CN108129396A - 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法 - Google Patents

一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108129396A
CN108129396A CN201711479448.6A CN201711479448A CN108129396A CN 108129396 A CN108129396 A CN 108129396A CN 201711479448 A CN201711479448 A CN 201711479448A CN 108129396 A CN108129396 A CN 108129396A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloropropyls
dom
compound
synthesis
ketone benzimidaozole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201711479448.6A
Other languages
English (en)
Inventor
仇爱云
张常宣
叶正峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd filed Critical SHANGHAI ACANA PHARMTECH Co Ltd
Priority to CN201711479448.6A priority Critical patent/CN108129396A/zh
Publication of CN108129396A publication Critical patent/CN108129396A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种合成1‑(3‑氯丙基)‑苯并咪唑‑2‑酮的方法，其反应路线如下：

Description

一种合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法
技术领域
本发明涉及一种合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，属于化学制备技术领域。
背景技术
多潘立酮(商品名：吗丁啉)是一种外周多巴胺阻滞药，直接作用于胃肠壁，可增加食道下部括约肌张力，防止胃、食道反流，增强胃动力，促进胃肠道排空，协调胃和十二指肠蠕动，抑制恶心、呕吐，并能有效地防止胆汁反流，不影响胃液分泌。本品不易透过血脑屏障，脑内的浓度极低，同时对外周多巴胺受体有极强的作用。空腹口服后吸收迅速，20～30分钟即达血药浓度峰值。临床上主要用于：1、缓解由胃排空延缓、胃肠道反流、食管炎引起的消化不良症状，如：上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、肠胃胀气、口中带有或不带有反流胃内容物的胃烧灼感。2、治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗引起的恶心、呕吐。
1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮作为多潘立酮的关键中间体，其纯度和工业成本直接影响到产品质量，因此，减少副产物/杂质含量具有重要的经济意义。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其反应路线如下：
作为优选方案，步骤S1具体包括如下操作：
将邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯在碱的催化下经过关环、重排反应得到具有式DOM-2所示结构的化合物。
作为优选方案，所述碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种，摩尔量为0.1～3.0当量。
作为优选方案，步骤S2具体包括如下操作：
将具有式DOM-2所示结构的化合物在碱的作用下，与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到具有式DOM-3所示结构的化合物。
作为优选方案，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，摩尔量为1.0～5.0当量。
作为优选方案，步骤S3具体包括如下操作：
将具有式DOM-3所示结构的化合物用酸脱保护得到具有式DOM-4所示结构的多潘立酮中间体化合物，即合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。
作为优选方案，所述的酸包括盐酸、硫酸、磷酸和醋酸中的一种或多种，摩尔量为1.0～5.0当量。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明设计了一条新的合成路线来制备具有式(DOM-4)结构的多潘立酮中间体，并得以实现；这条路线反应选择性好、可控性强，非常有利于大规模工业化生产的实现；
2、利用本发明的路线和方法，大幅降低了多潘立酮中间体的生产成本，提高了多潘立酮中间体的纯度，从而使得多潘立酮的生产成本大幅降低。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例提供了一种化合物DOM-2的制备方法，具体包括如下步骤：
50克邻苯二胺、90克乙酰乙酸乙酯和5克氢氧化钠溶解在300毫升邻二甲苯中，升温到130℃，回流分水约7小时。冷却到80℃，用100毫升水洗2次，冷却到0℃，析出白色固体，过滤，烘干得到65克化合物(DOM-2)，收率94％。
实施例2
本实施例提供了一种化合物DOM-3的制备方法，具体包括如下步骤：
65克化合物(DOM-2)溶解在200毫升二氯甲烷中，加入150毫升10％氢氧化钠溶液和12克四丁基溴化铵，25℃反应8小时，分液。水相用100毫升二氯甲烷萃取，合并有机相，用250毫升饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到84克白色固体化合物(DOM-3)，收率90％。
实施例3
本实施例提供了一种化合物DOM-4的制备方法，具体包括如下步骤：
84克化合物(DOM-3)溶解在400毫升甲醇中，加入400毫升1mol/L的稀硫酸溶液，室温反应5～6小时，减压浓缩除去甲醇，析出白色固体。过滤，得到的粗品加入50毫升乙酸乙酯溶解，缓慢加入200毫升石油醚重结晶。过滤、烘干得到59克白色固体化合物(DOM-4)，纯度99.2％，收率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19～7.06(m，4H)，4.06(t，2H)，3.63(t，2H)，2.23(m，2H)。
ESI/MS+(m/z):210.04[M＝210.06]。
实施例4
本实施例提供了一种化合物DOM-2的制备方法，具体包括如下步骤：
50克邻苯二胺、90克乙酰乙酸乙酯和7克氢氧化钾溶解在300毫升甲苯中，升温到110℃，回流分水约10小时。冷却到80℃，用100毫升水洗2次，冷却到0℃，析出白色固体，过滤，烘干得到63克化合物(DOM-2)，收率91％。
实施例5
本实施例提供了一种化合物DOM-3的制备方法，具体包括如下步骤：
63克化合物(DOM-2)溶解在200毫升二氯乙烷中，加入200毫升10％氢氧化钾溶液和12克四丁基溴化铵，25℃反应8小时，分液。水相用100毫升二氯乙烷萃取，合并有机相，用250毫升饱和氯化钠溶液洗涤，减压浓缩得到83克白色固体化合物(DOM-3)，收率92％。
实施例6
本实施例提供了一种化合物DOM-4的制备方法，具体包括如下步骤：
83克化合物(DOM-3)溶解在400毫升乙醇中，加入400毫升1mol/L的稀盐酸溶液，室温反应5～6小时，减压浓缩除去乙醇，析出白色固体。过滤，得到的粗品加入50毫升乙酸乙酯溶解，缓慢加入200毫升石油醚重结晶。过滤、烘干得到61克白色固体化合物(DOM-4)，纯度99.1％，收率90％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (7)

1.一种合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，反应路线如下：
2.如权利要求1所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，步骤S1具体包括如下操作：
将邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯在碱的催化下经过关环、重排反应得到具有式DOM-2所示结构的化合物。
3.如权利要求2所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，所述碱包括氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或两种，摩尔量为0.1～3.0当量。
4.如权利要求1所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，步骤S2具体包括如下操作：
将具有式DOM-2所示结构的化合物在碱的作用下，与1-溴-3-氯丙烷发生取代反应得到具有式DOM-3所示结构的化合物。
5.如权利要求4所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，摩尔量为1.0～5.0当量。
6.如权利要求1所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，步骤S3具体包括如下操作：
将具有式DOM-3所示结构的化合物用酸脱保护得到具有式DOM-4所示结构的多潘立酮中间体化合物，即合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮。
7.如权利要求6所述的合成1-(3-氯丙基)-苯并咪唑-2-酮的方法，其特征在于，所述的酸包括盐酸、硫酸、磷酸和醋酸中的一种或多种，摩尔量为1.0～5.0当量。
CN201711479448.6A 2017-12-29 2017-12-29 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法 Pending CN108129396A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711479448.6A CN108129396A (zh) 2017-12-29 2017-12-29 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711479448.6A CN108129396A (zh) 2017-12-29 2017-12-29 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108129396A true CN108129396A (zh) 2018-06-08

Family

ID=62393867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711479448.6A Pending CN108129396A (zh) 2017-12-29 2017-12-29 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108129396A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
CN102816121A (zh) * 2011-06-12 2012-12-12 西北农林科技大学农药研究所 1-酰基-3-异丙烯基苯并咪唑酮衍生物作为抗细菌药物的用途
CN105439960A (zh) * 2015-12-24 2016-03-30 成都卡迪夫科技有限公司 一种多潘立酮药物中间体1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066772A (en) * 1975-07-21 1978-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dihydro-1-[3-(1-piperidinyl)propyl]-2H-benzimidazol-2-ones and related compounds
CN102816121A (zh) * 2011-06-12 2012-12-12 西北农林科技大学农药研究所 1-酰基-3-异丙烯基苯并咪唑酮衍生物作为抗细菌药物的用途
CN105439960A (zh) * 2015-12-24 2016-03-30 成都卡迪夫科技有限公司 一种多潘立酮药物中间体1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OTTO METH-COHN，ET AL.: "N-Bridged Heterocycles. Part 5. α，ω-Bis-(2-oxobenzimidazolinyl)-alkanes and -ethers as Selective Ligands for Group-1 and -2 Metals", 《J.C.S. PERKIN I》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102617555B (zh) 一种兰索拉唑的制备方法
CN107936029A (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
CN102993038B (zh) 一种盐酸伊托必利的制备方法
CN112079848A (zh) 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN104774196A (zh) 一种苯并咪唑衍生物的制备方法
WO2023005587A1 (zh) 一种恩格列净关键中间体的合成方法
CN108440409B (zh) 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法
CN108129396A (zh) 一种合成1-（3-氯丙基）-苯并咪唑-2-酮的方法
CN108069901A (zh) 一种瑞巴派特合成新工艺
CN103342690A (zh) 桑色素的制备方法
CN107954936A (zh) 一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN103588833B (zh) 动物抗菌素泰拉霉素的制备方法
CN109776447B (zh) 盐酸阿考替胺工业化生产方法
CN113024399B (zh) 药物中间体化合物及其制备方法、应用
CN104530006A (zh) 兰索拉唑的制备方法
CN108358832A (zh) 一种合成4-[(2-氨基-4-氯)苯基]-氨基-n-哌啶甲酸乙酯的方法
CN107602527A (zh) 一种他汀类药物中间体的制备方法
CN101245067B (zh) 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体
CN103880825B (zh) 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN106045942A (zh) 一种盐酸普莫卡因的制备方法
CN102030807A (zh) 具有抗hiv活性的茶皂苷元衍生物及其制备方法与应用
CN101613317B (zh) 治疗充血性心力衰竭(chf)的莫扎伐普坦的合成工艺
CN107365301A (zh) 一种克唑替尼的合成方法及其中间体制备方法
CN109384680A (zh) 一种氟班色林中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination