KR810000334B1 - 1-(벤즈 아조릴알킬) 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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반덴버크 잔
이. 제이. 켄니스 루도
제이. 엠 씨. 반 데르 아 마르셀
에이. 엠. 드. 반 헤르툼 알버트
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파울 에이. 제이. 잔센
잔센 파마슈티카 엔. 부이
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Abstract

내용 없음.

Description

1-(벤즈 아조릴알킬) 피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규 1-(벤즈아조릴 알킬) 피페리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중에서 R1과 R2는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로 메틸로부터 각각 독립적으로 선택한 것이고 B1은 2가(二價)
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
및
Figure kpo00006
으로부터 선택한 것으로 이 라디칼은 이들의 헤테로 원자와 함께 벤젠핵에 부착되였으며 상기 식중 L는 수소, 저급알킬, 저급알킬카르보닐 및 저급 알케닐이며 R3은 수소와 메틸로부터 선택한 것이고 m와 n는 각각 1내지 2의 정수이며
Figure kpo00007
라디칼은 하기의 라디칼들로부터 선택한 것임.
(a) 하기 일반식을 가진 라디칼
Figure kpo00008
상기 식중에서 R4는 수소와 저급알킬로 부터 선택한 것이고 R5와 R6는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로 메틸로부터 각각 독립적으로 선택한 것임.
(b) 하기 일반식을 가진 라디칼
Figure kpo00009
상기 식중에서 R7과 R8는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리플루오로 메틸로부터 선택한 것이고, Y는 O와 S로부터 선택한 것이며, M는 수소, 저급알킬 및 저급알킬 카르보닐로부터 선택한 것이며, 점선은 피페리딘 핵의 3과 4탄소원자간의 이중결합이 임의적임을 나타내는데 만일 Y가 S 일때 피페리딘핵의 3과 4탄소원자간에는 단일결합이며 상기 M는 수소임.
(c) 하기 일반식을 가진 라디칼
Figure kpo00010
상기식 중에서 R7과 R8는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로 메틸로 부터 각각 독립적으로 선택한 라디칼
(d) 하기 일반식을 가진 라디칼
Figure kpo00011
상기식중에서 R9는 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로 메틸로부터 선택한 것이고 R10은 수소와 할로로 부터 선택한 것임.
본 명세서에서 사용한 ＂저급 알킬＂은 직쇄나 분지쇄로 된 1-5 탄소원자를 가진 알킬로서 예컨데 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸펜틸이며, ＂저급알케닐＂은 2-5 탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로 된 알케닐 라디칼로서 예컨데 1-메틸에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-펜테닐이고 ＂할로＂는 127이하의 원자량을 가진 할로겐으로서 다시 말하면 풀루오로, 클로로, 브로모 및 요오드이다.
하기 일반식으로 표시되는 화합물(Ⅰ)는 X가 예컨데 할로, 메탄설포닐, 4-메틸 벤젠설포닐 등과 같은 해당하는 알콜로 부터 유도된 적당한 반응성 에스테르인 일반식(Ⅱ)의 적당한 반응성 에스테르와
Figure kpo00012
기가 상술한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 적당한 피페리딘 유도체와 반응 시킴에 의하여 제조한다.
Figure kpo00013
상기 축합반응은 적당한 유기 용매 예컨데 메탄올, 에탄올 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알칸올 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 : 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤 : 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스 에탄등과 같은 에테르 : N,N-디메틸포름 아마이드, 니트로벤젠등 내에서 실시한다.
예컨데 알카리 금속이나 알카리 토금속 탄산화물이나 중탄산화물 같은 적당한 염기의 첨가는 반응중 유리되는 산을 제거하는데 사용되며 소량의 적당한 요오드화 금속, 예컨데 요오드화 나트륨이나 칼륨은 특히 일반식(Ⅱ)의 반응성 에스테르가 클로라이드 일때 반응 촉진제로서 첨가된다. 반응 속도를 증가시키기 위하여 다소 상승온도가 적당하며 특히 반응은 반응 혼합물의 환류 온도에서 실시한다. 반응 생성물은 매체로서 분리하여 필요에 따라 당해 분야의 공지된 방법에 따라 더 정제한다.
상기 제조에 사용되는 출발물질은 다음의 공정에 따라 수득한다.
하기 일반식으로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 반응성 에스테르(Ⅱ-a)는 다음과 같이 제조한다.
Figure kpo00014
식중에서 R1, R2, R3, m, n, B2및 X는 상술한 바와 같다.
적당히 치환된 일반식(Ⅷ)의 2-클로로니트로벤젠을 적당한 아미노알칸올(Ⅸ)과 함께 적당한 반응 불활성 유기용매 예컨데 에탄올, 2-프로판올 같은 저급알칸올 내에서 환류시켜 일반식(Ⅹ)의 〔(2-니트로페닐)아미노〕 알칸올을 수득하고 라네이-닉켈 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 니트로를 아민으로 환원시킨 후 수득한 일반식(ⅩⅠ)의 (2-아미노 페닐) 아미노 알칸올을 적당한 환상화제와 반응시켜 수득한 알콜(ⅩⅡ)를 당해 분야의 공지된 방법에 의하여 원하는 반응성 에스테르(Ⅱ-a)로 전환시킨다.
(ⅩⅡ)를 예컨데 술피닐 클로라이드, 술피닐글로라이드, 포스포펜타클로라이드, 포스포 펜타브로 마이드, 포스포릴 클로라이드 등과 같은 적당한 할로겐화제와 반응시킴에 의하여 할라이드를 제조한다.
반응성 에스테르가 아이오다이드일때 해당하는 클로라이드나 브로마이드로부터 할로겐을 요오드로 대치함에 의하여 유도된다. 메탄술포네이트와 4-메틸벤젠술포네이트 같은 다른 반응성 에스테르는 알콜을 예컨데 메탄술포닐 클로라이드와 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 같은 적당한 술포닐 클로라이드와 반응시킴에 의하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
하기 일반식(Ⅱ-b)로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 중간체는 당해 분야의 공지된 방법에 따라 반응성 에스테르 측쇄를 하기 일반식(ⅩⅢ)의 출발물질에 도입함으로서 제조한다.
Figure kpo00019
상기 식중에서 R1, R2, R3, m, n 및 X는 상술한 바와같고 B3은 -S-C(O)-, -C-C(O)-, -N=N, -N=CH- 및 -N(L1)-C(O)-로부터 선택한 것인데 상기 L1은 저급알킬, 저급알케닐이나 저급알킬 카르보닐임.
예컨데 먼저 통상의 N-알킬화 공정에 따라 (ⅩⅢ)을 일반식(ⅩⅣ)의 적당한 할로 알칸올로 N-알킬화시킴에 의하여 하이드록시알킬 연쇄를 도입하여 일반식(ⅩⅤ)의 알콜을 수득한 다음 이것의 하이드록실그룹을 종래의 공정에 따라 반응성 에스테르 그룹으로 전환시킨다. 할로 알칸올(ⅩⅣ)대신에 테트라하이드로-2H-피린-2-일 에테르 유도체를 사용할 수 있는데 이 경우(ⅩⅤ)의 해당하는 에테르 유도체를 수득하며 이것의 에테르기는 에테르 화합물을 묽은 염산내에서 교반 및 가열함에 의한 산 가수분해에 의하여 유리시킨다.
반응성 에스테르(Ⅱ-b)가 할라이드(Ⅱ-b-1) 일때 예컨데 쏘디움 메타노래이트 같은 강염기의 존재하에 (ⅩⅢ)을 당량의 적당한 디할로알칸(ⅩⅥ)과 반응시킴에 의하여 원하는 중간체(Ⅱ-b-1)을 수득한다.
상기 공정은 다음과 같이 설명될 수 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
하기 일반식(Ⅱ-c)의 중간체는 하기 일반식(ⅩⅦ)의 출발물질에 반응성 에스테르 측쇄를 도입한 후 수득한 (ⅩⅨ)의 보호그룹을 공지된 방법에 따라 제거함에 의하여 수득한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
상기 식중에서 R1, R2, R3, m, n 및 X는 상술한 바와 같고 P는 적당한 보호그룹임.
반응성 에스테르 측쇄의 도입은 일반식(ⅩⅢ)의 출발물질에 측쇄의 도입에서 기술한 바와 유사한 방법에 따라 실시한다. 특히 하이드록시 알킬 연쇄를 도입한 후 수득한 중간체(ⅩⅧ)의 하이드록실기를 반응성 에스테르 그룹으로 전환시켜 (ⅩⅨ)의 수득하거나 또는 반응성 에스테르가 할라이드일 때(ⅩⅨ-a) 할라이드는 (ⅩⅦ)를 적당한 디할로알칸과 반응시켜 직접 수득한다. 보호군 P가 알카리 가수분해를 받을 수 있는 것, 예컨데 저급알킬옥시 카르보닐, 메탄술포닐이나 4-메틸벤젠술포닐 그룹일때 각각 하이드록시 알킬이나 할로알킬 연쇄를 도입하기 위한 N-알킬화 반응이 비가수분해 조건하에서 예컨데 수소화나트륨이나 쏘디움 메타노래이트 같은 강염기를 사용하여 N,N-디메틸포름 아마이드 N,N-디메틸아세트 아마이드나 헥사메틸포스포리크 트리아마이드 같은 비수성 유기용매내에서 실시한다.
상기 반응들은 다음의 반응식으로 설명될 수 있다.
Figure kpo00026
하기 일반식(Ⅱ-d)를 가진 중간체는 다음과 같이 제조한다.
Figure kpo00027
식중에서 R1, R2, R3및 X는 상술한 바와 같고 L2는 저급알킬이나 저급알케닐인데 저급 알케닐은 β, γ나 γ위치에 불포화를 갖임.
m과 n가 각각 1인 일반식(Ⅱ-c)의 적당한 중간체(Ⅱ-c-2)는 무수 에탄올내에서 니트륨금속으로 처리되어 일반식(ⅩⅩ)의 환상 에테르를 형성시킨 다음 L2와 X가 전술한 바와 같은 적당한 반응성 에스테르 L2X(ⅩⅩⅠ)과 2-프로파논 같은 적당한 유기 용매내에서 환류시키는 반응에 의하여 원하는 중간체(Ⅱ-d)를 수득한다.
Figure kpo00028
화합물(Ⅰ-b)의 제조에서 중간체로서 사용되는 일반식(Ⅳ)의 화합물은 (Ⅱ)의 (Ⅲ)으로 부터 출발하여 화합물(Ⅰ)를 제조하는 것과 유사한 조건하에서 일반식(ⅩⅨ)의 중간체를 일반식(Ⅲ)의 적당한 중간체와의 축합반응에 의하여 수득한다.
Figure kpo00029
일반식(Ⅳ)의 중간체(Ⅳ-b)를 일반식(ⅩⅨ)의 적당한 반응성 에스테르를 일반식(ⅩⅩⅡ)의 적당한 N-(2-니트로페닐)-4-피페리딘아민과 축합시킨 다음 수득한 (ⅩⅩⅢ)의 니트로 그룹을 니트로를 아민으로 환원하는 공정에 따라 예컨데 니트로 화합물을 수소와 반응시키거나 라네이-닉켈 같은 적당한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의하여 아민으로 환원한 다음 수득한 벤젠디아민(ⅩⅩⅣ)를 상술한 바와같은 적당한 환상화제로 환상화시켜 제조한다.
상기 반응들은 다음의 반응식으로 설명될 수 있다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
일반식(ⅩⅩⅡ)의 출발물질은 미국 특허 제3,910,930호에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다.
하기 일반식(Ⅲ-a), (Ⅲ-b), (Ⅲ-c)로 나타내는 출발물질 및 이들의 제조 방법은 하기 문헌에서 발견할 수 있다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
a) 미국특허 제3,238,216호
b) 미국특허 제3,161,645호
벨지움특허 제830,403호 JAB-136
c) 미국특허 제3,518,276호
미국특허 제3,575,990호
하기 일반식(Ⅲ-d)와 (Ⅲ-e)로 나타내는 출발물질들은 하기 일반식(ⅩⅩⅨ)의 적당한 N-(2-이미노페닐)-4-피페리딘 아민으로 부터 출발하여 제조한다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
출발물질(Ⅲ-d)는 (ⅩⅩⅨ)를 적당한 환상화제 예컨데 2 유화탄소로 환상화시킨 다음 수득한 (ⅩⅩⅩ)의 저급알킬옥시 카르보닐 그룹을 알카리 가수분해에 의하여 제거하여 제조한다.
출발물질(Ⅲ-e)는 상술한 바와 같이 (ⅩⅩⅩ)를 S-알킬화시킨 다음 수득한(ⅩⅩⅩⅠ)의 저급알킬옥시 카르보닐 그룹을 제거하여 제조한다.
공지된 화합물인 일반식(ⅩⅩⅨ)의 N-(2-아미노페닐)-4-피페리딘 아민은 미국특허 제3,910,930호의 벨지움 특허 제830,403호 JAB-134에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다.
상기 공정들은 다음 반응식으로 설명될 수 있다.
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
상기 제조중 대부분의 출발물질들은 공지 되였거나 유사한 화합물의 공지된 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
예컨데 P가 적당히 치환된 에틸기인 일반식(ⅩⅦ)의 적당한 출발물질(ⅩⅦ-a)은 공지된 화합물로서 J. chem. Soc, 1960 p308과 p314에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히 이러한 화합물은 R11과 R12가 상술한 의미를 갖는 일반식(ⅩⅩⅩⅡ)의 적당한 에스테르를 일반식(ⅩⅩⅩⅢ)의 적당한 벤젠디아민과 반응시킴에 의하여 제조할 수 있는데 상기 반응은 공비등적 물 제거와 함께 적당한 반응-불활성 유기용매내에서 반응물들을 교반 및 환류시킴에 의하여 실시한다. 이러한 목적에 적당한 반응-불활성 유기용매로는 예컨데 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다.
Figure kpo00042
본 발명의 화합물들은 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산 같은 할로겐산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 아세트산, 프로판산, 하이드록시 아세트산, 2-하이드록시 프로판산, 2-옥소프로판산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부탄디오산, (E)-2-부탄디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산 3-페닐, -2-프로펜산, α-하이드록시 벤젠아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 싸이클로헥산술팜산, 2-하이드록시 벤조산, 4-아미노-2-하이드록시 벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 이들의 약학적으로 유용한 산부가염으로 전환시킬 수 있으며 반대로 염 형태는 알카리로 처리하여 유기염기 형태로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 약학적 활성 산 부가염들은 개(犬)에서 아포몰핀이 유발한 구토를 억제하는 이들의 활성으로 명백한 바와 같이 강한 구토 억제 활성을 갖임이 발견되었다.
사용한 시험 방법은 P. A. J. 잔센과 C.J.E 니메기어의 Arzniem Forsch(Drug Res.)
Figure kpo00043
765-767(1959)에 기술되였다.
하기에 수록된 화합물들은 상이한 투약량으로 비글 개(犬)에게 피하적으로 투여되며 돌물은 0.31㎎/㎏의 아포몰핀(피하적)의 표준 투여량으로서 1시간 관찰된다.
하기표는 관찰하고자 하는 많은 화합물의 ED50값으로서 주어지며 사용된 ED50값은 구토로 부터 동물의 50%를 보호할 수 있는 투약량을 나타낸다.
표에 나타낸 화합물들은 본 발명의 한계를 정하기 위한 것이 아니고 일반식(Ⅰ)의 범위내 화합물들의 현저한 구토 억제성을 예를들기 위한 것이다.
[표 1]
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[표 2]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
[표 3]
Figure kpo00048
Figure kpo00049
Figure kpo00050
유용한 구토 억제성을 가진 본 발명 화합물들은 투여 목적을 위하여 여러가지 제약적 형태로 만들수 있다. 본 발명의 제약적 조성물을 제조하기 위하여 활성 성분으로서 염기나 산부가염 형태로 된 본 발명 화합물의 효과적인 구토 억제량을 제약적 허용 담체와 배합하는데 이러한 담체는 원하는 투여의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약적 조성물은 경구적 좌약이나 비경구적 주사적 투여에 적합한 단위 투여량 형태가 바람직하다. 예를 들면 조성물을 경구적 투여량 형태가 바람직하다. 예를 들면 조성물을 경구적 투약량 형태로 제조에서 현탁액, 시럽, 에릭서 및 용액 같은 경구적 약체 재재의 경우 예컨데, 물, 글리콜, 오일, 알콜등과 같은 어떤 유용한 제약적 매체가 사용되며 분말, 환약, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카오린, 윤활제, 결합제, 분산제등과 같은 고체 담체가 사용된다. 투여의 용이성 때문에 정제의 캡슐이 가장 우수한 경구적 단위 투약량 형태인데 이 경우 고체로 된 약학적 담체가 사용된다. 비경구적 조성물을 위한 담체는 통상적으로 소독수의 다른 성분을 포함한 것으로 식염수, 포도당 용액이나 식염수와 포도당 용액의 혼합물로 제조된다. 주사할 수 있는 현탁액도 제조될수 있는데 이 경우 적당한 액체단체, 현탁제 등이 사용된다. 수용성 조성물의 제조에서는 해당하는 염기 형태보다 증가된 물에 대한 용해도 때문에 일반식(Ⅰ)의 산부 가염이 보다 적당하다.
특허 투여와 용이성 및 투약량의 균일성을 위하여 상술한 제약적 조성물을 단위 투약량 형태로 만드는 것이 보다 바람직 하다.
본 명세서 및 특허청구 범위에서 사용된 단위 투약량 형태는 단위 투약에 적당한 물리적으로 분리된 단위를 말하는 것으로 각 단위는 원하는 치료적 효과를 얻을수 있도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 요구되는 제약적 담체와 배합시킨 것이다. 이러한 단위 투약량 형태의 예로는 정제(눈금을 그은 또는 코팅시킨 정제를 포함) 캡슐, 환약 분말 포장주사용액이나 현탁액 차숫갈 및 식숫갈분을 포함한다.
투약량 단위당 활성성분의 양은 0.25-100㎎ 특히 1-50㎎ 이다.
다음의 형태들은 대표적인 구토 억제적 조성물을 동물 및 사람에게 계통적 투여에 적당한 단위 투약량 형태의 예를 들은 것이다.
[경구적 방울]
다음 형태는 미리리터 당 활성성분(A.I)로서 16㎎의 5-클로로-1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 포함한 50㎎의 경구-적가용액을 제공한다.
A.I. 500g
2-하이드록시 프로판산 0.5ℓ
쏘디움 사카린 1750g
코코아 향료 2.5ℓ
정제된 물 2.5ℓ
포리에티렌 글리콜 50ℓ까지
A.I.를 60-80℃에서 2-하이드록시 프로판산과 1.5ℓ의 포리에티렌글리콜 내에 용해시키고 30-40℃로 냉각시킨 다음 35ℓ의 포리에티렌 글리콜을 첨가 후 혼합물을 잘 교반시킨다. 교반하면서 2.5ℓ의 증류수내 쏘디움사카린 용액을 첨가하고 코코아향료를 가진 후 규정용량이 되도록 포리에티렌 글리콜을 첨가하여 수득한 용액을 적당한 용기에 담는다.
[주사용액]
다음 형태는 미리리터당 활성 성분으로서 2㎎의 5-클로로-1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 함유한 20의 비경구적 용액을 제공한다.
A.I. 40g
2,3-디하이드록시 부탄디오산 20g
메틸 4-하이드록시 벤조에이트 36g
프로필 4-하이드록시 벤조에이트 4g
주사용 물로 20ℓ까지
메틸 및 프로필 4-하이드록시 벤조에이트를 주사용 10ℓ의 비증수내에 용해시키고 50℃로 냉각하고 교반하면서 3,5-디하이드록시 부탄디오산을 다음에 A.I.를 첨가한다. 용액을 실용으로 냉각하고 주사용으로 예정된 용량까지 물을 보충시킨 용액을 여과하여 소독(u.s.p. ⅩⅦ p.811)한 후 소독된 용기에 채운다.
[경구 용액]
다음 형태는 숟가락 하나 가득의 양(5미리미터)당 활성성분으로서 2H의 5-클로로-1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 함유한 20ℓ의 비경구적 용액을 제공한다.
A.I. 40g
2,3-디하이드록시부탄디오산 20g
메틸 4-하이드록시부탄디오산 36g
프로필 4-하이드록시벤조에이트 4g
주사용 물로 20ℓ까지
메틸 및 프로필 4-하이드록시 벤조에이트를 주사용 10ℓ의 비등수내에 용해시키고 50℃로 냉각하고 교반하면서 3,5-디하이드록시 부탄디오산을 다음에 A.I.를 첨가한다. 용액을 실온으로 냉각하고 주사용으로 예정된 용량까지 물을 보충시킨 용액을 여과하여 소독(u.s.p. ⅩⅦ p.811)한 후 소독된 용기에 채운다.
[실시예 1]
4.6부의 1-(3-클로로 프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 5부의 1-(P-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아지스피로 〔4,5〕데칸-4-온 10부의 탄산나트륨, 0.2부의 요오드화 칼륨 및 80부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨 다음 냉각하여 침전된 생성물을 여과한 후 먼저 4-메틸-2-펜타논과 2-프로판올의 비등 혼합물 내에서 다음에 비등메탄올 내에서 분쇄하고 다시 여과하여 용융점이 215.4℃인 N,N-디메틸-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필-1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자 스피로〔4,5〕데칸-4-온을 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1의 공정을 따르고 당량의 적당한 출발물질로 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
8-〔3-(6-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 해미하이드레이트 : 용융점 233℃
1-(4-풀루오로페닐)-8-〔3-(2,3-디하이드로-5,6-디메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 245.2℃
8-{3-〔2,3-디하이드로-2-옥소-3-(2-프로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일〕프로필}-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 144℃
8-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-3-(트리풀루오로메틸)페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 198.2℃
8-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 228℃
8-〔3-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 171.7℃
8-〔3-(6-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 255-256℃
1-(4-풀루오로페닐)-8-{3-〔2,3-디하이드로-2-옥소-5-(트리풀루오로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일〕프로필}-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 259.7℃
8-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕3-메틸-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 186℃
1-(4-클로로-3-메틸페닐)-8-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 208.6℃
8-〔3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 191℃
[실시예 3]
실시예 2의 공정은 따르고 용매로서 N,N 디메틸포름아마이드 내에서 반응을 실하여 하기 화합물을 적당한 출발물질로부터 수득한다.
8-〔3-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 233.7℃
8-〔3-(2,3-디하이드로-5-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스 피로〔4,5〕데칸-4-온 : 용융점 255.5℃
[실시예 4]
5부의 1,3-디하이드로-1-(3-이오도 프로필)-3-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온, 3,4부의 1-페닐-1,3,8-트리아지스피로〔4,5〕데칸-4-온, 2.65부의 탄산나트륨 및 22.5부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반시킨 다음 반응 혼합물을 물에 쏟으면 오일상의 침전이 형성된다.
상층 수용액상을 따라내고 잔유오일을 트리클로로메탄내에 용해시켜 용액을 건조 및 여과하여 증발 시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 5% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 용융점이 164.4℃인 1부의 8-〔3-(1,3-디하이드로-3-메틸-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온을 얻는다.
[실시예 5]
8부의 5.6-디클로로-1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시 프로필)-2-벤즈이미다졸-2-온 메탄설포네이트, 9.2부의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온 및 90부의 N,N-디메틸 포름아마이드의 혼합물을 60℃에서 1시간 교반시킨 후 반응 혼합물을 증발시키고 잔유물에 물을 첨가한다. 전체를 수산화 암모니움으로 알카리화시키고 생성물을 트리클로로메탄으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 10% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-클로마토그라피에 의하여 정제하고 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 고체 잔유물을 4-메틸-2-펜타논내에서 분쇄하여 생성물을 여과후 건조시키면 용융점이 275.2℃인 2부의 8-〔3-(5.6-디클로로-1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1-페닐-1,3,8-트리아자스 피로〔4,5〕데칸-4-온을 얻는다.
[실시예 6]
2.3부의 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온, 2.5부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 3.2부의 탄산나트륨, 0.1부 이오도화칼륨 및 80부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 24시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가한 후 불용성 생성물을 여과하여 용출액으로서 트리클로로메탄과 10% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카 겔상에서 컬럼-클로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화 시킨 후 생성물을 여과하여 N,N-디메틸포름아마이드와 물의 혼합물로 부터 재결정하면 용융점이 242.5℃인 1,3부(30%의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 7]
실시예 6의 공정을 따르고 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
5-클로로-1-〔1-{3-〔(2,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일〕-2-메틸프로필〕-4-피페리디닐〕-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 오일상의 잔유물.
6-클로로-1-{3-〔4-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 하이드레이트 : 용융점 179.6℃.
1-{3-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-5,6-디메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온-2-프로판올레이트 : 용융점 159℃.
6-클로로-1,3-디하이드로-1-{3-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 273℃.
1-{3-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 225℃
1,3-디하이드로-1-{3-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-5-(트리풀루오로메틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 263.4℃
5-클로로-1-3-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 253-255℃
5-클로로-1-〔1-{3-〔2,3-디하이드로-2-옥소-3-(2-프로페닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일}-4-피페리디닐〕-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 153.4℃
1-{3-〔3,6-디하이드로-4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-(2H)-피리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 206.6℃
5-클로로-1-〔1-{3-〔2,3-디하이드로-3-(1-메틸페닐)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일〕프로필}-4-피페리디닐〕-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 165.2℃
1-{1-〔4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸〕4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 157.1℃
[실시예 8]
5.3부의 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-5-메틸-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온 4.6부의 탄산나트륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 물-분리기와 함께 1야간 교반 및 환류시킨다. 냉각후 물을 첨가하고 층을 분리한 후 4-메틸-2-펜타논상을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용하여 시리카겔상에서 컬럼-클로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 6부(67%)의 1-{3-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 9]
실시예 8의 공정을 따르고 당량의 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
1-{3-〔4-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 오일상의 잔유물
3-{3-〔4-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-5-메틸-1-(1-메틸에테닐)-2-벤즈이미다졸-2-온 : 오일상의 잔유물
1-{-1-〔3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필}-4-피페리디닐}-5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 224℃
5-클로로-1-{1-〔3-(2-옥소-3-(2H)-벤즈옥사졸일)프로필〕4-피페리디닐〕-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 : 용융점 212.3℃
[실시예 10]
5.4부의 3-(3-브로모프로필)-2-(3H)-벤조리이조른 4.5부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 5.3부의 탄산나트륨, 0.1부의 이오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 물-분리기와 함께 3시간 교반 및 환류시킨다. 냉각한 후 물을 첨가하고 층을 분리하여 유기상을 건조 및 여과하여 증발시킨다.
잔유물을 4-메틸-2-펜타논과 2-프로파논의 혼합물로 부터 결정화하여 생성물을 여과후 건조시키면 용융점이 184.1℃인 2.4부(31%)의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-{1-〔3-(2-옥소-3(2H)-벤즈티아조릴)프로필〕4-피페리디닐}-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 11]
실시예 10의 공정을 따르고 1-(3-브로모프로필)-1H-벤조트리아졸을 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시킴에 의하여 용융점이 203.4℃인 1-{1-〔3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-5-클로로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 12]
5부의 1,3-디하이드로-1-(3-이오도프로필)-3-메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온, 3.75부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 2.65부의 탄산나트륨 및 22.5부의 N,N-디메틸포름아마이드의 혼합물을 70-80℃에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 냉각하여 물에 쏟고 침전된 생성물을 여과한 후 트리클로로메탄내에 용해시킨다. 용액을 건조하여 여과한후 증발시킨다. 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시키면 용융점이 166.5℃인 3부(43%)의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-3-메틸-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐〕-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.
[실시예 13]
7.6부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(3-하이드록시프로필)-2H-벤즈이미다졸-2-온 메타술포네이트, 5,5부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온
5부의 탄산나트륨 및 63부의 N,N-디메틸포름 아마이드의 혼합물을 물에 쏟고 침전된 생성물을 여과하여 건조 후 용출액으로서 트리클로로메탄과 10% 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨 후 고체 잔유물을 4-메틸-2-펜타논으로부터 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 N,N-디메틸포름아마이드와 물의 혼합물로 부터 재결정화 시킨 다음 다시 여과하여 4-메틸-2-펜타논과 소량의 N,N-디메틸포름아마이드와 혼합물에 용해시키고 용액이 맑을 때까지 여과한 다음 여과액을 약 10부의 용량이 되도록 농축시킨다. 농축물을 메탄올내에서 분쇄하고 침전된 생성물을 여과하여 건조하면 용융점이 229-236℃인 1.27부의 5-클로로-1-{3-〔4-(5-클로로-1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 14]
7부의 1-(3-클로로프로필)-5-풀루오로-1,3-디하이드로-3-(1-메틸)-2-페닐에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 5부의 5-클로로-1,3-디하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 4.25부의 탄산나트륨, 0.1부의 이오드화칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 1야간 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔유물을 물에 넣은 다음 전체를 수산화 나트륨으로 알카리화 한 다음 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 건조, 여과 및 증발시킨 다음 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 95 : 5)의 혼합물을 사용하여 시리카 겔 상에서 컬럼-클로마토그라피에 의하여 정제한다. 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키고 잔유물을 2-프로판올내에서 염산염으로 전환시킨 후 염을 여과하여 건조시키면 용융점이 250℃인 1.2부의 1-{3-〔4-(5-클로로-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)-1-피페리딘〕프로필}-5-풀루오로-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
[실시예 15]
실시예 14의 공정을 따르고 1-(4-클로로부틸)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 5-클로로-1,3-하이드로-1-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시킴에 의하여 용융점이 258℃인 5-클로로-1-{1-〔4-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)부틸〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 해미하이드레이트를 제조하고 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 1-(1-메틸에틸)-3-(4-피페리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온과 반응시켜 용융점이 174.3℃인 1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에틸)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 제조한다.
[실시예 16]
32부의 에탄올내 1부의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 교반 용액에 8부의 에탄올내 0.35부의 (±)-2,3-디하이드록시-1,4-부탄디오산 용액을 첨가하여 교반시킨 다음 생성물을 방치하여 결정화시킨다. 이것을 여과하여 건조시키면 용융점이 153.5℃인 1부의(±)- 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-2,3-디하이드록시 부탄디오에이트를 얻는다.
[실시예 17]
32부의 에탄올내 1부의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 교반 용액에 8부의 에탄올내 0.35부의 (±)-2,3-디하이드록시-1,4-부탄디옥산 용액을 첨가하여 교반시킨 다음 생성물이 153.5℃인 1부의(±)- 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-2,3-디하이드록시부탄 디오에이트를 얻는다.
[실시예 18]
20부의 에탄올내 1부의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온의 교반 용액을 염화 수소 가스로 포화시키고 생성된 하이드로 클로라이드염이 결정화 하도록 교반하면서 방치한다. 염유 여과하여 건조시키면 용융점이 195.7℃인 0.6부(53%)의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-하이드로클로라이드 하이드레이트를 얻는다.
[실시예 19]
40부의 에탄올내 1부의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온은 용액을 사전에 염화수소기체로 포화시킨 2-프로판올로 산성화시킨다. 냉각하는 동안 형성된 하이드로 클로라이드 염을 결정화 하도록 방치하면 용융점이 213.7℃인 1부(83%)의 5-클로로-1-{1-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-하이드로 클로라이드 에타노레이트를 얻는다.
[실시예 20]
10.2부의 5-클로로-1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 환류온도에서 100부의 물내의(+)-2,3-디하이드록시부탄 디오에이트로 전환시키고 용액을 0.5부의 활탄과 0.2부의 히프로의 혼합물로 10분간 처리한 다음 여과하고 여과액을 오일상의 침전이 형성될 때까지 냉각한다. 오일상의 침전을 잠시 가열하면 고체화한다. 전체를 실온으로 냉각하여 이 온도에서 3시간 교반하고 생성물을 여과한 후 물로 세척하고 진공하에 60℃에서 18시간 건조시키면 용융점이 184.1℃이고 〔α〕=+5.13(C=1% CH3OH)인 10.24부(85.3%)의 5-클로로-1-{1-〔3-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-4-피페리디닐}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 헤이-〔R-(R,R)〕(+)-2,3-디하이드록시부탄 디오에이트 하이드레이트를 얻는다.
[실시예 21]
5부의 1-(3-클로로프로필)-1,3-디하이드로-3-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온, 3.9부의 4-(4-풀루오로페닐)-4-피페리딘올, 5.3부의 탄산나트륨과 80부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 물-분리와 함께 48시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 물을 첨가하고 전체를 15부의 60% 수산화나트륨 용액으로 알카리화 한 후 층을 분리하여 유기상을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 10%의 메탄올의 혼합물을 사용하여 시리카겔 상에서 컬럼-크로마토그라피에 의하여 정제한 후 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 2-프로파논 내에 용해시키고 용액을 사전에 염화수소 기체로 포화시킨 2-프로판올로 산성화시킨 다음 전체를 15분간 교반 및 환류 시킨다. 용매를 증발시키고 생성된 하이드로클로라이드 염을 물에 용해시킨 다음 묽은 수산화나트륨 용액으로 종래의 방법에 따라 유리염기를 유리시킨다. 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출하여 추출액을 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 메틸벤젠으로부터 결정화시켜 생성물을 여과한 후 건조하면 용융점이 135.4℃인 2.5부의 1-{3-〔4-(4-풀루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리디닐〕프로필}-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온을 얻는다.
[실시예 22]
실시예 21의 규정을 따르고 당량의 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
1-(4-클로로페닐)-8-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온
1-(4-클로로페닐)-8-〔3-(5-클로로-1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)프로필〕-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온
8-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)-2-메틸프로필〕-1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온
8-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)-프로필〕-1-(4-풀루오로페닐)--3-메틸-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온
8-〔3-(1,3-디하이드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-1-일)-프로필〕-1-(4-풀루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로〔4,5〕데칸-4-온

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 유기 용매내에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 1-(벤즈아조릴알킬) 피페리딘 유도체 및 약학적으로 유용한 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    식중에서 R1과 R2는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로부터 독립적으로 선택한 것이고 B1은 이가(二價)
    Figure kpo00054
    Figure kpo00055
    Figure kpo00056
    Figure kpo00057
    및
    Figure kpo00058
    중에서 선택한 것인데 식중 L는 수소 저급알킬, 저급알킬카르보닐 및 저급 알케닐 중에서 선택한 것이며 상기 이가(二價) 라디칼은 그들의 헤테로 원자와 함께 벤젠핵에 부착되었으며, R3는 수소 및 메틸로 부터 선택한 것이고, m과 n는 각각 1-2의 정수이며, 라디칼
    Figure kpo00059
    는 하기 일반식들을 가진 (1)-(4)로부터 선택한 것임.
    (1) 하기 일반식을 가진 라디칼
    Figure kpo00060
    상기 식중에서 R4는 수소와 저급알킬로부터 선택한 것이고, R5와 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀루오로메틸로 부터 선택한 것임.
    (2) 하기 일반식을 가진 라디칼
    Figure kpo00061
    상기 식중에서, R7과 R8는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀로오로 메틸로부터 선택한 것이고 Y는 O의 S로부터 선택한 것이며 M는 수소, 저급알킬 및 저급알킬카르보닐로부터 선택한 것이고, 점선은 피페리딘 핵의 3과 4 탄소원자간의 이중결합이 임의적임을 표시하며 만일 Y가 S일때에는 피페리딘핵의 3과 4탄소원자간의 단일결합이 존재하고 M는 수소임.
    (3) 하기 일반식을 가진 라디칼
    Figure kpo00062
    상기 식중에서, R7과 R8는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀로오로메틸로부터 독립적으로 선택한 것임.
    (4) 하기 일반식을 가진 라디칼
    Figure kpo00063
    상기 식중에서, R9는 각각 수소, 할로, 저급알킬 및 트리풀로오로메틸로부터 선택한 것이고 R10는 수소와 할로로부터 선택한 것임.
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