CN103288760B - 卡奈替尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种卡奈替尼(Canertinib，I)的制备方法，包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)，化合物(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)，该化合物(IV)与4-氟-3-氯苯胺缩合制得卡奈替尼(I)。该制备方法工艺简洁、经济和环保，适合工业化放大的要求。

Description

卡奈替尼的制备方法
本发明专利可参考本申请人同日递交的另外两件发明专利申请，其名称分别为“4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”以及“一种4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉的制备方法”。
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种卡奈替尼的制备方法。
背景技术
卡奈替尼(Canertinib，I)，化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉，是由美国辉瑞公司和华纳兰伯特公司联合研发的一种不可逆的表皮生长因子受体(pan-ErbB)选择性抑制剂，它能够结合到ErbB家族所有成员细胞膜表面的三磷酸腺苷结合位点，从而抑制这些受体的活化及其下游有丝分裂信号转导通路。临床研究表明本品具有良好的耐受性，可以有效治疗复发转移性乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等多种肿瘤，与多种抗肿瘤药联用均可表现出协同作用。
中国专利第CN1160338C号、第CN1438994A号和第CN1745073A号报道了卡奈替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VIII)为起始原料，碱性条件下与3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生7-位取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[3-(4-吗啉基)-1-丙氧基]喹唑啉(IX)；该中间体(IX)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(X)，其(X)与丙烯酸或丙烯酰氯发生酰化反应得到卡奈替尼(I)。
另外，《齐鲁药事》2011年30卷第10期第559页和《中国医药工业杂志》2010年41卷第6期第404页也报道了对上述制备的改进方法，并研究了从7-氟喹唑啉-3-酮(V)经过硝化、氯代和缩合等反应制备中间体(VIII)的方法。
由此看出，目前卡奈替尼的制备主要是通过中间体(VII)分别进行4-位、6-位和7-位的官能转化来实现的。由于中间体(VII)为含氟化合物，原料不易获得，步骤较多，且许多步骤需要通过柱层析来分离和纯化，因而不适合工业化的要求。
发明内容
本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种新的卡奈替尼的制备方法，其原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料约的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种卡奈替尼的制备方法，所述卡奈替尼的化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(I)
该方法包括步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)，3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯进行酰化反应生成4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)，4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺发生缩合反应制得卡奈替尼(I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇的投料摩尔比为1∶1-3，优选1∶1.5-2.5。
所述醚化反应的促进剂一为偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)、偶氮二羧酸二对氯苄基(DCAD)、N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)、N，N，N′，N′-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)或偶氮二甲酰二哌啶(ADDP)，优选偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)。
所述醚化反应的促进剂二为三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)、三甲基膦(TMA)或氰基亚甲基三丁基正膦(CMBP)，优选三苯基膦(TPP)或三丁基膦(TBP)。
所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
所述酰化反应的原料4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。
所述酰化反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或碳酸钾。
所述缩合反应的原料4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.3。
所述缩合反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或吡啶。
所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选异丙醇或甲苯。
相比于现有技术，本发明所涉及的卡奈替尼的制备方法，其通过4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)，然后化合物(III)再进行酰化、缩合反应即可制得卡奈替尼(I)，故而本发明的制备方法的优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
实施例一：
室温下，于100mL三口瓶中加入偶氮二羧酸二异丙酯(3mL，15mmol)和四氢呋喃5mL，室温下滴加三苯基膦(4.0g，15mmol)的四氢呋喃25mL溶液，保持室温反应2小时。在氮气保护下，将3-(4-吗啉基)-1-丙醇(0.5g，3.4mmol)的四氢呋喃5mL溶液逐滴加入到上述反应体系中，滴加完备后，加入4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)(0.59g，3.0mmol)，室温搅拌反应4小时。滴加3-(4-吗啉基)-1-丙醇(0.38g，2.6mmol)的四氢呋喃5mL溶液，继续室温反应2小时，TLC监测反应结束。减压蒸馏回收溶剂，残余物用稀盐酸调pH＝5-6，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠调pH＝10-11。分出水相，冷冻真空干燥，得类白色固体4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)0.84g，收率为86.6％。
实施例二：
于100mL三口瓶中加入4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)(0.81g，2.5mmol)、三乙胺(0.25g，2.5mmol)和二氯甲烷20mL，升温至40-45℃，搅拌至体系溶解均一。降至10℃以下，缓慢滴加丙烯酰氯(0.20g，2.8mmol)的二氯甲烷10mL溶液，滴完后室温继续反应6小时，TLC检测反应结束。反应液分别用10％碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到浅黄色固体4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)0.80g，收率85.1％。
实施例三：
于100mL三口瓶中加入4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)(1.13g，3.0mmol)、三乙胺(0.45g，4.5mmol)和异丙醇30mL，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-氟-3-氯苯胺(0.48g，3.3mmol)的异丙醇20mL溶液，滴完后室温继续反应12小时，TLC检测反应结束。反应液倒入100mL冰水中，过滤。滤饼干燥后，用二甲亚砜重结晶，得到浅黄色固体卡奈替尼(I)1.25g，收率85.9％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种卡奈替尼的制备方法，所述卡奈替尼的化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(I)
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇在偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦作用下发生醚化反应生成4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)，所述4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯在缚酸剂三乙胺的作用下进行酰化反应生成4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)，所述4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺在缚酸剂三乙胺的作用下发生缩合反应制得所述卡奈替尼(I)。
2.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的原料4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(II)和3-(4-吗啉基)-1-丙醇的投料摩尔比为1:1-3。
3.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述醚化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述酰化反应的原料，4-氯-6-氨基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉(III)与丙烯酸或丙烯酰氯的投料摩尔比为1:1-2。
5.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-氯-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-丙烯酰胺基喹唑啉(IV)与4-氟-3-氯苯胺的投料摩尔比为1:1-2。
6.根据权利要求1所述卡奈替尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2,-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002000644A1 (en) * 2000-06-24 2002-01-03 Astrazeneca Ab Guanidine derivatives of quinazoline and quinoline for use in the treatment of autoimmune diseases
CN1633431A (zh) * 2000-08-18 2005-06-29 千年药物股份有限公司 喹唑啉衍生物类激酶抑制剂
CN101341133A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2242493B1 (en) * 2008-01-22 2013-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
US20100143295A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline inhibitors of egfr tyrosine kinase

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002000644A1 (en) * 2000-06-24 2002-01-03 Astrazeneca Ab Guanidine derivatives of quinazoline and quinoline for use in the treatment of autoimmune diseases
CN1633431A (zh) * 2000-08-18 2005-06-29 千年药物股份有限公司 喹唑啉衍生物类激酶抑制剂
CN101341133A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卡奈替尼的合成工艺改进;刘剑峰等;《齐鲁药事》;20111231;第30卷(第10期);559-561 *

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