SK11952003A3 - Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK11952003A3
SK11952003A3 SK1195-2003A SK11952003A SK11952003A3 SK 11952003 A3 SK11952003 A3 SK 11952003A3 SK 11952003 A SK11952003 A SK 11952003A SK 11952003 A3 SK11952003 A3 SK 11952003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
compound
Prior art date
Application number
SK1195-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew James Culshaw
Peter Gull
Allan Hallett
Hong-Yong Kim
Max Peter Seiler
Kaspar Zimmermann
Yugang Liu
Mahavir Prashad
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107505A external-priority patent/GB0107505D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK11952003A3 publication Critical patent/SK11952003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález bov ich prípravy, ich kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 a R2 spoločne sú skupina
- (R8) =N-C (0)-,
-NH-C (SR6) =N-C (0)-, skupina -NR7-Cskupina -N=C (SR9)-NR10-C (0)-, skupina -NRn-X-NR12C(O)-, skupina -NH-X-NH-, skupina -NH-X-N=C (R')-, skupina skupina skupina atóm N
-NH-X-NH-CH2-, skupina -N=Z-NH-, skupina -N=Z-NH-CH2-, a skupina -N=Z-N=C (R14)-, kde X je C (S) alebo skupina C(O)-C(C); Z je CR15; R6 je Ci-C4-alkylová skupina;
-N=Z-NH-C(0)C (0) , skupina alebo skupina substituenty R7 a R8 sú -alkylová skupina, C3-Cg-cykloalkylová skupina, alebo spolu so susediacimi atómami tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R9 a R10 sú spolu Ci~C4-alkylénová skupina; R11 je atóm vodíka; Ci-C4-alkylová skupina; C3-C. lová skupina substituovaná skupinou C (0) OCi-C4-alkyl; fenylová každý nezávisle atóm vodíka, Ci-C4je atóm fenylová skupina vodíka, alkyalebo je atóm skupina vodíka, substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R skupina NH2; Ci-C4-alkylová skupina; alebo substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 atóm halogénu, skupina NH2, alebo C-.-C4-alr e e r t- c r * · C r r < - ,- C f koxylová skupina; R14 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina NH2, Ci-C4-alkylová skupina alebo
Ci-C4-alkoxylová skupina; a R15 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina alebo skupina SCH2C (0) OC (CH3) 3;
R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-Cs-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(O) OCi-C4-alkyl;
R4 je atóm vodíka; atóm halogénu; skupina NH2; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná skupinou OH; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH; alebo skupina C(O)OCi-C6-alkyl; päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo alifatický heterocyklus;
R5 je atóm vodíka; skupina OH; skupina NH2; atóm halogénu; Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; pyridinylová skupina; skupina NH-Ci-C4-alkyl; alebo skupina N=CHN (Ci-C4-alkyl) 2;
s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[ 3,2-d] pyrimidín-2,4 (1H, 3ŕí) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [3,2-d]-pyrimidin;
vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Zlúčeniny podľa vynálezu existujú vo voľnej forme alebo vo forme solí, napríklad vo forme adičných solí so zásadou alebo s kyselinou. Rozumie sa, že vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme, práve tak ako vo forme soli, napríklad ako trifluóracetát alebo hydrochlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na farmaceutické použitie podľa vynálezu zahŕňajú zvlášť hydrochloridové soli.
Špeciálnejšie príklady substituentov R1 a nu -NRUC(O)NR12C(O)-, skupinu -NHC(S)NHC(0)
-NH-, skupinu -NH-C(S)-NH-, skupinu -NH-C(0)-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-N=C(C1)-, skupinu -NH-C(0)-N=C(OCH3)-,
-N=C(NH)
R2 zahŕňajú skupiskupinu -NH-C(O)skupinu skupinu -NH-C(O)skupinu skupinu skupinu 2-, skupinu -NH-C(0)-N=CH-, skupinu
-NH-C (SCH3)=N-C(0)-, skupinu -N=CH-NH-,
-N=CH-NH-CH2-, skupinu -N=C [SCH2C (0) OC (CH3) 3] -NH-C (0)-, -N=CH-NH-C(0)-, skupinu -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupinu
-N=C(NH2)-NH-C(O)-, skupinu -N=C (CH3)-NH-C (0)-, skupinu -N=C(C1)-N=C(C1)-, skupinu -N=C (Cl)-N=C (NH2)-, skupinu -N=C(OCH3)
-NH-C(0)-NH-CH2-, skupinu -N=N-NH-,
-N=C(OCH3)-, skupinu -N=C (OCH3)-N=C (NH2)-, skupinu -N=CH-N=C(NH2)-, skupinu -N=CH-N=CH-, skupinu x / H‘°'CH2 S O
N=C—N—CT a skupinu e’ L, θ
ch2 2
Päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo alifatický heterocyklus pre substituent R4 môže byť napríklad tiofenylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a ich deriváty (Ci-C4-alkylderiváty, OCi-C4-alkylderiváty, halogénderiváty atď.), avšak možnosti sa neobmedzujú len na tento výpočet.
Alkylové skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu mať rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec.
Vo všeobecnom vzorci I sú preferované nasledujúce významy, a to nezávisle, súhrnne alebo v akejkoľvek kombinácii alebo subkombinácii:
(a) R1 a R2 spolu tvoria dvoj väzbovú skupinu -NHC(0)NHC(0)- alebo dvojväzbovú skupinu -NHC(S)NHC(0)-;
(b) R3 je atóm vodíka;
(c) R4 je fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, napríklad chlóru alebo fluóru, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci.-C6-haloalkylovou skupinou, alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; a (d) R5 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-C6~alkylová skupina, napríklad izopropylová, terc-butylová alebo Cs-Cg-cykloalkylová skupina.
Najviac preferované sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 spolu tvoria skupinu -NH-C(S)-NH-C(0)-; R3 je atóm vodíka; R4 je fenylová skupina; alebo fenylová skupina substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-haloalkylovou skupinou, alebo Ci-C4-alkoxylovou skupinou; a R5 je Ci-C4-alkylová skupina; alebo C3-C6-cykloalkylová skupina.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyznačujúceho sa tým, že zahŕňa krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy, sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R1 a R2 majú skôr uvedené významy;
a výsledná zlúčenina sa získa vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, získané týmto spôsobom, sa môžu ďalej derivatizovať; napríklad zlúčenina všeobecného vzorca ľ, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(OH)-N=C(OH)-, reakciou napríklad s oxychloridom fosforečným poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3, R4 r r ' a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C (R15')-N=C (R14')-, kde R14' je atóm chlóru a R15' je skupina OH alebo kde R14' a R15' sú atómy chlóru. Tieto dve zlúčeniny sa môžu ďalej derivatizovať štandardnými metódami, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C (R15) -N=C (R14)-, kde R14 a R15 majú skôr uvedené významy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, môžu pri štandardných podmienkach reagovať s vodíkom za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=CH-NH-CH2-.
Všeobecne sa reakcie môžu uskutočňovať štandardnými postupmi. Výťažok zlúčenín všeobecného vzorca I sa však zvýši, keď sa minimalizuje hydrolýza enamínu späť na ketón, napríklad na 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanón. Pri reakcii sa v priebehu prvých 12 až 20 hodín udržiava teplota reakčného roztoku pod 75°C, výhodne pod 73°C. Potom sa reakčná zmes zahrieva na asi 100°C 2 až 4 hodiny, výhodne 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni použitím zmesi toluén-heptán. Ako iné zmesi rozpúšťadiel môžu slúžiť zmesi aromatických uhľovodíkov s nižšími (C3-C8)-alifatickými uhľovodíkmi. Spracovanie vodou, nasledované zrážaním, poskytne voľnú zásadu. Soli sa pripravia použitím štandardných postupov, ktoré sú odborníkovi známe. Tak napríklad 6-(4-chlórfenyl) -7- (1,1-dimetyletyl) -2, 3-dihydro-2-tioxopyrido [2,3-cŕ]pyrimidin-4 (1H)-ón sa môže prečistiť buď ako draselná soľ, ktorá sa potom prevedie na voľnú kyslú formu a rekryštalizuje sa z etanolu a vody, alebo izoláciou surovej voľnej kyslej formy a následnou rekryštalizáciou z etanolu a vody. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť ďalej derivatizované za tvorby rôznych zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť napríklad v prvom stupni Pd-katalyzovanou aryláciou pinakolónu 4-brómr · « e
chlórbenzénom v toluéne za prítomnosti terc-butoxidu sodného (1,5 až 3,0 ekvivalentu), čím sa získa ketónový medziprodukt. Paládiový katalyzátor je octan paládnatý alebo iný paládiový katalyzátor ako je napríklad Pd2(dba)3. Terc-butoxid sodný slúži ako zásada; môžu sa však použiť aj iné vhodné zásady ako je bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo bis (trimetylsilyl)amid sodný. Reakcia sa uskutočňuje v toluénovom roztoku. Ako iné rozpúšťadlá je možné použiť tetrahydrofurán alebo xylén. Reakčná teplota je asi 80 až 110°C. Toluénový roztok surového produktu sa priamo použije v ďalšom stupni, a to po extraktívnom odstránení paládia pôsobením vodného roztoku L-cysteínu a tiosíranu sodného a po azeotropickom odstránení vody. Katalyzátor je.možné odstrániť aj inými metódami, ako napríklad použitím aktívneho uhlia. V druhom stupni sa ketónový medziprodukt podrobí napríklad reakcii s dimetylacetálom N,N-dimetylformamidu, čím sa pripraví enamínový
medziprodukt, 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-1-
-penten-3-ón. Táto reakcia sa najlepšie uskutočňuje v toluéne
alebo v inom vhodnom aromatickom alebo alifatickom uhľovodíkovom rozpúšťadle, a to pri teplote refluxu. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť napríklad ako je opísané v príkladoch 1 a 2.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa dajú pripraviť zo zodpovedajúcich známych zlúčenín, alebo sa dajú pripraviť napríklad ako je opísané v príkladoch 1 a 2.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami (ďalej účinné látky podľa vynálezu) majú farmakologickú aktivitu a sú použiteľné ako farmaceutické kompozície. Účinné látky podľa vynálezu zvlášť pôsobia ako blokátory ľudského vaniloidného receptora 1 (hVRl).
Interakciu účinných látok podľa vynálezu s vaniloidným receptorom je možné demonštrovať na ich schopnosti blokovať tok iónov cez iónové kanály vaniloidného receptora 1, napríklad meraním intracelulárnych hladín vápnika, napríklad fluorometrickým ( r r r stanovením vápnika pomocou kalcium-senzitívnej farby ako je metóda TLIPR, alebo stanovením prijmú 45Ca alebo refluxu 14C-guanidinia, ako je ukázané v nasledujúcej testovacej metóde.
Fluorescenčný test
Kultúry ovariálnych buniek čínskeho králika (Chinese Hamster Ovary, CHO), exprimujúce iónové kanály ludského vaniloidného receptora 1, sa pripravia podlá štandardných protokolov (Mclntyre a kol., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)). Aktivita testovaných zlúčenín sa skúma fluorescenčným testom použitím kalcium-senzitívnch farieb na meranie zmien koncentrácie [Ca2+]i. Bunky sa adsorbujú v množstve 25 000 na jamku v 96-jamkových čiernych doštičkách Costar s jamkami s hladkým dnom, a kultivujú sa pri 37 °C v 5% CO2 v médiu MEM cez noc. V deň testu sa bunky inkubujú 30 minút pri laboratórnej teplote buď v 2 μΜ fura-2/ΑΜ alebo v 2 μΜ fura-6F (Molecular Probes) v testovom pufri (Hank's Balanced Sált Solution (HBSS, Invitrogen), obsahujúcom 10 mM N-2-hydroxyetylpiperazín-N'-2-etánsulfónovej kyseliny (HEPES), pH 7,4, obsahujúcej 0,01% pluronic F-127. Po dvojnásobnom premytí testovým pufrom sa do každej jamky pridá 100 μΐ testového pufra, alebo kde je to potrebné, testovanej zlúčeniny (v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ na konci) a doštička sa umiestni do Molecular Devices Flexstation. Fluorescencia sa meria v priebehu 1 minúty v 4-sekundových intervaloch pri excitačných vlnových dĺžkach 340 a 380 nm a emisnej vlnovej dĺžke 520 nm. Iónové kanály ludského vaniloidného receptora 1 sa stimulujú aplikáciou buď agonistu kapsaicínu alebo nízkym pH. Po asi 17 sekundách sa k bunkám pridá 20 μΐ kapsaicínu doplneného na 6-násobnú výslednú koncentráciu. V pokusoch s nastaveným pH sa k bunkám pridá 100 μΐ samotného HBSS, pH 7,4 (obsahujúceho testovanú zlúčeninu) a 20 μΐ 60 mM kyseliny 2-[N-morfolino]etánsulfónovej (MES) v HBSS. Hodnota pH tohto roztoku sa nastaví tak, že poskytne žiadanú hodnotu pH po zriedení 1:6.
r r
Pomer intenzít fluorescencie po excitácii pri 340 a 380 nm sa vypočíta pre každý časový bod. Agonistom vyvolaná odpoveď sa vypočíta ako stredná hodnota pomeru rozdielu v štyroch časových bodoch po stimulácii a bazálneho pomeru.
Účinné látky podľa vynálezu v skôr uvedenom teste účinne blokujú príjem Ca v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ.
Analgetická aktivita účinných látok podľa vynálezu môže byť špecificky demonštrovaná použitím štandardných testovacích metód, napríklad ako je opísané v nasledujúcom teste.
Antihyperalgezické účinky na modeli neuropatickej bolesti u myší
Účinné látky podľa vynálezu sú silné a účinné antihyperalgezické činidlá po perorálnom podaní v nasledujúcom modeli neuropaticke j bolesti u myší. Periferálna neuropatia sa vyvolá čiastočným podviazaním ľavého sciatického nervu. Mechanická hyperalgézia sa posudzuje z prahov odtiahnutia lapky, meraných na ipsilaterálnej (podviazanej) a kontralaterálnej (nepodviazanej) zadnej nohe použitím štandardných metód tlaku na labku. Účinok testovanej zlúčeniny sa študuje 11-15 dní po podviazaní. Stredný prah pre odtiahnutie ľavej (podviazanej) labky ± stredná odchýlka sa porovnáva s hodnotou pre pravú (nepodviazanú) labku.
Účinné látky podľa vynálezu sa podávajú napríklad orálne v zmesi 20% cremophor/voda v objeme 1 ml. Percentuálne hodnoty hyperalgézie po podaní látky sa získajú porovnaním s hodnotou pred podaním pre pravú (nepodviazanú) labku, čo umožní získať skutočné meradlo na zníženie hyperalgézie, bez komplikácií spôsobených akýmkoľvek účinkom zlúčeniny na pravú labku. Jediné orálne podanie účinných látok podľa vynálezu spôsobí vysoko účinný zvrat mechanickej hyperalgézie v čiastočne denervovanej potkanej zadnej labke. Účinné látky podľa vynálezu vyvolávajú zvrat mechanickej hyperalgézie v dávkach 0,1 až 100 mg/kg a vykazujú rýchly nástup aktivity a dlhý účinok.
« ♦ e r
Účinné látky podlá vynálezu sú teda použiteľné ako blokátory vaniloidného receptora, napríklad pri terapii ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa zúčastňuje aktivácia vaniloidného receptora. Také stavy zahŕňajú zvlášť bolesť, napríklad bolesť kostí a kĺbov (osteoartritída), rakovinovú bolesť, myofasciálnu bolesť (poranenie svalov, fibromyalgia) a bolesť pri operáciách (všeobecná chirurgia, gynekologická chirurgia).
Účinné látky podľa vynálezu sú zvlášť použitelné v terapii alebo prevencii chronickej bolesti, zvlášť bolesti pri zápaloch, napríklad pri chronických zápaloch, zápalových ochoreniach, napríklad zápalových ochoreniach dýchacích ciest, napríklad COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease), alebo astmy, kašľa, močovej inkontinencie, migrény, viscerálnych porúch (napríklad zápalového črevného ochorenia), nádchy, cystitídy, napríklad intersticiálnej cystitídy, pankreatitídy, uveitídy, zápalových porúch kože a reumatoidnej artritídy.
Účinné látky podľa vynálezu sú tak použiteľné ako antagonisty vaniloidného receptora, napríklad na terapiu bolesti rôznej genézy alebo etiológie, a ako protizápalové a/alebo protiedemické účinné látky na terapiu zápalových reakcií, ochorení alebo stavov, práve tak ako na terapiu alergických reakcií. Vzhľadom na ich analgezicko/protizápalový profil sú použitelné na terapiu bolesti spojenej so zápalom, na terapiu hyperalgézie a najmä na terapiu silnej chronickej bolesti. Sú napríklad užitočné na terapiu bolestí, zápalov a/alebo edémov, spôsobených traumou, napríklad spojených s popáleninami, vytknutím, zlomeninami a pod., po chirurgických zákrokoch, napríklad ako pooperačné analgetiká, práve tak ako na terapiu bolesti pri zápaloch rôznej genézy, napríklad na terapiu osteoartritídy a reumatoidnej artritídy a reumatického ochorenia, tenosynovitídy a dny. Ďalej sú vhodné ako analgetiká na terapiu bolesti, spojenej napríklad s angínou, menštruáciou alebo rakovinou. Ako protizápalové/protiedemické účinné látky sú ďalej užitočné napríklad na terapiu zápalových kožných porúch, napríklad lupienky a ekzému.
r e r r r
Ako blokátory vaniloidného receptora sú účinné látky podľa vynálezu použiteľné na relaxáciu hladkého svalstva, napríklad na terapiu kŕčov gastrointestinálneho traktu alebo maternice, napríklad pri terapii Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy alebo pankreatídy.
Účinné.látky podľa vynálezu sú použiteľné najmä ako činidlá na terapiu hyperreaktivity dýchacích ciest a na terapiu zápalov, spojených s ochorením dýchacích ciest, zvlášť astmy. Okrem toho účinné látky podľa vynálezu môžu byť napríklad použité na čiastočné alebo úplné potlačenie hyperreaktivity dýchacích ciest pri astme.
Zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je možné aplikovať predložený vynález, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo genézy, vrátane intrinsickej, a zvlášť extrinsickej astmy. Účinné látky podľa vynálezu sú teda použiteľné na terapiu alergickej astmy, práve tak ako napríklad astmy vyvolanej námahou, astmy z povolania, astmy vyvolanej po bakteriálnej infekcii, iných nealergických astiem a syndrómu sípavého kašľa s piskotom u detí (wheezy infant syndróme).
Účinnosť terapie astmy sa prejaví znížením frekvencie alebo sily symptomatického záchvatu, napríklad akútneho bronchokonstrikčného záchvatu a menšou potrebou inej symptomatickej terapie, napríklad protizápalovej (napríklad kortikosteroidnej) alebo bronchodilatačnej (napríklad β2 adrenergickej) terapie.
Medzi zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je aplikovateľný predložený vynález, patria ďalej pneumokonióza (zápalové pľúcne ochorenie, obvykle z povolania, často sprevádzajúce opakované vdychovanie prachov) akejkoľvek genézy, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a najmä bysinózy.
Ďalšie zápalové alebo obštruktívne ochorenia a stavy dýchacích ciest, pri ktorých sa môžu účinné látky podľa vynálezu pou žiť, zahŕňajú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (adult respirátory distress syndróme, ARDS), chronické obštruktívne ochorenie plúc alebo dýchacích ciest (COPD alebo COAD) a bronchitídu. Účinné látky podlá vynálezu sa môžu tiež použiť na terapiu alergickej a vazomotorickej rinitídy.
Okrem uvedených indikácií sú účinné látky podlá vynálezu indikované tiež na použitie v terapii septického šoku, napríklad ako antihypovolemické a/alebo antihypotenzné látky, pri terapii zápalového ochorenia čriev, mozgového edému, bolestí hlavy, migrény, zápalových kožných ochorení ako sú ekzémy a psoriáza, a zápalových porúch čriev, napríklad syndrómu dráždivého tračníka (irritable bowel syndróme), Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, cystitídy, napríklad intersticiálnej cystitídy, nefritídy alebo uveitídy.
Účinné látky podlá vynálezu sa môžu podávať in vivo buď samotné alebo v kombinácii s inými farmaceutický aktívnymi látkami, účinnými pri terapii ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa zúčastňujú aktivácie vaniloidného receptora, vrátane inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2), ako sú špecifické inhibítory COX-2 (napríklad celecoxib a rofecoxib) a nesteroidné protizápalové látky (NSAID) (napríklad kyselina acetylsalicylová, deriváty kyseliny propiónovej), tricyklických antidepresantov (napríklad Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramin®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), antikonvulsantov (napríklad karbamazepín, oxkarbazepín, gabapentín), antagonistov bradykinínu BI alebo B2, a agonistov GABAb (napríklad L-baclofén).
Farmaceutické kompozície na oddelené podanie kombinačných partnerov aj na podanie vo fixnej kombinácii, to znamená v jedinej galenickej kompozícii obsahujúcej prinajmenšom dvoch kombinačných partnerov, sa môžu podlá vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je známy. Sú to prostriedky vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne podanie, a prostriedky na parenterálne podanie cicavcom vrátane človeka, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jedného farmakologicky aktívneho kombinačného partnera buď samotného alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi, zvlášť vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.
Pre uvedené indikácie je vhodné dávkovanie účinných látok podľa vynálezu samozrejme rôzne a závisí napríklad od pacienta, od spôsobu podania a od charakteru a závažnosti liečeného stavu, práve tak ako od relatívnej sily konkrétne použitej účinnej látky podľa vynálezu. Tak napríklad potrebné množstvo účinnej látky sa môže stanoviť na báze známych in vitro a in vivo techník, ktorými sa zistí, ako dlho koncentrácia danej účinnej látky v krvnej plazme zostane na úrovni, prijateľnej pre terapeutický účinok. Všeobecne je možné dosiahnuť uspokojivé výsledky na zvieratách pri denných dávkach od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg, p.o.. U ľudí sa indikovaná denná dávka pohybuje v rozsahu od asi 0,7 do asi 1400 mg/deň, p.o., napríklad od asi 50 do 200 mg, podaná v jednej dávke alebo v niekoľkých čiastkových dávkach až štyrikrát denne, alebo vo forme stáleho uvoľňovania látky. Vhodné orálne dávkové formy tak obsahujú od asi 0,2 alebo 2,0 asi do 700 alebo 1400 mg účinnej látky podľa vynálezu, v zmesi s vhodným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Účinné látky podľa vynálezu sa môžu alternatívne podávať napríklad topicky vo forme krému, gélu a pod., na terapiu uvedených stavov kože, alebo inhalačné, napríklad vo forme suchého prachu, napríklad na terapiu astmy.
Príklady prostriedkov obsahujúcich účinné látky podľa vynálezu zahŕňajú napríklad tuhé disperzie, vodné roztoky, napríklad obsahujúce solubilizačné činidlo ako je cyklodextrín, mikroemulzie a suspenzie, napríklad mikronizované hydrochloridové soli zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad vo vodnej metylceluló r r er ee ze, v rozsahu od 0,1 do 1%, napríklad 0,5%. Kompozícia môže byť pufrovaná napríklad na pH v rozsahu od 3,5 do 9,5, napríklad na pH 4,5, použitím vhodného pufra, napríklad kyseliny jablčnej.
Účinné látky podlá vynálezu sú tiež použiteľné ako chemikálie pre výskum.
V súlade s uvedeným opisom, predložený vynález zahŕňa tiež:
(1) Zlúčeninu všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na použitie ako blokátor vaniloidného receptora, napríklad na použitie v akejkoľvek z už uvedených indikácií;
(2) Farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného
vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický
prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako je uvedené v bode 1,
ako aktívnu zložku, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom
alebo nosičom;
(2') Zlúčeninu všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo ktorého sa zúčastní vaniloidný receptor, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a nosič;
(3) Metódu terapie akéhokoľvek z jednotlivých uvedených indikácií, u jedinca ktorý potrebuje takú terapiu, spočívajúcu v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ako v bode 1;
(3') Metódu na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo ktorého sa zúčastní vaniloidný receptor, ktorá spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej zásady alebo vo forme far maceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, cicavcovi ktorý potrebuje takú terapiu;
(4) Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na výrobu liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo·stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo je implikovaná aktivita vaniloidného receptora;
(5) Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ako je uvedené v bode 1;
(6) Metódu, definovanú skôr, spočívajúcu v spoločnom podaní, napríklad súčasne alebo následne, terapeuticky účinného množstva antagonistu vaniloidného receptora, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a druhej liekovej substancie, pričom táto druhá lieková substancia je napríklad použiteľná v ktorejkoľvek z jednotlivých indikácií, uvedených skôr;
(7) Kombináciu, pozostávajúcu z terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a druhej liekovej substancie, pričom táto druhá lieková substancia je napríklad použiteľná pri ktorejkoľvek z jednotlivých uvedených indikácií.
Preferovanou zlúčeninou všeobecného vzorca I je 7-terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-líf-pyrido [2,3-a?] pyrimidin-4-ón (príklad 2). Táto zlúčenina je účinným blokátorom iónového kanála vaniloidným receptorom 1 (VRI) in vitro (IC50 Pre ľudský VRI vo fluorescenčnom teste = 65,1 nM; pre potkana VRI = 19,2 nM) . V uvedenom potkanom modeli neuropatickej bolesti táto zlúčenina v závislosti od dávky znižuje prah stiahnutia labky počas najmenej 6 hodín pri perorálnom podaní jedinej dávky 0,3 až 30 mg/kg po nástupe hyperalgézy.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnení.
Skratky použité v príkladoch uskutočnení:
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
LCMS kvapalinová chromatografia - hmotnostná spektrometria
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Benzyl-7-izopropyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión (a) Chlorid lítny (27 mmol) a chlorid meďný (13,46 mmol) sa naváži do 250 ml banky s okrúhlym dnom vybavenej teplomerom pre nízke teploty, ktorá sa predtým vysušila nad plameňom. Pridá sa suchý tetrahydrofurán (50 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Vzniknutý kalný žltozelený roztok sa ochladí na -55°C a pridá sa izopropylmagnéziumchlorid (6,75 ml, 2 M roztoku v tetrahydrofuráne; 13,5 mmol). Po 15 minútach sa rýchlo pridá hydrocínnamoylchlorid (13,46 mmol) pri -60°C a zmes sa nechá cez noc zvoľna zohriať na laboratórnu teplotu. Potom sa rozloží vodou (100 ml) a pridá sa 35%-ný hydroxid amónny (20 ml) . Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa extrahuje dietyléterom (3x50 ml). Spojené éterické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom soli (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia sa za zníženého tlaku, čím sa získa 4-metyl-l-fenylpentan-3-ón.
(b) 4-Metyl-l-fenylpentan-3-ón (10,2 mmol) sa zmieša s terc-butoxy-bis(dimetylamino)metánom (16 mmol) a zmes sa zahrieva 17 hodín na 110°C. Prebytočné činidlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa (E/Z)-2-benzyl-l-dimetylamino-4-metylpent-l-en-3-ón.
(c) (E/ Z)-2-Benzyl-l-dimetylamino-4-metylpent-l-en-3-ón (8,66 mmol) a 4-amino-2,6-dihydroxypyrimidín (10,7 mmol) sa zmieša s etanolom (10 ml) a 10% vodnou kyselinou octovou (90 ml) . Zmes sa zahrieva 18 hodín na 120 °C v atmosfére suchého dusíka, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a vzniknutá bezfarebná tuhá látka sa izoluje filtráciou. Rekryštalizácia z 10% ľadovej kyseliny octovej v izopropanole poskytne 6-benzyl-7-izopropyl-lH-pyrido[2,3-d] pyrimidín-2,4-dión. LCMS: [M+H] + 296; čistota > 97% pri 214 a 254 nm; retenčný čas = 5,72 min.
Príklad 2
7-Terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-líí-pyrido [2,3-d]pyrimidin-4-ón (a) 4-Chlórbenzylbromid (0,1 mol) a suchý dietyléter (200 ml) sa pri laboratórnej teplote predloží do dvojhrdlovej banky s okrúhlym dnom, ktorá sa predtým vysušila plameňom. Roztok sa mieša v inertnej atmosfére a po častiach sa k nemu pridávajú horčíkové hobliny (0,1 ml). Potom sa pridá trimetylacetonitril (0,1 mol) a následne suchý m-xylén (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa éter oddestiluje (teplota kúpeľa 130°C). Pridá sa ďalšia dávka trimetylacetonitrilu (5 ml) a výsledná suspenzia sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v atmosfére suchého dusíka cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa pomaly roztok koncentrovanej kyseliny soľnej (22 ml) vo vode (40 ml). Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 1- (4-chlórbenzyl)-2,2-dimetylpropylidénamínu.
(b) Hydrochlorid 1-(4-chlórbenzyl)-2,2-dimetylpropylidénamínu (61 mmol) sa suspenduje v 2 N vodnej kyseline chlorovodíkovej (200 ml) a zahrieva sa 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Výsledná dvojfázová zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, extrahuje sa dichlórmetánom (3x), spojené dichlórmetánové extrakty e c » « · r e e λ e e r , · r r e r r r .· - r sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetylbutan-2-ón.
(c) Zmes 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetylbutan-2-ónu (30 mmol) a terc-butoxybis(dimetylamino)metánu (31,5 mmol) sa zahrieva do varu pod sp-ätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a prebytok terc-butoxybis(dimetylamino)metánu sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 2-(4-chlórfenyl) -l-dimetylamino-4,4-dimetylpent-l-en-3-ón.
(d) 2- (4-Chlórfenyl) -l-dimetylamino-4, 4-dimetylpent-l-en-3-ón (30 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml) a tento roztok sa prikvapká k miešanej suspenzii monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidínu (31,5 mmol) v 10% vodnej kyseline octovej (200 ml) . Zmes sa potom zahrieva do varu pod spätným chladičom cez noc. Chladič sa potom odstráni a etanol sa oddestiluje v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a vzniknutá tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa ľadovou vodou. Potom sa táto tuhá látka rozpustí v metanole, odfiltruje sa nežiaduci vedľajší produkt a metanolický roztok sa zahustí za zníženého tlaku, aby sa docielila kryštalizácia. Vypadnuté kryštály sa izolujú a rozpustia sa v dietylétere, roztok sa sfiltruje, aby sa odstránil nerozpustný vedľajší produkt, a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získaná tuhá látka sa suší 3 dni vo vákuu, čím sa získa 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lB-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ón. Retenčný čas 7,25 min (HPLC analytická kolóna Phenomenex C18 R, 30 mmx4,6 mm; gradient: 90:10 až 0:100 voda+0,1% TFA: MeCN, v priebehu lOmin). NMR: dg-DMSO 400 MHz, vztiahnuté k reziduálnemu DMSO pri δ 2,5), δ 1,17 (s, 9H) , 7,37 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 12,56 (s, 1H), 13,07 (s, 1H) . [M+H]+ 346/348.
r r c
Alebo alternatívnou cestou:
(a') Do 5-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, kvapkacim lievikom, zahrievacím plášťom a chladičom s prívodom a odvodom dusíka, sa predloží 100,0 g terc-butoxidu sodného a 300 ml· suchého toluénu. Zmes sa mieša pri 23 až 27 °C a pridá sa k roztoku 1,48 g octanu paládnatého a 125,0 g 4-brómchlórbenzénu v 850 ml suchého toluénu. Zmes sa zahrieva 40 minút na teplcru 95 až 100°C použitím zahrievacieho plášťa, nastaveného na asi 95 až 125°C. V priebehu 45 minút až 1 hodiny sa pridá roztok 98,1 g pinakolónu v 300 ml toluénu, pričom sa vnútorná teplota udržiava v rozsahu 95 až 100°C. Zmes sa mieša ešte 9 hodín, potom sa v priebehu 30 minút ochladí na vnútornú teplotu 23 až 25°C. Pridá sa 600 g 15% roztoku chloridu amónneho v priebehu 10 minút, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 20 až 27°C. Zmes sa mieša, organická vrstva sa oddelí a premyje 600 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa predloží do 5-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, kvapkacim lievikom, zahrievacím plášťom a chladičom s prívodom a odvodom dusíka, a pridá sa roztok 150,0 g L-cysteínu v 900 ml vody. Zmes sa v priebehu 40 minút zahreje na vnútornú teplotu 84 až 90°C, aby sa docielil reflux, a potom sa mieša ešte 5 hodín. Po ochladení sa vodná vrstva odstráni a organická fáza sa prefilcruje cez Búchnerov lievik, obsahujúci vrstvu 20,0 g Celitu. Po premytí Celitu 200 ml toluénu sa filtrát pridá k roztoku 75,0 g L-cysteínu a 2,5 g pentahydrátu tiosíranu sodného v 600 ml vedy. Zmes sa zahrieva na vnútornú teplotu 78 až 82°C, pričom sa postupne tvorí biela tuhá látka. Trojfázová zmes sa mieša pri tejto teplote ďalších 5 hodín, potom sa ochladí a organická vrstva sa oddelí. Organická vrstva sa prefiltruje cez vrstvu 20,0 g Celitu, ktorý sa potom premyje 200 ml toluénu. Spojené filtráty sa znova premyjú 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa sfiltruje a oddestiluje sa asi 800 ml rozpúšťad r e r r r r
la, čim sa získa asi 1 liter roztoku surového 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu v toluéne, ktorý sa použije priamo v ďalšom reakčnom stupni. Teoretický výťažok je 137,6 g (obsah
Pd 2 ppm).
(b') Do 3-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým ’ miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom a prívodom a odvodom dusíka, sa predloží 953 g (1,05 1) toluénového roztoku, obsahujúceho 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanón a 173 g (200 ml) toluénu, a potom sa pumpou pridá 232 g (259 ml) dimetylacetálu N,N-dimetylformamidu. Roztok sa zahreje na vnútornú teplotu 97 až 109°C (reflux) a mieša sa 5 hodín pri tejto teplote. 100 ml rozpúšťadla sa oddestiluje v priebehu 0,5 hodiny. Po skončení destilácie sa zmes zahreje na vnútornú teplotu 107 až 114°C (reflux) a mieša sa pri tejto teplote ešte 1 hodinu. Podobným spôsobom sa uskutočnia ešte tri destilácie. Potom sa reakčná zmes v priebehu 1 hodiny ochladí na vnútornú teplotu 20 až 25°C, mieša sa pri tejto teplote 1 hodinu a sfiltruje sa cez vrstvu 70 g Celitu, ktorý sa potom premyje 300 ml toluénu. Filtráty sa spoja a zahustia vo vákuu (30 až 80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C (maximálna teplota plášťa 50°C). Oddestiluje sa asi 800 g alebo 925 ml rozpúšťadla, čím sa získa 275 g surového 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu (teoretický výťažok 173,6 g). Tento surový produkt sa rozpustí v 440 ml (380 g) toluénu a odstránenie prebytočného dimetylacetálu N,N-dimetylformamidu sa potvrdí 1H-NMR spektroskopiou. Roztok sa môže uchovávať pri 21 až 23°C pod dusíkom a potom použiť v ďalšom syntetickom stupni.
(c') Do 3-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, sa predloží 84,3 g monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidínu a 655 ml (687 g) kyseliny octovej. Suspenzia sa mieša 30 minút pri vnútornej teplote 22 až 25°C. Potom sa v priebehu 30 minút e e r r r ľ ~ pridá 655 g toluénového roztoku 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 22 až 30°C (slabo exotermná reakcia). Kvapkaci lievik sa premyje 100 ml toluénu (dve 50 ml porcie) a výplach sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa zahreje na vnútornú teplotu 70 ± 3°C a mieša sa pri tejto teplote 15 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a zahustí vo vákuu (30 až 80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C (vonkajšia teplota 30 až 45°C), pričom sa oddestiluje asi 980 g rozpúšťadla (objem zmesi asi 300 ml) . K zvyšku sa pridá 1,6 litra toluénu a zmes sa zahustí vo vákuu (30-80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C, pričom sa kondenzuje 1250 g (1,4 litra) rozpúšťadla. Objem zvyšku je asi 400 ml. Tento postup sa opakuje. K zvyšku sa pridajú 2,0 litre toluénu, suspenzia sa mieša 30 minút pri vnútornej teplote 22 až 26°C a potom sa prenesie do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom. Suspenzia sa zriedi 5,2 litrami toluénu. Zmes sa v priebehu 30 minút zahreje na vnútornú teplotu 95 až 100°C (vonkajšia teplota 100 až 120°C) a pri tejto teplote sa intenzívne mieša 2 hodiny. Potom sa zmes ochladí, tuhé podiely sa odfiltrujú a filtračný koláč sa premyje 0,4 litrami toluénu. Spojené filtráty sa zahustia vo vákuu (30 až 80 torr) na objem asi 1,9 litra, pričom sa oddestiluje 5,5 litrov rozpúšťadla. K výslednej zmesi sa pridá 7,0 litrov heptánu v priebehu 2 hodín, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 20 až 25°C. Zmes sa mieša 8 hodín, potom sa tuhé podiely odfiltrujú, premyjú sa 0,6 litra heptánu a vysušia sa vo vákuu pri 60 až 65°C. Získa sa 148 g surového 7-terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-lR-pyrido [2,3-cŕ] -pyrimidin-4-ónu.
Do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, sa predloží 148 g surového 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,321
-dihydro-líí-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-ónu z predchádzajúceho stupňa a 5,18 1 etylalkoholu (200 proof). Suspenzia sa v priebehu 1 hodiny zahreje na vnútornú teplotu 76 až 80°C (reflux, vonkajšia teplota 85 až 100°C) a pri tejto teplote sa mieša 2 hodiny, až vznikne číry roztok. Zmes sa v priebehu 20 minút ochladí na 70 až 75°C, tlakovo sa prefiltruje na linke a uchová sa. Potom sa zmes’ pridá do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, a zahreje sa v priebehu 30 minút na 76 až 80°C (reflux) . V priebehu 1,5 hodiny sa pridá 3,11 litra vody (pomer etanol: voda je 1,0:0,6 obj./obj.), pričom sa vnútorná teplota udržiava na 76 až 83°C (reflux, vonkajšia teplota 90 až 115°C) . Zmes sa naočkuje pridaním 0,09 g čistého 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-l#-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v zmesi 2 ml vody a 2 ml etanolu pri vnútornej teplote 70 až
75°C, ochladí sa v priebehu 2 hodín na 20 až 25°C (kryštály sa začnú vylučovať pri asi 65°C) a mieša sa pri tejto teplote hodín. Tuhé podiely sa odsajú na polypropylénovom filtračnom papieri v Buchnerovom lieviku a filtračný koláč sa premyje
0,6 litrami zmesi etylalkoholu a vody (1:1 obj./obj.) v dvoch
300 ml porciách. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu (10 až 20 torr) pri 60 až 65°C za uvádzania malého množstva dusíka, až < 0,5% LOD, čím sa získa 96 g 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-l/í-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-ónu. Celkový výťažok cez 3 stupne predstavuje 43% (teoretický výťažok 224 g) . Čistota: 98,4% (HPLC), Pd: 0,02 ppm, toluén: 0%, etanol: 0,01%, voda: 0,27% .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú spolu skupina -NR11-C (O)-NR12-C (O) - a R3 je atóm vodíka, pripravia analogicky ako je opísané v uvedených príkladoch a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
Γ f e ŕ e e
Číslo R4 R5 R11 R12 HPLC (retenčný čas v min.)
1.1 fenyl etyl H H 7,19**
1.2 fenyl etyl metyl H 8,16**
1.3 CN terc-butyl H H 7,01**
1.4 4-metylfenyl terc-butyl H H 6,35***
1.5 fenyl terc-butyl H H 5, 9*
*LCMS -kolóna Kingsorb C18, 3 μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová elúcia 10% MeCN vo vode (+ 0,1% TFA) do 100% MeCN v priebehu 10 minút.
**HPLC-systém: kolóna Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpúšťadlá: A: H2O, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100% B v priebehu 10 minút.
***Analytická HPLC kolóna Phenomenex C 1 R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA: MeCN) v priebehu 10 minút .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú spolu skupina -NH-C (S) -NH-C (O) - a R3 je atóm vodíka, pripravia analogicky ako je opísané v skôr uvedených príkladoch a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
č. R4 R5 HPLC (re- tenčný čas v min.), alebo 1.1. v °C NMR(DMSO) alebo MS
2.1 fenyl etyl 7,65**
2.2 fenyl terc-butyl 6, 6* 1,17(9H,s);7,31(2H,m); 7,43(3H, m) ; 7,72(1H, s);12,5(0,3H-čiastočná výmena, br s);13,0(0,3H-čiastočná výmena, br s)
2.3 4-metylfenyl terc-butyl 7,15*** 1,16 (9H,s);2,37(3H,s) ; 7,18(2H, d, J=8,0Hz);7,24(2H,d,J=8,0Hz); 7,70(lH,s);12,5(0,8H-čiastočná výmena, br s) ; 13, 1(0,8H-čias- točná výmena, br s)
2.4 4-brómfenyl terc-butyl 7,23*** 1, 16(9H, s) ; 7,29(2H,d,J=8,3Hz); 7,63(2H, d, J=8,3Hz);7,74(1H,s); 12,6(0,8H-čiastočná výmena, br s);13,1(0,8H-čiastočná výmena, br s)
2.5 fenyl cyklopropyl 5,89*** 1,03(2H,m);1,17(2H,m);2,10(1H, m) ; 7,52(5H,m);7,94(1H, s);12,5 (0,8H-čiastočná výmena, br s); 12, 9(0, 8H-čiastočná výmena, br s) ;
2.6 4-chlórfenyl izopropyl 6, 8* 1, 16(6H, d, J=6,7Hz);3,14'lH,m); 7,42(2H,d,J=8,4Hz);7,56(2H,d, J=8, 4Hz) ;7, 96(1H,s);12,6 (0,4Hčiastočná výmena, br s); 13,1 (0,4H-čiastočná výmena, br s)
2.7 4-trifluórme- tylfenyl terc-butyl 7,24*** [M+H]+ = 346/348
2.8 4-metoxyfenyl terc-butyl 6,5*** 1,17(9H,s);3,81(3H,s) ;6,99 (2H, d, J=8,7Hz) ; 7,22 (2H, d, J=3,7Hz) ; 7,71(1H,s);12,6(0,2H-čiastočná výmena,br s);13,1(0,2H-čiastočná výmena, br s)
2.9 4-fluórfenyl terc-butyl 1,19(9H,s);7,29(2H,m);7,40(2H, m) ;7,76(1H,s) ; [M-H]‘=328
2.10 2-chlórfenyl terc-butyl 6,90***
2.11 4-hydroxyfenyl terc-butyl 5,25*
2.12 fenyl metyl 274-275°C
2.13 3-chlórfenyl terc-butyl 7,07*** [M+H]+=380
2.14 4-terc-butylfenyl terc-butyl 8,36***
2.15 3-metoxyfenyl terc-butyl 6, 5*
2, 16 4-ŕluórfenyl izopropyl 1, 17(6H,d);3,16(lH,m);7,33 (2H, m);7,45(2H,m);7,96(1H,s); [M-H]‘=314
*LCMS: kolóna Kingsorb C18, 3 μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová elúcia 10% MeCN vo vode (+ 0,1% TFA) do 100% MeCN v priebehu 10 minút.
**HPLC-systém: kolóna Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpúš24 ťadlá: A: H20, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100%
B v priebehu 10 minút.
***Analytická HPLC kolóna Phenomenex C18R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA : MeCN) v priebehu 10 minút .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravia ako je opísané skôr, použitím najrôznejších premien a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
Č. R1 a R2 spolu R3 R4 R5 MS dáta Teplota topenia, °C
3.1 -N=C(Cl)-N=C(Cl)- H fenyl terc-butyl El-MS: [M-H] *= 330,332 135-136
3.2 -NH-C(0)-N=C(Cl)- H fenyl terc-butyl El-MS: [M-H] 312 176-179
3.3 -NH-C (0) -N=C (OCH3) - H fenyl terc-butyl ES-MS: [M-H] ’= 308 254-256 (hydrochlorid)
3.4 -NH-C(SCH3) =N-C(0)- H fenyl terc-butyl ES-MS: [M-H] 324 >250
3.5 -N=C(Cl)-NH-C (0) - H fenyl terc-butyl ES-MS: [M-H] '= 312; ES+MS: [M+H]'=314
3.6 -N=C (NH2) -NH-C (0) - H fenyl terc-butyl ES-MS:[M-H]~= 293 amorfná

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    R1
    -N=C(NH2) -NH-C(O)-,
    -NH-C(SCH3)=N-C(O)-, skupina , skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina skupina
    -N=C [SCH2Cskupina skupina
    -N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupina
    C(0) alebo
    Ci~C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová
    -N=C (OCH3) -N=C (OCH3)
    N—q=N-<r 'b alebo skupina skupina skupina a skupina -N=Z-N=C (R14)-, kde skupina C(S), Z je skupina skupina, R11 je atóm vodíka;
    skupina substituovaná fenylová skupina R12 je atóm vodíka,
    C (0) OCi-C4-alkyl; alebo skupina R6 je C1-C4-alkylová skupinou substituovaná
    X je
    CR15,
    Ci-C4-alkylovou skupinou;
    Ci-C4-alkylová skupina; alebo fenylová skupina Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu Ci-C4-alkoxylová skupina; R14 je hydroxylová halogénu, skupina NH2 alebo Ci-C4-alkoxylová je atóm halogénu, Ci-C4-alkoxylová skupina skupina NH2;
    substituovaná skupina, alebo atóm a R15 skupina, alebo skupina sch2c(O)oc(ch3)3;
    R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Cx-Cô-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C (0) OCi-C4-alkyl;
    R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-Cô-alkylovou skúpi26 nou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
    R5 je Ci-C6-alkylová skupina; Cx-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6~cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;
    s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [3,2-d] -pyrimidín;
    vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, na použitie pri príprave liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, v ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.
    (I) kde
    R1 a R2 sú spolu skupina
    -NH-C (SCH3) =N-C (0)-, skupina -N=C[SCH2C-N=C (NH2) -NH-C (0) -, skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina skupina
    -N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupina
    -N=C (OCH3) -N=C (OCH3) -, skupina skupina
    C=N-C·^ alebo
    H_C. .s n 2 CH2 0 skupina skupina
    -NR -X-NR12C (0)-, skupina -NH-X-N=C (R1J)-, kde X je skupina C(0) alebo skupina C (S), R5 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; C].-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C (0) OCi-C4-alkyl; alebo fenylová r r r skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka, skupina NH2; Ci-C4-alkylová skupina; alebo fenylová skupina substituovaná Ci~C4-alkylovou skupinou; R1J je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
    R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-C6-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(O)OCi-C4-alkyl;
    R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-C6~haloalkylovou skupinou alebo Ci-Ce-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
    R5 je Ci~C6-alkylová skupina; Ci-C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;
    s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido [3,2-d] pyrimidin-2,4 (1/í, 3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido[3,2-d]-pyrimidín;
    vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, na použitie ako liečivo.
    kde
    R1 a R2 sú spolu skupina
    -NH-C(SCH3)=N-C(0)-, skupina -N=C[SCH2Cskupina skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-,
    -N=C (NH2) -NH-C (0) -, skupina
    -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina
    -N= (C (Cl) -N=C (NH2) -,
    -N=C (OCH3) -N=C (NH2) -, skupina skupina
    -N=C (OCH3) -N=C (OCH3) -, skupina
    H—C=N-C alebo h2c b wrfg skupina 'XN=C-b|-C^
    S CH sCH2 2 ; skupina -NH-C (SR5) =N-C (O)-, skupina
    -NRn-X-NR12C (O)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C (O) alebo skupina C (S), R6 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; Ci~C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C(0)OCi-C4-alkyl; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka; skupina NH2; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
    R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(0)OCi-C4-alkyl;
    R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-Cg-alkylovou skupinou, Ci-C6-haloalkylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
    R5 je Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-Cg-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;
    s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido [3,2-d]pyrimidín-2,4(1H, 3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido[3,2-d]-pyrimidín;
    vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    4. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde
    R1 a R2 sú spolu skupina -NH-C (SCH3) =N-C (0)-, skupina -N=C[SCH2Cr r *“ r r ŕ (O) OC (CH3) 3] -NH-C (O) skupina -N=C(Cl)-NH-C(O)-, skupina
    -N=C (NH2) -NH-C (O)
    -N= (C (Cl)-N=C (NH2)
    -N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupina skupina skupina
    -N=C (OCH3) -N=C (OCH3) —Q=N-C'^’ alebo H’C-CH2 S 'δ skupina skupina skupina CHz ; skupina -NH-C (SR6) =N-C (O) -, skupina
    -NR11-X-NR12C (O)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C (O) alebo skupina C (S), R6 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; Ci-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C (O) OCi-C4-alkyl; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka, skupina NH2; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;
    R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-C6-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C (0) OCi-C4-alkyl;
    R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;
    R5 je Ci-Cô-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3~C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;
    s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4(1H, 3H)-dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [ 3,2-cŕ]-pyrimidin; a s podmienkou, že R5 nie je Ci-Cg-alkylová skupina ak R3 je atóm vodíka, R4 je fenylová skupina a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -NRn-X-NR12C (0)-, kde X je skupina CO alebo skupina CS a obidva substituenty R11 a R12 sú atómy vodíka, alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(NH2)-NH-C(0)-, vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    5. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-ón vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako novaná v nároku
    3, alebo jej soli, v y z n c i sa t ý m, že zahŕňa krok, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca
    II (II) kde R3, R4 a
    R5 majú skôr uvedené významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca
    III 'III) kde R1 a R2 majú skôr uvedené významy;
    a výsledná zlúčenina sa získa vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    7 . Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo f or- me farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na pou- žitie ako liečivo. 8 . Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo f or- me farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použi-
    tie v terapii alebo prevencii ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.
    9. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
    10. Použitie zlúčeniny podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.
    11. Použitie zlúčeniny podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.
    12. Spôsob terapie alebo prevencie ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje takú terapiu, podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
    13. Spôsob prípravy '7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-ónu alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:
    i) prípravu zlúčeniny 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu Pd-katalyzovanou aryláciou pinakolónu 4-brómchlórbenzénom v toluéne za prítomnosti terc-butoxidu sodného; následné pôsobenie vodného roztoku L-cysteínu a tiosíranu sodného na vzniknutý medziprodukt a azeotropické odvodnenie;
    ii) reakciu 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu s dimetyl- acetálom N,N-dimetylformamidu, čím vzniká medziprodukt
  2. 2- ( 4-chlórfenyl) -1- (dimetylamino) -4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu, a iii) reakciu medziproduktu 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4 , 4-dimetyl-l-penten-3-ónu s monohydrátom 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu v toluéne a kyseline octovej 15 hodín pri 70°C a potom 2 hodiny pri 100°C;
    a prečistenie a izoláciu získanej zlúčeniny vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
    14. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a (b) druhú liečivú látku, pričom uvedená druhá liečivá látka môže byť napríklad užitočná pri terapii a prevencii chronickej bolesti, osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, teno-synovitidy a dny, kde jednotlivé aktívne zložky sú prítomné v každom prípade vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne prinajmenšom jeden farmaceutický prijateľný nosič;
SK1195-2003A 2001-03-26 2002-03-25 Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie SK11952003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107505A GB0107505D0 (en) 2001-03-26 2001-03-26 Organic compounds
US33828101P 2001-12-06 2001-12-06
PCT/EP2002/003332 WO2002076946A2 (en) 2001-03-26 2002-03-25 Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11952003A3 true SK11952003A3 (sk) 2004-03-02

Family

ID=26245894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1195-2003A SK11952003A3 (sk) 2001-03-26 2002-03-25 Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7915264B2 (sk)
EP (1) EP1377576A2 (sk)
JP (1) JP4205430B2 (sk)
KR (1) KR20030083755A (sk)
CN (1) CN1500089A (sk)
BR (1) BR0208338A (sk)
CA (1) CA2441599A1 (sk)
CZ (1) CZ20032561A3 (sk)
HU (1) HUP0303623A2 (sk)
IL (1) IL157815A0 (sk)
MX (1) MXPA03008754A (sk)
NO (1) NO326546B1 (sk)
PE (1) PE20021161A1 (sk)
PL (1) PL363907A1 (sk)
RU (1) RU2003130221A (sk)
SK (1) SK11952003A3 (sk)
WO (1) WO2002076946A2 (sk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506714A (ja) 2000-08-21 2004-03-04 パシフィック　コーポレーション 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物
ATE393141T1 (de) 2000-08-21 2008-05-15 Pacific Corp Neue thiourea-derivate und pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten
KR20040085151A (ko) 2002-01-17 2004-10-07 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 조절자로서의 치환된 퀴나졸린-4-일 아민 유사체
JP4583760B2 (ja) 2002-02-01 2010-11-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛の治療に有用な治療薬
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
GB0229808D0 (en) * 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
ATE450533T1 (de) * 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070135454A1 (en) 2003-11-14 2007-06-14 Tracy Bayliss Bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1-receptor(vr1)
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2006019965A2 (en) * 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008508190A (ja) 2004-07-19 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満または肥満に関連する疾患および障害の治療におけるカプサイシン受容体の活性の阻害
DE102004039373A1 (de) 2004-08-12 2006-02-23 Grünenthal GmbH Para-Alkyl-substituierte N-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäureamide und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006098554A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same
GB0506147D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0509573D0 (en) * 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US20090298856A1 (en) * 2005-05-11 2009-12-03 Rebecca Elizabeth Brown 2,3 Substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3H)-ones modulating the function of the vanilliod-1receptor (VR1)
AU2006303437B2 (en) * 2005-10-19 2012-06-28 Grunenthal Gmbh Novel vanilloid receptor ligands and their use for producing medicaments
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
KR100761222B1 (ko) * 2006-03-08 2007-10-04 성균관대학교산학협력단 약물의존중독을 예방 및 치료하기 위한 바닐로이드 수용체길항제
GB0614471D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Syngenta Ltd Herbicidal Compounds
ES2399928T3 (es) 2006-08-23 2013-04-04 Neurogen Corporation Análogos de 2-fenoxipirimidinona
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
WO2008129000A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Novartis Ag Pyridopyrimidine derivatives and use thereof in the treatment of itch and itch related disorders
CN101754774B (zh) 2007-07-18 2013-08-21 诺瓦提斯公司 Vr-1拮抗剂和cox-2抑制剂的协同组合
US8349846B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-08 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Fused pyrimidine derivatives as TRPV3 modulators
WO2009121036A2 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Neurogen Corporation Substituted aryl pyrimidinone derivatives
ES2539290T3 (es) 2008-04-18 2015-06-29 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Un derivado novedoso de benzoxazina bencimidazol, una composición farmacéutica que comprende el mismo y su uso
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
CN107108429B (zh) * 2015-12-23 2022-08-19 联邦科学与工业研究组织 化合物
CN108863949B (zh) * 2018-07-09 2021-01-15 湖南博隽生物医药有限公司 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
CN114605408B (zh) * 2022-03-30 2023-06-16 沈阳药科大学 5-羟基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2749344A (en) * 1953-01-02 1956-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrimidine compounds
US5958930A (en) * 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US5620978A (en) 1994-01-03 1997-04-15 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon, Eugene Oregon 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/NMDA receptor
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques

Also Published As

Publication number Publication date
JP4205430B2 (ja) 2009-01-07
HUP0303623A2 (hu) 2004-03-01
CA2441599A1 (en) 2002-10-03
PE20021161A1 (es) 2003-02-21
BR0208338A (pt) 2004-03-09
NO20034122D0 (no) 2003-09-16
CZ20032561A3 (cs) 2003-12-17
WO2002076946A3 (en) 2002-12-27
US7915264B2 (en) 2011-03-29
JP2004528312A (ja) 2004-09-16
RU2003130221A (ru) 2005-04-10
KR20030083755A (ko) 2003-10-30
CN1500089A (zh) 2004-05-26
US20040138454A1 (en) 2004-07-15
NO20034122L (no) 2003-09-16
MXPA03008754A (es) 2004-02-18
PL363907A1 (en) 2004-11-29
NO326546B1 (no) 2009-01-05
IL157815A0 (en) 2004-03-28
WO2002076946A2 (en) 2002-10-03
EP1377576A2 (en) 2004-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11952003A3 (sk) Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
DE69933573T2 (de) Chinazolinderivate als medikamente
CA2772579C (en) Thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof
US20080021039A1 (en) Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors
CZ293980B6 (cs) Substituované chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
SK12332003A3 (sk) Tiohydantoíny a ich použitie na liečenie cukrovky
CZ304061B6 (cs) Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem
JP2004513125A (ja) 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬
EP1330444B1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds and process for making them
AU754607B2 (en) Phenanthroline derivatives
CA3030181A1 (en) Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists
ES2354039T3 (es) Derivados de n-aril-{4-[7-(alcoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida como inhibidores de pdgfr.
US20030087931A1 (en) Chemical derivatives and their application as antitelomerease agent
FI80455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider.
CA3030184A1 (en) Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
AU2017316756A1 (en) Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer
EP3466948B1 (en) Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof
AU2002302469A1 (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
WO2023046214A1 (zh) 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用
BG107219A (bg) Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
US20010046991A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
ZA200306636B (en) Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain.
JP6595011B2 (ja) 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用
EP4023639A1 (en) Pyrazole derivative for fgfr inhibitor and preparation method therefor