ES2363672T3 - TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR A3 DE ADENOSINA. - Google Patents

TRIAZOLO[1,5-a]QUINOLINAS COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR A3 DE ADENOSINA. Download PDF

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Zoltán SZLÁVIK
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Judit VARGÁNÉ SZEREDI
Michel Finet
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Abstract

Los compuestos de fórmula general (I), **(Ver fórmula)**en la que 5 R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R3 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o 10 un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno; R4 representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con 15 uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o 20 átomo de halógeno, o un grupo de fórmula general (a), **(Ver fórmula)**en la que R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b), en la que **(Ver fórmula)**R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6 o grupo hidroxilo; Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3; o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1; R5 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, R13 representa un grupo ciano, grupo aminocaronilo, grupo -CO-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado) o grupo carboxilo; X significa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR10-, o átomo de azufre, o átomo de oxígeno, o grupo -SO- o -SO2-, en el que R10 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6; n es un valor de cero, 1 ó 2; y sus sales, solvatos, N-óxidos, así como las sales y solvatos de los mismos.

Description

La presente invención se refiere a los ligandos del receptor de adenosina A3 de fórmula general (I), dentro de estos favorablemente a los antagonistas, a sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula general (I), sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, al uso de los compuestos de fórmula general (I), sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, a la preparación de los compuestos de fórmula general (I), sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, así como a nuevos compuestos intermedios de fórmula general (II), (VI), (XI), (XII) y (XV), y a la preparación de los mismos.
La adenosina es un componente bien conocido de varias moléculas endógenas biológicamente activas (ATP, NAD+, ácidos nucleicos). Además, desempeña una función reguladora importante en muchos procesos fisiológicos. El efecto de la adenosina sobre la función cardíaca se descubrió ya en 1929. (Drury y Szentgyörgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). La identificación de un número creciente de funciones fisiológicas mediadas por la adenosina y el descubrimiento de nuevos subtipos de receptores de adenosina abren posibilidades para la aplicación terapéutica de ligandos específicos (Poulse, S. A. y Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).
Hasta la fecha, los receptores de adenosina se han clasificado en tres clases principales: A1, A2 y A3. El subtipo A1 es parcialmente responsable de la inhibición de la adenilato ciclasa por acoplamiento a la proteína de membrana Gi, influye parcialmente en otros sistemas de segundos mensajeros. El subtipo de receptor A2 se puede subdividir en otros dos subtipos, A2a y A2b, cuyos receptores estimulan la actividad de la adenilato ciclasa. La secuencia de receptores de adenosina A3 se ha identificado recientemente a partir de la genoteca de ADNc de testículo de rata. Más tarde se demostró que corresponde a un nuevo receptor funcional de adenosina. La activación de los receptores A3 está conectada también con varios sistemas de segundos mensajeros, como por ejemplo la inhibición de la adenilato ciclasa y la estimulación de la fosfolipasa C y D.
Los receptores de adenosina se encuentran en varios órganos y regulan sus funciones. Tanto los receptores A1 como A2a tienen funciones importantes en el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. En el SNC la adenosina inhibe la liberación de transmisores sinápticos, cuyo efecto está mediado por receptores A1. En el corazón, también los receptores A1 median los efectos inotrópicos, cronotrópicos y dromotrópicos negativos de la adenosina. Los receptores de adenosina A2a, que están localizados en una cantidad relativamente alta en el cuerpo estriado, presentan una interacción funcional con los receptores de dopamina en la regulación de la transmisión sináptica. Los receptores de adenosina A2a en las células musculares lisas y endoteliales son responsables de la vasodilatación inducida por adenosina (Baraldi P G et al. Chem. Rev. 2008, 108, 238-263).
Basándose en la identificación del ARNm, los receptores A2b de adenosina están ampliamente distribuidos en diferentes tejidos. Se han identificado en casi todos los tipos celulares, pero su expresión es más elevada en el intestino y en la vejiga. Este subtipo probablemente también tiene una función reguladora importante en la regulación del tono muscular liso de los vasos sanguíneos y tiene un papel en la función de los mastocitos (Volpini R et al. Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 427-443).
Los niveles de expresión de los receptores de adenosina A3 son bastante bajos comparado con los otros subtipos y muy dependientes de la especie. Los receptores de adenosina A3 se expresan principalmente en el sistema nervioso central, testículos y sistema inmunitario, y parece que están implicados en la modulación de la liberación de mediador de los mastocitos en la reacción de hipersensibilidad inmediata y en la migración de granulocitos neutrófilos (Y.Chen et al., Science 2006,314:1792-1795).
Para uso terapéutico es esencial asegurar que las moléculas son selectivas frente a otros receptores de adenosina, y por lo tanto no se unen, o se unen solo en el caso de una concentración muy alta a los subtipos A1, A2a y A2b del receptor de adenosina.
Los antagonistas de A3 publicados hasta ahora en la bibliografía, pertenecen a los grupos de flavonoides, derivados de 1,4-dihidropiridina, tiazolonaftiridinas, tiazolopirimidinas y aminoquinolinas. Sin embargo, muchos de los antagonistas eficaces y selectivos para subtipos de adenosina son de carácter fuertemente lipófilo, y por consiguiente, tienen poca solubilidad acuosa. Esta propiedad impide su aplicación in vivo. Como se ve en la bibliografía, está aumentando el número de estudios dirigidos a la preparación de antagonistas del receptor de adenosina A3 solubles en agua (Ch. E. Müller et al., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi et al., J. Med. Chem. 45:3579, 2002).
La solicitud de patente WO 03/053968 describe derivados de triazolo-quinolina, un nuevo grupo estructural de antagonistas de adenosina A3 eficaces. Los compuestos de fórmulas generales (1) y (1a) de la solicitud de patente WO 03/053968 son antagonistas de adenosina A3 con alta selectividad.
imagen1
La solicitud de patente de número de publicación WO 03/053968 reivindica compuestos de las fórmulas generales
(1) y (1a), en las que
R1' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R3'
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, grupo tienilo o grupo furilo, opcionalmente sustituido con uno o más de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R6'
representa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, grupo aminocarbonilo, grupo alcoxi(C1-4)-carbonilo o grupo carboxilo;
R7'
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo, furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o uno o más de grupo alquilo C1-4 lineal
o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno,
R8', R9', R10' y R11'
independientemente significan un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno; o
R8' y R11' representan un átomo de hidrógeno y R9' y R10' juntos forman un grupo metilendioxi;
representa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR8'-, o un átomo de azufre o un átomo de oxígeno o un grupo sulfo o un grupo sulfoxi, en el que R8’ representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
n tiene un valor cero, 1 ó 2,
y sus sales, solvatos e isómeros ópticamente activos, y las sales y solvatos de los mismos.
Estos compuestos tienen también la característica desventajosa de que se disuelven muy poco en agua, a veces en absoluto, lo cual hace difícil su posibilidad de formación de fármaco.
Los autores de la invención tenían como objetivo preparar nuevos ligandos de adenosina A3 con esqueleto de quinolina, dentro de estos favorablemente antagonistas que tienen un efecto antagonista fuerte y son selectivos con el receptor A3, es decir inhiben el receptor A3 en una concentración mucho menor comparado con los receptores A1, A2a y A2b. Los autores de la invención también tenían como objetivo que la estabilidad, biodisponibilidad, metabolismo, índice terapéutico, toxicidad y solubilidad de los nuevos compuestos, permita su desarrollo en un medicamento. Un objetivo adicional era que los compuestos, debido a su absorción entérica favorable, se pudieran administrar por vía oral.
Los autores de la invención han encontrado que los compuestos de fórmula general (I), en la que
imagen1
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R3
5 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de
10 nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno;
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
15 un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (a),
imagen1
20 en la que R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6 o grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con 1 ó 2, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo 25 carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b),
imagen1
en la que
R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6 o grupo hidroxilo;
Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo -NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal
o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3;
o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
R5
representa átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano, o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno;
R13
representa un grupo ciano, grupo aminocarbonilo, grupo -CO-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado) o grupo
carboxilo; significa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR10-, o átomo de azufre, o átomo de oxígeno, o grupo -SO- o -SO2-, en el que R10 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
n es un valor de cero, 1 ó 2; y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos, cumplen los criterios
anteriores, tienen mejor solubilidad que los derivados de triazolo-3-cianoquinolina conocidos, y al mismo tiempo retienen el fuerte efecto antagonista de la adenosina A3 y la selectividad. Además, los autores de la invención han encontrado que los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la
invención, presentan efecto antiinflamatorio destacado.
Una ventaja adicional de los compuestos de fórmula general (I) es que tienen propiedades metabólicas muy favorables. El anillo de triazol es estable, y durante su metabolismo no se forman aminas aromáticas indeseadas. Otra ventaja de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, es que tienen
propiedades farmacocinéticas favorables. Los significados detallados de los sustituyentes anteriores son los siguientes: Por átomo de halógeno se entiende átomo de cloro, flúor, yodo o bromo. Por un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, se entiende un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
butilo secundario, butilo terciario, preferiblemente un grupo etilo o metilo.
Por un grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, se entiende un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario, preferiblemente un grupo etoxi o metoxi. Por un grupo cicloalquilo C3-6, se entiende un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Por un grupo acilo C1-5 se entiende un grupo formilo, acetilo, propionilo, 2-metil-propionilo, butirilo o valerilo. Por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno, se entiende un anillo
aromático o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o completamente saturado, p. ej., anillo de pirrol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tertazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, pirrolina, imidazolina, pirazolina. El anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4, o grupo alcoxi o grupo hidroxilo o con un átomo de halógeno.
El heterociclo que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, puede ser un anillo aromático, heterociclo insaturado, parcialmente saturado o saturado, por ejemplo anillo de oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina. El anillo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o grupo alcoxi C1-4, o grupo hidroxilo o con un átomo de halógeno.
El grupo (b) es preferiblemente grupo pirrolidino, piperidino, piperazino, 4-metilpiperazino, 4-acetilpiperazino, 4acetilmetilpiperazino, 4-etoxietilpiperazino, 4-bencilpiperazino, morfolino o 2,6-dimetilmorfolino.
Por sales de los compuestos de fórmula general (I) se entiende sales dadas con ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales preferidas son aquellas con ácidos farmacéuticamente aceptados, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico. Las sales formadas durante la purificación o el aislamiento, p. ej. metanosulfonatos y tetrafluoroboratos también son objeto de la invención.
Por solvatos se entiende los solvatos dados con diferentes disolventes, como por ejemplo con agua, etilmetilcetona
o etanol.
Los átomos de nitrógeno en el anillo de triazolo-quinolina u opcionalmente en los sustituyentes R3, R4 o R5 pueden estar oxidados a los N-óxidos.
Por isómeros se entiende isómeros estructurales o estereoisómeros. Los isómeros estructurales pueden ser tautómeros que están en equilibrio, o pueden ser desmótropos aislados, que también son objeto de la invención. Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos (p. ej., dependiendo de los significados de R1, R2 y R3), por lo tanto, pueden existir en forma de isómeros ópticos, enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo los racematos, también son objeto de la invención.
Un grupo más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R3
representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6, o
un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (a), en la que
R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
un grupo de fórmula general (b), en la que
R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6; Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal
o ramificado)- o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3;
o es un valor de 1, 2 ó 3;
p es un valor de cero o 1;
r es un valor de cero o 1;
t es un valor de cero o 1;
R5 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo, furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno,
R13
representa un grupo ciano, grupo aminocaronilo, grupo -CO-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado) o grupo
carboxilo; significa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR10-, o átomo de azufre, o átomo de oxígeno, o grupo -SO- o -SO2-, en el que R10 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
n es un valor de cero, 1 ó 2;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros, así como las sales y solvatos de los mismos.
Un grupo adicional más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
R3
representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado o átomo de halógeno;
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (a), en la que
R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6 o grupo bencilo, o
un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con 1 ó 2, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 o grupo cicloalquilo C3-6;
Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12-, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal
o ramificado)- o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3;
o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
R5
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R13
representa un grupo ciano;
significa un grupo -NH-;
n es un valor de cero, 1 ó 2;
y sus sales, solvatos e isómeros, y las sales y solvatos de los mismos.
Otro grupo más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos,
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R3
representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado o átomo de halógeno;
R4
representa un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un nitrógeno o un grupo de fórmula general (a), en la que R6 y R7 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; Z significa un átomo de oxígeno, o grupo -NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno; m es un valor de 2;
o es un valor de 2; p es un valor de cero o 1;
r es un valor de cero o 1;
t es un valor de cero; R5
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R13
representa un grupo ciano;
significa un grupo -NH-;
n es un valor de cero, 1 ó 2;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos.
Otro grupo más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos,
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R3
representa un grupo fenilo, o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (a), en la que
R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
un grupo de fórmula general (b), en la que
R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal
o ramificado)- o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3;
o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
R5
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R13
representa un grupo ciano;
significa un grupo -NH-;
n es un valor de cero, 1 ó 2;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos.
Otro grupo más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos,
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo; R3 representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de
grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (a), en la que
R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
un grupo de fórmula general (b), en la que
R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal
o ramificado)- o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 1, 2 ó 3;
o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
R5
representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
R13
representa un grupo ciano;
X significa un grupo -NH-;
n es un valor de cero, 1 ó 2;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos.
Un grupo adicional estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos
en los que
R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
R3
representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
R4
representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o
un grupo de fórmula general (a), en la que R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o
un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; Z signfica un átomo de oxígeno, o grupo -NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo C3-6 cicloalquilo, grupo bencilo, o grupo -CH2-acetilo, grupo -CH2-CH2O-CH2-CH3 o grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 2;
o es un valor de 2; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero;
R5
representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
R13
representa un grupo ciano;
X significa un grupo -NH-;
n es un valor de 1;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos. Un grupo incluso más estrecho de compuestos de fórmula general (I) está formado por aquellos,
en los que
R1
representa un átomo de hidrógeno;
R2
representa un átomo de hidrógeno;
R3
representa un grupo fenilo, o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
R4
representa un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 representan un grupo metilo; Z significa un átomo de oxígeno, o grupo NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo
metilo o grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno; m es un valor de 2;
o es un valor de 2; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero;
R5
representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
R13
representa un grupo ciano;
significa un grupo -NH-;
n es un valor de 1;
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos.
Son representativos de los compuestos de fórmula general (I), p. ej. los siguientes compuestos:
-
2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(4-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-trans-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(pyridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(3-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo [1,5-a]quinolina,
-
2-(3-metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilinetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
y sus sales, solvatos, N-óxidos e isómeros y las sales y solvatos de los mismos. Son representativas de las sales de los compuestos de fórmula general (I), p. ej. los siguientes compuestos:
-hidrocloruro de 2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
- hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina, -hidrogenosulfato de 2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5
a]quinolina, -maleato de 2-(piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-
hemifumarato de 2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
monohidrato,
-
hemifumarato de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
hemihidrato,
-hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-maleato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-hidrogenosulfato de 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-hidrocloruro de 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
-hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-α]quinolina.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos los compuestos de fórmula general (I) o sus isómeros, sales y solvatos, que, preferiblemente, son composiciones orales, pero también son objeto de la invención las formulaciones inhalables, parenterales y transdérmicas. Las composiciones farmacéuticas anteriores pueden ser sólidas o líquidas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, parches, soluciones, suspensiones o emulsiones. Las composiciones sólidas, primero de todo los comprimidos y las cápsulas, son las formas farmacéuticas preferidas.
Las composiciones farmacéuticas anteriores se preparan aplicando excipientes farmacéuticos usados habitualmente en la industria farmacéutica y mediante operaciones tecnológicas habituales.
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, se pueden usar para el tratamiento de patologías en las que el receptor A3 desempeña una función en la evolución de la enfermedad.
Los compuestos que tienen un efecto selectivo en el receptor A3 pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de disfunciones del corazón (Y. Guo et al., J. Mol. Cell Cardiol. 2001,33:825-30, R.G. Black et al. Circ Res. 2002, 91:165-72.), ojos, el riñón (H.T. Lee et al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006, 291:R959-69), el sistema respiratorio, articulaciones (L. Madi, J. Rheumatol. 2007,34:20-6), el tracto gastrointestinal (L. Antonioli et al. Inflamm. Bowel Dis. 2007 Nov 16, L. Rybaczyk et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A-246) y el sistema nervioso central (G.J Chen et al. J. Neurosci. Res. 2006, 84:1848-55). Inhiben la desgranulación de los mastocitos, inhiben la producción de las citoquinas, disminuyen la presión interna en los ojos, la liberación de TNFα, impiden la migración y activación de granulocitos eosinófilos y neutrófilos, y otras células inflamatorias, inhiben la constricción de los músculos lisos de las vías aéreas e impiden la infiltración del plasma sanguíneo a través de los vasos sanguíneos. Por inhibición del receptor de adenosina A3, se pueden curar patologías que están relacionadas con la producción de mucina incrementada (p. ej., asma y EPOC).
Los mastocitos desempeñan una función clave en los mecanismos patológicos no solo de la alergia y el asma, sino también del síndrome del intestino irritable (SII). Los mastocitos traducen las señales de estrés que se han transmitido a través del eje cerebro-intestino en liberación de mediadores proinflamatorios que pueden producir la estimulación de las terminaciones nerviosas que podrían afectar a los terminales nerviosos aferentes y cambiar su percepción, afectar a la motilidad intestinal, aumentar la permeabilidad intestinal, y en individuos susceptibles, modular la inflamación (World J. Gastroenterol. 2007, 22:3027-30). Un subgrupo de pacientes con SII tienen un número mayor de mastocitos en la mucosa colónica (Gut 2008, 57:468-473). Además, los mastocitos activados en la proximidad de los nervios colónicos se correlacionan con el dolor abdominal y la hipersensibilidad visceral en pacientes con diarrea en el SII (Gastroenterology 2004, 126:693-702, J. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 21(1 Pt 1):718.). Los mastocitos están tanto en la regulación paracrina como autocrina de la adenosina en parte a través del receptor de adenosina A3 de mastocitos.
Basándose en los efectos anteriores, los antagonistas del receptor de adenosina A3 pueden ser terapéuticamente útiles como medicamentos antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresivos, antirreumáticos, antiglaucómicos, antiinflamatorios en enfermedades irritables e inflamatorias del intestino, antiEPOC, protectores de la función renal, para la prevención de tumores, antiparkinsonianos y estimuladores de la función cognitiva. También pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de las siguientes enfermedades: lesión del músculo cardiaco durante la reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dificultad para respirar, reacciones alérgicas (e.g. rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, esclerodermia, artritis), otras enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias del intestino (EII) incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, síndrome del
5 intestino irritable (SII), enfermedad de Addison, psoriasis, enfermedades de las articulaciones, hipertonia, funciones neurológica anormales, glaucoma y diabetes (Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; TiPS 21:456, 2000, Am. J. Resp.Cell Mol. Biol. 35: 549, 2006).
Los compuestos de la presente invención se pueden usar de forma favorable en el tratamiento de disfunciones tales como el asma (Clin. Exp. Allergy 32:824, 2002; J. Allergy. Clin. Immuno., 114:737, 2004), EPOC (Am. J. Respir. Crit.
10 Care Med., 173:398, 2006), SDRA, glaucoma (Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 46, 2005,), tumor, EII, SII (World J. Gastroenterol. 2007, 22:3027-30.), dolor alérgico e inflamatorio (Pain 121:105, 2006), artritis reumatoide (J. Rheumatol. 34:20-6, 2007), isquemia, hipoxia, arritmia cardiaca, enfermedades renales y enfermedades del estado de ánimo (JPET Fast Forward. publicado el 25 de abril, 2007 como DOI:10.1124/jpet.107.121665).
15 De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general
(I) en el tratamiento de las patologías anteriores. La dosis diaria sugerida es 1 -100 mg de principio activo, dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad y del sexo, peso, etc., del paciente.
Un objeto adicional de la invención es la preparación de los compuestos de fórmula general (I) y de los compuestos intermedios de las fórmulas generales (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) y (XV).
20 Una parte de los compuestos intermedios de las fórmulas generales (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) y
(XV) usados en el procedimiento de acuerdo con la invención, son nuevos.
El procedimiento A) de la presente invención se resume en el esquema de reacción 1 (Figura 1).
De acuerdo con el procedimiento A) de la presente invención para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados dados antes, una sal de 1,2-diamino-azinio de fórmula
25 general (II),
imagen1
en la que R1, R2, R3, R4, R13, X y n tienen los significados dados antes y TsO-significa el anión p-tolueno-sulfonato, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula general (IV),
imagen1
30 en la que el significado de R5 es como se ha dado antes e Y representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno
o grupo alcoxi C1-4, preferiblemente con los cloruros o ésteres de ácidos adecuados (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985) y si se desea, los sustituyentes del compuesto de fórmula general (I) se transforman entre sí por un método conocido, y/o el compuesto de fórmula general (I) resultante se transforma en su sal, solvato, N-óxido, o se libera de su sal, solvato, y/o se resuelve en sus isómeros ópticamente activos, o el isómero ópticamente
35 activo se transforma en el compuesto racémico, y si se desea se separan los isómeros estructurales.
También se pueden usar aldehídos para el cierre del anillo. Como agente de ciclación se puede aplicar preferiblemente trietilamina en dimetilformamida, pero también se pueden usar otros agentes de este tipo conocidos en química orgánica. La ciclación se puede llevar a cabo en un intervalo amplio de temperatura, preferiblemente entre 20°C - 150°C.
El procedimiento B) de la presente invención se resume en el esquema de reacción 2 (Figura 2).
De acuerdo con la presente invención, para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que
R4
5 significa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido por un átomo de carbono, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de
10 azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (b), en la que si el valor de t es 1, entonces W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-, o si el valor de t es 0, entonces W representa un grupo -CH-, y los significados de Z, m, o, p, r, R8 y R9 son como se han definido antes,
15 y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n, son como se han definido antes,
en el procedimiento B/1) el derivado de triazol de fórmula general (V),
imagen1
en la que E representa un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonilo, y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se han definido antes, y un compuesto de fórmula general (VII),
R4-B(OH)2 (VII)
en la que el significado de R4 es como se ha definido antes para el procedimiento B), se hacen reaccionar en las condiciones de la reacción de Suzuki (A. Kotschy, G. Timári: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005), o
en el procedimiento B/2) un derivado de trialquilestaño-triazol de fórmula general (VI), en la que R14 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y los significados de R1, R2, R3 R5 R13, X y n son como se han definido antes, y el compuesto de fórmula general (VIII),
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R4-E (VIII)
en la que E representa un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonilo y el significado de R4 es como se ha 5 definido antes para el procedimiento B), se hacen reaccionar en las condiciones de la reacción de Stille (A. Kotschy,
G. Timári: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005);
y si se desea, los sustituyentes del compuesto de fórmula general (I) se transforman entre sí por un método conocido, y/o el compuesto de fórmula general (I) resultante se transforma en su sal, solvato, N-óxido, o se libera de su sal, solvato, y/o se resuelve en su isómero ópticamente activo, o el isómero ópticamente activo se transforma en
10 el compuesto racémico, y si se desea se separan los isómeros estructurales.
El procedimiento C) de la presente invención se resume en el esquema de reacción 3 (Figura 3).
De acuerdo con el procedimiento C) de la presente invención, para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n son como se han definido antes, un derivado de triazol de fórmula general (XII),
imagen1
en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se han definido antes, y un compuesto de fórmula general (XIII),
imagen1
en la que los significados de X, R1, R2 y R3 y n son como se han definido antes, se hacen reaccionar por un método conocido (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000) y si se desea, los sustituyentes del compuesto
20 de fórmula general (I) se transforman entre sí por un método conocido, y/o el compuesto de fórmula general (I) resultante se transforma en su sal, solvato, N-óxido, o se libera de su sal, solvato, y/o se resuelve en su isómero ópticamente activo, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico, y si se desea se separan los isómeros estructurales.
El procedimiento D) de la presente invención se resume en el esquema de reacción 4 (Figura 4).
25 De acuerdo con el procedimiento D) de la presente invención, para preparar los compuestos de fórmula general (I) en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n son como se han definido antes, también se puede usar un compuesto de fórmula general (XV),
imagen1
en la que los significados de X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 y n son como se han definido antes y TsO- significa el anión ptoluenosulfonato, que se cicla en presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente trietilamina o piridina, y si se desea, los sustituyentes del compuesto de fórmula general (I) se transforman entre sí por un método
5 conocido, y/o el compuesto de fórmula general (I) resultante se transforma en su sal, solvato, N-óxido, o se libera de su sal, solvato, y/o se resuelve en su isómero ópticamente activo, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico, y si se desea se separan los isómeros estructurales.
Los materiales de partida usados en los procedimientos anteriores y sus preparaciones se exponen a continuación.
Los compuestos de fórmula general (II),
10
imagen1
en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R13 y n son como se han definido antes y TsO- significa el anión ptoluenosulfonato, son materiales nuevos y se pueden preparar por varios métodos conocidos, entre otros, p. ej., los resumidos en el esquema de reacción 1 (figura 1), a partir de un compuesto de fórmula general (III),
imagen1
15 en la que los significados de X, R1, R2, R3, R4, R13 y n son como se han definido antes, por una reacción de Naminación conocida en química orgánica (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 376, 1976; G. Timári, Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Como agente para la N-aminación se aplica preferiblemente la O-tosil-hidroxilamina (TSH), pero también se pueden usar otros compuestos conocidos como agentes de N-aminación.
Los compuestos de fórmula general (III) se conocen en parte de la solicitud de patente de número de publicación WO 2005/009969 o se pueden preparar de forma análoga con el método descrito en la misma.
5 Los compuestos de fórmula general (III), en la que
R4
representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido por un átomo de carbono, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos
10 de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
un grupo de fórmula general (b), en la que
si el valor de t es 1, entonces W representa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-, o si el valor de t es 0, W 15 representa un grupo -CH-, y los significados de Z, m, o, p, r, R8 y R9 son como se han definido antes,
y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se han definido antes, se pueden preparar de forma análoga al procedimiento de versión B/1) de la invención usando un derivado de 6-halógeno-aminoquinolina conocido de la solicitud de patente WO 02/096879 o sus análogos, como material de partida.
Aquellos compuestos de fórmula general (V),
imagen1
20
en la que E representa un átomo de halógeno y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se han definido antes, se conocen parcialmente de la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 03/053968 o se pueden preparar de forma análoga al método descrito en la misma.
Aquellos compuestos de fórmula general (V), en la que E representa un grupo trifluorometanesulfonilo y los
25 significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos adecuados descritos en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 03/053968 o a partir de sus análogos, que contienen un grupo hidroxilo para el grupo E, por un método conocido en química orgánica (G. Timári, T. Soós, Gy. Hajós, A. Messmer, J. Nacsa and J. Molnár, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2831, 1996).
Los compuestos de fórmula general (VI), en la que R14 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se han definido antes, son compuestos nuevos. Los compuestos intermedios de fórmula general (VI) se pueden preparar por varios métodos conocidos, p. ej., de acuerdo con el esquema de reacción 2 (Figura 2), a partir de un compuesto de fórmula general (V) por procedimientos conocidos en química orgánica (A. Kotschy, G. Timári: Heterocycles from Transition Metal Catalysis. Springer, 2005, documento WO 2006/051341). Para formar el grupo trialquilestannato, se usa preferiblemente hexametildiestannato.
imagen1
Los compuestos de fórmula general (XII),
imagen1
10 en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se han definido antes, son compuestos nuevos. Los compuestos de fórmula general (XII), en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula general (XI),
imagen1
en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se han definido antes, por métodos conocidos (D.L. Leysen, J. 15 Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) de acuerdo con el esquema de reacción 3 (Figura 3).
Los compuestos de fórmula general (XI), en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se han definido antes, son compuestos nuevos. Para su preparación una sal de 1,2-diamino-azinio de fórmula general (X),
imagen1
en la que los significados de R4 y R13 son como se han definido antes y TsO- representa el anión p-toluenosulfonato, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (IV),
imagen1
5 en la que el significado de R5 es como se ha definido antes e Y representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-4, preferiblemente con los cloruros o ésteres de ácido adecuados (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985). También se pueden usar aldehídos para el cierre del anillo.
Como agente de ciclación se aplica preferiblemente trietilamina en dimetilformamida, pero también se pueden usar otros agentes de este tipo conocidos en química orgánica. La ciclación se puede llevar a cabo en un intervalo amplio
10 de temperatura, preferiblemente entre 20°C -150°C.
Los compuestos de fórmula general (X) en la que los significados de R4 y R13 son como se han definido antes, son compuestos nuevos, y se pueden preparar por varios métodos conocidos, p. ej., de acuerdo con el esquema de reacción 3 (Figura 3), a partir de un compuesto de fórmula general (IX),
imagen1
15 en la que los significados de R4 y R13 son como se han definido antes, por reacción de N-aminación conocida en química orgánica (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1., 376, 1976, G. Timári, Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Como agente para la N-aminación se aplica preferiblemente la O-tosil-hidroxilamina (TSH), pero también se pueden usar otros compuestos conocidos como agentes de Naminación.
20 Los compuestos de fórmula general (IX) son parcialmente conocidos de la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 2005/009969 o se pueden preparar de forma análoga con el método descrito en la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 2005/009969, partiendo del ácido 2-nitrobenzoico que contiene el sustituyente R4 adecuado en la posición 5.
Los compuestos de fórmula general (XV), en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 y n tienen los significados definidos antes y TsO- significa el anión ptoluenosulfonato, son compuestos nuevos. Los compuestos intermedios de fórmula general (XV) se pueden preparar por varios métodos conocidos, p. ej. de acuerdo con el esquema de reacción 4 (Figura 4), a partir de un compuesto de fórmula general (XIV),
imagen1
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en la que los significados de X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 y n son como se han definido antes, por reacción de Naminación conocida en química orgánica (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 376, 1976, G. Timári. Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Como agente para la N-aminación se
10 aplica preferiblemente la O-tosil-hidroxilamina (TSH), pero también se pueden usar otros compuestos conocidos como agentes de N-aminación.
Los compuestos de fórmula general (XIV) son parcialmente conocidos de la solicitud de patente internacional de número de publicación WO 2005/009969 o se pueden preparar de forma análoga al método descrito en la solicitud de patente de número de publicación WO 2005/009969, a partir de los compuestos de fórmula general (III).
15 Procedimiento general para preparar N-óxidos:
La amina adecuada se disolvió en cloroformo y se añadió exceso de mCPBA en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la mezcla de reacción se extrajo con disolución de carbonato sódico al 10% y se evaporó la capa orgánica. El residuo sólido se purificó por cromatografía para dar los N-óxidos deseados.
Procedimiento general para preparar las sales:
20 A la disolución de la base adecuada, disuelta en tetrahidrofurano, se añadió una disolución en etanol de 1,2 equivalentes de ácido (ácido clorhídrico, ácido sulfurico, ácido fumárico, ácido maleico). El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con etanol frío para dar las sales deseadas.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmulas generales (I) (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) y (XV), su preparación y la actividad biológica de los compuestos de la fórmula general (I) se demuestran en los
25 siguientes ejemplos, sin limitar las reivindicaciones a los ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1.
2-(3-Metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 3-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b), en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolinio:
A la disolución de 3 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-morfolino-quinolina en 20 ml dimetilformamida, se añaden gota a gota 2,2 g de O-tosilhidroxilamina disuelta en 25 ml de diclorometano a 20°C en 15 minutos. Después de 5 horas de agitación, el material cristalino precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 3,8 g del compuesto del título (MH+: 376).
b.) 2-(3-Metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina:
Se disuelven 3,5 g de tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolinio en 50 ml etanol y se añaden a la disolución 12 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/litro y 2 g de 3metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,8 g del compuesto del título (MH+: 491).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,79-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,80-3,78 (m, 4H); 3,32-3,30 (m, 4H).
Ejemplo 1.2.
Hidrocloruro de la 2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-alquinolina
A la disolución de 0,4 g de 2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 30 ml de acetato de etilo, se añaden 5 ml de disolución de cloruro de hidrógeno en éter de concentración 4 mol/l. El material cristalino precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,42 g del compuesto del título (MH+: 491).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,82-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,82-3,78 (m, 4H); 3,43-3,30 (m, 4H)
Ejemplo 2.
2-(4-Metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 4-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b), en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) 2-(4-Metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazo[1,5-a]quinolina:
A la disolución de 3,5 g de tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(morfolin-4-il)quinolinio en 50 ml de etanol, descrito en el ejemplo 1, se añaden 12 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2 g de 4-metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,65 g del compuesto del título (MH+: 491).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,72 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,79-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,13 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 3,80-3,78 (m, 4H); 3,32-3,30 (m, 4H)
Ejemplo 2.2.
Hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido clorhídrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 2.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,81 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 7,82-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,80-3,78 (m, 4H); 3,36-3,32 (m, 4H)
Ejemplo 3.
2-(4-Metoxifenil)-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 4-metoxifenilo, R4 representa un grupo (b), en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa un átomo de oxígeno, el valor de m y o es 2, el valor de r y p es 1, R8 y R9 representan un grupo metilo, el valor de t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Ácido 2-nitro-5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzoico:
La mezcla de 5 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico y 15 ml de 2,6-dimetilmorfolina se agita a 120°C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se añaden 150 ml de acetato de etilo. El material cristalino amarillo precipitado se separa por filtración y se disuelve en 15 ml de agua. El pH de la mezcla se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se separa por filtración, se lava con agua y se seca para obtener 4,2 g del compuesto del título (MH+: 281).
b.) Ácido 2-amino-5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzoico:
La mezcla de 6 g de ácido 2-nitro-5-(2,6-dimetilmorfolin -4-il)benzoico, 15 ml de ciclohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de una almohadilla de Celite. Después de evaporar el filtrado, se obtienen 4,8 g del producto del título (MH+: 251).
c.) Anhídrido del ácido 5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)isatoico:
A la mezcla de 8,9 g de ácido 2-amino-5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)benzoico en 60 ml de dioxano, con agitación y enfriamiento con agua fría exterior, se añaden gota a gota 10 ml de difosgeno. La mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. De la mezcla de reacción fría se separa por filtración el material sólido y se lava con 50 ml de éter dietílico. El producto se agita durante 5 min en la mezcla de 50 ml de metanol y 5 ml de trietilamina, después se separa por filtración y se lava con 30 ml de metanol. Después de secar, se obtienen 7 g del producto del título (MH+: 277).
d.) 2-Amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina:
Se disuelven 4 g de malonitrilo en 50 ml de dimetilformamida. A la disolución se añaden, en varias porciones, 2,4 g de hidruro sódico al 60% en una dispersión en aceite. A la disolución transparente se añaden 8 g de anhídrido del ácido 5-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)isatoico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se diluye con 70 ml de agua y se extrae con 2 X 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora a vacío, el residuo sólido se disuelve en 20 ml de agua y el pH se ajusta a 6. El material precipitado se separa por filtración y se lava con agua. Después de secar, se obtienen 6,5 g del compuesto del título. (MH+: 299)
e.) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina:
La mezcla de 1,7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina y 3,4 ml de cloruro de fosforilo se agita a 120°C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con disolución de hidróxido sódico al 10%, y el material precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 1,5 g del compuesto del título (MH+: 317).
f.) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina:
Se agitan 3 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina y 6 ml de bencilamina a 125°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 ml de agua. El material precipitado se separa por filtración y se lava con 20 ml de agua. Después de secar, se obtienen 2,3 g del compuesto del título (MH+: 388).
g.) Tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolinio:
A la disolución de 3,2 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolina en 20 ml de dimetilformamida, se añaden gota a gota 2,2 g de O-tosilhidroxilamina en 25 ml de diclorometano a 20°C en 15 minutos. Después de 5 horas de agitación, el material cristalino precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 3,4 g del compuesto del título (MH+: 403).
h.) 2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina:
Se disuelven 3,5 g de tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)quinolinio en 50 ml de etanol y a esta disolución se añaden 12 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2 g de 4-metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,85 g del compuesto del título (MH+: 518).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,70 (ancho, 1H); 8,26 (d, 1H); 7,89-7,64 (m, 4H); 7,43-7,15 (m, 7H); 5,16 (d, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,77-3,74 (m, 4H); 2,41-2,38 (m, 2H); 1,2 (d, 6H)
Ejemplo 3.2.
Hidrogenosulfato de 2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5a]quinolina:
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido sulfúrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 3.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,70 (ancho, 1H); 8,42 (d, 1H); 7,91-7,64 (m, 4H); 7,53-7,25 (m, 7H); 5,26 (d, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,97-3,76 (m, 4H); 2,51-2,48 (m, 2H); 1,25 (d, 6H)
Ejemplo 4.
2-(Piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo piridin-4-ilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo metilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1-il)quinolinio
A la disolución de 3,7 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina en 20 ml de dimetilformamida, se añaden gota a gota 4,4 g de O-tosilhidroxilamina en 50 ml de diclorometano a 20°C en 15 minutos. Después de 5 horas de agitación, el material cristalino precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 3,3 g del compuesto del título (MH+: 404).
b.) 2-(Piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 3,2 g de ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1-il)quinolinio en 50 ml de etanol y a esta disolución se añaden 20 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2,1 g de piridin-4-carbaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,15 g del compuesto del título (MH+: 474). RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,77 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 8,12-7,64 (m, 6H); 7,43-7,05 (m, 5H); 5,13 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,46-3,34 (m, 4H); 2,53-2,46 (m, 4H); 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 4.2.
Maleato de 2-(piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]guinolina:
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido maleico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 4.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,78 (ancho, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,12-7,64 (m, 6H); 7,43-7,05 (m, 5H); 6,3 (s, 2H); 5,15 (d, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,46-3,34 (m, 4H); 2,51-2,46 (m, 4H); 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 5.
2-(4-Metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 4-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo metilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) 2-(4-Metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 3,2 g de ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1il)quinolinio, preparado de acuerdo con el ejemplo 4, en 50 ml de etanol, y a esta disolución se añaden 20 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2 g de 4-metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,1 g del compuesto del título (MH+: 504).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,65 (ancho, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,77-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,12 (d, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,36-3,34 (m, 4H); 2,53-2,49 (m, 4H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 5.2.
Hemifumarato de la 2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5a]quinolina monohidrato
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido fumárico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 5.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,81-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 6,75 (s, 1H); 5,14 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,36-3,34 (m, 4H); 2,53-2,49 (m, 4H); 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 6.
2-(3-Metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 3-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo metilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) 2-(3-Metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 3,3 g de ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1il)quinolinio, preparado de acuerdo con el ejemplo 4, en 50 ml de etanol, y a esta disolución se añaden 20 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2,1 g de 3-metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,15 g del compuesto del título (MH+: 504).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,79-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,12 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,36-3,34 (m, 4H); 2,53-2,49 (m, 4H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 6.2.
Hemifumarato de la 2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5a]quinolina hemihidrato
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido fumárico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 6.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,79-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 6,75 (s, 1H); 5,12 (d, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,36-3,34 (m, 4H); 2,53-2,49 (m, 4H); 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 7.
2-(3-Hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 3-hidroxifenilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo metilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) 2-(3-Hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 3,1 g de ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1il)quinolinio, preparado de acuerdo con el ejemplo 4, en 50 ml de etanol, y a esta disolución se añaden 20 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2 g de 3-hidroxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,05 g del compuesto del título (MH+: 490).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 9,61 (s, 1H); 8,68 (ancho, 1H); 8,23 (d, 1H); 7,79-7,64 (m, 4H); 7,43-7,05 (m, 7H); 5,12 (d, 2H); 3,36-3,34 (m, 4H); 2,53-2,49 (m, 4H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 7.2.
Hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido clorhídrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 7.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 9,61 (s, 1H); 8,78 (ancho, 1H); 8,26 (d, 1H); 7,81-7,64 (m, 4H); 7,48-7,05 (m, 7H); 5,16 (d, 2H); 3,46-3,34 (m, 4H); 2,55-2,49 (m, 4H); 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 8.
2-(3-Metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 3-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo acetilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Ácido 2-nitro-5-(piperazin-1-il)benzoico:
A la suspensión de 50 g de ácido 2-nitro-5-clorobenzoico en 750 ml de agua, se añaden 86 g de piperazina y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 20 horas. Después, la mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado y el material cristalino precipitado se separa por filtración y se seca para obtener 62 g del compuesto del título (MH+: 252)
b.) Ácido 2-nitro-5-(4-acetilpiperazin-1-il)benzoico:
Se añaden 30 g de ácido 2-nitro-5-(piparazin-1-il)benzoico a 250 ml de anhídrido acético y la mezcla se agita a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con 350 ml de agua-hielo, el material cristalino precipitado se separa por filtración y se seca para obtener 29 g del compuesto del título (MH+: 294)
c.) Ácido 2-amino-5-(4-acetilpiperazin-1-il)benzoico:
La mezcla de 7 g de ácido 2-nitro-5-(4-acetilpiparazin-1-il)benzoico, 15 ml de ciclohexeno y 3 g de Pd/C (10%) se calienta en 120 ml alcohol etílico a temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtra en caliente a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado se evapora para obtener 46,4 g del compuesto del título (MH+: 264)
d.) Anhídrido del ácido 5-(4-acetilpiperazin-1-il)isatoico:
A la mezcla de 18 g de ácido 2-amino-5-(4-acetilpiperazin-1-il)benzoico y 60 ml de dioxano, se añaden gota a gota 10 ml de difosgeno con agitación y enfriamiento con agua fría. Después, la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de enfriar, el material sólido se separa por filtración, se lava con 50 ml de éter dietílico y se seca. Se obtienen 24 g del compuesto del título (MH+: 290).
e.) 2-Amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-actilpiperazin-1-il)quinolina:
Se disuelven 4 g de malonitrilo en 50 ml de dimetilformamida y se añaden en varias porciones 2,4 g de dispersión de hidruro sódico al 60%. A la disolución transparente se añaden 8 g de anhídrido del ácido 5-(4-acetilpiperazin-1il)isatoico y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se diluye con 70 ml de agua y se extrae con 2 X 30 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se evapora hasta sequedad a presión reducida, el residuo sólido se disuelve en 20 ml de agua y el pH se ajusta a 6 con ácido acético. El material precipitado se separa por filtración y se lava con agua. Después de secar, se obtienen 6,5 g del compuesto del título (MH+: 312).
f.) 2-Amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolina:
La mezcla de 1,7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolina, 50 ml de acetonitrilo y 3,4 ml de cloruro de fosforilo se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con disolución de hidróxido sódico al 10%, y el precipitado resultante se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 1,5 g del compuesto del título (MH+: 330).
g.) 2-Amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolina:
Se agitan 5 g de 2-amino-3-ciano-4-cloro-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolina y 15 ml de bencilamina a 125°C durante 1
h. La mezcla de reacción después se vierte en 30 ml de agua, el precipitado resultante se separa por filtración, se lava con 20 ml de agua y se seca para obtener 4 g del compuesto del título (MH+: 401).
h.) 3-Metoxi-N-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida:
A la disolución de 1,2 g de 2-amino-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolina en 20 ml piridina, se añaden 1,5 g de cloruro de 3-metoxibenzoilo y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 30 g de hielo-agua y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,45 g del compuesto del título (MH+: 535).
i.) Tosilato de 1-amino-2-(3-metoxibenzoilamino)-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolinio:
A la disolución de 0,72 g de 3-metoxi-N-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-4-bencilamino-3-cianoquinolin-2-il]benzamida en 20 ml de dimetilformamida, se añaden gota a gota 0,6 g de O-tosilhidroxilamina en 25 ml de diclorometano a 20°C en 15 minutos. Después de 5 horas de agitación, el material cristalino precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,65 g del compuesto del título (MH+: 551).
j.) 2-(3-Metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina:
La disolución de 0,7 g de tosilato de 1-amino-2-(3-metoxibenzoilamino)-3-ciano-4-bencilamino-6-(4-acetilpiperazin-1il)quinolinio, 5 ml de piridina y 0,3 ml de DBU se calienta a la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se vierte en 15 ml de agua y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,15 g del compuesto del título (MH+: 532).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 7,89-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,38-3,35 (m, 4H); 2,63-2,59 (m, 4H); 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 8.2.
Hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo [1,5a]quinolina:
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido sulfúrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 8.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,78 (ancho, 1H); 8,38 (d, 1H); 7,91-7,64 (m, 4H); 7,63-7,05 (m, 7H); 5,17 (d, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,68-3,45 (m, 4H); 2,63-2,59 (m, 4H); 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 9. 2-(3-Metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R5 representa un grupo 3-metoxifenilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un átomo de hidrógeno, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) 2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se calientan 0,24 g de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 8 ml de disolución de ácido clorhídrico de concentración 3 N a la temperatura de reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se neutraliza con disolución de hidróxido sódico al 10% y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,1 g del compuesto del título (MH+: 490).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,11 (ancho, 1H); 7,89-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,38-3,35 (m, 4H); 2,63-2,59 (m, 4H).
Ejemplo 9.2. Maleato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido maleico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 9.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,02 (ancho, 1H); 7,89-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 6,32 (s, 2H); 5,13 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,38-3,35 (m, 4H); 2,63-2,59 (m, 4H).
Ejemplo 10. 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo fenilo, R4 representa el grupo piridin-3-ilo, R5 representa un grupo fenilo, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodoquinolinio
Se agitan 0,62 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodoquinolina durante 40 minutos en 10 ml de dimetilformamida en presencia de 1 g de carbonato de potasio sólido, y después se añade gota a gota la disolución de 0,6 g de O-tosilhidroxilamina en 14 ml de diclorometano. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, el material sólido precipitado se separa por filtración y se seca para obtener 0,57 g del compuesto del título (MH+: 327).
b.) 2-fenil-7-yodo-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 0,32 g de tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodoquinolinio en 15 ml de etanol y a esta disolución se añaden 2 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 0,16 g de benzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se lava con etanol y agua. Después de secar, se obtienen 0,34 g del compuesto del título (MH+: 413).
c.) 2-fenil-7-yodo-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
A la disolución de 5 g de 2-fenil-7-yodo-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 50 ml de acetonitrilo, se añaden 9 g de cloruro de fosforilo y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 500 ml de agua-hielo, el material sólido se separa por filtración y se seca para obtener 5 g del compuesto del título (MH+: 431).
d.) 2-fenil-7-yodo-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se mezclan 2,5 g de 2-fenil-7-yodo-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina y 10 g de bencilamina y se agitan a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con una mezcla de éter dietílico-hexano y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 1,88 g del compuesto del título (MH+: 562).
e.) 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
A la suspensión de 0,6 g de 2-fenil-7-yodo-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 10 ml de dimetoxietano, se añaden 0,1 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), 0,25 g de ácido piridina-3-borónico y 10 ml de disolución de hidrogenocarbonato sódico de concentración 1 mol/l. La mezcla de reacción se agita en atmósfera de argón a la temperatura de reflujo durante 5 horas, después se evapora y el residuo se trata con acetato de etilo. El material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,3 g del compuesto del título (MH+: 453).
El compuesto anterior también se puede preparar de la siguiente forma:
f.) 2-fenil-7-trimetilestanil-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
La disolución de 0,25 g de 2-fenil-7-yodo-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina, 0,6 g de hexametildiestanato y 0,1 g de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en 3 ml de dioxano se calienta a la temperatura de reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Después, el disolvente se separa y el residuo se trata con éter dietílico. El material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,24 g del compuesto del título (MH+: 539).
g.) 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s,triazolo[1,5-a]quinolina
A una disolución de 0,2 g de 2-fenil-7-trimetilestanil-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 10 ml de dimetilformamida, se añaden 0,05 g de tetrakistrifenilpaladio(0) y 0,1 g de 3-bromopiridina. La disolución se agita a 100ºC en atmósfera de nitrógeno. El disolvente después se separa a presión reducida y el residuo se trata con acetato de etilo. El material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,1 g del compuesto del título (MH+: 453).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,12-7,91 (m, 4H); 7,89-7,64 (m, 5H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H).
Ejemplo 10.2.
Hidrogenosulfonato de 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido sulfúrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 10.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,78 (ancho, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,32-7,96 (m, 4H); 7,89-7,74 (m, 5H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,17 (d, 2H).
Ejemplo 11.
2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo piridin-2-ilo, R4 significa el grupo (b) en el que W representa un átomo de nitrógeno, Z representa el grupo NR12, en el que R12 significa un grupo metilo, el valor de m y o es 2, el valor de r, p y t es 0, R5 representa un grupo fenilo, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1-il)quinolinio
A la disolución de 3,7 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina en 20 ml de dimetilformamida, se añaden gota a gota 4,4 g de O-tosilhidroxilamina en 50 ml de diclorometano a 20°C en 15 minutos. Después de 5 horas de agitación, el material cristalino precipitado se separa por filtración para obtener 3,1 g del compuesto del título (MH+: 315).
b.) 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 3,1 g de ditosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-(4-amino-4-metilpiperazin-4-io-1-il)quinolinio en 50 ml de etanol y a esta disolución se añaden 20 ml de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 2 g de benzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se recristaliza en dimetilformamida. Después de secar, se obtienen 1,15 g del compuesto del título (MH+: 385).
c.) 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
La mezcla de 1,5 g de 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina y 3,4 ml de cloruro de fosforilo se calienta a 120°C durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se vierte en 30 g de hielo, el pH de la mezcla se ajusta a 8 con disolución de hidróxido sódico al 10%, y el precipitado resultante se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 1,3 g del compuesto del título (MH+: 403).
d.) 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se agita 1 g de 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 5 ml de 2(aminometil)piridina a temperatura ambiente durante 2 horas, y después la mezcla de reacción se diluye con 20 ml de agua y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 1,1 g del compuesto del título (MH+: 475).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,19-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,383,35 (m, 4H); 2,63-2,59 (m, 4H); 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 11.2.
Hidrocloruro de 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido clorhídrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 11.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,78 (ancho, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,29-7,64 (m, 4H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,15 (d, 2H); 3,383,35 (m, 4H); 2,73-2,59 (m, 4H); 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 12.
2-(3-Metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
En la fórmula general (I) R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un grupo piridin-4-ilo, R4 representa un grupo piridin-3-ilo, R5 representa un grupo 3-metoxifenilo, R13 representa un grupo ciano, X representa un grupo NH y el valor de n es 1.
a.) Tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodo-quinolinio
Se agitan 0,62 g de 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodoquinolina en 10 ml de dimetilformamida con 1 g de carbonato potásico sólido durante 40 minutos. Después, se añaden gota a gota 0,6 g de O-tosilhidroxilamina en 14 ml de diclorometano a la mezcla de reacción. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. El material cristalino precipitado se separa por filtración y se seca para obtener 0,57 g del compuesto del título (MH+: 327).
b.) 2-(3-Metoxifenil)-7-yodo-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se disuelven 0,32 g de tosilato de 1,2-diamino-3-ciano-4-hidroxi-6-yodoquinolinio, preparado en el ejemplo 10, en 15 ml etanol y a esta disolución se añaden 2 ml de disolución de etilato sódico en etanol de concentración 1 mol/l y 0,16 g de 3-metoxibenzaldehído. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante 1 hora. El material sólido precipitado se separa por filtración y se lava con etanol y agua. Después de secar, se obtienen 0,33 g del compuesto del título (MH+: 442).
c.) 2-(3-metoxifenil)-7-yodo-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
A la disolución de 5 g de 2-(3-metoxifenil)-7-yodo-9-hidroxi-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 50 ml de acetonitrilo, se añaden 9 g de cloruro de fosforilo y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 500 ml de agua-hielo, el precipitado se separa por filtración y se seca para
5 obtener 5 g del compuesto del título (MH+: 461).
d.) 2-(3-Metoxifenil)-7-yodo-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
Se mezclan 2,5 g de 2-(3-metoxifenil)-7-yodo-9-cloro-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina y 10 g de (4piridil)metilamina y se agitan a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con una mezcla de éter dietílico/hexano y el material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se
10 obtienen 1,88 g del compuesto del título (MH+: 533).
e.) 2-(3-Metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
A la suspensión de 0,6 g de 2-(3-metoxifenil)-7-yodo-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina en 10 ml de dimetoxietano, 0,1 g de tetrakistrifenilpaladio(0), se añaden 0,25 g de ácido piridina-3-borónico y 10 ml de disolución de hidrogenocarbonato sódico de concentración 1 mol/l. La mezcla de reacción se agita en atmósfera de
15 argón a la temperatura de reflujo durante 5 horas, después se evapora y el residuo se trata con acetato de etilo. El material sólido precipitado se separa por filtración. Después de secar, se obtienen 0,35 g del compuesto del título (MH+: 484).
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,68 (ancho, 1H); 8,33 (d, 1H); 8,29-7,84 (m, 4H); 7,79-7,64 (m, 3H); 7,53-7,05 (m, 7H); 5,18 (d, 2H); 3,84 (s, 3H).
20 Ejemplo 12.2.
Hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina
El compuesto del título se prepara por el método general descrito antes, añadiendo una disolución de ácido sulfúrico al compuesto preparado de acuerdo con el ejemplo 12.
RMN 1H (DMSO-d6), δ, ppm: 8,78 (ancho, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,36-7,89 (m, 4H); 7,79-7,69 (m, 3H); 7,63-7,05 (m, 7H); 25 5,18 (d, 2H); 3,91 (s, 3H).
Por los procedimientos anteriores, usando los materiales de partida adecuados, se han preparado los siguientes compuestos de fórmula general (I) mostrados en la tabla 1.
Tabla 1.
imagen1
Ejemplo
R3 R4 R5 MH+ LC-MS
13.
imagen1 imagen1 imagen1 475
Ejemplo
R3 R4 R5 MH+ LC-MS
14.
imagen1 imagen1 imagen1 475
15.
imagen1 imagen1 imagen1 490
16.
imagen1 imagen1 imagen1 492
17.
imagen1 imagen1 imagen1 474
18.
imagen1 imagen1 imagen1 492
19.
imagen1 imagen1 imagen1 460
20.
imagen1 imagen1 imagen1 580
21.
imagen1 imagen1 imagen1 483
Ejemplo
R3 R4 R5 MH+ LC-MS
22.
imagen1 imagen1 483
23.
imagen1 453
24.
imagen1 477
25.
imagen1 461
26.
imagen1 468
27.
imagen1 489
28.
imagen1 519
29.
imagen1 475
30.
imagen1 505
Ejemplo
R3 R4 R5 MH+ LC-MS
31.
imagen1 imagen1 imagen1 505
32.
imagen1 imagen1 imagen1 454
33.
imagen1 imagen1 imagen1 484
34.
imagen1 imagen1 imagen1 484
35.
imagen1 imagen1 imagen1 449
36.
imagen1 imagen1 imagen1 449
37.
imagen1 imagen1 imagen1 477
38.
imagen1 imagen1 imagen1 477
Ejemplo 39.
Se prepara comprimidos con la siguiente composición por métodos conocidos: 33
Principio activo 25 mg
Lactosa 50 mg
Avicel 21 mg
Crospovidona 3 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Biología
Métodos
Unión al receptor de adenosina A3 humano
Preparación de la suspensión de membranas: células de ovario de hámster dorado clonado, que expresan el
5 receptor A3 humano (en lo sucesivo: CHO-hA3) se cultivan de forma adecuada. Al obtener una capa de células confluentes, el líquido de cultivo se separa de las células lavándolas con PBS a 37°C, después las células se suspenden en PBS enfriado con hielo, se lavan 3 veces con PBS, se centrifugan (1000 x g 10 min) (Sigma 3K30) y se homogeneizan usando un homogeneizador de teflón (B. Braun Potter S) a una velocidad de rotación de 1500 rpm, durante 15 s en el siguiente tampón: Tris 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, pH 8,0. El homogenato se
10 centrifuga (43.000 g, 10 min). El precipitado se suspende en el tampón anterior, concentración de proteína 0,1 mg/ml (método Bradford). Se almacenan partes alícuotas del preparado de membrana a -80 °C. Se usó alternativamente la preparación de membrana de hA3-CHO de Perkin Elmer.
Protocolo de unión: Se incuba la preparación de membrana de CHO-hA3 (contenido de proteína de 2 µg) en presencia del material de ensayo y [125I]AB-MECA 0,5 nM (4-amino-3-yodo-bencil-5'-N-metilcarboxamida-adenosina) 15 (100.000 cpm) en tampón de incubación (Tris 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, adenosina desaminasa 3 U/ml, pH 8,0). La unión de radioligando no específica se define en presencia de R-PIA 100 µM (N6-[L-2fenilisopropil]adenosina). El volumen total de reacción es 50 µl durante 60 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (previamente sumergidos en polietilenimina al 0,5% durante 3 horas) a 25 mm de Hg de vacío, se lavan 4x con 1 ml de tampón de lavado enfriado con hielo (Tris
20 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, pH 8,0), en un recolector de células Brandel de 96 pocillos. La radiactividad se detecta en un contador gamma (1470 Wizard, Wallac). Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor de adenosina A1 humano
Protocolo de unión: El preparado de membrana de células CHO que expresan el receptor de adenosina A1 humano
25 (contenido de proteína: 10 µg), (fuente: Perkin-Elmer), se incuba en presencia del material de ensayo y [3H]DPCPX 10 nM (8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina) (200.000 dpm) en tampón de incubación (Tris HCl 50 mM, pH 7,4, adenosina desaminasa 3 U/ml). La unión de radioligando no específica se define en presencia de R-PIA 10 µM (N6[L-2-fenilisopropil]adenosina). Volumen total de la reacción: 100 µl, durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (previamente sumergidos en polietilimina al 0,5%
30 durante 3 horas) con vacío de 25 mm de Hg, se lava 4x con 1 ml de tampón de lavado enfriado con hielo (Tris HCl 50 mM, pH 7,4) en un recolector de células Brandel de 96 pocillos. La radiactividad se detecta en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac), en presencia de 200 µl de cóctel HiSafe-3. Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor de adenosina A2a humano
35 Protocolo de unión: El preparado de membrana de células HEK-293 que expresan el receptor de adenosina A2a humano (10 µg de contenido de proteína), (fuente: Perkin-Elmer) se incuba en presencia del material de ensayo y [3H]CGS-21680 20 nM (2-[p-(2-carboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilcarboxamido-adenosina) (200.000 dpm) en tampón de incubación (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, adenosina desaminasa 2 U/ml, pH 7,4).
La unión no específica se define en presencia de NECA 50 µM (5'-N-etilcarboxamido-adenosina). Volumen total de
40 la reacción: 100 µl, durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con vacío de 25 mm de Hg sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (previamente sumergidos durante 3 h en polietilimina al 0,5%), se lavan 4x con 1 ml de tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, NaCl al 0,9%, pH 7,4) en un recolector de células Brandel de 96 pocillos. La radiactividad se detecta en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac), en presencia de 200 µl de cóctel HiSafe-3. Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de
45 compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
Unión al receptor de adenosina A2b humano
Protocolo de unión: El preparado de membrana de células HEK-293 que expresan el receptor de adenosina A2b humano (contenido de proteína: 10 µg), (fuente: Perkin-Elmer), se incuba en presencia del material de ensayo y [3H]DPCPX 32,4 nM (8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina) (800.000 dpm) en tampón de incubación (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM, adenosina desaminasa 2 U/ml, pH 6,5). La unión al radioligando no específica se define en presencia de NECA 100 µM (5'-N-etilcarboxamido-adenosina). Volumen total de la mezcla de reacción: 100 µl, durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra con vacío de 25 mm de
5 Hg sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B (previamente sumergidos durante 3 h en polietilimina al 0,5%), se lavan 4x con 1 ml de tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 6,5) en un recolector de células Brandel de 96 pocillos. Se detecta la radiactividad: en un contador beta (1450 Microbeta, Wallac) en presencia de 200 µL de cóctel HiSafe-3. Inhibición [%] = 100-((actividad en presencia de compuesto de ensayo - actividad no específica)/(actividad total - actividad no específica)) x 100
10 Modelo de ratón alérgico
Se usan ratones BalbC macho de 20-25 g de peso corporal para los experimentos. Los animales primero se hacen alérgicos con ovalbúmina, después se incorporan al experimento 3 semanas después de la primera inyección de ovalbúmina. El día del experimento los ratones se tratan (per os) con el material experimental (o con vehículo que no contiene principio activo), y después de un periodo de espera adecuado se narcotizan. Después de abertura
15 quirúrgica de la tráquea, se inyectan 10 microlitros de disolución de ovalbúmina al 1% en la tráquea.
El grupo de control recibe vehículo (disolución salina fisiológica en la tráquea. Después del cierre quirúrgico de la tráquea y tratamiento de la herida, los animales se separan y se mantienen en sus condiciones de vida habituales durante 24 h.
Después de 24 h, los animales se narcotizan en exceso, se vuelve a abrir la tráquea y se lava el pulmón con
20 disolución tampón. La disolución tampón se centrifuga, el sedimento celular se vuelve a suspender, y después las células se cuentan. Se determina el número total de células y se clasifican los diferentes leucocitos basándose en la morfología. Para determinar la eficacia del material experimental, se calcula el % de inhibición en comparación con el grupo de control. Para determinar la significancia del efecto, se lleva a cabo la evaluación estadística.
Resultados biológicos:
25 Se considera que un compuesto es biológicamente activo si con una concentración 1 µM, en las condiciones experimentales anteriores, inhibe la unión del radioligando a los receptores de adenosina A3 humanos con una actividad mayor de 80%.
Basándose en las curvas de saturación de radioisótopos usando el análisis de Scatchard (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949) se determina la constante de disociación (Kd) del radioligando [125I]AB-MECA en el
30 preparado de membrana de CHO-hA3. A partir de los valores de Kd, aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff (Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) se calculan las constantes de afinidad (Ki) de los compuestos de ensayo a partir de sus valores de CI50.
Los compuestos de fórmula general (I) presentan en general un valor de CI50 menor de 500 nM. Los compuestos favorables, mostrados en los ejemplos, tienen un valor de CI50 menor de 100 nM. Los compuestos de fórmula
35 general (I) más activos tienen un valor de CI50 en el intervalo de 1 nM a 20 nM.
Los compuestos de fórmula general (I) tienen una buena disponibilidad y son selectivos comparados con los subtipos de receptores de adenosina A1, A2a y A2b humanos.
En los estudios in vivo, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención, pusieron de manifiesto que son inhibidores muy activos de los procesos inflamatorios que ocurren en el asma.
40 Además, la duración de la acción de los compuestos de fórmula general (I) después de administración intravenosa y oral es larga, sus valores de DI50 son bajos y sus perfiles toxicológicos y de efectos secundarios son ventajosos.
Como ejemplo, los valores de la unión al receptor de adenosina A3, la solubilidad y la actividad antiinflamatoria de los compuestos de fórmula general (I) descritos en los ejemplos 1, 17 y 18 se demuestran como sigue:
Ejemplo: CI50 [nM] Solubilidad [mg/l] pH: 1; 6,5; 7,5 Inhibición de la migración celular [%]*
1. 38 500; 0,2; 2 81
17.
7,7 3000; 0,5; 5 88
18.
11 2500; 0,5; 13 57
* Migración celular inducida por ovalbúmina, % de inhibición (completa), ratones p.o. 24 h, CMC 10 mg/kg.
Los datos anteriores muestran que los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención son 45 potenciales agentes terapéuticos destacados.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Los compuestos de fórmula general (I),
    imagen1
    en la que
    5 R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    R2
    representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    R3
    representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6, o
    un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o
    10 un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno;
    R4
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con
    15 uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
    20 átomo de halógeno, o
    un grupo de fórmula general (a),
    imagen1
    en la que
    R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
    un grupo de fórmula general (b), en la que
    imagen1
    R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6 o grupo hidroxilo;
    Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado;
    W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-;
    m es un valor de 1, 2 ó 3;
    o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
    R5
    representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo o átomo de halógeno,
    R13
    representa un grupo ciano, grupo aminocaronilo, grupo -CO-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado) o grupo
    carboxilo;
    X
    significa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR10-, o átomo de azufre, o átomo de oxígeno, o grupo -SO- o -SO2-, en el que R10 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6;
    n
    es un valor de cero, 1 ó 2;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos, así como las sales y solvatos de los mismos. 2.- Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
    R1
    representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado; R3
    representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6, o
    un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R4
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un grupo de fórmula general (a), en la que
    R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo, o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
    un grupo de fórmula general (b), en la que
    R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado o grupo cicloalquilo C3-6;
    Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado;
    W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-;
    m es un valor de 1, 2 ó 3;
    o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
    R5
    representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R13
    representa un grupo ciano, grupo aminocaronilo, grupo -CO-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado) o grupo
    carboxilo; representa un grupo -CH2-, grupo -NH-, grupo -NR10-, o átomo de azufre, o átomo de oxígeno, o grupo -SO- o -SO2-, en el que R10 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6;
    n es un valor de cero, 1 ó 2;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos, así como las sales y solvatos de los mismos.
  2. 3.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
    en la que
    R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    R3 representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de
    grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R4
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un grupo de fórmula general (a), en la que
    R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o
    un grupo de fórmula general (b), en la que
    R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6;
    Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado;
    W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-;
    m es un valor de 1, 2 ó 3;
    o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
    R5
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R13
    representa un grupo ciano;
    representa un grupo -NH-;
    n es un valor de cero, 1 ó 2;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos.
  3. 4.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    en la que
    R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
    R3 representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de
    grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R4
    5 representa un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un nitrógeno, o un grupo de fórmula general (a), en la que R6 y R7 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado;
    10 Z significa un átomo de oxígeno, o grupo -NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno; m es un valor de 2;
    o es un valor de 2;
    15 p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero;
    R5
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o
    20 ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R13
    25 representa un grupo ciano; X significa un grupo -NH-; n es un valor de cero, 1 ó 2; y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos. 5.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    30 en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
    R3
    representa un grupo fenilo, o un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
    R4
    35 representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido
    40 con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un grupo de fórmula general (a), en la que
    R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con
    uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b), en la que
    R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6; Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado;
    W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-;
    m es un valor de 1, 2 ó 3;
    o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
    R5
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R13
    representa un grupo ciano;
    significa un grupo -NH-;
    n es un valor de cero, 1 ó 2;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos.
  4. 6.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    en la que
    R1 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o grupo metilo;
    R3 representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de
    grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno;
    R4
    representa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    un grupo de fórmula general (a), en la que
    R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con un grupo amino, grupo amino sustituido con
    uno o dos, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo carboxilo o grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o un grupo de fórmula general (b), en la que
    R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o grupo cicloalquilo C3-6; Z significa un átomo de oxígeno, átomo de azufre, grupo -CHR11- o grupo NR12, en los que R11 y R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o grupo -CH2-(acilo C1-5 lineal o ramificado)-, -CH2-CH2-O-(alquilo C1-4 lineal o ramificado)-, o grupo acilo C1-5 lineal o ramificado;
    W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-;
    m es un valor de 1, 2 ó 3;
    o es un valor de 1, 2 ó 3; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero o 1;
    R5
    representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
    R13
    representa un grupo ciano; X significa un grupo -NH-;
    n es un valor de cero, 1 ó 2;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos.
  5. 7.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    en la que
    R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
    R3
    representa un grupo fenilo o tienilo o furilo, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 átomos de nitrógeno, o un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
    R4
    representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o
    un grupo de fórmula general (a), en la que R6 y R7 independientemente representan un átomo de hidrógeno, grupo cicloalquilo C3-6, grupo bencilo, o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, o
    un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 independientemente representan un grupo alquilo C1-4 lineal
    o ramificado; Z significa un átomo de oxígeno, o grupo -NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo
    C1-4 lineal o ramificado, grupo C3-6 cicloalquilo, grupo bencilo, o grupo -CH2-acetilo, grupo -CH2-CH2-O-CH2-CH3, grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno o grupo -CH-; m es un valor de 2;
    o es un valor de 2;
    p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero;
    R5
    representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
    R13
    representa un grupo ciano;
    X representa un grupo -NH-;
    n es un valor de 1;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos.
  6. 8.- Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    en la que
    R1
    representa un átomo de hidrógeno;
    R2
    representa un átomo de hidrógeno;
    R3
    representa un grupo fenilo, o
    un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
    R4
    representa un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o
    un grupo de fórmula general (b), en la que R8 y R9 representan un grupo metilo; Z significa un átomo de oxígeno, o grupo NR12, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno, grupo
    metilo, grupo bencilo o grupo acetilo; W significa un átomo de nitrógeno; m es un valor de 2;
    o es un valor de 2; p es un valor de cero o 1; r es un valor de cero o 1; t es un valor de cero;
    R5
    representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre;
    R13
    representa un grupo ciano;
    X significa un grupo -NH-;
    n es un valor de 1;
    y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos.
  7. 9.- Los siguientes compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8:
    -
    2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(4-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-trans-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(3-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    2-(3-metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina, y sus sales, solvatos, N-óxidos y las sales y solvatos de los mismos. 10.- Los siguientes compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9:
    -
    hidrocloruro de 2-(3-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrocloruro de 2-(4-metoxifenil)-7-(morfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrogenosulfato de 2-(4-metoxifenil)-7-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    maleato de 2-(piridin-4-il)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hemifumarato de 2-(4-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina monohidrato,
    -
    hemifumarato de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina hemihidrato,
    -
    hidrocloruro de 2-(3-hidroxifenil)-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(4-acetilpiperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    maleato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piperazin-1-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrogenosulfato de 2-fenil-7-(piridin-3-il)-9-bencilamino-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrocloruro de 2-fenil-7-(4-metilpiperazin-1-il)-9-(2-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina,
    -
    hidrogenosulfato de 2-(3-metoxifenil)-7-(piridin-3-il)-9-(4-piridilmetilamino)-10-ciano-s-triazolo[1,5-a]quinolina.
  8. 11.- Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y sus sales, solvatos y N-óxidos caracterizado porque
    A) para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X, y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, una sal de 1,2-diamino-azinio de fórmula general (II), en la que R1, R2 , R3, R4, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y TsO- significa el anión ptolueno-sulfonato, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general (IV),
    imagen1
    imagen1
    5 en la que el significado de R5 es como se define en la reivindicación 1, e Y representa un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno o grupo alcoxi C1-4, o
    B) para preparar los compuestos de fórmula general (I), en la que
    R4 significa un grupo fenilo, bencilo, tienilo o furilo, sustituido con un grupo metilendioxi, o con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, grupo hidroxilo, grupo
    10 trifluorometilo, grupo ciano o átomo de halógeno, o
    un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido por un átomo de carbono, que contiene 1 ó 2 ó 3 ó 4 átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, de grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado, grupo alcoxi C1-4 lineal o ramificado, o átomo de halógeno, o
    15 un grupo de fórmula general (b), en la que si el valor de t es 1, entonces W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-, o si el valor de t es 0, entonces W representa un grupo -CH-, y los significados de Z, m, o, p, r, R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1,
    y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n, son como se definen en la reivindicación 1,
    B/1) un derivado de triazol de fórmula general (V),
    imagen1
    en la que E representa un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonilo, y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se definen en la reivindicación 1, y un compuesto de fórmula general (VII),
    R4-B(OH)2 (VII)
    en la que el significado de R4 es como se ha definido antes para el procedimiento B), se hacen reaccionar, o B/2) un derivado de trialquilestaño-triazol de fórmula general (VI),
    imagen1
    en la que R14 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y los significados de R1, R2, R3 R5 R1, X y n son 5 como se definen en la reivindicación 1, y el compuesto de fórmula general (VIII),
    R4-E (VIII)
    en la que E representa un átomo de halógeno o grupo trifluorometanosulfonilo y el significado de R4 es como se ha definido antes para el procedimiento B), se hacen reaccionar; o
    C) para preparar los compuestos de fórmula general (I) en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n 10 son como se definen en la reivindicación 1, un derivado de triazol de fórmula general (XII),
    imagen1
    en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se definen en la reivindicación 1, y un compuesto de fórmula general (XIII),
    imagen1
    15 en la que los significados de X, R1, R2 y R3 y n son como se definen en la reivindicación 1, se hacen reaccionar; o
    D) para preparar los compuestos de fórmula general (I) en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n son como se definen en la reivindicación 1, un compuesto de fórmula general (XV),
    imagen1
    en la que los significados de X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 y n son como se definen en la reivindicación 1, y TsO- significa el anión p-toluenosulfonato, se cicla en presencia de una base orgánica o inorgánica; y
    si se desea, los sustituyentes del compuesto de fórmula general (I) se transforman entre sí por un método conocido, y/o el compuesto de fórmula general (I) resultante se transforma en su sal, solvato, N-óxido, o se libera de su sal, solvato, y/o se resuelve en su isómero ópticamente activo, o el isómero ópticamente activo se transforma en el compuesto racémico, y si se desea se separan los isómeros estructurales.
  9. 12.- Composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o más de los compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, y uno o más excipientes usados en la industria farmacéutica.
  10. 13.- Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque contiene uno o más de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10.
  11. 14.- Compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades en las que el receptor de adenosina A3 desempeña una función en el desarrollo de la enfermedad.
  12. 15.- Compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, para usar de acuerdo con la reivindicación 14 como ligandos del receptor de adenosina A3, para el tratamiento de disfunciones del corazón, ojo, riñón, sistema respiratorio, tracto gastrointestinal, articulaciones y sistema nervioso central, para inhibir la desgranulación de los mastocitos, para inhibir la producción de citoquinas, para reducir la presión interna del ojo, para inhibir la liberación del TNFα, para impedir la migración y activación de los granulocitos eosinófilos y neutrófilos y otras células inflamatorias, para inhibir la constricción de los músculos lisos de las vías aéreas, y para impedir la infiltración del plasma sanguíneo a través de los vasos sanguíneos y la inhibición del aumento de la sobreproducción de mucina.
  13. 16.- Compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15 como antagonistas del receptor de adenosina A3, como principio activo farmacéutico en medicamentos antiasmáticos, antiisquémicos, antidepresivos, antiarrítmicos, antirreumáticos, antiglaucómicos, antiinflamatorios en enfermedades inflamatorias e irritables del intestino, antiEPOC, protectores de la función renal, para prevenir tumores, antiparkinsonianos o estimuladores de la función cognitiva, y en el tratamiento o prevención de las siguientes enfermedades: lesión del músculo cardiaco durante la reperfusión, síndrome de dificultad respiratoria agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo bronquitis crónica, enfisema pulmonar o dificultad para respirar, reacciones alérgicas incluyendo rinitis, respuestas inducidas por hiedra venenosa, urticaria, esclerodermia y artritis, otras enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Addison, psoriasis, enfermedades de las articulaciones, hipertonia, funciones neurológicas anormales, glaucoma y diabetes.
  14. 17.- Compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el tratamiento de enfermedades como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria agudo, glaucoma, tumor, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor alérgico e inflamatorio, artritis reumatoide, isquemia, hipoxia, arritmia cardiaca, enfermedades del riñón y enfermedades del estado de ánimo.
  15. 18.- Uso de los compuestos de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R3, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, para preparar un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades en las que el receptor A3 desempeña una función en el desarrollo de la enfermedad.
    5 19.- Uso del compuesto de fórmula general (I), en la que R1, R2, R3, R4, R5, R13, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos, N-óxidos o las sales o solvatos de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 18, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria agudo, glaucoma, tumor, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable, dolor alérgico e inflamatorio, artritis
    10 reumatoide, isquemia, hipoxia, arritmia cardiaca, enfermedades del riñón y enfermedades del estado de ánimo.
  16. 20.- Compuestos de fórmula general (II),
    imagen1
    en la que los significados de R1, R2, R3, R4, R13, X y n son como se definen en la reivindicación 1, y TsO- significa el anión p-toluenosulfonato.
    15 21.- Los compuestos de fórmula general (VI),
    imagen1
    en la que R14 representa un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado y los significados de R1, R2, R3, R5, R13, X y n son como se definen en la reivindicación 1.
  17. 22.- Los compuestos de fórmula general (XI), en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se definen en la reivindicación 1. 23.- Los compuestos de fórmula general (XII),
    imagen1
    imagen1
    en la que los significados de R4, R5 y R13 son como se definen en la reivindicación 1. 24.- Los compuestos de fórmula general (XV),
    imagen1
    en la que los significados de X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 y n son como se definen en la reivindicación 1, y TsO- significa el anión p-toluenosulfonato.
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