JP2008534486A - Vr1拮抗剤としての2,3−置換縮合ピリミジン−4(3h)−オン - Google Patents
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Abstract
[式中、Wは、式1であり;Aは、ベンゼン環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり;nは0、1、2または3であり;nが0または1の場合、VはCH2であり;nが2または3の場合、VはCH2、OまたはNR5であり;VがCH2の場合、Vと隣接する炭素環原子とで形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)に縮合され、該環は場合により1個以上のR1基によって場合により置換されており;ならびに、R7およびR8は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜4アルキルであり;Zは、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)、または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、NR2R3またはS(O)rNR2R3(NR2R3は上記の定義通り。)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロC1〜6アルキルチオ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)によって、場合により置換されている。]またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはN−オキサイド;これらを含む医薬組成物;治療の方法において使用するためのこれらの化合物;ならびに、うつ病、GERD、痒症および尿失禁などの状態を含む、VR1拮抗剤としての疼痛治療薬を製造するためのこれらの化合物の使用。
Description
Aは、ベンゼン環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり;
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、S(O)rC1〜6アルキル、S(O)rNR2R3、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキルならびに環{ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)および六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるNR2R3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヒドロキシC1〜6アルキルによって場合により置換されている。}から独立して選択される1、2または3個の基により場合により置換されており;
R1は、X−Y−R4であり;
R2およびR3は各々独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はこれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の4〜7員環を形成でき;
nは0、1、2または3であり;
nが0または1の場合、VはCH2であり;
nが2または3の場合、VはCH2、OまたはNR5であり;
VがCH2の場合、Vおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)に場合により縮合され、該環は場合により1個以上のR1基によって場合により置換されており;
R5は水素であり、または隣接するN−C環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環(1、2、3または4個の窒素原子を含み、場合により1個以上のR1基によって置換されている。)を形成しており、
Xは結合、OまたはNR6であり;
Yは(CR7R8)aであり;
R4は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、NR2R3、CONR2R3、S(O)rNR2R3または環{ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)、六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)または六員飽和環(OおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む。)であり;該環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ニトロ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシおよびNR2R3から独立して選択される1個以上の基により場合により置換されている。}であり;
R6は水素またはC1〜6アルキルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜4アルキルであり;
Zは、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、NR2R3またはS(O)rNR2R3(NR2R3は上記の定義通り。)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロC1〜6アルキルチオ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)により場合により置換されており;
aは0、1、2、3または4であり;
pは0、1、2または3であり;
rは1または2であり;
但し、pが0である場合、R5はHでなく;pが1または2であり、R5がHの場合、少なくとも1個のR1基はハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキル以外である。]
またはこれの医薬として許容し得る塩またはN−オキサイドを提供する。
pは0、1、2または3であり;
nは0、1、2または3であり;
nが0または1の場合、V1はCH2であり;
nが2または3の場合、V1はCH2またはOであり;
V1がCH2の場合、V1および隣接する炭素原子環により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)に場合により縮合されており、該環は1個以上のR1基により場合により置換されており;
R5は水素でありまたは隣接するN−C環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環(1,2,3または4個の窒素原子を含み、1個以上のR1基によって場合により置換されている。)を形成しており;
R5が水素の場合、tは1、2または3であり;
R5が隣接するN−C環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、tは0、1、2または3であり;および
個々のR9は独立してシアノ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、NR2R3、CONR2R3、S(O)rNR2R3または環{ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の、OまたはSの原子は多くても1個であるヘテロ原子を含む。)、六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)もしくは六員飽和環(OおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む。)であり、該環はハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ニトロ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシおよびNR2R3から独立して選択される、1個以上の基によって場合により置換されている。}である。]である。
Wは、
R1は上記の定義通りであり;
pは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
n1は2または3であり;
nが0または1の場合、V2はCH2であり;
nが2の場合、V2はCH2またはOであり;
V3はCまたはNであり;
V3がCの場合、Bはフェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり、
V3がNの場合、Bはイミダゾール環であり;
Bはハロゲン、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシから選択される1個、2個または3個の基により場合により置換されている。]
またはこれの医薬として許容し得る塩またはN−オキサイドも提供する。
R10およびW1は、式IAに関して定義された通りであり;
cは0または1であり;
dは1または2であり;
TはNまたはSであり;
TがNの場合、UはN、CまたはSであり;
TがSの場合、UはNまたはCである。]
またはこれの医薬として許容し得る塩またはN−オキサイドも提供する。
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−ピペリジン−1−イル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン塩酸塩;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−ピロリジン−1−イル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−モルホリン−4−イル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(3−ベンジルピペリジン−1−イル)−1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−2−(3−フェニル−1−ピペリジニル)−6H−プリン−6−オン;
3−(4−クロロフェニル)−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
3−(4−クロロフェニル)−7−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロフェニル)−7−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン−7(6H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[2−(トリフルオロメチル)−6,7−ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
4−{9−メチル−6−オキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−6,9−ジヒドロ−1H−プリン−1−イル}ベンゾニトリル;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−[2−(トリフルオロメチル)−5,8−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−7(6H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−9−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
6−(4−フルオロフェニル)−5−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7(6H)−オン;
1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[3−(トリフルオロメチル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[3−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[3−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(6,7−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)−9−エチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−(3−フェニルピロリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
1−(4−クロロフェニル)−2−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;
2−(7−クロロ−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−9−メチル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン;および
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン、
またはこれの医薬として許容し得る塩またはN−オキサイドが挙げられる。
エチル3−ニトリロアラニネート(Synthesis,1996,11,1325、25g、0.195mol)のMeCN溶液(400ml)にオルトギ酸トリエチル(32.5ml、28.9g、0.195mol)を加え、得られた溶液を90℃に加熱した。70分後該溶液を室温に冷却し、エチルアミン(テトラヒドロフラン中で2M、98ml、0.195mol)の溶液を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。該反応液を減圧下で粘性の油に濃縮し、次いで塩酸(1N、200ml)に溶解した。水性層をジクロロメタン(2×200ml、1×100ml)を用いて洗浄した。水性層を固体の重炭酸ナトリウム(約25g)を加えて中和し、次いでジクロロメタン(5×200ml)を用いて抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶/赤の固体残留物を得た。該残留物を酢酸エチル(50ml)中でスラリーにし、ろ過し、固体をジエチルエーテルですすぎ乾燥させ、エチル5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(13.0g、36%)を得た。エチル5−アミノ−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.62g、3.4mmol)および4−クロロフェニルイソチオシアネート(0.58g、3.4mmol)をピリジン(2ml)中で、45℃において18時間撹拌した。懸濁液に氷を加えて冷却、希釈した。氷が溶けた時、反応液を酢酸エチル中に抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、対称性を有するチオ尿素であるN,N’−bis−(4−クロロフェニル)チオ尿素およびエチル5−({[(4−クロロフェニル)アミノ]カルボノチオイル}アミノ)−1−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(1.12g)の混合物を得た。該固体を1%水酸化ナトリウム水溶液(20ml)中でスラリーにし、90℃で16時間加熱した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールで希釈し強陽イオン交換(SCX)カートリッジに装填した。カートリッジをメタノールおよびジクロロメタンを用いて洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノールアンモニアを用いて抽出した。乾燥後これにより標記の化合物(756mg、72%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(1H,s)、7.43(2H,d,J 8.5)、7.13(2H,d,J 8.7)、4.16(2H,q,J 7.3)、1.45(3H,t,J 7.2)。M/z(ES+)307、309(M+H+)。
エチル3−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび4−フルオロフェニルイソチオチアネートから、説明3に記載の手順に従って標記の化合物を調製した。1H NMR(360MHz,DMSO)δ 7.85(1H,s)、7.31〜7.21(4H,m)、3.76(3H,s)。
説明5に概説の手順に従って、説明11から調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(1H,s)、7.30(4H,m)。M/z(ES+)282、284(M+H+)。
説明13(0.5g、1.77mmol)およびオキシ臭化リン(5g、17.4mmol)の混合物を140℃で撹拌した(溶融)。48時間後反応物を冷却し、得られたワックス状固体を氷に加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより慎重に中和した。ジクロロメタン抽出物をMgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5〜10%メタノールのジクロロメタンを用いて溶出し、精製した。酢酸エチルと10%メタノールのジクロロメタン1:1の混合物で溶出した、第2のカラムにより純粋な標記の化合物(55mg、9%)を得た。1H NMR(360MHz,CDCl3)δ 7.86(2H,d,J 8.5)、7.76(1H,s)、7.41(2 II,d,J 8.5)、3.85(3H,s)。M/z(ES+)330、332(M+H+)。
説明3に記載の手順に従って、エチル3−ニトリロアラニネート、メチルアミンおよび3,4ジフルオロフェニルイソチオシアネートから調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.86(1H,s)、7.53(1H,q,J 9.4)、7.46〜7.42(1H,m)、7.12〜7.06(1H,m)、3.76(3H,s)。M/z(ES+)295(M+H+)。
説明14に記載の手順に従って、説明15から調製した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s)、7.78〜7.74(1H,m)、7.66(1H,q,J 9.4)、7.43〜7.37(1H,m)、3.76(3H,s)。M/z(ES+)341、343(M+H+)。
WO−A−03093266に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
WO−A−04069162に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
WO−A−04007468に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
WO−A−03004498に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
WO−A−04005295に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
EP459568に記載の手順に従って、標記の化合物を調製した。
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−ピペリジン−1−イル−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
説明6(76mg、0.26mmol)、ピペリジン(39μl、0.39mmol)および炭酸カリウム(177mg、1.28mmol)のアセトニトリル(無水、3ml)中の混合物を60℃で18時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、白い固体として標記の化合物(57mg、64%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.89(1H,s)、7.56(2H,d,J 8.7)、7.42(2H,d,J 8.7)、3.67(3H,s)、3.00〜2.98(4H,m)、1.38〜1.35(2H,m)、1.19〜1.16(4H,m)。M/z(ES+)344、346(M+H+)。
1−(4−クロロフェニル)−9−メチル−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−1,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン塩酸塩
説明6(100mg、0.34mmol)、2−メチルピロリジン(35μl、0.34mmol)および炭酸カリウム(242mg、1.75mmol)のアセトニトリル(無水、3ml)中混合物を70℃で24時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、水に溶解し、ジクロロメタンを加え、該混合物をボルテックスにかけた。沈静後、混合物を相分離カートリッジに加え、ジクロロメタン相を分離し濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、遊離の塩基である純粋化合物(89mg、0.25mmol)を得た。該固体をエタノール(2ml)に溶解し、塩酸(水溶液、2N HCl250μl、0.5mmol)を加え、溶液をヒートガンを用いて暖めることにより塩酸塩を作製した。これを減圧下で蒸発させ、エタノールを用いて共沸蒸留し、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、ろ過により固体を収集し、乾燥させ標記の化合物(89mg、67%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.98(1H,s)、7.58(2H,s)、7.54(1H,d,J 8.5)、7.17(1H,d,J 8.4)、4.30〜4.22(1H,m)、3.90(3H,s)、3.18〜3.13(1H,m)、2.40〜2.34(1H,m)、2.12〜2.08(1H,m)、1.80〜1.74(1H,m)、1.70〜1.58(1H,m)、1.50〜1.38(1H,m)、1.34(3H,d,J 6.0)。M/z(ES+)344、346(M+H+)。
1−(4−クロロフェニル)−9−エチル−2−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル]−l,9−ジヒドロ−6H−プリン−6−オン
説明5(23mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(47μl、0.35mmol)および説明21(21mg、0.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(3ml)溶液に、150℃でSmith Synthesizerマイクロ波を使用して計3時間照射した。反応物を、0.5%アンモニア含有ジクロロメタン中5%メタノールを移動相として使用して、分取薄層クロマトグラフィーにより精製し(後処理なし)、白い固体として標記の化合物(21mg、47%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.02(1H,s)、7.69(1H,s)、7.59(2H,d,J 8.8)、7.54(2H,d,J 8.7)、4.35(2H,s)、4.13(2H,q,J 7.2)、3.61〜3.56(2H,m)、3.46〜3.38(2H,m)、1.41(3H,t,J 7.3)。M/z(ES+)464、466(M+H+)。
化合物のインビトロ活性を以下のアッセイの1つまたは両方を使用して測定した。
CHO細胞(ラットまたはヒトの組換えVR1受容体を安定に発現し、側面の黒い384ウェルプレート中にまいた細胞)を分析用緩衝液(Hepes、NaCl2、KCl、MgCl2、CaCl2、ショ糖、ブドウ糖およびプロベネシド含有、pH7.4)を用いて3回洗浄し、試験化合物および4μMのFluo−3−AMとともに60分間室温、暗中でインキュベートした。細胞をさらに3回洗浄して過剰な色素を取り除いた後、カプサイシンおよび試験化合物を含むプレートとともに細胞をMolecular DevicesのFLIPR384の中に入れた。FLIPR384では、薬理学的自動添加を同時に行い、Fluo−3による蛍光発光を記録した。全ての実験において、基準発光を記録した後に、試験化合物の再添加、その後最大応答の80%を引き起こす所定のカプサイシン濃度の添加を行った。試験化合物が存在しない状態でカプサイシンのEC80濃度を添加した、同じプレート上のウェルと比較して、細胞内[Ca2+]のカプサイシン誘発増加の阻害度を表わした。
拮抗剤を、ミディアムスループット電気生理学的アッセイを使用して、pH5.5またはカプサイシン(500nM)による活性化に対する、単一低濃度での絶対的有効性によりランク付けした。初めにTRPV1活性を、500nMのカプサイシンの5秒の適用を使用して測定する。作動剤(pH5.5またはカプサイシン)を次いで5秒間適用した後、安定な対照応答が達成されるまで30秒間のウォッシュ期間を設ける。作動剤応答の阻害を試験化合物の単一濃度の適用後に決定し、該化合物の存在下で作動剤の反復活性化を使用して、安定な阻害状態に達するまで阻害をモニターする(最大10分までの適用)。対照ウォッシュの再適用により回復が成功した場合、追加の化合物を順次試験できる。5秒の作動剤適用内の持続最大電流を、薬剤を適用する前の対照となる持続最大電流により割り、100をかける(=阻害%試験濃度)ことで薬剤の阻害効果を計算した。
Claims (13)
- 式Iの化合物
Aは、ベンゼン環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり;
Aは、ハロゲン、ヒドロキシ、S(O)rC1〜6アルキル、S(O)rNR2R3、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、アミノC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキルならびに環{ここで、該環はフェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)および六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)から選択され、該環はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、以下に定義されるNR2R3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキルまたはヒドロキシC1〜6アルキルによって場合により置換されている。}から独立して選択される1、2または3個の基により場合により置換されており;
R1は、X−Y−R4であり;
R2およびR3は各々独立して、水素またはC1〜6アルキルであり、またはR2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の4〜7員環を形成でき;
nは0、1、2または3であり;
nが0または1の場合、VはCH2であり;
nが2または3の場合、VはCH2、OまたはNR5であり;
VがCH2の場合、Vおよび隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)に場合により縮合され、該環は1個以上のR1基によって場合により置換されており;
R5は水素であり、または隣接するN−C環結合と一緒になって縮合五員芳香族複素環(1、2、3または4個の窒素原子を含み、場合により1個以上のR1基によって置換されている。)を形成しており、
Xは結合、OまたはNR6であり;
Yは(CR7R8)aであり;
R4は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、NR2R3、CONR2R3、S(O)rNR2R3または環{ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)、六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)または六員飽和環(OおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む。)であり;該環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ニトロ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシおよびNR2R3から独立して選択される1個以上の基によって、場合により置換されている。}であり;
R6は水素またはC1〜6アルキルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜4アルキルであり;
Zは、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、OまたはSのヘテロ原子は多くても1個である。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)であり、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、NR2R3またはS(O)rNR2R3(NR2R3は上記の定義通り。)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、ハロC1〜6アルキルチオ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)によって、場合により置換されており;
aは0、1、2、3または4であり;
pは0、1、2または3であり;
rは1または2であり;
但し、pが0である場合、R5はHではなく;pが1または2であり、R5がHの場合、少なくとも1個のR1基はハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜6アルキル以外である。]
またはこれの医薬として許容し得る塩またはN−オキサイド。 - Wが、
pは0、1、2または3であり;
nは0、1、2または3であり;
nが0または1の場合、V1はCH2であり;
nが2または3の場合、V1はCH2またはOであり;
V1がCH2の場合、V1および隣接する炭素環原子により形成される結合は、フェニル環、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)に場合により縮合されており、該環は1個以上のR1基により場合により置換されており;
R5は水素でありまたは隣接するN−C環結合と一緒になって、縮合五員芳香族複素環(1、2、3または4個の窒素原子を含み、1個以上のR1基によって場合により置換されている。)を形成しており;
R5が水素の場合、tは1、2または3であり;
R5が隣接するN−C環結合と一緒になって縮合環を形成する場合、tは0、1、2または3であり;ならびに
個々のR9は独立してシアノ、ハロC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、カルボキシ、NR2R3、CONR2R3、S(O)rNR2R3または環{ここで該環は、フェニル、ナフチル、五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の、OまたはSは多くても1個であるヘテロ原子を含む。)、六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)もしくは六員飽和環(OおよびNから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む。)であり、該環は、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ニトロ、シアノ、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ハロC1〜6アルキル、ハロC1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシおよびNR2R3から独立して選択される、1個以上の基によって場合により置換されている。}である。]である、請求項1に記載の化合物。 - Aが、場合により置換された五員芳香族複素環(O、NおよびSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むが、OまたはS原子は1個以下存在する。)または場合により置換された六員芳香族複素環(1、2または3個のN原子を含む。)である、請求項1または2に記載の化合物。
- VまたはV1がCH2またはOであり、nが2または3である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- nが0、1または2である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- VまたはV1がCH2であり、隣接する炭素環原子に対してVまたはV1によって形成される結合が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはチアゾールから選択される環へと縮合され、該環は、ハロゲンまたはハロC1〜6アルキルによって場合により置換されている、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- Zが、場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはN−オキサイドと、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
- 治療による人体または動物体の処置方法に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはN−オキサイド。
- 疼痛および/または炎症が主である疾患および状態、うつ病または胃食道反射障害の予防および治療のための薬剤を製造するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはN−オキサイドの使用。
- 前記疾患または状態が、関節リウマチ;変形性関節炎;術後痛;筋骨格系疼痛(特に外傷後);脊椎痛;筋膜疼痛症候群;頭痛(片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。);耳痛;会陰切開痛;やけど(特に一次痛覚過敏を伴うもの);心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛(例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症)などの深部および内臓の疼痛;末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛(例えば神経絞扼および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎);掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態;カプサイシン、および催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出(例えば、摂取、吸入または目の接触を介した)による疼痛(ならびに気管支収縮および炎症);糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態;「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群;多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛;中枢神経系疼痛(脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など);痛風;瘢痕の疼痛;過敏性腸症候群;炎症性大腸炎;膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁;呼吸器系疾患(咳、慢性閉塞性灰疾患(COPD)、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎が挙げられる。);自己免疫疾患;免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項10に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物またはこれの医薬として許容し得る塩もしくはN−オキサイドの、治療的または予防的有効量を個体に投与することを含む、疼痛が主である疾患もしくは状態、うつ病もしくは胃食道反射障害に苦しんでいるまたはこれらに罹りやすい個体の治療方法。
- 前記疾患または状態が、関節リウマチ;変形性関節炎;術後痛;筋骨格系疼痛(特に外傷後);脊椎痛;筋膜疼痛症候群;頭痛(片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭骨顎関節痛および上顎洞痛を含む。);耳痛;会陰切開痛;やけど(特に一次痛覚過敏を伴うもの);心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科系の疼痛(例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛および陣痛、慢性の骨盤痛、慢性前立腺炎および子宮内膜症)などの深部および内臓の疼痛;末梢神経疾患に伴う疼痛などの神経および根の疼痛(例えば神経絞扼、および腕神経叢裂離、切断術、末梢性神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、およびくも膜炎);掻痒症、血液透析による痒み、および接触性皮膚炎を含むそう痒状態;カプサイシンおよび催涙ガス、唐辛子または唐辛子スプレーなどの関連刺激物に対する粘膜の露出(例えば、摂取、吸入または目の接触を介した)による疼痛(ならびに気管支収縮および炎症);糖尿病性神経障害、薬物療法により誘導された神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛状態;「無痛の」神経障害、複合性局所疼痛症候群;多くの場合癌疼痛と称される上皮性悪性腫瘍に伴う疼痛;中枢神経系疼痛(脊髄または脳幹の損傷による疼痛、腰痛、坐骨神経痛および硬直性脊椎炎など);痛風;瘢痕の疼痛;過敏性腸症候群;炎症性大腸炎;膀胱排尿筋反射過敏および膀胱過敏症を含む尿失禁;呼吸器系疾患(咳、慢性閉塞性灰疾患(COPD)、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息および季節性および通年性鼻炎などのアレルギー性鼻炎ならびに非アレルギー性鼻炎を含む鼻炎を含む。);自己免疫疾患;免疫不全疾患および顔面紅潮である、請求項12に記載の方法。
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