CN104774196A

CN104774196A - 一种苯并咪唑衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN104774196A
Application number: CN201410010180.1A
Authority: CN
Inventors: 马建义; 葛建; 吴荣福; 陶进峰; 王朝东
Original assignee: Wuhan Lang Lai Development In Science And Technology Co Ltd; Wuhan QR Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Wuhan LL Science and Technology Development Co Ltd
Priority date: 2014-01-09
Filing date: 2014-01-09
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2034-01-09
Also published as: CN104774196B

Abstract

本发明涉及化合物的制备方法技术领域，具体涉及一种用于高血压治疗的药物化合物的制备方法，该化合物属于苯并咪唑衍生物，具体为阿齐沙坦成酯后的取代产物，其结构式见说明书式（6）。药效实验结果表明，该化合物的生物利用度和活性都要高于阿齐沙坦酯。本发明的制备方法以川芎嗪为起始原料，经过氧化，重排，水解，与1-氯乙基氯甲酸酯酰基化，再与阿齐沙坦在碱的作用下成酯，得到的粗品先经过柱层析后再重结晶，产物经HPLC检测得纯度大于99%，重排产物的含量小于0.5%。本发明的制备方法方案合理，路线简短，原料易得，适合于放大生产。

Description

一种苯并咪唑衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法技术领域，具体涉及一种高血压治疗药物化合物的制备方法，该化合物属于苯并咪唑衍生物。

背景技术

血管紧张素II受体拮抗剂类降压药的开发始于上世纪70年代，该类产品的第一个上市药物是1994年问世的由Dupont&Merck公司合作开发的氯沙坦钾，自该药在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦，坎地沙坦酯，厄贝沙坦，依普沙坦，他索沙坦，替米沙坦和奥美沙坦酯等8个单方制剂和4个复方制剂被美国FDA批准上市。

阿齐沙坦是由日本武田工业株式会社开发于2012年上市的血管紧张素II受体拮抗剂，用于治疗成人高血压的临床疗效显著，该药是坎地沙坦酯的下一代产品，口服用药，每日一次，既可单用，也可与其他降压药联合用于高血压及相关并发症的治疗，优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。

代号为QR01019（下文中均描述为“式（6）化合物”）的化合物是申请人武汉启瑞药业有限公司改进的阿齐沙坦酯类化合物，首次记载在2013年2月4日提交的申请号为201310042669.2的专利申请“苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途”中，此化合物为阿齐沙坦成酯后的取代产物，其生物利用度和活性都要高于阿齐沙坦酯，其化学结构如下：

在合成的过程中，会产生一个重排的副产物(5)，其结构如下：

发明内容

为了填补现有技术中对于式（6）化合物的制备方法空白，本发明的目的是提供一种式（6）化合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：

一种式（6）化合物的制备方法，

其特征在于，步骤如下：

第一步：川芎嗪与氧化剂反应制备式（1）化合物

所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸（简称mCPBA）、过氧乙酸中的任意一种，优选双氧水；

第一步反应的溶剂为二氯甲烷或冰乙酸，优选冰乙酸；

第二步：式（1）化合物在酸酐中重排为式（2）化合物

式（2）化合物中，R为甲基、乙基或正丙基；

所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐中的任意一种，优选乙酸酐。

第三步：式（2）化合物在碱的作用下水解为式（3）化合物

第三步反应中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，优选氢氧化钠；

第四步：式（3）化合物在碱的作用下与1-氯乙基氯甲酸酯反应制备式（4）化合物

第四步反应中所述的碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺（简称DIPEA）中的任意一种，优选吡啶；

第五步：式（4）化合物在碱的作用下与阿齐沙坦反应生成产物，即式（6）化合物

第五步反应中所述的碱选自碳酸铯、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钠中的任意一种，优选碳酸铯；

第五步反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基甲酰胺；

第五步反应的反应温度为35-60℃，优选40-42℃；

得到式（6）化合物后，其纯化方式可以为重结晶，重结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、水中的任意一种，优选甲基叔丁基醚。

本发明制备方法的优点和有益效果在于：

专利申请201310042669.2中式（6）化合物制备路线的起始原料为式（3）化合物，由于其属于定制产品，原料不易得，因此在此路线中对其合成工艺也进行了优化，使其更容易工业化生产。另外该专利申请中QR01019的合成路线中使用的碱为三乙胺，优化过程中发现三乙胺的反应效果较差，所以改用现在的条件。

总体上，本发明以川芎嗪为起始原料，经过氧化，重排，水解，与1-氯乙基氯甲酸酯酰基化，再与阿齐沙坦在碱的作用下成酯，得到的粗品重结晶，得到的产物HPLC纯度大于99%。本方法采用的制备路线方案合理，路线简短，原料易得，适合于放大生产。

具体实施方式

下面申请人将结合具体的实施例对本发明方法做进一步的详细说明。

以下实施例中所用化学试剂均为常规试剂，其中，阿齐沙坦购自上海汉景化工有限公司，含量大于98.5%。

式（1）、（2）、（3）、（4）、（6）化合物的结构式见发明内容部分的记载。

实施例1：式（1）化合物的制备

室温下取川芎嗪100g置于500ml三口瓶中，加入冰乙酸160mL溶解，搅拌下慢慢滴加双氧水（30%）85g，约半小时加完，升温至70℃，保持此温度反应4小时。再慢慢滴加双氧水（30%）85g，约半小时加完，继续保持70℃反应20小时，TLC监测反应原料几乎反应完毕。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加50%的氢氧化钠溶液调节pH至pH>9后，用二氯甲烷萃取三次(400×3)mL，合并有机相，用湿的淀粉碘化钾试纸检测是否含有未除完的过氧化物，试纸显示白色即可，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得粗品110g，粗品可直接用于下一步。

实施例2：式（1）化合物的制备

室温下取川芎嗪20g置于250ml三口瓶中，加入冰乙酸32mL溶解，搅拌下慢慢滴加33g过氧乙酸（35%），约半小时加完，升温至70℃，保持此温度反应4小时。再慢慢滴加33g过氧乙酸（35%），约半小时加完，继续保持70℃反应20小时，TLC监测反应原料几乎反应完毕。将反应液冷却至0℃，缓慢滴加50%的氢氧化钠溶液调节pH至pH>9后，用二氯甲烷萃取三次(100×3)mL，合并有机相，用湿的淀粉碘化钾试纸检测是否含有未除完的过氧化物，试纸显示白色即可，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得粗品20g，粗品可直接用于下一步。

实施例3：式（1）化合物的制备

室温下称取川芎嗪20g置于500mL的三口瓶中，加入二氯甲烷200mL溶解，另外取一个锥形瓶将mCPBA86g溶于100毫升二氯甲烷中，将mCPBA的二氯甲烷溶液缓慢的滴加到川穹嗪的二氯甲烷溶液中，大约1小时滴加完，加完以后将反应液加热至回流搅拌反应过夜，TLC监测反应几乎完毕。用饱和亚硫酸钠溶液250mL洗涤2遍（250mL×2），湿润的淀粉碘化钾试纸检测是否含有未除完的过氧化物，试纸显示白色即可，无水硫酸钠干燥有机相，旋干得粗品18g，粗品可直接用于下一步。

实施例4：式（2）化合物的制备（对应于R为甲基的情况）

室温下称取实施例1制备的式（1）化合物的粗品80g置于250ml三口瓶中，加入乙酸酐80ml搅拌溶解，将反应液加热至内温130度左右，保持此温度回流反应5小时，TLC监测反应，原料消失，将反应液旋干得到粗品80g，粗品不经过纯化直接用于下一步。

实施例5：式（2）化合物的制备（对应于R为乙基的情况）

室温下称取实施例1制备的式（1）化合物的粗品15g置于50ml三口瓶中，加入丙酸酐15ml搅拌溶解，将反应液加热至内温140℃左右（未回流），保持此温度反应4小时，TLC监测反应，原料消失，将反应液旋干得到粗品14g，粗品不经过纯化直接用于下一步。

实施例6：式（2）化合物的制备（对应于R为正丙基的情况）

室温下称取实施例1制备的式（1）化合物的粗品15g置于50ml三口瓶中，加入正丁酸酐15ml搅拌溶解，将反应液加热至内温180℃左右（未回流），保持此温度反应4小时，TLC监测反应，原料消失，将反应液旋干得到粗品13g，粗品不经过纯化直接用于下一步。

实施例7：式（3）化合物的制备

室温下称取实施例4制备的式（2）化合物粗品56g置于1L的三口瓶中，慢慢滴加20%的氢氧化钠水溶液560mL，约半小时滴完，加完后室温反应12小时，TLC监测反应原料消失。加乙酸乙酯200毫升萃取反应液，水相再用乙酸乙酯200毫升萃取两遍（2*200ml）。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加石油醚100mL打浆，过滤滤饼旋干，得粗品约38g，直接用于下一步，此步反应的产物经HPLC检测为目标产物。

实施例8：式（3）化合物的制备

室温下称取实施例4制备的式（2）化合物粗品10g置于1L的三口瓶中，慢慢滴加20%的氢氧化钾水溶液100mL，约半小时滴完，加完后室温反应12小时，TLC监测反应原料消失。加乙酸乙酯50毫升萃取反应液，水相再用乙酸乙酯50毫升萃取两遍（2*50ml）。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加石油醚20mL打浆，过滤滤饼旋干，得粗品约7.0g，直接用于下一步，此步反应的产物经HPLC检测为目标产物。

实施例9：式（3）化合物的制备

除了将氢氧化钾换为氢氧化锂外，其余过程和参数均同实施例8，得到式（3）化合物粗品6.5克。

实施例10：式（4）化合物的制备

将实施例7制备的式（3）化合物粗品30g置于1L的三口瓶中，用无水二氯甲烷300mL溶解，搅拌下加入1-氯乙基氯甲酸酯29.5g后，降温至0℃，慢慢滴加吡啶31g，约1小时加完，加完后室温搅拌反应5小时，TLC监测反应原料消失，加入水200毫升，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍(150ml×3)，合并有机相，用10%柠檬酸100mL洗涤两遍（100ml*2），有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品60g，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1到石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到纯品41g。前四步总收率约43.6%。HNMR(CDCl3,400MHZ):6.40-6.36(m,1H);5.24(s,2H);2.48(s,3);2.44(s,3);2.43(s,3);1.77-1.76(d,3H)。

实施例11：式（4）化合物的制备

将实施例7制备的式（3）化合物粗品3g置于100ml的三口瓶中，用无水二氯甲烷30mL溶解，搅拌下加入1-氯乙基氯甲酸酯3g后，降温至0℃，慢慢滴加三乙胺4g，约1小时加完，加完后室温搅拌反应5小时，TLC监测反应原料消失，加入水50毫升，分液，水相用二氯甲烷萃取三遍(50ml×3)，合并有机相，用10%柠檬酸洗涤两遍（20ml*2），有机相用无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品6g，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1到石油醚：乙酸乙酯=2:1）得到纯品3.5g。前四步总收率约32.9%，HPLC检测与实施例10中制备的化合物一致。

实施例12：式（4）化合物的制备

除了将三乙胺换为DIPEA以外，其余过程和参数均同实施例11，得到式（4）化合物3.8g,前四步总收率约35.7%,HPLC检测与实施例10中制备的化合物一致。

实施例13：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品10g室温溶于200mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦21.2g和碳酸铯25g，然后升温至40℃，保持此温度反应24小时。TLC监测反应显示式（4）化合物几乎反应完毕，反应液温度降至室温，加入1000mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（200ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（100ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得20g混合物，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1到石油醚：乙酸乙酯=1:1）得到7克粗品，含量85%。将粗品溶于63mL甲基叔丁基醚，加热回流半小时，有固体析出，过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤，旋干得4.9克产品，HPLC纯度大于99%，重排产物的含量小于0.5%，其他杂质的含量都小于0.1%，收率约50%。

HNMR(CDCl3，400MHZ):1.46-1.50(t,3H);1.59-1.60(d,3H);2.260(s,3H);2.263(s,3H);2.36(s,3H);4.46-4.59(m,2H);5.12-5.15(d,1H);5.24-5.27(d,1H);5.50-5.54(d,1H);5.91-5.96(d,1H);6.86-6.90(q,1H);7.04-7.13(m,5H);7.28-7.30(m,1H);7.46-7.67(m,4H);7.76-7.78(m,1H).M+1(ESI):679.3;(M+2)/2(ESI):340.3;熔点：128-131℃。

实施例14：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品5g室温溶于100mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦11g和碳酸氢钠10g，然后升温至40℃，保持此温度反应24小时。TLC监测反应显示式（4）化合物几乎反应完毕，反应液温度降至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（100ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（50ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得7.5g混合物，柱层析得到1.5克粗品，含量85%。HPLC检测与实施例13中制备的化合物一致。

实施例15：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品5g室温溶于100mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦11g和醋酸钠11，然后升温至40℃，保持此温度反应24小时。TLC监测反应显示式（4）化合物几乎反应完毕，反应液温度降至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（100ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（50ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得5g混合物，柱层析得到2克粗品，含量85%。HPLC检测与实施例13中制备的化合物一致。

实施例16：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品5g室温溶于100mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦11g和碳酸铯22.5g，然后升温至30℃，保持此温度反应24小时。TLC监测反应显示式（4）化合物反应不完，时间延长至48小时反应完毕，反应液温度降至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（100ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（50ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得9g混合物，柱层析得到3克粗品，含量80%。HPLC检测与实施例13中制备的化合物一致。

实施例17：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品5g室温溶于100mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦11g和碳酸铯22.5g，然后升温至42℃，保持此温度反应24小时。TLC监测反应显示式（4）化合物反应完毕，反应液温度降至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（100ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（50ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得9g混合物，柱层析得到3.4克粗品，含量85%。HPLC检测与实施例13中制备的化合物一致。

实施例18：式（6）化合物的制备

将实施例10制备的式（4）化合物纯品5g室温溶于100mL DMF中，搅拌下加入阿齐沙坦11g和碳酸铯22.5g，然后升温至60℃，保持此温度反应16小时。TLC监测反应显示式（4）化合物反应完毕，反应液温度降至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯萃取3遍（100ml*3），合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次（50ml*2），无水硫酸钠干燥，旋干得11g混合物，柱层析得到3.8克粗品，含量70%。HPLC检测与实施例13中制备的化合物一致。

实施例13制备的式（6）化合物的药理药效研究

1.口服式（6）化合物单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用

Wistar大鼠（由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北），雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组（0.5%CMC-Na）、阳性对照组（以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成）以及受试的式（6）化合物低，中，高三个剂量组（0.5，1.0，2.0mg/kg），所有药物均配制在0.5%CMC-Na中，每组6-8只动物。结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠（RHR）模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法（BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号）测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用（%）=给药后最大降血压值/给药前血压值×100%。

表1.口服式（6）化合物及阳性药物对肾性高血压大鼠的降压作用

式（6）化合物

结论：在结扎肾动脉大鼠高血压动物模型中，本发明制备的式（6）化合物显示出的降血压作用强度明显优于阳性药物阿齐沙坦酯，降血压作用持续时间与阿齐沙坦脂接近。给药后24小时，阳性药阿齐沙坦脂的降压作用为20%，式（6）化合物为26%，降压作用与阿齐沙坦脂相接近。本发明制备的式（6）化合物对结扎肾动脉大鼠心率也有一定的降低作用，表明除显著的降血压作用外，该化合物尚具有一定程度的降心率作用。

2.口服式（6）化合物多次给药对自发性高血压大鼠（SHR）的降压作用

雄性SHR（北京维通利华实验动物技术有限公司，北京），40周龄，体重250-300克，随机分成5组,阴性对照组（0.5%CMC-Na）、阳性对照组（阿齐沙坦酯，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成提供，配制在0.5%CMC-Na中），受试式（6）化合物低，中，高三个剂量组（所有化合物均配制在0.5%CMC-Na中），每组4-5只动物，每天给药一次，连续给药14天，每次给药1小时后测定血压和心率。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法（BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号）测定大鼠给药前、灌胃给药后的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用（%）=给药后最大降血压值/给药前血压值×100%。

表2.口服式（6）化合物对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用

式（6）化合物

结论：在自发性高血压大鼠（SHR）动物模型中，本发明制备的式（6）化合物显示较强的降血压作用，明显优于阿齐沙坦酯。长期给药后，式（6）化合物的降血压作用稳定，动物状态均优于阿齐沙坦酯给药组。在整个给药过程中，本发明制备的式（6）化合物对SHR大鼠心率显示一定程度的降低作用，表明该化合物除显著的降压作用，尚具有较佳降心率的作用。

3.口服式（6）化合物单次给药对正常大鼠血压的影响

Wistar大鼠（由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北），雄性，体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组(0.5%CMC-Na)、阳性对照组（以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成）以及受试式（6）化合物低，中，高三个剂量组（0.5，1.0，2.0mg/kg,p.o.,所有药物均配制在0.5%CMC-Na中），每组8-10只动物。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法（BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号）测定大鼠给药前、灌胃给药后0.5，1，2，4，8h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。

结果与结论：式（6）化合物的三个剂量（0.5，1.0和2.0mg/kg，p.o.，配制在0.5%CMC-Na中）对正常大鼠血压和心率均无显著作用，表明该化合物对正常血压和心率无显著影响。

本说明书中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims

1.一种式（6）化合物的制备方法，

其特征在于，步骤如下：

第一步：川芎嗪与氧化剂反应制备式（1）化合物

第二步：式（1）化合物在酸酐中重排为式（2）化合物

所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐中的任意一种；

第三步：式（2）化合物在碱的作用下水解为式（3）化合物

第五步：式（4）化合物在碱的作用下与阿齐沙坦反应生成式（6）化合物

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的任意一种。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：第一步反应的溶剂为二氯甲烷或冰乙酸。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第三步反应中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第四步反应中所述的碱选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第五步反应中所述的碱选自碳酸铯、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钠中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第五步反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：第五步反应的反应温度为35-60℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：第五步反应的反应温度为40-42℃。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：在第五步得到式（6）化合物后，进行重结晶使之纯化。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸酐为乙酸酐。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选双氧水。

13.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：第一步反应的溶剂为冰乙酸。

14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：第三步反应中所述的碱选氢氧化钠。

15.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：第四步反应中所述的碱选吡啶。

16.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：第五步反应中所述的碱选碳酸铯。

17.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：第五步反应所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

18.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶的溶剂选自甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、水中的任意一种。

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶的溶剂为甲基叔丁基醚。