CZ304061B6 - Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem - Google Patents

Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ304061B6
CZ304061B6 CZ20030765A CZ2003765A CZ304061B6 CZ 304061 B6 CZ304061 B6 CZ 304061B6 CZ 20030765 A CZ20030765 A CZ 20030765A CZ 2003765 A CZ2003765 A CZ 2003765A CZ 304061 B6 CZ304061 B6 CZ 304061B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
piperazinyl
carboxamide
quinazolin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ20030765A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003765A3 (cs
Inventor
Pandey@Anjali
M. Scarborough@Robert
Matsuno@Kenji
Ichimura@Michio
Nomoto@Yuji
Ide@Shinichi
Tsukuda@Eiji
Sasaki@Junko
Oda@Shoji
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc., Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ2003765A3 publication Critical patent/CZ2003765A3/cs
Publication of CZ304061B6 publication Critical patent/CZ304061B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Derivát chinazolinu obecného vzorce I(g) nebo I(h), kde R.sup.1.n. je clen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -CN, -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-1-methylethyl, -O-butyl, -O-1,1-dimethylethyl, -O-3-methylbutyl, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, a 5-isochinolyloxy, R.sup.3.n. je clen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -OH, -O-CH.sub.3.n., -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.3.n., -NH.sub.2.n., -N(-CH.sub.3.n.).sub.2.n., -NH(CH.sub.3.n.-fenyl), -NH(fenyl), -CN, -C(=NH)NH.sub.2.n., -HNC(=NH)NH.sub.2.n. a hererocyklických zbytku definovaných v nároku 1 a n je císlo 2 nebo 3; a jeho farmaceuticky vhodné soli. Farmaceutická kompozice obsahující tento derivát chinazolinu a farmaceuticky vhodné redidlo nebo nosic. Lécivo pro inhibici fosforylace receptoru rustového faktoru pocházejícího z krevních desticek, PDGF receptoru u pacienta a lécivo pro prevenci a lécení choroby spojené s bunecnou proliferací, jako arteriosklerózy, vaskulární reobstrukce, restenózy, rakoviny a glomerulosklerózy.

Description

Oblast techniky:
Předložený vynález se týká derivátů chinazolinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají inhibiční aktivitu vůči fosfory láci kináz, což vede k inhibici aktivity těchto kináz. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic a léčiv s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky:
Je známo, že PDGF („plateled-derived growth factor“) působí jako škodlivý faktor pro choroby s buněčnou proliferaci, jako je arterioskleróza, opětovné ucpávání žil po perkutánní koronární angioplastice a operaci bypassu, rakovina, glomerulonefritida, glomeruloskleróza, lupénka a kloubní revmatismus [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10,787-795 (1995); Kidney International, 43 (Suppl. 39), 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994) Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), atd.].
Co se týká chinazolinových derivátů, které jsou užitečné jako léčiva, N,N-dimethyl-4-(6,7-dimethoxy—4-chinazolinyl)-l-piperazin-karboxamid je popsán jako bronchodilatátor v Jihoafrickém patentu 67 06512 (1968). Deriváty dimethoxychinazolinu jsou popsány jako inhibitory fosforylace epidermálního růstového faktoru (EFG) vjaponské zveřejněné patentové přihlášce bez průzkumu 208911/93 a WO96/09294. Deriváty chinolinu mající aktivitu agonisty receptoru benzodiazepinu jsou popsány ve Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) a European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), a deriváty chinolinu, které jsou vhodné jako látky proti parazitům, jsou popsány v Indián Journal of Chemistry, 26B, 550-555 (1978).
Doposud známé inhibitory fosforylace receptoru PDGF zahrnují bis-mono a bicyklické arylové sloučeniny a heteroarylové sloučeniny (WO 92/20642), deriváty chinazolinů [Cancer Research, 54, 6106 (1994)], deriváty pyrimidinu (Japonská zveřejněná patentová přihláška bez rešerše 87834/94) a deriváty dimethoxychinolinu [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1992), 2, str. 275, 29(C2) 15-2].
Podstata vynálezu:
Úkolem předloženého vynálezu je poskytnout heterocyklické sloučeniny obsahující dusík ajejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají inhibiční aktivitu na fosforylaci kináz, která inhibuje aktivitu kináz. Zvláště důležitou kinázovou inhibici podle vynálezu je inhibice receptorových tyrozinproteinkináz, zahrnujících receptor růstového faktoru PDGF (platelet-derived growth factor, růstový faktor pocházející z trombocytů), Flt3, CSF-1R, receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), růstový faktor fibroblastu (FGF), receptor růstového faktoru vaskulámího endotelového (VEGFR) a dalších. Jinou třídou inhibice kinázy podle vynálezu je inhibiční aktivita nereceptorových tyrozinproteinkináz zahrnující src a abl, a podobně. Třetí třídou kinázové inhibice podle vynálezu je inhibiční aktivita směrem k serin/threoninproteinkinázám, zahrnující takové kinázy, jako je MAPK, MEK a kinázy závislé na cyklinu (CDKs), které zprostředkují buněčnou proliferaci, AKT a CDK, které zprostředkují přežití buněk, aNK, které regulují zánětlivé reakce / odezvy. Inhibice těchto kináz může být využita pro léčení chorob zahrnujících přežití, proliferaci (bujení) a migraci buněk, včetně kardiovaskulárního onemocnění jako je arterioskleróza a opětovné ucpávání žil, rakovina, glomeruloskleróza, fibrotické choroby a záněty, stejně jako celkové léčení nemocí spojených s buněčným bujením.
- 1 CZ 304061 B6
Předložený vynález řeší tento úkol a výhodně poskytuje sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které inhibují nebo předcházejí inhibici fosforylace alespoň jednoho receptoru PDGF alespoň jednou tyrozinkinázou. Taková kinázová inhibice PDGF receptoru může zabránit abnormálnímu buněčnému růstu a buněčnému bloudění, a tudíž jsou tyto sloučeniny užitečné pro prevenci nebo léčení nemocí spojených s buněčnou proliferací, jako je arterioskleróza, opětovné ucpávání žil (vaskulární reobstrukce), rakovina a glomeruloskleróza.
Prvním aspektem předmět vynálezu v hlavním provedení i) je derivát chinazolinu obecného vzorce I(g) nebo I(h)
I(g) I(h)
R1 je člen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -CN, -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, -O-l-methylethyl, -O-butyl, -O-l,l-dimethylethyl, -O-3-methylbutyl, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, a 5-isochinolyloxy,
R3 je člen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH3-fenyl), -NH(fenyl), -CN
n je číslo 2 nebo 3, a všechny jeho farmaceuticky vhodné soli.
V přednostním provedení je tímto derivátem chinazolinu sloučenina zvolená ze souboru sestávajícího z
N-(4-indol-5-yloxyfenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu
CL 304061 B6
N-(4-Índol-4-yloxyfenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu
{4-[6-methoxy-7-{2-methoxyethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-naftyloxyfenyl)-
-3 CZ 304061 B6 {4-[6-methoxy-7-(2-methoxycthoxy}chinazolin—4-yl]piperazinyl}-N-(4-(2-naftyloxy)fenyl) karboxamidu,
N-(4-(5-isochinolyloxy)fenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolin-4-yl]piperaziny 1} karboxamidu
{4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)fenyljkarboxamidu ’γΝ v_/ °'
-4CZ 304061 B6
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu
B {4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)5 fenyl]karboxamidu
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl)karboxamidu
- 5 CZ 304061 B6 {4-[6-methoxy-7-(3-piperidylpropoxy)chinazolinX-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)· fenyljkarboxamidu
{4-[6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl)-N-[4-(methyl5 ethoxy)fenyl]karboxamidu
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu
-6CZ 304061 B6 {4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)chinazolin-4-yr]piperazinyl}-N-[4-(niethylethoxy)fenyljkarboxamidu
N-{4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-{2-(h2,3,4-tetrazol-2-yl)ethoxy)chinazolin-4~yl]5 piperazinyl}karboxamidu
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-( 1,2,3,4-tetrazolyl)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyljkarboxamidu
{4-[6-methoxy-7-(2-(l,2,3,4-tetrazolyl)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methyIethoxy)fenyl]karboxamidu
-7CZ 304061 B6
{4-[6-methoxy-7-(2-( 1,2,3,4-tetrazol-2-yl)ethoxy)chinazoIin-4-yl]piperazinyl}-N-[4(methylethoxy)fenyl]karboxamidu
(4-{7-[3-(4,4-difluorpiperidyl)propoxy]-6-methoxychinazolirM—yl}piperazinyl)-N-[4 (methylethoxy)fenyl]karboxamidu
{4-[6-methoxy-7-(3-piperazinylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)fenyl]karboxamidu
-8CZ 304061 B6
N-(4-kyanofenyl)(4—{6-methoxy-7-[3-(4—methylpiperazinyl)propoxy]chinazolin-4-yl)piperazinyl)karboxamidu
N—(4—kyanofenyl){4—[6—methoxy— 7—(3—(1,4—thiomorfolin-4—yl)propoxy)chinazolin-4—yl] piperazinyl)karboxamidu
(4—{7—[3—(1, l-dioxo( l,4-thiomorfolin-4-yl))propoxy]-6-methoxychinazolin^-yl}piperazinyl)-N-(4-kyanofenyl)karboxamidu
(4-{6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-4-yl)piperazinyl}-N-[4 (methylethoxy)fenyl]karboxamidu
(4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-4-yl}piperazinyl)-N-[4 (methylethoxy)fenyl]karboxamidu
- 10CZ 304061 B6
N-(4-kyanofenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-{2-methylpiperÍdyl)propoxy]chinazolÍn^l-yl} piperazinyl)karboxamidu
N-(4-kyanofenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4—methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-4-yl} piperazinyl)karboxamidu
nebo jakýchkoliv jejich farmaceuticky vhodných solí.
Dalším aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická kompozice, která obsahuje některý z výše uvedených derivátů chinazolinu a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
- 12 CZ 304061 B6
Do rozsahu vynálezu spadá i použití kteréhokoliv zvýše uvedených derivátů chinazolinu nebo jakékoliv jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro inhibici fosforylace receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček, PDGF receptoru, u pacienta;
kteréhokoliv z výše uvedených derivátů chinazolinu nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro inhibici fosforylace receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček, PDGF receptoru, u pacienta;
- použití kteréhokoliv z výše uvedených derivátů chinazolinu nebo jakékoliv jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení choroby spojené s buněčnou proliferaci; přičemž choroba spojená s buněčnou proliferaci je zejména vybrána ze skupiny sestávající z arteriosklerózy, vaskulámí reobstrukce, restenózy, rakoviny aglomerulosklerózy; a
- kteréhokoliv z výše uvedených derivátů chinazolinu nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl pro použití pro prevenci a léčení choroby spojené s buněčnou proliferaci; přičemž choroba spojená s buněčnou proliferaci je zejména vybrána ze skupiny sestávající z arteriosklerózy, vaskulámí reobstrukce, restenózy, rakoviny a glomerulosklerózy.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, kterýje skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Předložený vynález se širším kontextu týká heterocyklických sloučenin obsahujících dusík, obecného vzorce I:
R1 je člen vybraný ze skupiny sestávající z: -CN, -X, -CX3, -R5, -CO2R5, -C(O)R5, -SO2R5, -O-C,_8alkylu, který je s řetězcem přímým nebo větveným, -O-fenyl, -O-naftyl. -Oindolyl a -O-isochinolinyl;
X je halogen;
R5 je vodík nebo C|.8alky 1, kterýje s řetězcem přímým nebo větveným;
R2 a R4 jsou každý nezávisle člen vybraný ze skupiny sestávající z: -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -O-CH2=CH2, -O-CH2-C=CH, -O(CH2)„-SO2-R5, -o-ch2-ch(R6)CH2-R3 a-O(-CH2)n-R3;
R6 je -OH, -X nebo Ci_8alkyl, kterýje s řetězcem přímým nebo větveným; n je 2 nebo 3;
- 13 CZ 304061 B6
R3 je člen vybraný ze skupiny sestávající z:
-OH, -O-CR, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH2-fenyl), -NH(-Fenyl), -CN a všech jejich farmaceuticky přijatelných isomerů, solí, hydrátů, solvátů a proléčivých derivátů.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vzorce (I) zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, kovové soli, amonné soli, adiční soli s organickými aminy, adiční soli s aminokyselinami apod.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce (I) s kyselinami jsou adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, síran a fosforečnan, a adiční soli s organickými kyselinami, jako je acetát, maleát, fumarát, vínan, citrát a methansulfonát.
Příklady farmaceuticky přijatelných kovových solí jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl a zinečnatá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl a tetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s organickým aminem zahrnují soli heterocyklických aminů jako jsou morfolinové a piperidinové soli. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s aminokyselinami jsou soli s lyzinem, glycinem a fenylalaninem. Příprava sloučenin podle vynálezu:
Sloučeniny mohou být připraveny použitím metod a postupů, jak jsou obecně popsány ve WO98/14431, zveřejněné 12. září 1998, kteráje zde začleněna jako odkaz. Výchozí materiály mohou být vyrobeny nebo získány, jak je zde popsáno. Odstupující skupiny, jako je halogen, nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy atd. mohou být použity, když je to nezbytné, kromě toho místa reakce, po kterém následuje deprotekce. Vhodnými amino chránícími skupinami jsou například ty skupiny, popsané v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981), atd., jako je ethoxykarbonyl, t.butoxykarbonyl, acetyl a benzyl. Chrániči skupiny mohou být zavedeny a eliminovány běžnými postupy používanými v chemii organických syntéz [jako T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)].
V těchto postupech, pokud se definované skupiny mění podle podmínek pracovních postupů nebo nejsou vhodné pro provádění postupu, může být požadovaná sloučenina získána použitím postupů pro zavádění nebo eliminaci chránících skupin, které jsou běžně používané v chemii organických syntéz [jako T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons In. (1981)], atd. Konverze funkčních skupin obsažených v substituentech se může provádět známými postupy [např. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] spolu s výše popsanými postupy, a některé z aktivních sloučenin vzorce (I) mohou být použity jako meziprodukty pro další syntézy nových derivátů podle vzorce I.
Meziprodukty a požadované sloučeniny v postupech popsaných výše mohou být izolovány a purifíkovány purifikačními postupy, běžně používanými v chemii organických syntéz, jako je např. neutralizace, filtrace, extrakce, promývání, sušení, koncentrace, rekrystaiizace a různé druhy ehromatografie. Meziprodukty mohou být podrobeny následné reakci bez purifikace.
U vzorce (I) mohou být tautomery, a předložený vynález pokrývá všechny možné isomery včetně tautomerů a jejich směsí. Kde chirální uhlíky vedou ke dvěma různým enantiomerům, jsou zahrnuty oba enantiomery stejně jako postupy pro separaci dvou enantiomerů.
V případě, že je požadována sůl sloučeniny vzorce (I), a sloučenina je produkována ve formě požadované soli, může být podrobena purifikaci jako taková. V případě, že je sloučenina vzorce (I) produkována ve volném stavu a je požadována její sůl, je sloučenina vzorce (I) rozpuštěna
- 14CZ 304061 B6 nebo suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle, následuje přidání kyseliny nebo báze za vzniku soli.
Následující neomezující schémata I a II reakcí ilustrují výhodná provedení vynálezu s ohledem 5 na přípravu sloučeniny podle vynálezu.
Ve schématech a dále uvedených příkladech se používá těchto zkratek:
Me = Methyl, Boc = terc-butoxykarbonyl, Bn = benzyl, DMF = dimethylformamid, 10 THF = tetrahydrofuran, DIEA = diethylamid.
Schéma I
Tato syntéza terc-butyl-4-[6-methoxy-7-)fenylmethoxy')chinazolinA-yl]-piperazin-karboxylátové sloučeniny poskytuje meziprodukt, který může být využit při syntéze různých sloučenin (schéma může být upraveno, aby vznikly bicyklické poziční isomery), jak je uvedeno výše u vzorce I. Kyselina vanilová je benzylovaná, následuje nitrace dýmavou kyselinou dusičnou při asi 100 °C. Nitro-funkčnost je redukována redukčním činidlem jako je chlorid cínu a podobné, následuje cyklizace s bází jako je formamid při zvýšené teplotě, přednostně v rozmezí 100 až 200 °C za získání chinazolinu. Syntéza 4-Cl-chinazolinu je zajištěna zpracováním chinazolinonu s halogenačními reagens jako je thionylchlorid, oxalylchlorid a oxychlorid fosforečný, za přítomnosti rozpouštědla, jako je toluen nebo methylenchlorid. Tento meziprodukt je získán zpracováním 4-Cl-chinazolinu s Boc-piperazinem v příslušném rozpouštědle, jako je iso25 propanol,, acetonitril nebo THF při teplotě místnosti nebo refluxu po 1-6 h za přítomnosti báze triethylaminu nebo pyridinu.
- 15CZ 304061 B6
Schéma II
Toto znázorněné schéma II uvádí syntézu různě substituovaných meziproduktů močoviny z meziproduktu získaného ve schématu I nebo jinými postupy. Meziprodukt ze schématu I (nebo jeho bicyklický poziční isomer) je debenzylován za hydrogenačních podmínek, následuje alkylace různě substituovanými alkylhalogenidy. Deprotekce BOC skupiny je provedena trifluoroctovou kyselinou, následuje zpracování s různými isokyanáty za získání finálních močovinových sloučenin. V případě, kde isokyanáty nejsou komerčně dostupné, může být piperazinový meziprodukt zpracován s fosgenem za získání karbamoylchioridového meziproduktu, následuje reakio ce s různě substituovanými aniliny. Piperazinový meziprodukt může být rovněž zpracován s pnitrofenyl-chlorformiátem za získání nitrofenyl-karbamátového meziproduktu, který může být zpracován s různými aniliny za získání požadovaných močovin. Pokud má sloučenina močoviny terminální NH2 skupinu (jeden nebo více z atomů vodíku je nahrazen v aminoskupině vytěsnitelným substituentem), potom může být tato sloučenina využita se sloučeninou meziproduktu za získání močovinové sloučeniny zakončené s -NH-fenyl-R1 skupinami. Obdobně pokud je na
- 16CZ 304061 Β6 fenylové skupině požadovaná odlišná R1 skupina, přemístitelná odstupující skupina fenylsubstituent na para pozici může být přemístěna po kuplování za získání konkrétního R1 substituentu, jak je popsáno pro vzorec I výše.
Tyto postupy přípravy nárokovaných sloučeniny jsou pouze ilustrační pro výhodné aspekty vynálezu. Jiné postupy a úpravy jsou pro odborníka zdané oblasti techniky zřejmé na základě uvedených reakčních schémat a struktur sloučenin podle vynálezu. Takové postupy se předpokládají za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Také sloučeniny vzorce 1 ajejich farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat ve formě aduktů s vodou (hydráty) nebo různými rozpouštědly, které jsou také v rozsahu předloženého vynálezu. Následující neomezující příklady jsou uvedeny pro lepší doložení předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
Meziprodukt terc-butyl-4-[6-methoxy-7-(2-piperidyIethoxy)chinazolin^4-yl]piperazinkarboxylát:
byl připraven použitím postupů obecně popsaných v reakčních schématech I a II následujícím způsobem:
Krok A: Do roztoku v DMF (300 ml) kyseliny vanilové (25 g, 149 mmol) byl přidán K2CO3 (102,7 g, 744 mmol), BnBr (44,2 g, 372 mmol) a získaná suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla filtrována, byl přidán EtOAc a roztok byl promyt solankou, sušen a koncentrován. Purifíkace chromatografíí na silikagelu poskytla 55 g (96 %) meziproduktu MS(ES) 349 (M+H)+.
Krok B: Do roztoku CH2C12 (100 ml) benzylem chráněného materiálu z kroku A (20 g,
57.4 mmol) při -10 °C byla pomalu přidávána kyselina octová (100 ml). Do tohoto chladného roztoku byla pomalu přidávána konc. HNO3 (25,8 ml, 574,7 mmol) a reakce byla zahřáta na teplotu místnosti, a pak pod refluxem přes noc při 100 °C. Potom byla reakční směs nalita na led, produkt byl extrahován EtOAc a promyt solankou a sušen s MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání požadovaného meziproduktu jako žluté pevné látky (21,8 g,
96.5 %). MS(ES) 416 (M+Na).
Krok C: Do EtOAc roztoku (100 ml) dusíkatého materiálu z kroku B (10,9 g, 27,7 mmol) byl přidán SnCI2.H2O (18,7 g, 83,1 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 50 °C přes noc. Po ochlazení byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl promyt 10% NaHCO3, extrahován s EtOAc. Organické vrstvy byly sušeny, odpařeny za získání meziproduktu - aminoproduktu jako hnědé pevné látky (9,5 g, 95 %). MS(ES) 364 (M+H).
- 17CZ 304061 B6
Krok D: Amino-produkt (3 g, 8,3 mmol) z kroku C byl rozpuštěn ve formamidu (20 ml), sem byl přidán formiát amonný (781 mg, 12,4 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 150 °C po 4 h. Během tohoto období byl všechen výchozí materiál spotřebován, HPLC (vysoko-účinná kapalinová chromatografie), po ochlazení byla reakční směs nalita do vody za získání krémové sraženiny. Sraženina, kterou je požadovaný meziprodukt, byla spojena filtrací, cyklizovaný 7benzyloxy-6-methoxy-4-chinazolinon (1,9 g, 81%). MS (ES) 283 (M+H).
Krok E: Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-4-chinazolinonu (1 g, 3,5 mmol, z kroku D), thionylchloridu (5 ml) a DMF (5 kapek) byla zahřívána k refiuxu po 4 h. Po ochlazení byl přebytek thionylchloridu odstraněn odpařením a zůstatek byl azeotropován s toluenem za získání meziproduktu, 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinolinu, jako žluté pevné látky (652 mg, 62%). MS (ES) 301 (M+H).
Krok F: Do THF roztoku (20 ml) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyioxychinazolinu (1,8 g, 6 mmol) byl přidán Boc-piperazin (2,2 g, 12 mmol), následoval DIEA (4,2 ml, 24 mmol) a reakce byla zahřívána přes noc při 50 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zůstatek byl odpařen za získání meziproduktu terc.butyl-4-[6-methoxy-7-fenylmethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu jako bílé pevné látky (2,2 g, 81 %). MS(ES) 451 (M+H).
Krok G: Benzyloxy-sloučeniny z kroku F (500 mg, 1,1 mmol) byla rozpuštěna v EtOH (5 ml), sem byl přidán Pd(OH)2/C (50 mg) a směs byla vložena do Parrova hydrogenačního zařízení při tlaku vodíku 50 psi přes noc. Reakční směs byla filtrována přes celit a promyta EtOH, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za získání meziproduktu - debenzylovaného materiálu (400 mg, 98%). MS (ES) 361 (M+H).
Krok H: Do DMF roztoku (10 ml) terc.butyl 4-(7-hydroxy-6-methoxychinazolinX—yljpiperazinkarboxylátu (1,8 g, 5 mmol), Cs2CO3 (3,3 g, 10 mmol) byl přidán 1-chlorethyl-tosylát (1,8 ml, 10 mmol). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový zůstatek byl purifikován RP-HPLC (vysoko-účinná kapalinová chromatografie s reverzní fází) za získání meziproduktu terc.butyl-4-[6-methoxy-7-(2-chlorethoxy)chinazolinX-yljpiperazinkarboxylátu jako požadovaného produktu (850 mg, 40%). MS(ES) 423 (M+H).
Krok 1: Do DMF roztoku (10 ml) výchozího materiálu (450 mg, 1,2 mmol) z kroku H byl přidán piperidin (1,2 ml, 12 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 80 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový zůstatek byl purifikován RP-HPLC za získání terc.-butyl-4-[6-methoxy-7(2-piperidylethoxy)chinazolin—4-yljpiperazinkarboxylátu jako požadovaného produktu (310 mg, 55 %). MS (ES) 472 (M+H).
Příklad 2
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin—4-yl]piperazinyl}karboxamid:
- 18CZ 304061 B6 byl připraven použitím meziproduktu získaného z příkladu 1 a postupů, jak byly obecně popsány v reakčních schématech II následujícím způsobem:
Do terc-butyl-4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu (z příkladu 1 (Krok I), 111 mg, 0,3 mmol) byl přidán 4N HCl/dioxan (1 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a několikrát azeotropováno s pentanem za získání „deboc“ materiálu, tj. materiálu, kde byla odstraněna Boc chránící skupina. Do tohoto zůstatku byl přidán DMF (2 ml), následoval 4-kyanofenylisokyanát (75 mg, 0,45 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zůstatek byl purifikován RP-HPLC za získání požadovaného produktu N-(4-kyanofenyl){4[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}karboxamidu jako bílé pevné látky (89 mg, 59 %). MS (ES) 516 (M+H).
Příklady 3 -4
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxy)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}karboxamid:
Byl připraven použitím postupů popsaných výše v příkladech 1 a 2 s tím rozdílem, že 1-bromethylmethyl-ether byl použit namísto 1-chlorethyltosylátu jako alkylační činidlo, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve srovnatelném výtěžku jako je popsán v příkladech 1 a 2.
Farmakologické aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu jsou získány následujícími příklady testovacích postupů, například:
Zkouška biologického testu Typu 1
Inhibiční účinek na sloučeniny při autofosforylaci receptorů růstového faktoru β—PDGF (platelet-derived growth factor, růstový faktor pocházející ztrombocytů) (1) Test HR5 fosfory láce
Buněčná linie HR5 je buněčná linie CHO buněk konstruovaných pro over-expresi lidského β-PDGFR, jehož buněčná linie je dostupná zATCC. Expresní hladina β-PDGFR v HR5 buňkách je kolem 5 χ 104 receptorů na buňku. Pro fosforylační zkoušky podle vynálezu byly kultivovány HR5 buňky v 96-jamkových mikrotitračních destičkách za standardních podmínek pro kultivaci tkáně, následovalo sérové „hladovění“ po 16 h. Klidové buňky byly inkubovány při 37 °C bez nebo s rostoucími koncentracemi testované sloučeniny (0,01-30 μΜ) po 30 min, následovalo přidávání 8 nM PDGF BB po 10 min. Buňky byly lyžovány v 100 mM Tris, pH 7,5, 750 mM NaCl, 0,5% Triton X-100, 10 mM pyrofosforečnanu sodného, 50 mM NaF, 10 pg/ml aprotininu, 10pg/mI leupeptinu, 1 mM fenylmethylsulfonylchloridu, 1 mM vanadičnanu sodného, a lyzát byl čištěn odstředěním při 15 000 x g po 5 minut. Vyčištěné lyzáty byly přeneseny na druhou mikrotitrační destičku, v níž byly jamky již potaženy 500 ng/jamku lB5BllmAb, a potom inkubovány po dvě hodiny při teplotě místnosti. Po trojnásobném promytí vazebným
- 19 CZ 304061 B6 pufrem (0,3% želatina, 25mM Hepes pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,01% Tween-20) bylo přidáno 250 ng/ml králičí polyklonální anti-fosfotyrozinové protilátky (Transduction Laboratory) a destičky byly inkubovány při 37 °C po 60 min. Následně byla každá jamka promyta třikrát vazebným pufrem a inkubována s 1 pg/ml konjugované peroxidázy křenu selského s anti—králičími protilátkami (Boehringer Mannheim) při 37 °C po 60 min. Před přidáním ABTS (Sigma) byly jamky promyty a rychlost tvorby substrátu byla monitorována při 650 nm. Výsledky testů jsou uvedeny jako IC50 (vyjádřeno jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje fosforylaci PDGF receptoru z 50 %) ve srovnání s kontrolními buňkami, které nejsou vystaveny působení sloučeniny podle vynálezu.
Příklady hodnot IC50 jako výsledků v HR5 zkoušce sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále v tabulce 1.
(2) Zkouška MG63 fosforylace
MG63 buněčná line je buněčná linie lidského tumoru osteosarkomu dostupná z ATCC. Tato zkouška je na měření fosforylace endogenního β-PDGFR v MG63 buňkách. Podmínky zkoušky jsou stejné, jako jsou popsány pro HR5 buňky, s tím rozdílem, že stimulace PDGF-BB se provádí za přítomnosti nebo absence 45% lidské plazmy. Výsledky HR5 zkoušky jsou uvedeny jako IC50 (vyjádřeno jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje fosforylaci PDGF receptoru z 50 %) ve srovnání s kontrolními buňkami, které nejsou vystaveny působení sloučeniny podle vynálezu.
Příklady hodnot IC5o jako výsledků v MG63 zkoušce sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále v tabulce 1.
Výsledku testů pro sloučeniny z příkladů 2 a 4 jsou uvedeny v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu MG63 hm/lidská plazma IC50(pM) HR5 Ιθ5ο(μΜ)
Příklad 2 0,080 0,360
Příklad 4 0,700 1,5
Zkouška biologického testu Typu 2
Inhibice růstu buněk hladkého svalstva
Vaskulámí buňky hladkého svalstva jsou izolovány z prasečí aorty a použity pro testování. Buňky jsou vloženy do jamek 96jamkové destičky (8000 buněk/jamku) a kultivovány v mediu DMEM („Dulbeccois modified Eagle's medium“; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) obsahujícím 10% fetálního hovězího séra (FBS; Hyclon) po 4 dny. Potom jsou buňky dále kultivovány v DMEM obsahujícím 0,1 % FBS po 3 dny a jsou synchronizovány ve stacionární fázi buněčného růstu.
Do každé jamky se přidá DMEM obsahující 0,1 % FBS a testovaný vzorek v různých koncentracích, a růst buněk je navozen PDGF-BB (Sigma, finální koncentrace: 20 ng/ml). Po kultivaci po 3 dny se růst buněk měří za použití testovacího kitu pro buněčný růst (Boehringer Mannheim) podle metody XTT [J. Immunol. Methods, 142, 257-265 (1991)], a stav růstu buněk je vypočten podle následující rovnice.
-20CZ 304061 B6
Stav růstu buněk = 100 x {1-(M - PO)/(P 1OO-PO)} kde PÍ00 = absorbance XTT reagens při stimulování prostřednictvím PDGF-BB; PO = absorbance XTT reagens pokud není stimulováno PDGF-BB, a M = absorbance XTT reagens po přidání vzorku, když je stimulováno PDGF-BB.
Výsledky testů jsou vyjádřeny jako koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje buněčný růst z 50 % (IC50).
Zkouška biologického testu Typu 3
Inhibiční účinek na hypertrofii vaskulární intimy
Samci SD krys (hmotnost : 375 až 445 g, Charles River, zlatý standard) jsou anestetikováni pentobarbitalem sodným (50 mg/kg, i.p.) a potom je krk každého zvířete chirurgicky otevřen středním řezem, s následným retrográdním vložením balonového katétru (2F, Edwards Laboratories) do levé externí karotidy. Po opakování výše uvedeného ošetření sedmkrát je katétr vytažen, levá externí karotida je podvázána a rána je sešita. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku Tween 80 ve vodném roztoku chloridu sodného na koncentraci 20 mg/ml v případě intraperitoneálního podávání a na 0,5% roztok v methylcelulóze 400 v koncentraci 6 mg/ml v případě orálního podávání. Suspenze je podávána jednou denně v případě intraperitoneálního podávání a jedno nebo dvakrát denně v případě orálního podávání po dobu 15 dní se zahájením den před balonovým poraněním. Čtrnáctý den po balónovém poranění je zvíře usmrceno a jeho levá karotida je vyříznuta. Tkáň je fixována formalinem, obalena parafinem a nařezána, následovalo Elastica Wangeeson barvení. Plocha průřezu vaskulární tkáně (intima a media) je měřena obrazovým analyzátorem (Luzex F. N1RECO) a poměr ploch intima/media (I/M) se považuje za stupeň hypertrofie vaskulární intimy.
Ze získaných výsledků je zřejmé, kdy je hypertrofie vaskulární intimy výrazně inhibována podáváním sloučenin podle předloženého vynálezu.
Zkouška biologického testu Typu 4
Hodnocení použitím krysího pomocného modelu artritidy
Mrtvé buňky Mycobacterium bacterium (Difco Laboratories lne.) jsou narušeny v achátové třecí misce a suspendovány v tekutém parafinu na finální koncentraci 6,6 mg/ml s následnou sterilizací vysokotlakou parou. Potom je 100 ml suspenze subkutánně vstříknuto do pravé zadní tlapky každého zvířete ze skupiny samic 8 týdnů starých krys Lewis (Charles River Japan) (6 zvířat/skupinu), aby se vyvolala pomocná artritida. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku methylceluiózy na finální koncentraci 3 mg/ml, a od chvíle právě před indukováním artritidy je suspenze orálně podávána v množství 100 ml/100 g tělesné hmotnosti jednou denně, 5 dní v týdnu. Kontrolní skupině je podáván 0,5% roztok methylceluiózy. Normální skupině není poskytnuto žádné pomocné léčení nebo podávání testované sloučeniny. Podávání testované sloučeniny pokračuje do 18. dne po ošetřování pomocnou látkou. Sedmnáctý den je sečten počet leukocytů v periferní krvi, 18. den je všechna krev shromážděna, a potom následovala pitva.
Jsou měřeny a hodnoceny změny tělesné hmotnosti v průběhu času, změna edému v zadní tlapce v průběhu času, hmotnost sleziny a brzlíku, počet leukocytů v periferní krvi, obsah hydroxyprolinu v moči, obsah glukosaminoglykanu v moči, SH koncentrace v séru, koncentrace oxidu dusnatého v séru a koncentrace mukoproteinu v séru. Je měřen objem obou zadních tlapek použitím zařízení pro měření otoku krysích zadních nohou (TK-101, Unicom). Počet leukocytů v periferní krvi je počítán za použití automatického vícekanálového čítače krevních buněk (Sysmex K-200, Toa Iyo Denshi Co., Ltd). Obsah hydroxyprolinu v močovině je měřen podle metody popsané v Ikeda a kol., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratoři CZ 304061 B6 ries P. H.., 36, 277 (1985), a obsah glukosaminoglykanu je měřen podle postupu popsaného v Moriyama a kol., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) a Klompakers a kol., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986. SH koncentrace v séru je měřena podle postupu popsaného v Miesel a kol., Inflamation, 17, 595 (1993), a koncentrace oxidu dusnatého je měřena podle metody Tracey a kol., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995). Koncentrace mukoproteinu je měřena použitím Aspro GK Kitu (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Inhibice stanovená v procentech u každé indikace je vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = {(Kontrolní skup. - skup. s podávanou sloučeninou) / (kontrolní skup. - normální skup.)} x 100
Z výsledků získaných při těchto testech je zřejmé, kdy sloučenina podle vynálezu inhibuje výskyt pomocné artritidy.
Zkouška biologického testu Typu 5
Účinek na model mezangiální proliferativní glomerulonefritidy
Anti-krysí Thy-1.1 monoklonální protilátka OX-7 (Sedaren)je podávána samcům Wister-Kyoto krys (Charles River Japan, 160 g, 6 zvířat/skupinu) v množství 1,0 mg/kg intravenózním podáváním ocasní žilou. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy a získaná suspenze je podávána každé z krys dvakrát denně po dobu 7 dní se zahájením den před podáním OX-7. Sedmý den po podání OX-7, když se stává růst mezangiálních buněk a hypertrofie extracelulámí matrice markantní, je levá ledvina každé kryse vyříznuta, fixována 20% pufrovaným formalinem po 6 hodin a obalena v parafínu, následně nařezána. Získané plátky jsou podrobeny barvení imunní tkáně použitím protilátky PC 10 (DAKO) vůči intracelulámímu antigenu proliferativních buněk. Po komparativním zbarvení barvicím roztokem Methyl Green použitím diaminobenzidinu jako vyvíječe barvy jsou parafinové kousky uzavřeny. Polovina z glomerulů v části ledviny je zkoumána a je vypočten počet buněk v jednom glomerulu, které jsou pozitivní k intracelulámímu antigenu proliferativních buněk. Test platnosti diference se provádí Wilcoxonovým testem.
Z těchto výsledků je zřejmé, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují zmírňující účinek na mezangiální proliferativní glomerulonefritidu.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány jako takové, ale obvykle se dává přednost podávat je ve formě farmaceutických prostředků, které jsou používány pro zvířata a lidi.
Přednost se dává využití cesty podání, kteráje pro léčení nej efektivnější. Například se podávání provádí orálně nebo neorálně, a to intrarektálním, intraorálním, subkutánním, intramuskulárním nebo intravenosním podáváním.
Příklady forem pro podání jsou kapsle, tablety, granule, prášky, sirupy, emulze, čípky a injekce.
Kapalné prostředky, jako emulze a sirupy, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou být připraveny použitím vody, cukrů jako je sacharóza, sorbitol a fruktóza, glykolů jako je polyethylenglykol a propylenglykol, olejů jako je sezamový olej, olivový olej a olej ze sojových bobů, konzervačních prostředků jako benzoáty, ochucovadel, jako je jahodová příchuť a peprmint a podobné.
Kapsle, tablety, prášky a granule mohou být připraveny použitím excipientů jako je laktózy, glukóza, sacharóza a mannitol, dezintegračních látek, jako je škrob a alginát sodný, mazadel jako je
-22CZ 304061 B6 stearát hořečnatý a talek, pojiv, jako je polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulóza a želatina, surfaktantů, jako jsou estery mastných kyselin, plastifikátorů jako je glycerin atd.
Prostředky vhodné pro neorální podávání zahrnují výhodně stabilizovaný vodný přípravek, obsahující aktivní sloučeninu, která je isotonická s krví příjemce. Například injekce se připravují za použití nosiče, který obsahuje solný roztok a glukózový roztok.
Prostředky pro topickou aplikaci jsou připraveny rozpouštěním nebo suspendováním aktivní sloučeniny v jednom nebo více druzích rozpouštědel jako je minerální olej, petrolether, vícesytný alkohol, nebo jiných základů pro topická léčiva.
Prostředky pro intestinální podávání jsou připraveny použitím běžných nosičů jako je kakaové máslo, ztužený tuk a ztužené tuky karbocyklických kyselin, ajsou vytvořeny jako čípky.
Prostředky pro ne-orální podání mohou být dále formulovány tak, aby obsahovaly jeden nebo více druhů aditiv zvolených z glykolů, olejů, ochucovadel, konzervačních prostředků (včetně antioxidantů), excipientů, dezintegračních látek, mazadel, pojiv, povrchově aktivních látek a plastifikátorů, které se používají pro přípravu prostředků pro orální podávání.
Účinná dávka rozpis podávání se pro každou sloučeninu vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl bude měnit v závislosti na cestě podání, věku pacienta a jeho tělesné hmotnosti, a typu nebo závažnosti léčené choroby. Nicméně obecně se předpokládá podávání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v dávce 0,01 až 1000 mg/dospělého/den, přednostně 5 až 500 mg/dospělého/den, v jedné nebo několika dávkách.
Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být okamžitě aplikovány u savců při léčení nemocí závislých na kináze jako kinázových inhibitorů, konkrétně nemocí vztahujících se k tyrozinkináze. Specificky výhodné jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 v rozmezí 10 nM až 10 μΜ. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 v rozmezí lOnM až 1 μΜ. Nej výhodnější jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 menší než 1 μΜ.
Mohou být vybrány konkrétní sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají schopnost specificky inhibovat jeden ze tří typů proteinkináz (například kinázu, která fosforyluje tyrozin, kinázu, která fosforyluje tyrozin a threonin, a kinázu, která fosforyluje threonin. Choroby související s tyrozinkinázou zahrnují hyperproliferativní malfunkci, která je způsobena nebo podporována abnormální tyrozinkinázovou aktivitou. Jejich příkladem jsou psoríáza, pulmonámí fibróza, glomerulonefritida, rakovina, ateroskleróza a anti-angiopoéza (například růst tumoru a diabetická retinopatie). Současná znalost o vztahu mezi jinými třídami kináz a konkrétními nemocemi je nedostatečná. Nicméně sloučeniny mající specifickou PTK-inhibiční aktivitu mají užitečný léčebný účinek. Další třídy kináz jsou rozpoznány stejným způsobem. Quercetin, genistein a staurosporin, které jsou všechny PTK-inhibitory, inhibují mnoho druhů proteinkináz spolu s tyrozinkinázou. Nicméně výsledkem nedostatku jejich specifičnosti je jejich vysoká cytotoxicita.
Z pohledu výše uvedeného popisu lze předpokládat, že odborník v dané oblasti techniky může vynález uskutečnit. Příklady uvedené výše nejsou omezující a odborník na jejich základě snadno nalezne další obměny a variace vynálezu bez vybočení ze základního konceptu. Tyto obměny a variace jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Ačkoliv byl předložený vynález popsán detailně za účelem jasného pochopení, je pro odborníka z dané oblasti zřejmé, že mohou být připraveny různé modifikace a ekvivalenty bez vybočení z předmětu a rozsahu vynálezu. Mělo by být zřejmé, že uvedená diskuse a příklady pouze předkládají podrobný popis konkrétních výhodných provedení. Všechny patenty, články z časopisů ajiné dokumenty, diskutované nebo citované výše, jsou zda jako celky začleněné jako odkazy.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    I(g) I(h) kde
    R je člen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -CN, -O-methyl, -O-ethyl, -O-propyl, 10 -O-l-methylethyl, -O-butyl, -O-l,l-dimethylethyl, -O-3-methylbutyl, 1-naftyloxy,
  2. 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, a 5-isochinolyloxy,
    R3 je člen vybraný ze souboru sestávajícího ze skupin -OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH3-fenyl), -NH(fenyl), -CN n je číslo 2 nebo 3, a všechny jeho farmaceuticky vhodné soli.
    2. Derivát chinazolinu podle nároku 1 zvolený ze souboru sestávajícího z
    N-(4-indol-5-yloxyfenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}karboxamidu
    -24CZ 304061 B6
    N-(4-indol^-yIoxyfenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu {4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolÍn-4—yl]piperazinyl}-N-(4_naftyloxyfenyl)- (4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolin^-yl]piperazinyl}-N-(4_(2-naftyloxy)fenyl)karboxamidu,
    N-(4-(5-isochinolyloxy)fenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy }cliinazolinA-yl]piperaziny 1} karboxam idu {4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}chinazolin—4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)5 fenyl]karboxamidu
    V_7 ° \
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2_methoxyethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl}karboxamidu ío {4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy}chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)fenyljkarboxamidu
    -26CZ 304061 B6
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-pÍperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl)karbox amidu
    5 {4-[6-methoxy-7-(3-piperidylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-{methylethoxy)· {4-[6-methoxy-7-(3-morfolin-4-ylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl)-N-[4-(niethylethoxy )feny 1] karboxam idu
    -27CZ 304061 B6
    N
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(3-morfolin-4-yipropoxy)chinazolin^-yl]piperazinyl}
    5 {4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinyIpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)fenyl]karboxamidu
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-{2-{l,2,3,4-tetrazol-2-yl)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamidu
    -28CZ 304061 B6
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-(l,2,3,4-tetrazolyl)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyljkarboxamidu {4-[6-methoxy-7-(2-( 1,2,3,4-tetrazolyl)ethoxy)chinazoiin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-( methyl ethoxy)fenyl]karboxamidu {4-[6-methoxy-7-( 2-(1,2,3,4-tetrazol-2-yl)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4(methylethoxy)fenyl]karboxamidu
    -29CZ 304061 B6 (4-{7-[3-(4,4-difiuorpiperidyl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}piperazinyl)-N-[4 (methylethoxy)fenyl]karboxamidu
    5 {4-[6-methoxy-7-(3-piperazinylpropoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy )fenyl]karboxamidu
    N-(4-kyanofenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazinyl)propoxy]chinazolin-4-yl) p iperazi ny 1 )karboxam i du
    -30CZ 304061 B6
    N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(3-(l,4-thiomorfolin-4-yl)propoxy)chinazolin-4-yl] piperazinyl)karboxamidu (4-{ 7-[3-( 1,1 -dioxo( 1,4-thiomorfolin-4-y l))propoxy]-6-methoxychinazolin-A-y 1} piperazinyl)-N-(4-kyanofenyl)karboxamidu
    -31 CZ 304061 B6 (4-{6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-Á-yl)piperazinyl)-N-[4-(methyl ethoxy )fenyl]karboxamidu (4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-4-yl}piperazinyl)-N-[4-(methyl ethoxy )feny 1 ] karboxam i d u
    N-(4-kyanofenyl)(4— {6-methoxy-7-[3-{2-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin—4-yl}piperazinyl)karboxamidu
    -32CZ 304061 B6
    N-(4-kyanofenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidyl)propoxy]chinazolin-4-yl}piperazinyl)karboxamidu
  3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát chinazolinu podle nároku 1 nebo 2 a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
    nebo jakákoliv jejich farmaceuticky vhodná sůl.
  4. 5. Derivát chinazolinu podle nároku 1, kterým je sloučenina vzorce
    -33 CZ 304061 B6 nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  5. 6. Derivát chinazolinu podle nároku 1, kterým je sloučenina vzorce nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl.
    nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  6. 8. Použití derivátu chinazolinu nebo jakékoliv jeho farmaceuticky vhodné soli podle kteréhokoliv z nároků 1,2 a 4 až 7 pro výrobu léčiva pro inhibici fosforylace receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček, PDGF receptoru, u pacienta.
  7. 9. Derivát chinazolinu nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 7 pro použití pro inhibici fosforylace receptoru růstového faktoru pocházejícího z krevních destiček, PDGF receptoru, u pacienta.
  8. 10. Použití derivátu chinazolinu nebo jakékoliv jeho farmaceuticky vhodné soli podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 7 pro výrobu léčiva pro prevenci a léčení choroby spojené s buněčnou proliferaci.
  9. 11. Použití podle nároku 10, kde choroba spojená s buněčnou proliferaci je vybrána ze skupiny sestávající z arteriosklerózy, vaskulární reobstrukce, restenózy, rakoviny a glomerulosklerózy.
    -34CZ 304061 B6
  10. 12. Derivát chinazolinu nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1, 2 a 4 až 7 pro použití pro prevenci a léčení choroby spojené s buněčnou proliferaci.
  11. 13. Derivát chinazolinu nebo jakákoliv jeho farmaceuticky vhodná sůl podle nároku 12, kde 5 choroba spojená s buněčnou proliferaci je vybrána ze skupiny sestávající z arteriosklerózy, vaskulámí reobstrukce, restenózy, rakoviny a glomerulosklerózy.
CZ20030765A 2000-08-18 2001-08-17 Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem CZ304061B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22612200P 2000-08-18 2000-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003765A3 CZ2003765A3 (cs) 2004-08-18
CZ304061B6 true CZ304061B6 (cs) 2013-09-11

Family

ID=22847639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030765A CZ304061B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-17 Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem

Country Status (24)

Country Link
US (5) US6982266B2 (cs)
EP (3) EP1964839A3 (cs)
JP (1) JP5073147B2 (cs)
KR (1) KR100831116B1 (cs)
CN (1) CN100358890C (cs)
AT (1) ATE402169T1 (cs)
AU (1) AU8544901A (cs)
BR (1) BR0113356A (cs)
CA (1) CA2426440C (cs)
CY (1) CY1110460T1 (cs)
CZ (1) CZ304061B6 (cs)
DE (1) DE60134990D1 (cs)
DK (1) DK1315715T3 (cs)
EA (1) EA005809B1 (cs)
ES (1) ES2311023T3 (cs)
HU (1) HU228668B1 (cs)
IL (2) IL154514A0 (cs)
MX (1) MXPA03001359A (cs)
NO (1) NO323782B1 (cs)
NZ (1) NZ524461A (cs)
PT (1) PT1315715E (cs)
SI (1) SI1315715T1 (cs)
WO (1) WO2002016351A1 (cs)
ZA (1) ZA200301510B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1309569B1 (en) 2000-08-18 2010-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. N-aryl-{4-[7-(alkoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide derivatives as PDGFRs inhibitors
ATE402169T1 (de) * 2000-08-18 2008-08-15 Millennium Pharm Inc Quinazolin-derivate als kinase inhibitoren
ATE498614T1 (de) 2000-08-18 2011-03-15 Millennium Pharm Inc (chinazolin-4-yl)piperazin-4-ylüthiocarboxamide als hemmer der phosphorylierung eines pdgf- rezeptors
WO2002036587A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
AU2002254152A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
MXPA04006271A (es) 2001-12-27 2004-10-04 Theravance Inc Derivados de indolinona utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
WO2004010942A2 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
JP4588447B2 (ja) 2002-08-09 2010-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 過剰増殖および関連疾患に関連するオンコキナーゼ融合ポリペプチド、これをコードする核酸、ならびにこれを検出する方法および同定する方法
EP1847539B1 (en) * 2002-12-24 2009-08-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
JP2008504292A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20090029982A1 (en) * 2005-04-28 2009-01-29 Supergen, Inc. Protein kinase inhibitors
AU2006269917A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. New crystal forms of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide
MX2008010953A (es) * 2006-02-28 2008-09-08 Amgen Inc Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
UA95641C2 (xx) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Гідроксильовані піримідильні циклопентани як інгібітори акт протеїнкінази$гидроксилированные пиримидильные циклопентаны как ингибиторы акт протеинкиназы
US8198266B2 (en) 2006-10-31 2012-06-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of an EGFR antagonist for the treatment of glomerolonephritis
JP5250901B2 (ja) * 2007-02-23 2013-07-31 学校法人慶應義塾 アニリノキナゾリン系化合物及びその用途
US7998966B2 (en) 2007-04-13 2011-08-16 Supergen, Inc. Axl kinase inhibitors
EP2370417A2 (en) 2008-11-21 2011-10-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CN102942529B (zh) * 2012-11-09 2015-06-24 贵州大学 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN103288760B (zh) * 2013-05-16 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 卡奈替尼的制备方法
WO2015009889A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN106083715A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 谢阳 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
SG11202009443RA (en) 2018-04-05 2020-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Axl kinase inhibitors and use of the same
CN108570039B (zh) * 2018-04-25 2022-09-23 上海美迪西生物医药股份有限公司 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用
AU2019312670B2 (en) 2018-08-01 2025-01-02 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP4606433A2 (en) 2019-02-12 2025-08-27 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN115108999B (zh) * 2019-07-26 2023-11-03 暨南大学 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN111773440A (zh) * 2020-05-22 2020-10-16 南京大学 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料
US20250129067A1 (en) 2021-11-08 2025-04-24 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0882717A1 (en) * 1996-10-01 1998-12-09 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Nitrogenous heterocyclic compounds
EP1067123A1 (en) * 1998-03-31 2001-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
TW225528B (cs) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
ATE402169T1 (de) * 2000-08-18 2008-08-15 Millennium Pharm Inc Quinazolin-derivate als kinase inhibitoren
EP1309567A2 (en) 2000-08-18 2003-05-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
EP1309569B1 (en) 2000-08-18 2010-10-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. N-aryl-{4-[7-(alkoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide derivatives as PDGFRs inhibitors
ATE498614T1 (de) 2000-08-18 2011-03-15 Millennium Pharm Inc (chinazolin-4-yl)piperazin-4-ylüthiocarboxamide als hemmer der phosphorylierung eines pdgf- rezeptors
AU2002254152A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
US7132427B2 (en) * 2001-06-21 2006-11-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines and uses thereof
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0882717A1 (en) * 1996-10-01 1998-12-09 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Nitrogenous heterocyclic compounds
EP1067123A1 (en) * 1998-03-31 2001-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE402169T1 (de) 2008-08-15
EP1315715A1 (en) 2003-06-04
CA2426440C (en) 2011-03-15
AU2001285449B2 (en) 2007-04-05
IL154514A0 (en) 2003-09-17
US6982266B2 (en) 2006-01-03
CA2426440A1 (en) 2002-02-28
EP2277877A1 (en) 2011-01-26
DK1315715T3 (da) 2008-11-17
PT1315715E (pt) 2008-10-30
HUP0302615A2 (hu) 2003-12-29
EA005809B1 (ru) 2005-06-30
EP1964839A3 (en) 2008-11-05
US20050288297A1 (en) 2005-12-29
EA200300265A1 (ru) 2003-12-25
NO20030747D0 (no) 2003-02-17
US20130274252A1 (en) 2013-10-17
IL154514A (en) 2011-03-31
US7560461B2 (en) 2009-07-14
NO20030747L (no) 2003-04-14
WO2002016351A1 (en) 2002-02-28
JP2005501796A (ja) 2005-01-20
HUP0302615A3 (en) 2008-03-28
US20150133439A1 (en) 2015-05-14
KR100831116B1 (ko) 2008-05-20
JP5073147B2 (ja) 2012-11-14
BR0113356A (pt) 2004-04-20
NO323782B1 (no) 2007-07-02
SI1315715T1 (sl) 2008-12-31
MXPA03001359A (es) 2004-12-13
HU228668B1 (hu) 2013-05-28
US20050101609A1 (en) 2005-05-12
NZ524461A (en) 2004-12-24
CN100358890C (zh) 2008-01-02
CZ2003765A3 (cs) 2004-08-18
EP1315715B1 (en) 2008-07-23
EP1964839A2 (en) 2008-09-03
KR20030082537A (ko) 2003-10-22
AU8544901A (en) 2002-03-04
ES2311023T3 (es) 2009-02-01
US20100113468A1 (en) 2010-05-06
CY1110460T1 (el) 2015-04-29
DE60134990D1 (de) 2008-09-04
US8324205B2 (en) 2012-12-04
HK1057206A1 (en) 2004-03-19
ZA200301510B (en) 2004-06-22
CN1633431A (zh) 2005-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304061B6 (cs) Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem
US8022071B2 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
EP1309569B1 (en) N-aryl-{4-[7-(alkoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide derivatives as PDGFRs inhibitors
WO2002016360A2 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
AU2001285449B8 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
HK1124316A (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
AU2001285449A1 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
HK1057206B (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150817