CN104447551A - 一种布南色林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布南色林的制备方法，以对氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇钠反应得对氟苯甲酰乙酸乙酯,然后对氟苯甲酰乙酸乙酯加氨水反应得3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）,3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）加环辛酮、对甲苯磺酸反应得4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮，4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮加苯膦酰二氯化物反应得2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶，最后2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶加碘化钾和N-乙基哌嗪反应得布南色林。本发明制备的布南色林质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品原料的制备方法，具体是一种布南色林的制备方法。
背景技术
布南色林属5-羟色胺和多巴胺拮抗剂（SDA），是第二代非典型抗精神分裂症药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强。比市场上现有的抗精神病药的锥体外系的副作用反应较少。
精神分裂症是精神科常见疾病，自20世纪50年代初发现氯丙臻的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表。主要作用机理为阻断多巴胺受体它们对精神分裂症的阳性症状（幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等）有较好疗效。同时锥体外系反应（EPS）常见，而对阴性症状（情感淡漠、思维贫乏、意志减退等）疗效差，非典型抗精分药，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平等。 布南色林与氟哌啶醇进行的8周双盲临床比较试验，有263例精神分裂症患者参加。8-24mg／天布南色林至少与4-12mg／天氟哌啶醇一样有效，均可提高最终全面改善级数（FGIR）得分(两药物对患者至少中等程度改善率分别为61.2%和51.3%)，锥体外系不良反应发生率较少(分别为52.7%和75.4%)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种布南色林的制备方法的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种布南色林的制备方法，包括如下步骤：
（1）、将乙醇钠加入到无水乙醇中进行搅拌溶解，待温度冷却至20-30℃时加入乙酰乙酸乙酯进行搅拌30min，搅拌结束后减压浓缩溶剂至干，残留物中加入对氟苯甲酸乙酯，加热至150℃反应6h，反应结束后冷却至20-30℃，加水并调PH至1-2，然后静置分层，有机层洗涤至中性并干燥，得到黄色油状物对氟苯甲酰乙酸乙酯；
（2）、把步骤（1）得到的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反应容器中进行搅拌，在20-30℃下反应48h，反应结束后过滤，滤饼水洗后抽干得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；
（3）、把步骤（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯投入反应容器中进行搅拌，加热至回流反应8h，反应结束后反应物冷却至50℃以下，减压浓缩至干，然后降温至20-30℃，残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌溶解后静置分液，有机层洗涤至中性并干燥，最后用异丙醇重结晶得白色固体4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；
（4）、把步骤（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入二氯甲烷，然后将混合物滴加到冰水中，保持温度0-10℃，再调节pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有机层，有机层干燥，用无水乙醇重结晶，得到白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶；
（5）、把步骤（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应14h，反应结束后冷却至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中静置，分出水层，有机层洗涤至中性，然后用盐酸提取，盐酸层调节PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层洗涤至中性并干燥，用无水乙醇重结晶得布南色林产品。
所述的步骤（1）中的乙醇钠和无水乙醇的质量比为1 : 2.8-3.0；所述的对氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇钠的摩尔比为2.4-2.6 ：2-2.1 ：1.9-2.1。
所述步骤（2）中的乙醇选用体积百分比为95%的乙醇，所述的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的质量比为1 : 4.5-4.6 : 2.4-2.5。
所述步骤（3）中的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯的质量比为1 : 0.6-0.8 : 1.6-1.8 : 17.3-17.5；所述的步骤（3）中二氯甲烷的用量为其与3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）的质量比为20-25:1；所述的二氯甲烷和水的体积比为1 : 0.16-2.0。
所述步骤（4）中的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物的质量比为1 : 1.4-1.5；所述的步骤（4）中二氯甲烷的用量为其与4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮质量比为10-11 ：1。
所述步骤（5）中的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪的质量比为1 : 0.5-0.6 ： 1-1.1；所述的步骤（5）中静置用的乙酸乙酯的用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比为18-20 : 1；所述的盐酸选用5摩尔/升的盐酸，用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比3.6-3.8 : 1，且分两份进行提取；所述的步骤（5）中提取用的乙酸乙酯的用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比为30-35:1，且分三份进行提取。
所述的步骤（1）中的调整PH值选用体积浓度为10%的盐酸。
所述的步骤（1）和步骤（3）中的洗涤均采用饱和碳酸氢钠溶液和水依次进行洗涤，所述的步骤（1）和步骤（3）中的干燥均采用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。
所述的步骤（4）调节PH值采用体积浓度为25%的氨水；
所述的步骤（5）采用水进行洗涤，干燥均采用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。
本发明的优点：
本发明制备的布南色林质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种布南色林的制备方法，包括如下步骤：
（1）、将136.1g乙醇钠加入到500mL无水乙醇中进行搅拌溶解，待温度冷却至20-30℃时滴加260mL乙酰乙酸乙酯进行搅拌30min，搅拌结束后减压浓缩溶剂至干，残留物中加入420g对氟苯甲酸乙酯，加热至150℃反应6h，反应结束后冷却至20-30℃，加250mL水并用体积浓度为10%的盐酸调PH至1-2，然后静置分层，有机层以饱和碳酸氢钠溶液150mL×2洗涤，再以水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物对氟苯甲酰乙酸乙酯；收量约418g，收率约80%；
（2）、把100g步骤（1）得到的对氟苯甲酰乙酸乙酯、500mL氨水和300mL 95%乙醇投入反应容器中进行搅拌，在20-30℃下反应48h，反应结束后过滤，滤饼水洗后抽干得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；收量约77g，收率90%；
（3）、把60g步骤（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、41.8g环辛酮、101.6g对甲苯磺酸和1200mL甲苯投入反应容器中进行搅拌，加热至回流反应8h，反应结束后反应物冷却至50℃以下，减压浓缩至干，然后降温至20-30℃，残留物中加入1000mL二氯甲烷和180mL水，搅拌溶解后静置分液，有机层以饱和碳酸氢钠溶液180mL×2洗涤，再用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，残留物使用异丙醇重结晶得白色固体4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；收量约72g，收率80%；
（4）、把31.4g步骤（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、32.7mL苯膦酰二氯化物投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入250mL二氯甲烷，然后将混合物滴加到100mL冰水中，滴加过程保持温度0~10℃，滴加结束后，用25%氨水调节pH至8.5，最后以二氯甲烷30mL×2提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩至干，残留物用无水乙醇重结晶，得到白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶；收量约33.4g，收率95%；
（5）、把24.7g步骤（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、13.6g碘化钾和34mL N-乙基哌嗪投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应14h，反应结束后冷却至20-30℃，倒入500mL乙酸乙酯和100mL水混合液中静置，分出水层，有机层用水洗涤至中性，然后用5摩尔/升的盐酸250mL×2提取，合并盐酸层，盐酸层以85mL饱和碳酸钾溶液调PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯300mL×3提取，合并乙酸乙酯层，水洗至中性，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干，残留物加入无水乙醇重结晶，过滤得白色固体布南色林产品；收量约23g，收率73.4%；
。
Claims (10)
1.一种布南色林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、将乙醇钠加入到无水乙醇中进行搅拌溶解，待温度冷却至20-30℃时加入乙酰乙酸乙酯进行搅拌30min，搅拌结束后减压浓缩溶剂至干，残留物中加入对氟苯甲酸乙酯，加热至150℃反应6h，反应结束后冷却至20-30℃，加水并调PH至1-2，然后静置分层，有机层洗涤至中性并干燥，得到黄色油状物对氟苯甲酰乙酸乙酯；
（2）、把步骤（1）得到的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反应容器中进行搅拌，在20-30℃下反应48h，反应结束后过滤，滤饼水洗后抽干得粗品，粗品用无水乙醇进行重结晶，得到白色固体3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；
（3）、把步骤（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯投入反应容器中进行搅拌，加热至回流反应8h，反应结束后反应物冷却至50℃以下，减压浓缩至干，然后降温至20-30℃，残留物中加入二氯甲烷和水，搅拌溶解后静置分液，有机层洗涤至中性并干燥，最后用异丙醇重结晶得白色固体4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；
（4）、把步骤（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应1.5h，反应结束后冷却至20-30℃，加入二氯甲烷，然后将混合物滴加到冰水中，保持温度0-10℃，再调节pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有机层，有机层干燥，用无水乙醇重结晶，得到白色固体2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶；
（5）、把步骤（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反应容器中进行搅拌，加热至170℃反应14h，反应结束后冷却至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中静置，分出水层，有机层洗涤至中性，然后用盐酸提取，盐酸层调节PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，乙酸乙酯层洗涤至中性并干燥，用无水乙醇重结晶得布南色林产品。
2.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的乙醇钠和无水乙醇的质量比为1 : 2.8-3.0；所述的对氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇钠的摩尔比为2.4-2.6 ：2-2.1 ：1.9-2.1。
3.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的乙醇选用体积百分比为95%的乙醇，所述的对氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的质量比为1 : 4.5-4.6 : 2.4-2.5。
4.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、环辛酮、对甲苯磺酸和甲苯的质量比为1 : 0.6-0.8 : 1.6-1.8 : 17.3-17.5；所述的步骤（3）中二氯甲烷的用量为其与3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）的质量比为20-25:1；所述的二氯甲烷和水的体积比为1 : 0.16-2.0。
5.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物的质量比为1 : 1.4-1.5；所述的步骤（4）中二氯甲烷的用量为其与4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮质量比为10-11 ：1。
6.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪的质量比为1 : 0.5-0.6 ： 1-1.1；所述的步骤（5）中静置用的乙酸乙酯的用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比为18-20 : 1；所述的盐酸选用5摩尔/升的盐酸，用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比3.6-3.8 : 1，且分两份进行提取；所述的步骤（5）中提取用的乙酸乙酯的用量为其与2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶的质量比为30-35:1，且分三份进行提取。
7.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中的调整PH值选用体积浓度为10%的盐酸。
8.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）和步骤（3）中的洗涤均采用饱和碳酸氢钠溶液和水依次进行洗涤，所述的步骤（1）和步骤（3）中的干燥均采用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。
9.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）调节PH值采用体积浓度为25%的氨水。
10.根据权利要求1所述的一种布南色林的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）采用水进行洗涤，干燥均采用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150325 |