JP2004528312A - 疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体 - Google Patents

疼痛を治療するための、バニロイド受容体アンタゴニストとして、使用するための縮合ピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004528312

（式中、Ｒ1、Ｒ2、 Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、明細書中に定義されたとおりである）化合物を提供することであり、その製造方法を提供するものである。該式Ｉの化合物は、医薬品として有用である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規ピリジン誘導体、その製造方法、医薬品としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、
式Ｉ：
遊離塩基または酸付加塩の形態の、
式Ｉ：
【化１】
Figure 2004528312
[式中、
Ｒ1およびＲ2は、一体となって、-ＮＨ-Ｃ(ＳＲ6)=Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＲ７-Ｃ(Ｒ8)=Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=Ｃ(ＳＲ9)-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＲ11-Ｘ-ＮＲ12Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｘ-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｘ-Ｎ=Ｃ(Ｒ13)-、-ＮＨ-Ｘ-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-ＣＨ２−、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-および-Ｎ=Ｚ-Ｎ=Ｃ(Ｒ14)−（式中、ＸはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ）またはＣ(Ｏ)-Ｃ(Ｏ)であり；ＺはＮまたはＣＲ15であり、Ｒ6はＣ1-Ｃ4アルキルであり；Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルであるか、または隣接原子と共に一体となって５または６員複素環式環を形成し；Ｒ9およびＲ10は、一体となって、Ｃ1-Ｃ4アルキルレンであり；Ｒ11は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているＣ1-Ｃ4アルキルであるか、またはＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているフェニルであり；Ｒ12は水素、ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルであるか、またはＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているフェニルであり；Ｒ13は水素、ハロゲン、ＮＨ2またはＣ1-Ｃ4アルコキシであり；Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルまたはＣ1-Ｃ4アルコキシであり; そして、Ｒ15は水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまたはＳＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ3)3である）であり;
Ｒ3は、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フェニルまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ4アルキルであり;
Ｒ4は、水素；ハロゲン；ＮＨ2；ＣＮ；Ｃ1-Ｃ6アルキル；ＯＨによって置換されているＣ1-Ｃ6アルキル；フェニル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキルまたはＣ1-Ｃ6アルコキシによって置換されているフェニル；ベンジル；ＯＨによって置換されているベンゾイル；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6アルキル；５または６員の芳香族または脂肪族複素環式環であり;
Ｒ5は、水素；ＯＨ；ＮＨ2；ハロゲン；Ｃ1-Ｃ6アルキル；ハロベンジルによって置換されているＣ1-Ｃ6アルキル；Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル；フェニル；ピリジニル；ＮＨＣ1-Ｃ4アルキル；またはＮ=ＣＨＮ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2である;
但し、式Ｉの化合物は、ピリド[３,２-d]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオンおよび６-クロロ-２-メチル-４-オキソ-ピリド[３,２-d]ピリミジンではない]
の化合物を提供する。
【０００２】
本発明の化合物は、遊離または塩の形態、例えば酸または塩基の付加塩形態で存在する。本発明は、遊離形態に加え塩形態、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸塩のような、式Ｉの化合物を包含すると理解されるべきである。本発明に関する薬学的使用のための適当な薬学的に許容し得る酸付加塩には、特に塩酸塩が含まれる。
【０００３】
Ｒ1およびＲ2に関する、より具体的な態様には、-ＮＲ11Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ=Ｃ(ＯＣＨ3)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ=Ｃ(ＮＨ2)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ=ＣＨ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＮＨ-Ｃ(ＳＣＨ3)=Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=ＣＨ-ＮＨ-、-Ｎ=Ｎ-ＮＨ-、-Ｎ=ＣＨ-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｎ=Ｃ[ＳＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ3)3]-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=ＣＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=Ｃ(ＮＨ2)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)−、-Ｎ=Ｃ(ＣＨ3)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-、-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-Ｎ=Ｃ(ＮＨ2)-、-Ｎ=Ｃ(ＯＣＨ3)-Ｎ=Ｃ(ＯＣＨ3)-、-Ｎ=Ｃ(ＯＣＨ3)-Ｎ=Ｃ(ＮＨ2)-、-Ｎ=ＣＨ-Ｎ=Ｃ(ＮＨ2)-、-Ｎ=ＣＨ-Ｎ=ＣＨ-、
【化２】
Figure 2004528312
および
【化３】
Figure 2004528312
が含まれる。
【０００４】
Ｒ4で表される５または６員の芳香族または脂肪族複素環式環は、例えば、下記に限定するわけではないが、チオフェニル、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニルおよびそれらの誘導体(例えば、Ｃ1-Ｃ4アルキル、ＯＣ1-ＯＣ4アルキル、ハロゲニルなど)であり得る。
【０００５】
式Ｉの化合物中のアルキルは、分枝または直鎖であり得る。
式Ｉにおいては、下記の意味が、独立して、綜合して、任意の組合せ、または部分的組合せにおいて、好ましい:
(ａ）Ｒ1およびＲ2は、一体となって、二価の基、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ(Ｏ)-または-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨＣ(Ｏ)-であり；
(ｂ）Ｒ3は水素であり;
(ｃ）Ｒ4は、フェニル；ＯＨ、ハロゲン、例えば、塩化物、フッ化物、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキルまたはＣ1-Ｃ6アルコキシによって置換されているフェニルであり；そして、
(ｄ）Ｒ5は、分枝または分枝していないＣ1-Ｃ6アルキル、例えば、イソプロピル、tert.ブチルまたはＣ3-Ｃ6シクロアルキルである。
【０００６】
最も好ましくは、式Ｉ（Ｒ1およびＲ2は、一体となって、−ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-であり；Ｒ3は水素であり；Ｒ4はフェニルであるか；またはハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1-Ｃ4アルコキシによって置換されているフェニルである；そしてＲ5はＣ1-Ｃ4アルキルであるか；またはＣ3-Ｃ6シクロアルキルである）の化合物である。
【０００７】
また、本発明は、下記工程：
式ＩＩ：
式ＩＩ
【化４】
Figure 2004528312
[式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記意味を示す] の化合物と;
式ＩＩＩ：
【化５】
Figure 2004528312
[式中、Ｒ1およびＲ2は上記意味を示す］の化合物と反応させて、
得られる化合物を回収する工程、
を含む、遊離の塩基または酸付加塩の形態の、請求項１に記載の式Ｉ化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
上記の製造方法で得られる式Ｉの化合物は、さらに誘導され得る。例えば、式Ｉ'［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記意味を持ち、Ｒ1およびＲ2は、一体となって−Ｎ=Ｃ(ＯＨ)-Ｎ=Ｃ(ＯＨ)-である］の化合物を、例えばオキシ塩化りんと反応させることによって、式Ｉ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記意味を持ち、Ｒ1およびＲ2は、一体となって、基−Ｎ=Ｃ(Ｒ15')-Ｎ=Ｃ(Ｒ14')−であり、ここでＲ14 ’はＣｌであり、Ｒ15 ’はＯＨであるか、もしくはＲ14 ’およびＲ15 ’はＣｌである］の化合物を得る。これらの２つの化合物は、標準的手法によってさらに誘導され、式Ｉ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記意味を持ち、Ｒ1およびＲ2は、一体となって、基−Ｎ=Ｃ(Ｒ15)-Ｎ=Ｃ(Ｒ14)−であり、Ｒ14およびＲ15は上記意味を持つ］の化合物を得ることもできる。
【０００９】
式Ｉ[式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記意味を持ち、Ｒ1およびＲ2は、一体となって、基−Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-Ｎ=Ｃ(Ｃｌ)-である］の化合物は、標準条件下で、水素と反応させ、式Ｉ[式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記意味を持ち、Ｒ1およびＲ2は、一体となって、基-Ｎ=ＣＨ-ＮＨ-ＣＨ２−である]の化合物を得る。
【００１０】
一般的に、これらの反応は標準的手法に従って実施することができる。しかし、式Ｉの化合物を得るための収率は、エナミンが、ケトン、例えば、１-(４-クロロフェニル)-３,３-ジメチル-２-ブタノンに戻る加水分解を最小にすることによって改良され得る。最初の１２-２０時間の反応中、反応溶液の温度を７５℃以下、好ましくは７３℃以下に下げる。次いで、この反応を、約１００℃、２−４時間、好ましくは３時間加熱する。該溶媒を、トルエン−ヘプタン混合物を用いて除去する。他の溶媒混合物は、低級脂肪族炭化水素(Ｃ3-Ｃ8)溶媒と芳香族炭化水素溶媒の混合物であり得る。水性後処理の後沈殿させて、遊離の塩基を得る。その塩形態は、当業者には既知の標準的手法によって製造される、例えば、６-(４-クロロフェニル)-７-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-２-チオキソ-ピリド[２,３-d]ピリミジン-４(１Ｈ)-オンは、カリウム塩として精製され、次いで遊離の酸の形態に変換し、エタノールおよび水から再結晶するか、もしくはそのまま遊離の酸の形態を単離し、エタノールおよび水から再結晶される。式Ｉの化合物は、さらに誘導され、式Ｉの様々な化合物に到達し得る。
【００１１】
式ＩＩの化合物は、例えば、第１工程において、t-ブトキシドナトリウム(１.５-３.０等量)の存在下、トルエン中でピナコロンと４-ブロモクロロベンゼンとのＰd-触媒アリール化によって、ケトン中間体が製造され得る。Ｐｄ触媒は、酢酸パラジウムまたは他のパラジウム触媒、例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３である。t-ブトキシドナトリウムは、塩基として働き、他の適当な塩基、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムを用い得る。この反応は、トルエン溶液中で行われる。他の溶媒は、ＴＨＦ、キシレンであってもよい。反応温度は約８０−１１０℃である。トルエン溶液中の粗生成物は、パラジウムの抽出除去の後Ｌ-システインおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液で処理し、水を共沸除去する次工程において、直接使用される。触媒、例えば炭素を除去するために役立つ他の方法も、用い得る。第２工程において、ケトン中間体は、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールと反応させ、エナミン中間体、２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オンを製造する。この工程は、好ましくはトルエン中、または別の適当な芳香族または脂肪族炭化水素溶媒中、還流温度で行う。式ＩＩの化合物は、例えば、実施例１および２で記載したように製造され得る。
【００１２】
式ＩＩＩの出発化合物は、既知であるか、または対応する既知の化合物から製造されるか、または例えば、実施例１および２で記載した通りに製造され得る。
【００１３】
本発明の化合物およびその薬学的に許容し得る酸付加塩(以下、本発明の薬物) は、薬理活性を持ち、医薬品として有用である。本発明の特定の薬物は、ヒトのバニロイド 受容体１(hＶＲ１)の機能阻害剤である。
【００１４】
本発明の剤のバニロイド受容体相互作用は、バニロイド受容体１イオンチャンネルを経るイオンフローを遮断する能力によって、例えば、下記試験方法に従って提示したように、例えば、カルシウム感受性色素を用いるカルシウムの蛍光測定による細胞内カルシウムレベルを測定すること、例えばＦＬＩＰＲ法、または45Ｃａ-取込みもしくは14Ｃ-グアニジン放出を測定することによって示され得る。
【００１５】
蛍光アッセイ：ヒトバニロイド 受容体１イオンチャンネルを発現するチャイニーズ・ハムスター・卵巣(ＣＨＯ)細胞の培養物は、標準的方法に従って調製され得る[McIntyre et al., British Journal of Pharmacology 132: 108４-1094 (2001)]。試験化合物の活性は、カルシウム感受性色素を利用して[Ｃａ2+]iの変化を測定する蛍光アッセイを用いて調べる。該細胞は、３７℃、５％ＣＯ2、ＭＥＭ培地で一晩培養される９６ウェル Costar black，透明な底のプレート上に、１ウェルあたり２５,０００密度で培養される。アッセイ当日に、細胞は、0.01％のpluronicF-127を含有するアッセイ緩衝液 [10ｍＭ N-2-(ヒドロキシエチルピペラジン-N'-[2-エタンスルホン酸) (HEPES)を含有するHank's Balanced Salt Solution (HBSS, Invitrogen)(pH7.4)］で調製された２μＭのfura−２/ＡＭまたは２μＭ fura-６Ｆ(Molecular Probes)中で、３０分、室温でインキュベートされる。アッセイ緩衝液で２回洗浄後、１００μｌアッセイ緩衝液または適当な試験化合物(１ｎＭから１０μＭ(終濃度)の範囲）が各ウェルに添加され、該プレートはMolecular Devices Flexstationに置かれる。蛍光は、３４０および３８０nmの励起波長および５２０nmの発光を用いて４秒間隔で１分間測定される。ヒトバニロイド受容体１イオンチャンネルは、アゴニストカプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激される。約１７秒で、必要とされる終濃度の６倍に作成したカプサイシン（２０μｌ）が細胞に添加される。ｐＨ実験については、１００μｌ ＨＢＳＳ単独（ｐＨ７.４）(試験化合物を含む)が細胞に添加され、６０ｍＭ ２-[Ｎ-モルイホリノ]エタンスルホン酸 (ＭＥＳ)（２０μｌ）のＨＢＳＳ溶液が細胞に添加された。この溶液のｐＨは、１:６に稀釈した時に所望のｐＨを示すように調整される。３４０および３８０ｎｍでの励起後の蛍光強度の割合は、各時点で計算される。アゴニスト−誘発応答は、刺激後４つの時間点における比の平均値から基底比を引いた値として計算される。
【００１６】
上記試験において、本発明の薬物は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲内でＣａ-取込みを有意に遮断した。
【００１７】
特に、鎮痛薬としての活性は、標準的試験方法、例えば、下記試験に記載した通りに示され得る。
【００１８】
試験:ラットにおける神経因性疼痛のモデルでの抗痛覚過敏効果
本発明の薬物は、下記神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与の後に、強力で、かつ効能のある抗痛覚過敏剤である。末梢神経障害は、左側坐骨神経の部分結紮(法)によって誘導される。機械的痛覚過敏は、標準的足圧方法(Paw pressure method)を用いて、同側性の(結紮された)および対側性の(結紮されていない)後足に対して測定される足引っ込め閾値から評価される。薬効は、結紮後１１-１５日に試験される。左(結紮された)足についての平均足離脱閾値±s.e.m.が、右(結紮されていない)足のその値と比較される。
【００１９】
本発明の薬物は、例えば、経口的に、１ｍｌの２０％ Cremophor水で、投与される。薬剤投与後の痛覚過敏(症)値（％）は、右(結紮されていない)足について薬剤投与前の値との比較によって得られる；これは、痛覚過敏(症)軽減の真の値が、右足に対するなんらかの薬物の付加的効果との複合なしに得ることを可能にする。本発明の薬物の単回経口投与により、部分的神経支配除去により麻痺させたラットの後足において、非常に有効な回復が生じる。本発明の薬物により、０.１-１００mg/kgで機械的痛覚過敏(症)の回復を生じ、作用の長期持続と活性の即効的発現を示す。
【００２０】
本発明の薬物は、例えば、バニロイド受容体活性化が、原因となるか、または関係している疾患および症状の処置において、バニロイド受容体ブロッカーとして有用である。かかる症状には、特に、疼痛、例えば、骨および関節痛（骨関節症）、癌疼痛、筋膜痛(筋肉痛、線維症)および術後通(一般的な外科手術、婦人科外科)が含まれる。
【００２１】
本発明の薬物は、慢性疼痛、特に炎症性の、例えば、慢性炎症性疼痛、炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、(慢性閉塞性肺疾患) ＣＯＰＤ、または喘息、咳、失禁、偏頭痛、内蔵障害 (例えば、炎症性内蔵疾患)、鼻炎、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、膵炎、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害および慢性関節リウマチにおいて、処置または予防に、特に有用である。
【００２２】
即ち、本発明の薬物は、様々な起源または病因に関する疼痛の治療のためのバニロイド受容体アンタゴニストとして、そして炎症性の反応、疾患または症状の処置に加えてアレルギー性応答の治療のための抗炎症剤および／または抗浮腫剤として有用である。本発明の薬物の鎮痛剤／抗炎症性プロファイルに注目すると、それらは、炎症性疼痛の処置に、痛覚過敏(症)の治療に、特に、重度の慢性痛の処置に有用である。それらは、例えば、疼痛、炎症および／または浮腫、火傷、捻挫、骨折などの外科的処置の介在に関連した外傷後の、例えば手術後鎮痛剤として有用であり、加えて、種々の炎症性の疼痛、例えば、骨関節症および慢性関節リウマチおよびリウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風の治療のために有用である。それらは、例えば、狭心症、月経または癌に関連のある疼痛を治療するための鎮痛剤として適切である。抗炎症性／抗浮腫剤として、それらは、例えば、炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹の治療のためにさらに有用である。
【００２３】
バニロイド受容体ブロッカーとして、本発明の薬物は、平滑筋弛緩剤として、例えば、消化管または子宮痙攣の治療のために、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療において有用である。
【００２４】
本発明の薬物は、特に喘息において、気道過反応症の処置のための薬剤として、そして気道疾患に関連した炎症性事象の処置のための薬剤として特に有用である。さらに、本発明の薬物は、例えば、喘息における気道過反応症に関する制御、制限または回復のために使用され得る。
【００２５】
本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性と、特に外因性の喘息を含むどのようなタイプまたは起源の喘息も含まれる。即ち、本発明の薬物は、アレルギー性喘息、さらに、例えば、運動誘導性喘息、職業喘息、細菌感染後に誘導される喘息、他の非アレルギー性喘息および「小児喘鳴症候群（wheezy-infant syndrome）」の処置に有用である。
【００２６】
喘息の処置における有効性は、発作的症状、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の軽減によって、また、他の対症療法、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤(例えば、β2アドレナリン)処置の必要性の軽減によって、証明される。
【００２７】
本発明を適用し得る、炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、睫毛脱落（ptilosis）、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、特に綿肺症を包含する、いかなるタイプまたは起源の塵肺（粉塵の反復吸入を頻繁に伴った、炎症性、職業性の肺の疾患)も含まれる。
【００２８】
本発明の薬物が使用され得るさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患と症状には、大人の呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺疾患または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)および気管支炎が含まれる。本発明の薬物は、アレルギー性および血管運動神経鼻炎の治療に使用され得る。
【００２９】
前記用途に加えて、本発明の薬物は、敗血症ショックの治療において、例えば、抗循環血減少剤および／または抗血圧降下剤として、炎症性結腸疾患、大脳浮腫、頭痛、偏頭痛および炎症性皮膚障害（例えば、湿疹および乾癬）、消化管の炎症性疾患、例えば、過敏性大腸症、クローン病、潰瘍性大腸炎、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎、ブドウ膜炎の療法における使用もまた適用となる。
【００３０】
本発明の薬物は、単独で、または、バニロイド受容体活性化が、原因となるか、または関係している疾患および症状の処置において、有効な他の医薬製剤［シクロオキシゲナーゼ-２(ＣＯＸ-２) 阻害剤、例えば特定のＣＯＸ-２阻害剤 (例えば、celecoxibおよびrofecoxib)および非ステロイド抗炎症性剤(ＮＳＡＩＤ) (例えば、アセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体)、三環系抗鬱薬（例えば、Anafranil(登録商標)、Asendin(登録商標)、Aventyl(登録商標)、Elavil(登録商標)、Endep(登録商標)、Norfranil(登録商標)、Norpramin(登録商標)、Pamelor(登録商標)、Sinequan(登録商標)、Surmontil(登録商標)、Tipramine(登録商標)、Tofranil(登録商標)、Vivactil(登録商標)、Tofranil-PM(登録商標)）、抗痙攣薬(例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、例えば、アバペンチン(abapentin))、ブラジキニン Ｂ１またはＢ２アンタゴニストおよびＧＡＢＡＢアゴニスト(例えば、Ｌ-バクロフェン)］とを組み合わせて、イン・ビボで投与され得る。
【００３１】
組合せ薬剤の個別投与、および薬物固定型組合せ製剤での投与のための医薬組成物、即ち、少なくとも２つの組合せ薬剤を含む単一のガレヌス製剤は、本発明において既知条件の手法で製造され得るし、またヒトを含む哺乳動物に、治療上有効量で、少なくとも１つの薬理学的活性な組合せ薬剤単独、または１以上の薬学的に許容し得る担体、特に、腸溶性または非腸溶性用途に適当なものとの組合せを含むものは、経腸(例えば、経口または直腸）および非経腸的投与に適当なものである。
【００３２】
上記適用のために、本発明の薬物の適当な用量は、もちろん、例えば宿主、投与方法および処置される症状の性質、重症度、さらに、用いられる本発明の特定の薬剤の相対的な有効性によっても変化し得るであろう。例えば、必要な活性成分の量は、血漿中の特定の活性成分濃度が、どの程度長く治療効果について許容し得るレベルで残っているかを測定する、既知のイン・ビトロおよびイン・ビボ技術を基にして測定され得る。一般的に、動物における満足のいく効果は、約０.０１〜約２０.０ mg/kg p.o.の１日用量で得られると示される。ヒトでは、指示される一日用量は、約０.７〜約１４００mg/日 p.o.の範囲で、即ち約５０〜２００ mgを、簡易には１回投与、または１日あたり４回までの分割用量で、または除放形態で適切に投与される。経口用量形態は、適当な薬学的に許容し得る稀釈剤または担体と混合して、約０.２または２.０、から約７００または１４００mg の本発明の薬物を含むのが適切である。
【００３３】
一方、本発明の薬物は、例えば、クリーム、ゲルなどの形態（例えば、前記のような皮膚の症状の治療用）で局所投与されるか、または例えば、乾燥紛体形態（例えば、喘息の治療用）で吸入投与され得る。
【００３４】
本発明の薬物を含む組成物の例には、例えば、固体分散剤、可溶化剤、例えば、シクロデキストリンを含有する水溶液、ミクロエマルジョンおよび縣濁物、例えば、０.１〜１％の範囲、例えば０.５％のメチルセルロース水溶液中で、例えば、式Ｉ化合物の微粉砕した塩酸塩が含まれる。該組成物は、適当な緩衝液、例えば、リンゴ酸によって、例えば、ｐＨ３.５〜９.５、例えばｐＨ４.５に緩衝され得る。
【００３５】
本発明の薬物は、また研究用化合物としても有用である。
【００３６】
前述したところに従って、本発明が提供するものには次のものがある：
(１）バニロイド受容体ブロッカーとして使用するための、例えば、上記記載の特定適応のいずれかに使用するための、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉの化合物;
(２)活性成分として（１）で言う、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉの化合物を、そのための薬学的に許容し得る希釈剤または担体とともに含む医薬組成物;
(２') バニロイド受容体が、原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防のために、式Ｉ化合物および担体を含む、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉの化合物。
(３) (１)で言う遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉ化合物の有効量を投与することを含む、当該投与を必要とする対象における前記記載の特定の適用のいずれかの処置方法;
(３')治療的有効量の遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉ化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体が、原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防のための方法。
(４)バニロイド受容体の活性化が、原因となるか、または関係している疾患または症状を処置または予防するための医薬の製造のための、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉ化合物の使用;
(５)（１）言う、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の 式Ｉ化合物の製造方法；
(６)治療上有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の式Ｉ化合物と第２の医薬物質の同時または連続的投与を含む、上記定義された方法であって、該第２の医薬物質がは、例えば、前記記載の特定の適用のいずれかの使用のためのものである方法;
(７)遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態にある式Ｉ化合物と第２の医薬物質のを含む組合せ物であって、該第２の医薬物質が、例えば、前記記載の特定の適用のいずれかの使用のためのものである組み合わせ。
【００３７】
式Ｉの好ましい化合物は、７-tert-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オン(実施例 ２)である。この化合物は、イン・ビトロでの(蛍光アッセイ= ６５.１ｎＭではヒトＶＲ１に対してＩＣ50；ラットに対してはＶＲ１=１９.２ ｎＭ)、強いバニロイド 受容体１ (ＶＲ１) イオンチャンネルブロッカーである。上記ラットでの神経損傷モデルにおいて痛覚過敏(症)確立後に、単回用量として０.３-３０mg/kg p.o. で投与する場合、足引っ込み閾値が少なくとも６時間の間、用量依存的に低下する。
【００３８】
下記の実施例で、本発明を説明する。
実施例において、下記略語を使用する：ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー・マススペクトル。
【００３９】
実施例１：６-ベンジル-７-イソプロピル-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]ピリミジン-２,４-ジオンの製造
(ａ) 塩化リチウム(２７mmol)および塩化銅(Ｉ)(１３.４６ mmol)を、低温温度計を備えた熱乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコ中に秤り込んだ。乾燥ＴＨＦ(５０ mL)を添加し、混合物を、ＲＴで１時間攪拌し、濁りのある黄緑溶液を得た。これを、−５５℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(２ＭのＴＨＦ溶液、６.７５mL、１３.５mmol)を添加した。１５分後、塩化ヒドロシンナモイル(１３.４６ mmol)を−６０℃で迅速に添加し、混合物をゆっくりと一晩かけてＲＴに昇温した。混合物を、水(１００ mL)で反応停止させ、３５％水酸化アンモニウム(２０ mL)を添加した。該混合物を、ＲＴで１時間攪拌し、次いで、ジチルエーテル(３x５０ mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、飽和ブライン(５０ mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、濾過し、減圧下で蒸発させ、４-メチル-１-フェニル-ペンタン-３-オンを得た。
【００４０】
(ｂ)４-メチル-１-フェニル-ペンタン-３-オン(１０.２ mmol)およびtert-ブトキシビス-(ジメチルアミノ)メタン(１６ mmol)を混合し、両者を、１１０℃、１７時間で加熱した。過剰な試薬を、減圧下に除去し、(Ｅ/Ｚ)-２-ベンジル-１-ジメチルアミノ-４-メチル-ペント-１-エン-３-オンを得た。
(ｂ) (Ｅ/Ｚ)-２-ベンジル-１-ジメチルアミノ-４-メチル-ペント-１-エン-３-オン(８.６６mmol)および４-アミノ-２,６-ジヒドロキシピリミジン(１０.７mmol)を、エタノール(１０ mL)および１０％酢酸水溶液(９０ mL)中で混合した。該混合物を、１２０℃で、乾燥窒素雰囲気下、１８時間加熱し、ＲＴに冷却し、形成した無色の固体を、濾過によって回収した。イソプロパノール中１０％氷酢酸から再結晶することにより、６-ベンジル-７-イソプロピル-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]ピリミジン-２,４-ジオンを得た。ＬＣＭＳ: ＭＨ＋ ２９６; ＞９７％純度、２１４および２５４nm、保持時間= ５.７２分。
【００４１】
実施例２：７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オンの製造
(ａ)４-クロロベンジルブロミド(０.１ mol)および乾燥ジエチルエーテル(２００ mL)を、ＲＴで、加熱乾燥させた二首丸底フラスコ中に入れた。該溶液を、不活性雰囲気下に攪拌し、一方で線状マグネシウム(０.１ mol)を攪拌しながら少しずつ添加した。次いで、トリメチルアセトニトリル(０.１ mol)、続いて乾燥ｍ-キシレン(１００ mL)を添加した。該反応を、ＲＴで１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを留去(油浴温度１３０℃)した。トリメチルアセトニトリル(５ mL)をさらに添加し、得られる縣濁物を還流しながら、一晩、乾燥窒素雰囲気下で加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、水(４０ mL)中で濃縮塩酸塩水溶液(２２ mL)を、ゆっくりと添加した。得られる固体を濾取し、真空下で乾燥させ、１-(４-クロロベンジル)-２,２-ジメチル-プロピリデンアミン塩酸塩を得た。
【００４２】
(ｂ) １-(４-クロロベンジル)-２,２-ジメチル-プロピリデンアミン塩酸塩(６１ mmol)を、２Ｎ塩酸水溶液(２００ mL)に縣濁し、還流で３時間加熱した。得られる２相混合物を、ＲＴまで冷却し、ジクロロメタン(３x)で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物を、乾燥(ＭｇＳＯ4)させ、減圧下で蒸発させ、１-(４-クロロ-フェニル)-３,３-ジメチル-ブタン-２-オンを得た。
【００４３】
(ｃ) １-(４-クロロフェニル)-３,３-ジメチル-ブタン-２-オン(３０ mmol)およびtert-ブトキシビス-(ジメチルアミノ)メタン(３１.５ mmol)を、一緒に還流で一晩加熱した。次いで、該反応混合物をＲＴに冷却し、過剰tert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンを、減圧下に除去し、２-(４-クロロフェニル)-１-ジメチルアミノ-４,４-ジメチル-ペント-１-エン-３-オンを得た。
【００４４】
(ｄ)２-(４-クロロフェニル)-１-ジメチルアミノ-４,４-ジメチル-ペント-１-エン-３-オン(３０ mmol)を、エタノール(２０ mL)に溶解し、４-アミノ-６-ヒドロキシ-２-メルカプト-ピリミジン一水和物(３１.５ mmol)の１０％酢酸水溶液(２００ mL)の攪拌スラリーに滴下した。次いで、該混合物を、還流温度で一晩加熱した。次いで、濃縮物を除去し、エタノールを、２時間かけて蒸発させた。反応混合物を、ＲＴに冷却し、形成した該固体を濾過によって回収し、氷冷水で洗浄した。次いで、該固体を、メタノールに溶解させ、濾過し、望ましくない副生成物を除去し、メタノール溶液を、減圧下で濃縮し、結晶化に導いた。形成した結晶を、回収し、ジエチルエーテルに溶解させ、濾過し、不溶性の副生成物を除去し、蒸発乾固した。得られる固体を、真空下で３日間乾燥させ、７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オンを得た。保持時間７.２５分［Phenomenex C18 R HPLC 分析用カラム、30mm x 4.6 mm、濃度勾配：１０分間にわたって９０:１０から０:１００(水＋0.1 % TFA:MeCN)]；NMR d6-DMSO (400MHz,残存ＤＭＳＯのδ2.5を標準として)δ1.17 (s, 9H), 7.37 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 12.56 (s, 1H), 13.07 (s, 1H) [M+H]+ 346/348。
【００４５】
別法：
(ａ')スターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、加熱マントルおよび窒素入口−出口のついた冷却器を備えた、５Ｌの四首丸底フラスコに、t-ブトキシドナトリウム(１００.０ g)と乾燥トルエン(３００ mL)を加えた。該混合物を、２３-２７℃で攪拌し、酢酸パラジウム(１.４８ g)および４-ブロモクロロベンゼン(１２５.０ g)の乾燥トルエン(８５０ mL)溶液に添加した。該混合物を、４０分間に渡り約９５-１２５℃にセットした加熱マントルを用いて９５-１００℃で加熱した。ピナコロン(９８.１ g)のトルエン(３００mL)溶液を、内部温度を９５-１００℃に維持しながら、４５分間から１時間かけて添加した。混合物を、さらに９時間攪拌し、次いで、３０分間かけて内部温度を２３-２５℃に冷却した。１５％塩化アンモニウム溶液（６００ｇ）を、内部温度を２０−２７℃に維持しながら１０分間かけて添加した。混合物を攪拌し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液(６００ mL)で洗浄した。該有機層を、スターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、加熱マントルおよび窒素入口−出口のついた冷却器を備えた、５Ｌの四首丸底フラスコフラスコに入れ、Ｌ-システイン(１５０.０ g)水溶液(９００ mL)を添加した。該混合物を、８４-９０℃の内部温度で４０分間加熱して還流に達し、次いでさらに５時間攪拌した。冷却後、水層を除去し、有機層を、Celiteパッド(２０.０ g)を備えたブフナー漏斗で分離した。Celiteパッドをトルエン(２００ mL)で洗浄後、濾液を集め、濾液に、Ｌ-システイン(７５.０ g)とチオ硫酸ナトリウム五水和物(２.５ g)水(６００ mL)溶液 を添加した。該混合物を内部温度７８-８２℃で加熱した。白色固体が徐々に形成された。３相混合物を、さらに５時間この温度で攪拌し、次いで冷却し、有機層を分離した。該有機層をCeliteパッド(２０.０ g）で濾過し、このパッドをトルエン（２００ mL）で洗浄した。合わせた濾液を、飽和ＮａＣｌ溶液（４００ mL）で再度洗浄した。該有機層を濾過し、濃縮し、約８００ mLの溶媒を回収し、直接次工程に使用する、粗１-(４-クロロフェニル)-３,３-ジメチル-２-ブタノンのトルエン溶液（約１.０ L）を得た。理論収率：137.6 g (Pd 2 ppm)。
【００４６】
(ｂ') スターラー、デジタル温度計、滴下漏斗、加熱マントルおよび窒素入口−出口のついた冷却器を備えた、３Ｌの四首丸底フラスコに、１-(４-クロロフェニル)-３,３-ジメチル-２-ブタノンとトルエン(１７３ g)(２００ mL)を含有するトルエン溶液(９５３ g)(１.０５ L)いれた。次いで、ポンプにより、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(２３２ g)(２５９ mL)を添加した。該溶液を、内部温度９７-１０９℃(還流)に加熱し、この温度で５時間攪拌した。溶媒(１００ mL)を０.５時間かけて留去した。蒸留停止後、該混合物を、内部温度１０７-１１４℃(還流)に加熱した。該混合物を、この温度でさらに１時間の間攪拌した。３回以上の蒸留を、同様の方法で行った。次いで、反応混合物を、内部温度２０−２５℃まで、１時間かけて冷却し、この温度で、１時間攪拌し、Celiteパッド(７０ g)で濾過し、パッドをトルエン(300 mL)で洗浄した。該濾液を合わせて、真空下に(３０−８０torr) 内部温度２５-４０℃で(最高ジャケット温度５０℃) 約８００gまたは９２５ mLの溶媒を回収し、粗２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オン(理論収率: １７３.６ g) (２７５ g)を得た。この粗抽出物を、トルエン(４４０ mL )(３８０ g)に溶解し、過剰なＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの除去を、１Ｈ ＮＭＲによって確認した。該溶液を、窒素下で２１−２３℃に保ち、次いで次工程で使用した。
【００４７】
ｃ') スターラー、デジタル温度計、還流冷却器、窒素入口−出口おおよび滴下漏斗を備えた、３Ｌの四首丸底フラスコに４-アミノ-６-ヒドロキシ-２-メルカプトピリミジン一水和物(８４.３ g)および酢酸(６５５ mL) (６８７ g)を入れた。該縣濁物を、内部温度２２-２５℃で３０分間攪拌した。２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オンのトルエン溶液(６５５ g)を、内部温度２２-３０℃に維持しながら(若干の発熱)、３０分間かけて添加した。該滴下漏斗を、各々(５０ mL)の２等量部のトルエン(１００ mL)で洗浄し、反応混合物に添加した。該混合物を、内部温度７０±３℃に加熱し、１５時間この温度で攪拌した。次いで、該混合物を冷却し、真空下に(３０−８０torr) 内部温度２５-４０℃(外部温度３０−４５℃)で濃縮し、約９８０ gの溶媒（バッチ容量約３００ mL）を回収した。該残留物に、トルエン(１.６ L)を添加し、該混合物を真空下(３０−８０torr)に、内部温度２５-４０℃で濃縮し、１２５０g (１.４ L)の溶媒(バッチ容量約４００ mL)を回収した。これを繰り返した。残留物に、２.０ Lのトルエンを添加し、該縣濁物を、内部温度２２-２６℃で、３０分間攪拌し、次いで、１２Ｌのスターラー、デジタル温度計、還流コンデンサー、窒素入口−出口おおよび滴下漏斗を備えた、四首丸底フラスコに入れた。該縣濁物を、５.２Lのトルエンで稀釈した。混合物を、内部温度９５-１００℃(外部温度１００−１２０℃)にまで３０分かけて加熱し、この温度で２時間強く攪拌した。その後、該混合物を冷却し、該固体を、濾過によって回収し、該濾取物を、０.４ Ｌのトルエンで洗浄した。合わせた濾過物を、真空下に(３０−８０torr)濃縮し、溶媒(バッチ容量約１.９L) (５.５L)を回収した。得られる混合物に、内部温度２０−２５℃で維持しながら、ヘプタン(７.０ L)を２時間かけて添加した。８時間の攪拌後、固形物を回収し、ヘプタン(０.６ L)で洗浄し、真空下に６０−６５℃で乾燥し、粗７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オン(１４８ g)を得た。スターラー、デジタル温度計、還流冷却器、窒素入口−出口および滴下漏斗を備えた、１２Ｌの四首丸底フラスコに、前工程からの７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オン(１４８ g)とエチルアルコール(５.１８ L)、２００プルーフを入れた。該縣濁物を内部温度７６-８０℃(還流条件、外部温度８５-１００℃)で、１時間かけて加熱し、この温度で２時間攪拌し、透明溶液を得た。該混合物を、７０−７５℃に、２０分かけて冷却し、加圧により濾過し、濾液を集めた。該溶液を、スターラー、デジタル温度計、還流冷却器、窒素入口−出口おおよび滴下漏斗を備えた、１２Ｌの四首丸底フラスコに添加し、７６-８０℃(還流条件)で３０分間かけて加熱し、水(３.１１ L) (エタノール：水：１.０:０.６ v/vの割合)を、内部温度を７６-８３℃(還流条件、外部温度９０−1１５℃)に維持しながら１.５時間かけて添加した。これに、純粋な７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オン(０.０９ g)を、内部温度７０−７５℃で水(２ mL)およびエタノール(２ mL) 混合物に入れた。該反応混合物を、２０−２５℃で２時間かけて(結晶は約６５℃で生じる)冷却し、この温度で１２時間攪拌した。該固体を、ブフナー漏斗中のポリプロピレン濾紙上での吸引濾過によって回収した；該濾取物を、エチルアルコールおよび水(１:１ v/v)の混合物(０.６ L)で各々２等量部(３００ mL)で洗浄した。該固体を、＜０.５％ ＬＯＤまで窒素通気しながら、真空下(１０−２０torr)、６０−６５℃で乾燥し、(７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オ(９６g)を得た。理論収率：２２４g、収率：４３％ (３工程にわたる)。純度：９８.４％ (ＨＰＬＣ Ｐｄ(０.０２ppmによる)、トルエン(０％)、ＥｔＯＨ(０.０１％)、Ｈ2Ｏ(０.２７％)。
【００４８】
下記実施例において、式Ｉ（式中、Ｒ1およびＲ2は、一体となって、−ＮＲ11-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１２−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ3は水素である）の化合物を、上記実施例と同じように調製し、下記に特徴的データを示す:
【表１】
Figure 2004528312
* LCMS−Kingsorb ３ミクロンC18カラム、30 mm x 4.6 mm；１０分かけて濃度勾配溶出、水(＋0.1 % TFA)中、10％ MeCN〜100％ MeCN。
** HPLC-System: Column: Merck LiChrosphere 60 ＲP (RPC-18)、溶媒：A: H2O、0.1 % TFA、B：CH3CN、0.1 % TFA、濃度勾配: 10分で5〜100 % B
*** Phenomenex C18 R HPLC 分析用カラム, 30 mm x 4.6 mm、１０分かけて濃度勾配: ９０:１０〜０:１００(水＋0.1 % TFA:MeCN)。
【００４９】
下記実施例において、式Ｉの化合物（Ｒ1およびＲ2は、共に一体となって、−ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒ3は水素である)は、上記実施例と同じように調製し、下記に特徴的データを示す:
【表２】
Figure 2004528312
【表３】
Figure 2004528312
* LCMS−Kingsorb ３ミクロンC18カラム、30 mm x 4.6 mm；１０分かけて濃度勾配溶出、水(＋0.1 % TFA)中、10％ MeCN〜100％ MeCN。
** HPLC-System: Column: Merck LiChrosphere 60 ＲP (RPC-18)、溶媒：A: H2O、0.1 % TFA、B：CH3CN、0.1 % TFA、濃度勾配: 10分で5〜100 % B
*** Phenomenex C18 R HPLC 分析用カラム, 30 mm x 4.6 mm、１０分かけて濃度勾配: ９０:１０〜０:１００(水＋0.1 % TFA:MeCN)。
【００５０】
下記実施例において、式Ｉの化合物は、様々な変法によって上記実施例に記載のように調製し、下記に特徴的データを示す:
【表４】
Figure 2004528312

Claims (12)

  1. 遊離塩基または酸付加塩の形態の、
    式Ｉ：
    Figure 2004528312
    [式中、
    Ｒ1およびＲ2は、一体となって、-ＮＨ-Ｃ(ＳＲ6)=Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＲ７-Ｃ(Ｒ8)=Ｎ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ=Ｃ(ＳＲ9)-ＮＲ10-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＲ11-Ｘ-ＮＲ12Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨ-Ｘ-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｘ-Ｎ=Ｃ(Ｒ13)-、-ＮＨ-Ｘ-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-ＣＨ２−、-Ｎ=Ｚ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-および-Ｎ=Ｚ-Ｎ=Ｃ(Ｒ14)−（式中、ＸはＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｓ）またはＣ(Ｏ)-Ｃ(Ｏ)であり；ＺはＮまたはＣＲ15であり、Ｒ6はＣ1-Ｃ4アルキルであり；Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ3-Ｃ8シクロアルキルであるか、または隣接原子と共に一体となって５または６員複素環式環を形成し；Ｒ9およびＲ10は、一体となって、Ｃ1-Ｃ4アルキレンであり；Ｒ11は水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているＣ1-Ｃ4アルキルであるか、またはＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているフェニルであり；Ｒ12は水素、ＮＨ2、 Ｃ1-Ｃ4アルキルであるか、またはＣ1-Ｃ4アルキルによって置換されているフェニルであり；Ｒ13は水素、ハロゲン、ＮＨ2またはＣ1-Ｃ4アルコキシであり；Ｒ14は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ＮＨ2、Ｃ1-Ｃ4アルキルまたはＣ1-Ｃ4アルコキシであり; そして、Ｒ15は水素、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシまたはＳＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ3)3である）であり;
    Ｒ3は、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-Ｃ6アルキル、フェニルまたはＣ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ4アルキルであり;
    Ｒ4は、水素；ハロゲン；ＮＨ2；ＣＮ；Ｃ1-Ｃ6アルキル；ＯＨによって置換されているＣ1-Ｃ6アルキル；フェニル；ＯＨ、ハロゲン、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキルまたはＣ1-Ｃ6アルコキシによって置換されているフェニル；ベンジル；ＯＨによって置換されているベンゾイル；またはＣ(Ｏ)ＯＣ1-Ｃ6アルキル；５または６員の芳香族または脂肪族複素環式環であり;
    Ｒ5は、水素；ＯＨ；ＮＨ2；ハロゲン；Ｃ1-Ｃ6アルキル；ハロベンジルによって置換されているＣ1-Ｃ6アルキル；Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル；フェニル；ピリジニル；ＮＨＣ1-Ｃ4アルキル；またはＮ=ＣＨＮ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)2である;
    但し、式Ｉの化合物は、ピリド[３,２-d]ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオンおよび６-クロロ-２-メチル-４-オキソ-ピリド[３,２-d]ピリミジンではない]
    の化合物。
  2. 遊離塩基または酸付加塩の形態の、７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オンである、式Ｉの化合物。
  3. 下記工程：
    式ＩＩ
    Figure 2004528312
    [式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、上記意味を示す] の化合物と;
    式ＩＩＩ
    Figure 2004528312
    [式中、Ｒ1およびＲ2は上記意味を示す］の化合物とを反応させて、
    得られる化合物を遊離の塩基または酸付加塩形態で回収する工程、
    を含む、請求項１に定義した式Ｉ化合物またはその塩の製造方法。
  4. 遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の、医薬組成物として使用するための、請求項１記載の化合物。
  5. バニロイド(Vanilloid)受容体活性化が原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防に使用するための、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の、請求項１記載の化合物。
  6. 医薬担体または稀釈剤と組み合わせて、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  7. バニロイド受容体活性化が原因となるか、または関係している疾患または症状の処置または予防のための医薬組成物としての、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の請求項１記載の化合物の使用。
  8. バニロイド受容体活性化が原因となるか、または関係している疾患または症状を処置または予防するための医薬品製造のために、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の請求項１記載の化合物の使用。
  9. 遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸付加塩形態の請求項１の化合物を治療的有効量で、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体活性化が、原因となるか、または関係している疾患または症状を処置または予防する方法。
  10. 下記工程：
    ｉ) t-ブトキシドナトリウムの存在下にトルエン中で、４-ブロモクロロベンゼンとピナコロンのＰd-触媒アリール化により、化合物、１-(４-クロロフェニル)-３,３-ジメチル-２-ブタノンを製造し；続いて、得られる中間体を、Ｌ-システインおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液を用いて処理し、水を共沸除去して中間体２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オンを製造し； 次いで、
    ii）Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理し、次いで、
    iii）中間体、２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オンを４-アミノ-６-ヒドロキシ-２-メルカプトピリミジン一水和物と、トルエンおよび酢酸中で７０℃で１５時間、続いて１００℃で２時間反応させ；そして精製し、得られた化合物を遊離の塩基または酸付加塩の形態で回収する、
    ことを含む、７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オンまたはその塩の製造方法。
  11. 中間体、２-(４-クロロフェニル)-１-(ジメチルアミノ)-４,４-ジメチル-１-ペンテン-３-オンを４-アミノ-６-ヒドロキシ-２-メルカプトピリミジン・一水和物と、トルエンおよび酢酸中で、７０℃で１５時間、続いて１００℃で２時間で反応させ、所望の最終生成物を精製し、単離することによる、７-.tert.-ブチル-６-(４-クロロフェニル)-２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１.Ｈ.-ピリド[２,３-.d.]-ピリミジン-４-オンまたはその塩の製造方法。
  12. （ａ）治療的有効量の、遊離の塩基または薬学的に許容し得る酸性塩形態の請求項１記載の化合物、および（ｂ）第２の医薬物質を含む組成物であって、該第２の医薬物質が、例えば、慢性疼痛、骨関節およびリウマチ様関節炎、腱滑膜炎および痛風の処置および予防に使用するためのものであり、組成物中の当該活性成分は、遊離形態または薬学的許容し得る塩の形態で、それぞれ存在し、そして所望により少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体を含み、同時、個別または連続的に使用する、組成物。
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