11의 공정을 따라 3-[(2-아미노-4-클로로페닐) 아미노]-1-프로판올을 소디움 α-하이드록시 벤젠에탄설포네이트와 반응시킴에 의하여 잔유물로서 5-클로로-2-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-프로판올을 제조한다.

[실시예 13]

30부의 1H-벤즈이미다졸, 49부의 2-(4-클로로부톡시) 테트라하이드로-2H-피란, 21부의 수산화칼륨 및 200부의 에탄올의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 잔유물을 물내에서 교반시킨 후 묽은 염산으로 산성화시킨다. 전체를 물중탕내에서 30분간 교반 및 가열한 다음 실온으로 냉각한 후 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 수용액상을 분리하여 수산화암모니움으로 알카리화시키고 생성물을 디클로로 메탄으로 추출하여 추출액을 건조 여과 및 증발시키면 오일상의 잔유물로서 50부의 1H-벤즈이미다졸-1-부탄올을 수득한다.

[실시예 14]

37.6부의 1,3-디하이드로-6-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 2부의 30% 소디움 메톡사이드 용액 및 320부의 무수에탄올의 교반 혼합물에 40부의 무수에탄올내 22부의 옥시탄 용액을 첨가하고 먼저 실온에서 1야간 다음에 환류 온도에서 1시간 교반시킨 다음 에탄올을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 46부(100%)의 1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

168부의 에탄올내 46부의 1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸에테닐)-2-벤즈이미다졸-2-온의 교반용액에 48부의 염산 용액을 첨가하고 전체를 실온에서 2시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 250부의 물내에서 교반시킨 다음 침전된 생성물을 여과하여 2,2′-옥시비스프로판으로 세척 후 건조시키면 용융점이 158.7℃인 22.3부(58%)의 1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-5-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.

[실시예 15]

22.6부의 6-클로로-1,3-디하이드로-1- (3-하이드록시프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 300부의 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 32부의 설피닐 클로라이드를 방울 방울 첨가한 후 환류하에 3시간 교반시킨다. 활탄과 함께 교반시킨 후 반응 혼합물을 뜨거울 때 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 잔유물을 메틸벤젠내에 용해시킨다. 용액을 물로 수회 세척하고 건조 및 여과하여 증발시킨 다음 오일상의 잔유물을 2,2′-옥시비스프로판내에서 분쇄한 후 고체 생성물을 여과하여 건조시키면 용융점이 122℃인 19부(77.5%)의 6-클로로-1-(3-클로프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 16]

실시예 15의 공정을 따르고 해당하는 하이드록시 화합물로부터 출발하여 하기 클로로알킬 벤즈이미다졸을 제조한다.

5-클로로-1-(2-클로로에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 173.4℃

6-클로로-1-(2-클로로에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 164℃

1-(2-클로로에틸)-1,3-디하이드로-5-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 120℃

1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5-(트리플루오로메틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온

1-(4-클로로부틸)-1H-벤즈이미다졸 : 오일상의 잔유물

5-클로로-1-(3-클로로프로필)-2-싸이크로헥산-1-벤즈이미다졸 하이드로클로라이드 : 용융점 211.7℃

6-클로로-1-(3-클로로푸로필)-2-싸이크로헥산-1H-벤즈이미다졸 하이드로 클로라이드 : 용융점 227.5°

1-(3-클로로푸로필)-2-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸 : 용융점 112℃

5-클로로-1-(3-클로로푸로필)-2-(페닐메틸)-1-벤즈이미다졸 : 고체상의 잔유물

[실시예 17]

12.6부의 1,3-디하이드로-1-(2-하이드록시에틸)-2-벤즈이미다졸-2-온, 10.1부의 N,N-디메틸에탄아민 및 195부의 디클로로메탄의 교반 혼합물에 13부의 디클로로메탄내 9,2부의 메탄설포닐 클로라이드 용액을 방울 방울 첨가(발열반응)한 다음 환류 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 침전된 생성물을 여과하여 2,2′-옥시비스프로판으로 세척한 다음 4-메틸-2-프로파논(활탄)으로부터 결정화시킨 후 건조시키면 용융점이 157.6℃인 7.5부의 2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 에틸 메탄설포네이트를 수득한다.

[실시예 18]

실시예 17의 공정에 따라 해당하는 알콜로부터 하기 메탄설포네이트를 유도한다.

3-(2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필메탄설포네이트 : 용융점 125℃

3-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필 메탄설포네이트 : 용융점 140℃

3-(7-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필 메탄설포네이트

3-(5,6-디클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 클로로메탄설포네이트 : 오일상의 잔유물

[실시예 19]

34부의 1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 5부의 N,N-트리에틸벤젠메탄아미니움 클로라이드 및 300부의 50% 수산화나트륨 용액의 교반된 뜨거운 (±50℃) 혼합물에 57부의 1-브로모-3-클로로프로판올 첨가하고(발열반응 : 온도가 70℃로 상승) 전체를 65-70℃에서 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 분쇄 얼음상에 쏟고 생성물을 메틸벤젠으로 추출한 다음 추출액을 물로 3회 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 증류하면 0.02mm 압력에서 비등점이 140℃인 40부(84%)의 3-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 20]

실시예 21의 공정을 따르고 당량의 적당한 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.

1-(4-클로로부틸)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 잔유물

1-(3-클로로부틸)-1,3-디하이드로-5,6-디메틸-3-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 98℃

1-(3-클로로프로필)-2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸 : 오일상의 잔유물

[실시예 21]

52,5부의 1-(4-클로로부틸)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸-2-페닐에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 220부의 6N 염산 용액 및 240부의 에탄올의 혼합물을 6시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물을 트리클로로메탄내에 용해시키고 용액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2,2′-옥시비스 프로판으로부터 결정화하여 건조시키면 용융점이 90℃인 25부(72.5%)의 1-(4-클로로부틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.

[실시예 22]

실시예 21의 공정에 따라 해당하는 (1-메틸-2-페닐에틸렌)-치환된 화합물로부터 출발하여 용융점이 140℃인 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5,6-디메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 제조한다.

[실시예 23]

45부의 N,N-디메틸포름아마이드내 8.5부의 1,3-디하이드로-1 -(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온의 교반 용액에 1.7부의 78% 쏘디움 하이드라이드를 방울 방울 첨가하고 1시간 교반시킨 후 전체를 0-5℃로 냉각하여 다시 8.65부의 1-브로모-3-클로로프로판을 방울 방울 첨가한 다음 실온에서 3시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 쏟고 생성물을 메틸벤젠으로 추출하여 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올내에서 결정화시키면 용융점이 115℃인 5.5부(44%)의 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 24]

8.2부의 2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸, 16부의 1-브로모-3-클로로프로판 5.3부의 탄산나트륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 44시간 교반 및 환류시킨 다음 냉각하여 물을 첨가하고 층을 분리한다. 유기상을 건조하여 여과 후 증발시킨 다음 잔유물을 2,2′-옥시비스프로판 내에서 교반시키고 미반응 시발물질을 여과 후 여과액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 6부(50%)의 1-(3-클로로프로필)-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸을 수득한다.

[실시예 25]

39.2부의 3-(2-니트로페닐) 아미노-1-프로판올과 225부의 트리클로로메탄의 교반혼합물에 35.7부의 설피닐 클로라이드를 방울 방울 첨가(발열반응 : 온도가 45℃로 상승)하고 환류 온도에서 6시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키면 잔유물로서 43부(100%)의 N,N-(3-클로로프로필)-2-니트로벤젠아민을 수득한다.

26.6부의 N,N-(3-클로로프로필)-2-니트로벤젠아민 24.35부의 (4-풀루오로페닐) (4-피페리디닐) 메탄온 하이드로클로라이드, 21.2부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화나트륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 화합물을 물-분리와 함께 24시간 교반 및 환류시킨다. 반등 혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 층을 분리하여 유기상을 건조 및 여과하여 증발시키면 잔유물로서 27부(70%)의 (4-풀루오로페닐) 〔1-{3-〔(2-니트로페닐)아미노〕프로필}-4-피페리디닐〕 메탄올을 수득한다.

27부의 (4-플루오로페닐) 〔1-{3-〔(2-니트로페닐) 아미노〕프로필}-2-피페리디닐〕 메탄온과 400의 메탄온의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 5부의 라네이-닉켈 촉매로 수소화 시킨다. 계산된 양의 수소를 취한 후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시키면 잔유물로서 25부(100%)의 〔1-{3-〔(2-아미노페닐)아미노〕프로필}-4-피페리디닐〕(4-풀루오로페닐) 메탄올을 얻는다.

[실시예 26]

5.3부의 3-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-디틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 4.9부의 (4-풀루오로페닐) (4-피페리디닐) 메탄온 하이드로클로라이드, 8.5부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물-분리와 함께 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 물을 첨가하고 층을 분리한 후 4-메틸-2-펜탄온산을 건조 및 여과한 다음 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 4.5부(52%)의 3-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐]프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 27]

74.7부의 1-아세틸-4-[(4-풀루오로페닐)카르보닐] 피페리딘, 46.5부의 1,2-에탄디올, 3부의 4-메틸벤젠설폰산 및 810부의 벤젠의 혼합물을 물-분리기내에서 108시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 250부의 물과 22.5부의 수산화암모니움의 혼합물로, 그리고 250부의 물로 연속 세척한 다음 유기상을 분리하여 건조 및 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 2-프로판온(용량으로 50 : 50)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한 다음 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 잔유물로서 50부(56.8%)의 1-아세틸-4-[2-(4-풀루오로페닐)-1,3-디옥소탄-2-일] 피페리딘을 수득한다.

5부의 1-아세틸-4-[2-(4-풀루오로페닐)-1,3-디옥소란-2-일] 피페리딘 및 100부의 10% 수산화나트륨 용액의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하고 추출액을 건조 및 여과 후 증발시킨다. 고체 잔유물을 2,2′-옥시비스프로판내에서 교반시키고 생성물을 여과하여 40℃하에 진공에서 건조시키면 3.5부(82%)의 4-[2-(4-풀루오로페닐)-1,3-디옥소란-2-일] 피페리딘을 수득한다.

[실시예 28]

5.6부의 6-클로로-1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 4.9부의(4-풀루오로페닐) (4-피페리디닐) 메탄온 하이드로클로라이드, 8.5부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 물-분리와 함께 1야간 교반 및 환류시킨다. 냉각한 후 물을 첨가하고 층을 분리하여 4-메틸-2-펜탄온상을 건조, 여과 및 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 5% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올로부터 결정화시키면 용융점이 157℃인 1.9부(23%)의 6-클로로-1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐]프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 29]

실시예 28의 공정을 따르고 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.

1-{3-[4-(4-풀루오로벤즈일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-5-(트리플루오로메틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 160.2℃

1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-5,6-디메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 195.3℃

1-{4-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 부틸}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 176.5℃

3-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-2(3H)-벤즈옥시조론 용융점 145.2℃

{1-[2-(1H-벤즈이미다졸-1-일) 에틸-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐)-메탄온 : 용융점 119.2℃

{1-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐)-메탄온 : 용융점 129.4℃

{1-[4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸]-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐)-메탄온 : 용융점 112.9℃

{1-[3-(2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐)-메탄온 : 용융점 105.5℃

{1-[3-(5-클로로-2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸-1-일)-프로필]-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐)-메탄온 : 용융점 103.6℃

{1-[3-(6-클로로-2-싸이크로헥실-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필]-4-피페리디닐}(4-풀루오로페닐) 메탄온 : 용융점 116.8℃

(4-풀루오로페닐)[1-{3-[2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸-1-일] 프로필}-4-피페리디닐] 메탄온 : 용융점 112℃

(4-풀루오로페닐)[1-{3-[2-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-프로필}-4-피페리디닐]-메탄온 : 용융점 133.3℃

[1-{3-[5-클로로-2-(페닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일] 프로필}-4-피페리디닐] (4-풀루오로페닐) 메탄온 : 용융점 95.8℃

[실시예 30]

5.5부의 3-(5-클로로-2.3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필 메탄설포네이트 3.6부의 탄산나트륨 및 80부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 1야간 교반 및 환류 시키고 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하여 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 5% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토 그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 주집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 4-메틸-2-페타논으로부터 결정화 시킨다음 생성물을 여과하여 다시 4-메틸-2-펜탄온으로 부터 재결정 시키면 용융점이 163.7℃인 0.6(10%)의 5-클로로-1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.

[실시예 31]

실시예 30의 공정에 따르고 당량의 적당한 시발물질을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.

1-{2-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 에틸}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 용융점 163.6℃

4-클로로-3-{3-[4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 138℃

5,6-디클로로-1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 198-202℃

1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 149℃

1-{3-[4-클로로벤조일-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 170.8℃

3-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-2(3H)-벤조티아조톤 : 용융점 83℃

[실시예 32]

4.5-부의 3-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 24부의 진한 염산 용액 80부의 에탄올 및 50부의 물의 혼합물을 실온에서 2시간 교반 시키고 반응 혼합물을 증발시킨 다음 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 불율을 수집하여 용출액을 증발 시키고 잔유물을 4-메틸-2-펜탄온으로부터 결정화시킨후 용융점이 149.7℃인 1부(25%)의 1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 프로필]-1,3-디하이드로-6-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 33]

25부의 [1-{3-[(2-아미노페닐) 아미노] 프로필}-4-피페리디닐] (4-풀루오로페닐) 메탄온, 65부의 2유화 탄소 및 80부의 에탄올의 혼합물을 15시간교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발 시키고 잔유물을 용출액으로서, 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95:5)의 혼합물을 사용하에 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다.

순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발 시키고 잔유물을 2-프로탄올로부터 결정화 시켜 생성물을 건조시키면 용융점이 149.2℃인 5부(18%)의 {1-[3-(2,3-디하이드로-2-디옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일) 프로필]-4-피페리디닐} (4-풀루오로페닐) 메탄온을 수득한다.

[실시예 34]

7.24부의 1-(3-브로모페닐)-5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 6.27부의 4-[2-(4-풀루오로페닐)-1,3-디옥소란-2-일] 피페리딘, 3부의 탄산나트륨 및 180부의 메틸벤젠의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 비등할때 여과하여 여과액을 증발시킨 다음 잔유물을 280부의 2,2′-옥시비스프로판내에서 비등시키고 전체를 실온으로 냉각하도록 방치한다. 침전된 생성물을 여과하여 50℃하의 진공에서 건조 시키면 용융점이 154.6℃인 8부(69.6%)의 5-클로로-1-[3-{4-[2-(4-풀루오로페닐)-1,3-디옥소란-2-일]-1-피페리디닐} 프로필]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.

[실시예 35]

5-부의 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 4.5부의 (4-풀루오로페닐 (4-피페리디닐) 메탄온, 10부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화 칼륨 및 80부의 4-메틸-2-펜탄온의 혼합물을 1-야간 교반 및 환류 시킨 다음 냉각하여 반응 혼합물을 물에 쏟은 후 층을 분리한다. 유기상을 건조하여 여과한 후 증발시키고 남은 잔유물을 2-프로판온 내에 넣고 사전에 염화수소 기체에 포화시킨 2-프로판올을 첨가한다. 30분간 비등시킨후 혼합물은 증발 시키고 잔유물에 묽은 염산용액을 첨가한 다음 전체를 40-45℃에서 1시간 교반시킨다. 4-메틸-2-펜탄온의 첨가후 혼합물을 수산화 암모니움으로 알카리화하여 층을 분리하여 유기상을 건조, 여과 및 증발시킨다.

잔유물을 4-메틸-2-펜탄온으로 부터 결정화 시켜 생성물을 여과 후 건조 시키며 용융점이 163.9℃인 1.5부(20%)의 1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐]프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.

[실시예 36]

실시예 28의 공정을 따르고 6-클로로-1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 대신에 당량의 적당한 1-(2-클로로에틸)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 하기 화합물을 제한조다.

5-클로로-1-{2-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 에틸}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온

6-클로로-1-{2-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐] 에틸}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온

[실시예 37]

실시예 35의 공정에 따르고 사용되었던 1-(3-졸로로프로필)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다클-2-은 대신에 당량의 3-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여 1-{3-[4-(4-풀루오로벤조일)-1-피페리디닐]프로필}-1,3-디하이드로-6-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.

[실시예 38]

상기 실시예에서 염기 형태로 수득한 생성물을 표준 방법으로 메탄올 내 하이드로클로라이드로 처리하여 해당하는 염산 부가염을 제조할 수 있으며 반대로 알카리(예컨데 수산화나트륨수용액)로 처리하면 염기 형태의 생성물이 수득된다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 수득한 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물로부터 보호기 P를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ) 피페리딘 유도체의 제조방법.

   

   

   식중에서 R는 수소와 할로로부터 선택한 것이고 R¹과 R²는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로 부터 각각 선택한 것이며 n는 2-4의 정수이고 : Q는

   

   및

   

   으로부터 선택한 것인데 여기에서 R³는 저급알킬이고 m는 2-3의 정수이며 : A는

   

   로 부터 선택한 2가 라디칼인데 여기에서 L는 수소, 저급알킬티오, 싸이클로알킬 및 페닐메틸로부터 선택한 것이며 상기 2가 라디칼은 이것의 헤테로 원자에 의하여 벤젠헥에 부착 되었으며 : A¹는 A와 같으나

   

   는 아니고 P가 보호기일때

   

   임.