JP2008540501A - バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する２，３−置換縮合二環式ピリミジン−４（３ｈ）−オン - Google Patents

Abstract

特に、疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１、ＴＲＰＶ１としても知られている）の機能の調節によって改善される他の状態の治療に於いて、治療化合物として有用である、式（Ｉ）の化合物。

Description

本発明は、特に、バニロイド−１（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ−１）受容体（ＶＲ１、またＴＲＰＶ１としても知られている）の機能の調節によって改善される疼痛及びその他の状態の治療に於いて、治療化合物として有用である、２，３−置換縮合二環式ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、これらのアナローグ及び誘導体並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグに関する。

チリペッパーの薬理学的活性成分は、かなりの間、フェノール性アミドカプサイシンであると認識されてきた。粘膜へのカプサイシンの適用又は皮内に注入されるとき、ヒトに於いて強烈な焼けるような疼痛が起こる。鎮痛薬としてのカプサイシンの局所投薬の有利な効果も、十分に確立されている。しかしながら、これらのカプサイシンに対する応答を仲介する基本的分子薬理学の理解は、より最近の発展であった。

バニロイドＶＲ１受容体と命名される、カプサイシンのための受容体は、１９９７年にＵＣＳＦに於いてＣａｔｅｒｉｎａ及び同僚によってクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、周辺組織及び脊髄を刺激する知覚神経上に見出されているカチオンチャンネルである。ＶＲ１の活性化は、最終的に疼痛の感覚を生じる知覚線維に於ける作用潜在力を引き出す。重要なことに、ＶＲ１受容体は、カプサイシンによってのみならず、酸性ｐＨ及び有害な熱刺激によっても活性化される。これは、また、多数の炎症性メディエイタによって増感され、従って、痛みを伴った刺激の多様式インテグレーター（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）であると見える。

典型的ＶＲ１拮抗薬はカプサゼピン（Ｗａｌｐｏｌｅ ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）−４２０ｎＭのＶＲ１ ＩＣ_５０である。他のサブマイクロモル濃度（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）拮抗薬も、最近報告された（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１３：６０１，２００３；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１３：ｌ５４９，２００３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２：３４１ｌ，２００４；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１４：５３１，２００４；Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１４：１７５ｌ，２００４；Ｒａｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｌｅｔｔ．，１４：３６３１，２００４；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：１３３，２００４；Ｄｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：７１，２００５）が、これらの報文は、インビボ効能について証拠を提供していない。高親和性拮抗薬が、強力な作用薬レジニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）から誘導された。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモル濃度拮抗薬であるが、経口医薬のために適している性質を有していない。この最後のことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚによって記載された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）マイクロモル濃度ペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）拮抗薬についても真実である。

ＥＰ−Ａ−０８０７６３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）には、神経変性及びＣＮＳ外傷関連状態を治療するための、構造的に関連するＡＭＰＡ受容体拮抗薬が開示されている。

ＷＯ−Ａ−９７３３８９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）には、殺虫剤としての構造的に関連する化合物が開示されている。

本発明の化合物は、有利な特性、例えば、良好なインビボ効能を有する。

本発明の化合物は、予想外に、改良された薬物動態学的特性、例えば、改良された代謝安定性を示す。

本発明者らは、本明細書中に、ＶＲ１モジュレーターの他の新規なシリーズを記載する。これらには主としてＶＲ１拮抗薬が含まれるが、ＶＲ１部分拮抗薬及びＶＲ１部分作用薬が包含される。このような化合物は、疼痛の動物モデルに於いて効能があることが示された。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^ＸＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、ホルミル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環（但し、これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ_１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｐは、ゼロ又は１であり、
ｐがゼロであるとき、ｑはゼロ又は１であり、
ｐが１であるとき、ｑはゼロであり、
ｒは、ゼロ、１又は２であり、
Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）、１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環又はフェニル環を含有する９員若しくは１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環又は直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環に縮合された直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、Ｏ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ^４Ｒ^５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
それぞれのＲ^４及びＲ^５は、独立して、水素若しくはＣ_１−６アルキルであり又はＲ^４及びＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
Ｒ^Ｘは、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ^４Ｒ^５、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^ＸＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ_１−６アルキルによって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環であり、
但し、ｎがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロＣ_１−６アルコキシではなく、
但し、Ａがチオフェンであり、ｎが１であり、ｐ及びｑがゼロでありおよびＲ^１及びＲ^２が水素でありおよびＺが４−クロロフェニルであるとき、Ｙは３−フルオロフェニルではない。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。

Ａは、好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ又はＳ原子が存在する。）である。

一つの実施形態に於いて、Ａは縮合チオフェンではない。

更に好ましくは、Ａは、Ｏ及びＮから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯが存在する。）である。

一つの実施形態に於いて、Ａは、縮合ピリジン、チアゾール又はイミダゾールである。更に特に、Ａは、縮合チアゾール又はイミダゾールである。好ましくは、Ａは縮合イミダゾールである。

Ａは、好ましくは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ若しくはフェニルによって置換されている。更に好ましい置換基は、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、アミノＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル又はジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノＣ_１−４アルキルである。

Ａは、好ましくは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロＣ_１−４アルコキシによって置換されている。更に好ましくは、Ａは、置換されていないか又はＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル若しくはハロＣ_１−４アルキルによって置換されている。好ましくは、Ａは、置換されていないか又はメチル、エチル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルによって置換されている。更に特に、Ａは、置換されていないか又はメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル若しくはシクロプロピルによって置換されている。

好ましくは、Ａは、置換されていないか又は１個若しくは２個の基によって置換されている。更に特に、Ａは一置換されている。

一つの実施形態に於いて、Ａは、メチル又はエチル、例えば、メチルによって一置換されている。

Ａがヒドロキシ基によって置換されているとき、互変異性が生じ得る。例えば、Ａが縮合イミダゾールであるとき、互変異性が生じて、イミダゾロンを生成し得る。

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、好ましくは、水素又はＣ_１−４アルキルである。最も特に、Ｒ^１及びＲ^２は、共に水素である。

Ｒ^３は、好ましくは、水素又はＣ_１−２アルキルである。Ｒ^３は水素であってよい。

ｎは、好ましくは、１、２又は３である。一つの実施形態に於いて、ｎは２である。

ｐは、好ましくは、ゼロである。

一つの実施形態に於いて、ｐ及びｑは共にゼロである。

一つの実施形態に於いて、Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである）、１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環又はフェニル環を含有する９員若しくは１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環又は直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環に縮合された直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルキル、フェニル、ハロＣ_１−４アルコキシ及びＮＲ^４Ｒ^５（ここで、Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、Ｃ_１−４アルキルであり又はＲ^４及びＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５−６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。

Ｙは、好ましくは、水素、ハロＣ_１−４アルキル、フェニル環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル及びハロＣ_１−４アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。

更に特に、Ｙは、水素、ハロＣ_１−４アルキル、フェニル環又はチアゾール環であり、これらの環は、ハロＣ_１−４アルキルによって場合により置換されている。

好ましいＹ基は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルフェニル及びトリフルオロメチルチアゾールである。更に好ましいＹ基はメチルである。

一つの実施形態に於いて、Ｙはトリフルオロメチルである。

従って、特定のＹ基は、水素、トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル及び４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イルである。

一つの実施形態に於いて、Ｙはフェニルではない。

他の実施形態に於いて、Ｙは水素ではない。

Ｚは、好ましくは、場合により置換されたフェニル又はピリジニルである。更に特に、Ｚは場合により置換されたフェニルである。

Ｚは、好ましくは、置換されていないか又はシアノ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノから選択された１個若しくは２個の置換基によって置換されている。特定の置換基には、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、フッ素、エトキシ、トリフルオロメトキシ、臭素、ジメチルアミノ、メトキシ及びイソプロポキシが含まれる。好ましい置換基は、シアノ及びハロゲンである。特定の置換基には、シアノ、フッ素及び塩素が含まれる。

好ましくは、Ｚは一置換されている。

従って、特定のＺ基は、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル及び４−シアノフェニルである。

本発明は、また、式ＩＡ：

［式中、
ｎ及びＹは、前記定義された通りであり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
Ｒ^６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノであり並びに
Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロＣ_１−４アルコキシであり、
但し、ｎがゼロであるとき、Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロＣ_１−６アルコキシではない。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。

式ＩＡに関する好ましい同一物は、必要に応じて変更を加えて、式Ｉについて前記定義された通りである。

好ましくは、ｔは１又は２である。一つの実施形態に於いて、ｔは１である。

一つの実施形態に於いて、Ｂ及びＤは共にＮである。

他の実施形態に於いて、ＢはＮであり、ＤはＳである。

一つの実施形態に於いて、Ｒ^６は、パラ位で置換されている。

好ましくは、それぞれのＲ^６は、独立してシアノ又はハロゲンである。更に特に、Ｒ^６は、独立して、フッ素、塩素又はシアノである。

好ましくは、Ｒ^７は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル又はハロＣ_１−４アルキルである。更に特に、Ｒ^７は、メチル、エチル、トリフルオロエチル又はシクロプロピルである。

一つの実施形態に於いて、Ｂ及びＤが共にＮであるとき、Ｒ^７はＤに於いて結合されている。

Ｂ及びＤの一方がＮであり、他方がＳであるとき、Ｒ^７は炭素環原子に結合されている。

本発明は、また、式ＩＢ：

（式中、ｎ、ｔ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＹは、前記定義された通りである。）
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。

式ＩＢに関する好ましい同一物は、必要に応じて変更を加えて、式ＩＡについて前記定義された通りである。

本発明の特定の実施形態には、下記のものが含まれる。

１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−メトキシ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［９−メチル−６−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
並びにこれらの医薬的に許容される塩及び互変異性体。

本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロＣ_１−６アルキル」及び「ハロＣ_１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１から３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子によって置き換わっているＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ_１−６アルキル及びフルオロＣ_１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ_１−３アルキル及びフルオロＣ_１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２又はＯＣＨ_２ＣＦ_３、最も特に、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３が好ましい。

本明細書に於いて参照されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。このような基には、また、例えば、シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが含まれる。

本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、アセチレン又はプロパルギルである。

本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素、特に塩素である。

６員飽和環の例は、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンである。

６員ヘテロ芳香族環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。

５員ヘテロ芳香族環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。

９員又は１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン及びシンノリンが含まれる。

本発明の別の態様に於いて、式Ｉの化合物は、医薬的に許容される塩、特に酸付加塩の形で製造することができる。

医薬中に使用するために、式Ｉの化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の製造に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸の溶液と混合することによって生成させることができる。別の塩は、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。アミン基の塩は、また、この中でアミノ窒素原子が、適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分を有する、第四級アンモニウム塩を含んでいてよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの適切な医薬的に許容される塩には、金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩が含まれてよい。

この塩は、一般的な手段により、例えば、式Ｉの化合物の遊離塩基形を、この中で塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される溶媒、例えば水中で、適切な酸の１当量以上と反応させることにより又は適切なイオン交換樹脂上で、存在する塩のアニオンを他のアニオンで交換することにより生成させることができる。

本発明には、また、その範囲内に、前記式Ｉの化合物のＮ−オキシドが含まれる。一般的に、このようなＮ−オキシドは、どのような利用可能な窒素原子上でも形成させることができる。Ｎ−オキシドは、一般的な手段により、例えば、式Ｉの化合物を、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）と、湿潤アルミナの存在下で反応させることによって生成させることができる。

本発明には、その範囲内に、前記式Ｉの化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式Ｉの必要とされる化合物に容易に転化できる、式Ｉの化合物の機能性誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

プロドラッグは、活性医薬を放出するために体内で変換を必要とし、親医薬分子を越えた改良された送達特性を有する、生物学的に活性の物質（「親医薬」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、幾つかの代謝工程、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果としてであり得る。

本発明には、この範囲内に、式Ｉの化合物及びこの塩の溶媒和物、例えば水和物が含まれる。

本発明に従った化合物は１個以上の不斉中心を有し得、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方として存在し得る。全てのこのような異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。更に、式Ｉの化合物は、また、互変異性体で存在することができ、本発明は、この範囲内に、混合物及び分離した個々の互変異性体を含む。

この化合物は、異なった異性体形で存在することができ、これらの全ては、本発明によって包含される。

本発明は、更に、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に、１種以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

好ましくは、本発明に従った組成物は、単位剤形、例えば、経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸若しくは局所投薬のための又は吸入若しくは通気による投薬のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁剤、計量したエーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイス、坐剤、クリーム剤又はジェル剤である。経口組成物、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤又はウエファーが特に好ましい。固体組成物、例えば、錠剤を製剤するために、基本的有効成分を、医薬担体、例えば、一般的錠剤化成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一であるとして参照するとき、有効成分が組成物全体に均一に分散されて、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に、更に分割できるようになることが意味される。次いで、この固体予備配合組成物は、本発明の有効成分の０．１から約５００ｍｇを含有する、上記の種類の単位剤形に更に分割される。好ましい単位剤形には、有効成分の１から５００ｍｇ、例えば、１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇの活性成分が含有されている。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は他の方法で配合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の用量成分及び外側の用量成分を含み、後者が前者の上の外皮の形態であってよい。この二つの成分は、胃内で崩壊に抵抗し、及び内側の成分が十二指腸の中に変化しないままで通過するか又は放出が遅延することを可能にするように機能する腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために、種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。

本発明の新規な組成物が、経口的に又は注射により投薬するために含有されている液体剤形には、水溶液、適切に香味を付けたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルを含有する、香味を付けたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。

疼痛状態、例えば、以下に列挙するものの治療に於いて、適切な用量レベルは、約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、更に好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。この化合物は、１日当たり１から４回の処方で投薬することができる。

全ての治療に於いて使用するために必要な式Ｉの化合物の量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず、投薬の経路、治療している状態の性質及び患者の年齢及び状態によって変化するであろうし、最終的には付き添い医師の判断であろう。

本発明は、更に、ヒト又は動物体の治療に於いて使用するための、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を提供する。好ましくは、該治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）による治療の影響をうけやすい状態のためである。

本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛状態を含む、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患及び状態の予防又は治療に於いて使用するものである。このような状態には、関節リウマチ；骨関節症；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格疼痛；脊椎疼痛；筋膜性疼痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨疼痛及び上顎洞疼痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開疼痛；熱傷及び特にこれに付随する一次痛覚過敏；深在及び内臓疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症、膀胱炎に付随する疼痛及び陣痛、慢性骨盤疼痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜症；神経及び神経根損傷に付随する疼痛、例えば、末梢神経障害、例えば、神経捕捉及び腕神経叢裂離、切断に付随する疼痛、例えば、断端疼痛及び幻想肢疼痛、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、異型顔面疼痛、神経根損傷及びくも膜炎；そう痒症、血液透析に起因するそう痒、接触皮膚炎、外陰前庭炎、昆虫咬傷及び皮膚アレルギーを含むそう痒状態；粘膜の、カプサイシン及び関連刺激物質、例えば、催涙ガス、トウガラシ又はコショウスプレーへの露出（例えば、摂取、吸入又は眼接触による）に起因する疼痛（並びに気管支収縮及び炎症）；ニューロパシー的疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発ニューロパシー、疱疹後神経痛、カウザルギー（反射性交感神経性異栄養症−ＲＳＤ、末梢神経の損傷に対して二次的）、神経炎（坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、節性神経炎及びゴムボー神経炎を含む）、ニューロン炎、神経痛（頚腕神経痛、頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モルトン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛及びビジアン神経痛を含む）、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー及びＭＳ関連ニューロパシー；「無痛性」ニューロパシー；口腔神経因性疼痛；複合局所疼痛症候群；しばしば癌疼痛として参照される、癌に付随する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば、脊髄又は脳幹損傷に起因する疼痛、腰背疼痛、坐骨神経痛及び強直性脊椎炎；痛風；瘢痕疼痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿反射亢進及び膀胱過敏症を含む尿失禁（溢流性失禁、切迫失禁及び緊張性失禁を含む）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば、季節性及び多年性鼻炎並びに非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；免疫不全障害；顔面紅潮；乳房切除後疼痛症候群；歯痛、例えば、歯痛及び義歯痛；反射性交感神経性異栄養症；三叉神経痛；繊維筋痛症；ギラン−バレー症候群；感覚異常性大腿神経痛；バーニング−マウス症候群；シャルコー疼痛；腸ガス疼痛；月経痛；痔疼痛；消化不良疼痛；狭心症；同所及び異所疼痛；毒物露出に付随する疼痛；他の外傷付随疼痛、例えば、切断、挫傷、破壊された骨及び熱傷）；及び手根管症候群が含まれる。本発明の化合物は、また、鬱病、吃逆及び肥満を治療するために使用することができる。これらはまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに付随する疼痛を治療するために使用することができる。

従って、別の態様に従って、本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる、生理学的障害の治療又は予防のための医薬の製造に於いて使用するための、式Ｉの化合物を提供する。

本発明は、また、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための方法であって、これが必要である患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法を提供する。

別の又は代替の態様に従って、本発明は、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造に於いて使用するための、式Ｉの化合物を提供する。

本発明は、また、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防のための方法であって、これが必要である患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法を提供する。

本発明の更なる態様に従って、前記の状態のいずれも、本発明に従った化合物と、特定状態の治療のために適している１種以上の他の薬理学的に活性の薬剤との組合せで治療することが望ましいであろう。式Ｉの化合物及び他の薬理学的に活性の薬剤（群）は、同時に、逐次的に又は組合せで、患者に投薬することができる。

従って、例えば、疼痛及び／又は炎症の治療又は予防のために、本発明の化合物を、他の鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含む他のＮＳＡＩＤ並びにオピオイド鎮痛薬、特にモルヒネ、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、抗偏頭痛薬、抗痙攣薬、例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）及びカルバマゼピン、抗うつ薬（例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗薬など）、脊髄ブロック、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、喘息治療（例えば、θ_２−アドレナリン作用性受容体作用薬又はロイコトリエンＤ_４拮抗薬（例えば、モンテルカスト））、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦα抗体、抗Ｃ５抗体及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬との組合せで使用することができる。

特定の抗炎症薬には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダク、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、チリコキシブ、フルビプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム及びミソプロストルとの組合せ、オキサプロジン、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルシウム、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサラート、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムリン酸、プレドニゾン及びルミラコキシブが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用の適切なオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒネ、レボルファノール、オキシモルヒネ、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ジアセチルジヒドロモルヒネ、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、ヘロイン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メトルファン、メトポン、アヘンエキス、アヘン液体エキス、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、生アヘン、アヘンのチンキ、オキシコドン、パレゴリック、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルフラセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロミド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルフィン、デクストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメプヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチル、ブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモルアミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホナート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコデイン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモルアミド、テバコン及びトリメペリジン又はこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用の適切な抗偏頭痛薬には、ＣＧＲＰ−拮抗薬、エルゴタミン又は５−ＨＴ_１作用薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが含まれる。

従って、例えば、咳の治療又は予防のために、本発明の化合物を、この状態を治療するために設計された他の医薬、例えば、抗生物質、抗炎症薬、シスチニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗薬、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）及びブラジキニン（ＢＫ１及びＢＫ２）受容体拮抗薬、カンナビノイド、Ｎａ＋−依存性チャンネルのブロッカー及び高コンダクタンスＣａ（２＋）依存性Ｋ＋−チャンネルアクチベーターと組み合わせて使用することができる。特定の薬剤には、デクスブロムフェニラミン＋シュードエフェドリン、ロラタジン、オキシメタゾリン、イプラトロピウム、アルブテロール、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデイン及びデクストロメトルファンが含まれる。

従って、例えば、尿失禁の治療又は予防のために、本発明の化合物を、この状態を治療するために設計された他の医薬、例えば、エストロゲン置換治療、プロゲステロン同族体、電気刺激、カルシウムチャンネルブロッカー、抗痙攣性医薬、コリン作用性拮抗薬、抗ムスカリン性医薬、三環式抗うつ薬、ＳＮＲＩ、ベータアドレナリン受容体作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャンネルオープナー、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作用薬、ニューロキニン（ＮＫ１及びＮＫ２）拮抗薬、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、筋親和性医薬及び仙骨神経変調と組み合わせて使用することができる。特定の薬剤には、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキサート、フルビプロフェン、トルテロジン、ジシクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジシクロミン、イミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン及び１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレシンが含まれる。

従って、本発明の更なる態様に於いて、少なくとも１種の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、本発明の化合物及び鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。

本発明の更なる又は代替の態様に於いて、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防に於いて、同時、別個又は逐次使用のための組合せ製剤として、本発明の化合物及び鎮痛薬を含有する製品が提供される。

式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ及びｑは、前記定義された通りであり、Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル基、例えば、メチルである。）
反応させることによって製造することができる。この反応は、一般的に、アミン、例えば、ＮＨ_３又はＮＥｔ_３の存在下で、約２０〜６０℃の温度で実施される。

式ＩＩの化合物は、式（ＩＶ）：

（式中、Ａ、Ｒ^８及びＺは、前記定義された通りである。）
の化合物を、酸化剤、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と、一般的に溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で、ほぼ室温で反応させることによって製造することができる。

式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物と、

（式中、Ａ、Ｒ^８及びＺは、前記定義された通りであり、Ｌは、離脱基、例えばハロゲン、特にヨウ素である。）
一般的に、塩基、例えば、炭酸カリウム及び溶媒、例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）の存在下で、ほぼ室温で反応させることによって製造することができる。

式Ｖの化合物は、式ＶＩＩ：

（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りであり、Ｒ^９は、Ｃ_１−６アルキル基、例えばエチルである。）
の化合物を、塩基、例えば、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムと、一般的に、溶媒、例えば水中で、約５０〜８０℃の温度で反応させることによって製造することができる。

式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物と

（式中、Ａ、Ｒ^９及びＺは、前記定義された通りである。）
反応させることによって製造することができる。この反応は、一般的に、溶媒、例えば、ピリジン中で、約４５℃で実施される。

代替方法に於いて、式Ｉの化合物は、式Ｘ：

（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りであり、Ｌは、離脱基、例えば塩素である。）
の化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、一般的に、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、溶媒、例えばアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中で、約５０〜８０℃の温度で実施される。

式中、Ｌが塩素である式Ｘの化合物は、式Ｖの化合物を、塩素化剤、例えば、ＰＯＣｌ_３と、約１３５℃で反応させることによって製造することができる。

中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか又は市販の化合物から、標準的方法若しくは本明細書中の説明及び実施例からの拡張によって製造することができる。

式Ｉの化合物は、公知の方法により又は説明及び実施例に記載した方法によって、他の式Ｉの化合物に転化させることができる。

上記の合成系列のいずれの間でも、関係する分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが、必要であるか又は望ましいであろう。これは、一般的な基を保護する手段、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものによって達成することができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。

下記の実施例は、本発明の化合物の製造を例示する機能を果たす。

（説明１）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
ＭｅＣＮ（４００ｍｌ）中のエチル ３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５；２０ｇ、０．１５６モル）の溶液に、トリエチルオルトホルマート（２６ｍｌ、２３．２ｇ、０．１５６モル）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱した。１時間後に、この溶液を室温にまで冷却し、メチルアミンの溶液（エタノール中８Ｍ、２０ｍｌ、０．１５６モル）を添加し、この反応物をＲＴで１８時間撹拌した。この反応物を真空中で粘稠な油にまで濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、１８０ｍｌ）中に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を、固体重炭酸ナトリウム（約２０ｇ）の添加によって中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色／赤色固体残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル（４０ｍｌ）中で超音波処理によってスラリー化し、濾過し、次いで固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（９．８８ｇ、３７％）を得た。エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４．５ｇ、２６．６ミリモル）及び４−クロロフェニルイソチオシアナート（４．５ｇ、２６．６ミリモル）を、ピリジン（２２ｍｌ）中で、４５℃で１８時間攪拌した。この懸濁液を、冷却し、氷の添加によって希釈した。氷が溶けたとき、反応物を濾過し、生成物を水及びジエチルエーテルで洗浄して、エチル ５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートを得た。この固体を、１％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）中でスラリー化し、８０℃で３０分間加熱した。この反応物を濾過して不溶性不純物を除去し、次いで、塩酸（５Ｎ）を使用してｐＨ約５にまで酸性化し、濃厚な白色懸濁液を生成させた。この混合物を３０分間熟成し、濾過した。この固体を水次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体（５．２８ｇ、６８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９３，２９５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
ＭｅＣＮ（４００ｍｌ）中のエチル ３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５；２５ｇ、０．１９５モル）の溶液に、トリエチルオルトホルマート（３２．５ｍｌ、２８．９ｇ、０．１９５モル）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱した。７０分後に、この溶液を室温にまで冷却し、エチルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９８ｍｌ、０．１９５モル）を添加し、この反応物をＲＴで１８時間撹拌した。この反応物を真空中で粘稠な油にまで濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、２００ｍｌ）中に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍｌ、１×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層を、固体重炭酸ナトリウム（約２５ｇ）の添加によって中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色／赤色固体残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中でスラリー化し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル ５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１３．０ｇ、３６％）を得た。エチル ５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（０．６２ｇ、３．４ミリモル）及び４−クロロフェニルイソチオシアナート（０．５８ｇ、３．４ミリモル）を、ピリジン（２ｍｌ）中で、４５℃で１８時間攪拌した。この懸濁液を、冷却し、氷の添加によって希釈した。氷が溶けたとき、反応物を酢酸エチルの中に抽出した。有機層をでＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させて、対称的チオウレア、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−クロロフェニル）チオウレア及びエチル ５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．１２ｇ）の混合物を得た。この固体を、１％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）中でスラリー化し、９０℃で１６時間加熱した。この反応物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、残渣をメタノールで希釈し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カートリッジ上に載せた。このカートリッジをメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、次いで生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。乾燥した後、これによって標題化合物（７５６ｍｇ、７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０７，３０９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明３）
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明２（８６０ｍｇ、２．５ミリモル）を、オキシ塩化リンの大過剰（＞２０ｅｑ）中に懸濁させ、１３５℃に加熱して溶解した。次いで、この溶液をこの温度で更に３６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、トルエンと共に２回共沸させた。得られた粘着性の褐色油を、ジクロロメタン中に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で中和した。ジクロロメタン層をシリカフラッシュカラム上に乾式担持させ、生成物を酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶離して、標題化合物を薄黄色固体（４２６ｍｇ、５５％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３０９，３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明４）
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１から、説明３に於いて略述した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．７６（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２９５，２９７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明５）
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
エチル ３−ニトリロアラニナート、メチルアミン及び４−フルオロフェニルイソチオシアナートから、説明１に記載した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２１（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ）。

（説明６）
２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明５から、説明３に於いて略述した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．７５（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２１（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２７９，２８１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明７）
１−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
エチル ３−ニトリロアラニナート、トリフルオロエチルアミン及び４−クロロフェニルイソチオシアナートから、説明１に記載した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ５．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ８．７），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．９９（１Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６１，３６３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明８）
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明７から、説明３に於いて略述した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ５．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ９．０），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），８．２５（１Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６３，３６５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明９）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
ＭｅＣＮ（５００ｍｌ）中のエチル ３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５；２７ｇ、０．２１モル）の溶液に、トリエチルオルトホルマート（３５ｍｌ、３１．２ｇ、０．２５モル）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱した。９０分後に、この黄緑色溶液を室温にまで冷却し、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（１７．３ｍｌ、１４．２ｇ、０．２５モル）の溶液を添加し、溶液を橙色に進めた。この反応物を４５℃で９０分間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を粘稠な油にまで濃縮し、次いでジクロロメタン（約２００ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、５０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄した。水性層を一緒にし、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。全ての有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色固体残渣を得た。この残渣を、最少のＥｔＯＨ中にスラリー化し、濾過し、固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル ５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートをベージュ色固体（６．４５ｇ、１６％）として得た。濾液には、また生成物が含有されていた。エチル ５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（４．０ｇ、２０．５ミリモル）及び４−クロロフェニルイソチオシアナート（３．４７ｇ、２０．５ミリモル）を、ピリジン（１７ｍｌ）中で、４５℃で２４時間攪拌した。この懸濁液を、冷却し、氷の添加によって希釈した。氷が溶けたとき、反応物を濾過し、生成物を水で洗浄し、乾燥して、エチル ５−（４−クロロフェニルアミノカルボノチオイルアミノ）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５．６８ｇ）を得た。この固体を、１％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）中でスラリー化し、８０℃で２時間加熱した。この反応物を濾過して不溶性不純物を除去し、次いで、塩酸（５Ｎ）を使用してｐＨ約５にまで酸性化し、濃厚な白色懸濁液を生成させた。この混合物を３０分間熟成し、水で希釈し、濾過した。この固体を水次いでエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物をベージュ色固体（３．９５ｇ、６１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，Ｊ８．６），７．２２（２Ｈ，Ｊ８．６），７．２２（２Ｈ，Ｊ８．６），３．４７−３．４５（１Ｈ，ｍ），１．０８（４Ｈ，ｄ，Ｊ６．９）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１９，３２１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１０）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の、説明９（１．０ｇ、２．９９ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．５ミリモル）及びヨードメタン（０．３１ｍｌ、５．０３ミリモル）の混合物を、室温で撹拌した。２４時間後に、この反応物を水で希釈し、ジクロロメタンの中に抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．００ｇ、１００％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．４３−３．３９（１Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），１．１６（４Ｈ，ｄ，Ｊ７．３）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３３，３３５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１１）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１０（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｍ−クロロ過安息香酸（３１３ｍｇ、１．８１ミリモル）の溶液に添加し、この反応物を室温で撹拌した。３０分後に、モレキュラーシーブス（３Ａ、ビーズの約１ｇ）を添加した。更に９０分後に、追加のＭＣＰＢＡ（１０５ｍｇ、０．６０ミリモル）を添加した。合計で６時間後に、反応物を、セライトに通して濾過し、濃縮した。この粗製反応混合物を、ジクロロメタン中２０−２５％ＭｅＣＮで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題のスルホン（１５３ｍｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９２（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．４９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），１．２６−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．１６（２Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６５，３６７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１２）
４−（９−メチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩
エチル ３−ニトリロアラニナート、メチルアミン及び４−シアノフェニルイソチオシアナートから、説明１に記載した手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），３．７７（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）２８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１３）
４−［９−メチル−２−（メチルチオ）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル
説明１２及びヨードメタンから、説明１０に於ける手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ）。

（説明１４）
４−［９−メチル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル
説明１３から、説明１１に於ける手順に従って製造した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３３０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１５）
エチル ２−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．１２ｇ、６３ミリモル）及びロウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ）（１５．３ｇ、３７．８ミリモル）の溶液を、還流で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、次いでブロモピルビン酸エチル（８ｍｌ、６３ミリモル）を添加し、反応物を１８時間還流させた。この反応物を冷却し、真空中で蒸発させ、得られた粗製物質を酢酸エチルの中に抽出し、水で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色／橙色油を得た。残渣を、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油（３ｇ、２１％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３９（１Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。

（説明１６）
［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、２５．２ｍｌ、２５．２ミリモル）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の説明１５（２．８３ｇ、１２．６ミリモル）の溶液に、−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、１２ｍｌ、１２ミリモル）の更なる当量を添加し、この溶液を−７８℃で更に１時間攪拌した。メタノール（２０ｍｌ）を添加し、この溶液を室温に加温した。この反応物を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルの中に抽出し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２００ｍｌ）、次いで塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。ジエチルエーテル層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗製アルコール生成物を、明黄色油（２．９ｇ）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４９（１Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）１８４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

（説明１７）
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１．０Ｍ、１４．６ｍｌ、１４．６ミリモル）を、水浴中のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（２．５ｇ、１１．３ミリモル）の溶液に、室温でゆっくり添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌した。この反応物を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）の添加によってクエンチし、１時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した（２．２ｇ、定量的）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．５）。

（説明１８）
［４−トリフルオロメチル−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール
エタノール（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（３．２ｍｌ、３０．２ミリモル）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（５．３ｇ、３０．２ミリモル）の溶液を、還流で１８時間撹拌した。冷却したこの溶液に、メタノール（１０ｍｌ）及びＤＢＵ（４．６ｍｌ、３０．２ミリモル）を添加し、この溶液を室温で２日間攪拌した。この反応混合物を真空中で蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗製生成物を黒色油として得た。ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を灰白色固体（３．２ｇ、５８％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４２（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ５．８），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７）。

１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−メトキシ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１１（２７ｍｇ、０．０７４ミリモル）を、メタノール性アンモニアの溶液（２Ｍ、２ｍｌ）中に溶解し、この反応物を６０℃で撹拌した。２０分後に、この反応物を濃縮し、メタノールと共に強カチオン交換（ＳＣＸ）カートリッジの上に載せた。粗製生成物を、メタノール性アンモニア（２Ｍ）によって溶離し、濃縮した。生成物を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する、分取薄層クロマトグラフィーによって単離して、標題化合物（１５ｍｇ、６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．３５（１Ｈ，ｍ），１．１８−１．１０（４Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３１７，３１９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

４−［９−メチル−６−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル
説明１４（４５ｍｇ、０．１３７ミリモル）を、トリエチルアミン（２０μＬ）及び３，３，３−トリフルオロプロパノール（２００μＬ）の混合物中で６０℃で加熱した。１５分後に、過剰の３，３，３−トリフルオロプロパノールを蒸発させ、この反応物を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール［５０：４５：５］で溶離する、分取薄層クロマトグラフィーを使用して更に精製して、標題化合物（１９ｍｇ、３８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．１），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．４３（２Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３６４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ＭｅＣＮ（３ｍｌ）中の、説明３（１００ｍｇ、０．３２５ミリモル）、３，３，３−トリフルオロプロパノール（７４ｍｇ、０．６４９ミリモル）及びＫ_２ＣＯ_３（１３４ｍｇ、０．９７４ミリモル）の混合物を、５０℃で１６時間攪拌した。追加の３，３，３−トリフルオロプロパノール（３０ｍｇ）を添加し、温度を６０℃まで上昇させ、反応物を更に２４時間攪拌した。この反応物を濃縮し、水とジクロロメタンとの間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。この粗製生成物を、最初に、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、次いで酢酸エチル／ジクロロメタン［１：１］、次いで酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール［５０：４７．５：２．５］で溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４３ｍｇ、３４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），２．５３−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｍ）。Ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）３８７，３８９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

下記の表中の実施例４−１３を、記載３、４、６又は８及び適切なアルコールから、実施例３に記載した手順に従って製造した。使用したアルコールは、市販されているか又は記載１５−１８に略述したようにして製造される。

上記例示した本発明の化合物を、下記のアッセイに於いて試験し、一般的に、ＩＣ_５０＜３００ｎＭ、大部分の場合に＜２００ｎＭを有する。例えば、種々のｐＨレベルで活性を測定する、ＨＥＫ細胞に於いて発現されるラットＶＲ１を電気生理学的に使用する他のアッセイを、使用することができる。

インビトロ活性に於ける決定
化合物のインビトロ活性は、下記のアッセイの一方又は両方を使用して測定した。

方法１
組換えラット又はヒトＶＲ１受容体を安定に発現し、黒側面の３８４ウエルプレートの中に平板培養された、ＣＨＯ細胞を、アッセイ緩衝液（ヘペス、ＮａＣｌ_２、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ_２、ＣａＣｌ_２、スクロース、グルコース及びプロベネシドを含有する、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、次いで、試験化合物及び４ｎＭ Ｆｌｕｏ−３−ＡＭと共に、室温で暗所で６０分間インキュベーションした。細胞を更に３回洗浄して、過剰の染料を除去し、その後、モレキュラーデバイスＦＬＩＰＲ^３８４の中に、カプサイシン及び試験化合物を含有するプレートと共に平板培養した。ＦＬＩＰＲ^３８４は、自動化薬理学的付加を同時に実施し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全ての実験に於いて、基底蛍光を記録し、その後、試験化合物の再付加及び最大応答の８０％を誘起したカプサイシンの予め決定された濃度の続く付加を記録した。細胞内［Ｃａ^２＋］に於けるカプサイシン誘起増加の阻害は、試験化合物の不存在下で、カプサイシンのＥＣ８０濃度が添加された同じプレート上でのウエルに対して表した。

方法２
拮抗薬は、培地スループット電気生理学的アッセイを使用して、単独低濃度での絶対効能対ｐＨ５．５又はカプサイシン（５００ｎＭ）による活性化によってランク付けした。ＴＲＰＶ１活性を、最初に、５００ｎＭカプサイシンの５秒間適用を使用して決定する。次いで、作用薬（ｐＨ５．５又はカプサイシン）を５秒間適用し、続いて、安定な対照応答が達成されるまで、３０秒間の洗浄期間を設ける。作用薬応答の阻害は、試験化合物の単一濃度の適用に続いて決定され、阻害が、安定な阻害状態が達成されるまで（適用の最大１０分間以内）、化合物の存在下で繰り返し作用薬活性を使用してモニターされる。対照洗浄を再適用することによって成功裡の回収が達成された場合、追加の化合物を続いて試験することができる。医薬の阻害効果は、５秒間作用薬適用内の持続最大電流÷医薬を適用する前の対照持続最大電流×１００（＝試験濃度での阻害％）として計算される。

Claims (11)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
   Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^ＸＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、ホルミル、Ｃ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−６アルコキシ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルコキシ並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環（但し、これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ^４Ｒ^５、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ_１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ_１−６アルキルであり、
   Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
   ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
   ｐは、ゼロ又は１であり、
   ｐがゼロであるとき、ｑはゼロ又は１であり、
   ｐが１であるとき、ｑはゼロであり、
   ｒは、ゼロ、１又は２であり、
   Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ハロＣ_３−７シクロアルキル又はフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）、１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環又はフェニル環を含有する９員若しくは１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環又は直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環に縮合された直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、Ｏ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ^４Ｒ^５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
   それぞれのＲ^４及びＲ^５は、独立して、水素若しくはＣ_１−６アルキルであり又はＲ^４及びＲ^５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
   Ｒ^Ｘは、水素又はＣ_１−６アルキルであり、
   Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ^４Ｒ^５、Ｓ（Ｏ）_ｒＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＲ^ＸＳ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｒＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、ハロＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ_１−６アルキルによって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環であり、
   但し、ｎがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロでありおよびＹは水素、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロＣ_１−６アルコキシではなく、
   但し、Ａがチオフェンであり、ｎが１であり、ｐ及びｑがゼロであり、Ｒ^１及びＲ^２が水素でありおよびＺが４−クロロフェニルであるとき、Ｙは３−フルオロフェニルではない。］
   の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
2. 式ＩＡ：
   

   

   ［式中、
   ｎ及びＹは、請求項１に於いて定義された通りであり、
   ｔは、ゼロ、１又は２であり、
   Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
   Ｒ^６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノであり並びに
   Ｒ^７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はハロＣ_１−４アルコキシであり、
   但し、ｎがゼロであるとき、Ｙは、水素、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロＣ_１−６アルコキシではない。］
   の請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
3. 式ＩＢ：
   

   

   （式中、ｎ、ｔ、Ｒ^６、Ｒ^７及びＹは、請求項２に於いて定義された通りである。）
   の請求項２に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
4. １−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−メトキシ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   ４−［９−メチル−６−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
   １−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
   １−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］メトキシ｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
   から選択される化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩及び互変異性体。
5. 医薬的に許容される担体又は賦形剤と共に、１種以上の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
6. ヒト又は動物体の治療に於いて使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
7. ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
8. 疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用。
9. （Ａ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
   

   

   （式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１に於いて定義された通りであり、Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキル基である。）
   と反応させること又は
   （Ｂ）式Ｘ：
   

   

   （式中、Ａ及びＺは、請求項１に於いて定義された通りであり、Ｌは、離脱基である。）
   の化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させること
   を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
10. ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法であって、これが必要である患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法。
11. 疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防方法であって、これが必要である患者への、請求項１に記載の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法。