JP5073147B2 - キナーゼインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有する窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩(これらは、このようなキナーゼの活性を阻害する)に関する。本発明はまた、キナーゼを阻害する方法、およびキナーゼのリン酸化を阻害することによって哺乳動物における疾患状態を処置する方法に関する。
【0002】
(背景技術)
PDGF(血小板由来増殖因子)は、細胞増殖疾患(例えば、動脈硬化、経皮冠動脈血管形成術およびバイパス手術後の脈管再閉塞、癌、糸球体腎炎、糸球体硬化症、乾癬および関節リウマチ)を悪化させる因子として作用することが公知である[Cell,46,155−169(1986);Science,253,1129−1132(1991);Nippon Rinsho(Japanese J.of Clinical Medicine),50,3038−3045(1992);Nephrol Dial Transplant,10,787−795(1995);Kidney International,43(補遺39),86−89(1993);Journal of Rheumatology,21,1507−1511(1994);Scandinavian Journal of Immunology,27,285−294(1988)など]。
【0003】
薬物として有用であるキナゾリン誘導体として、N,N−ジメチル−4−(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)−1−ピペラジンカルボキサミドが、気管支拡張薬として南アフリカ特許第67 06512号(1968)に記載されている。ジメトキシキナゾリン誘導体は、上皮増殖因子(EGF)レセプターのリン酸化のインヒビターとして、日本公開未審査特許出願番号208911/93およびWO96/09294において記載されている。ベンゾジアゼピンレセプターアゴニスト活性を有するキノリン誘導体は、Pharmacology Biochemistry and Behavior,53,87−97(1996)およびEuropean Journal of Medicinal Chemistry,31,417−425(1996)に記載され、そして抗寄生生物剤として有用であるキノリン誘導体は、Indian Journal of Chemistry,26B,550−555(1987)に記載される。
【0004】
これまでに公知のPDGFレセプターのリン酸化のインヒビターとしては、ビスモノ−および二環式アリール化合物ならびにヘテロアリール化合物(WO92/20642)、キノキサリン誘導体[Cancer Research,54,6106(1994)]、ピリミジン誘導体(日本公開未審査特許出願番号87834/94)ならびにジメトキシキノリン誘導体[16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan Kanazawa)(1996)の抄録,2,p.275,29(C2)15−2]が挙げられる。
【0005】
(発明の開示)
本発明の目的は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有する窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩(これらは、キナーゼの活性を阻害する)を提供することである。本発明に従う特に重要なキナーゼの阻害は、レセプターチロシンキナーゼの阻害であり、これらのレセプターチロシンキナーゼとしては、血小板由来増殖因子(PDGF)レセプター、Flt3、CSF−1R、上皮増殖因子レセプター(EGRF)、線維芽細胞路増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子レセプター(VEGFR)などが挙げられる。本発明に従う別のクラスのキナーゼ阻害は、阻害活性非レセプターチロシンキナーゼの阻害活性であり、これらの非レセプターチロシンキナーゼとしてはsrcおよびablなどが挙げられる。本発明に従う第3のクラスのキナーゼ阻害は、セリン/スレオニンキナーゼに関する阻害活性であり、これらのキナーゼとしては、MAPK、MEKおよびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)(これは、細胞増殖を媒介する)、細胞の生存を媒介するAKTおよびCDK、ならびに炎症性応答を調節するNIKのようなキナーゼが挙げられる。このようなキナーゼの阻害は、細胞の生存、増殖および遊走に関与する疾患(動脈硬化および脈管再閉塞のような心臓血管疾患、癌、糸球体硬化症、線維症(fibrotic diseases)、ならびに炎症を含む)を処置するため、ならびに細胞増殖疾患の一般的処置のために使用され得る。
【0006】
好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも1つのチロシンキナーゼによる少なくとも1つのPDGFレセプターのリン酸化の阻害を阻害または防止する化合物およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。このようなPDGFレセプターキナーゼ阻害は、異常な細胞増殖および遊走(wandering)を妨害し得、そして従って、このような化合物は、細胞増殖疾患(例えば、動脈硬化、脈管再閉塞、癌、および糸球体硬化症)の予防または処置のために有用である。
【0007】
本発明は、以下の式I:
【0008】
【化9】
によって表される窒素含有複素環式化合物、およびその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体に関し、ここで
R1は、以下:
−CN、−X、−CX3、−R5、−CO2R5、−C(O)R5、−SO2R5、直鎖または分枝鎖の−O−C1〜8アルキル、−O−フェニル、−O−ナフチル、−O−インドリル、および−O−イソキノリニルからなる群より選択されるメンバーであり;
Xは、ハロゲンであり;
R5は、水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜8アルキルであり;
R2およびR4は、それぞれ独立して、以下
−O−CH3、−O−CH2−CH3、−O−CH2−CH=CH2、−O−CH2−C=CH、−O(CH2)n−SO2−R5、−O−CH2−CH(R6)CH2−R3および−O(−CH2)n−R3からなる群より選択されるメンバーであり;
R6は、−OH、−X、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜8アルキルであり;
nは、2または3であり;
R3は、以下:
−OH、−O−CH3、−O−CH2−CH3、−NH2、−N(−CH3)2、−NH(−CH2−フェニル)、−NH(−フェニル)、−CN、
【0009】
【化10】
からなる群より選択されるメンバーである。
【0010】
上記式に従う特に好ましい化合物は、R1が、CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、5−イソキノリルオキシ、ならびにその位置異性体および同族体からなる群より選択されるメンバーである化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体である。
【0011】
また、R2およびR4が異なり、そしてR2およびR4の一方が−O−CH3である化合物、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体は特に好ましい。
【0012】
式(I)に従う化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【0013】
式(I)の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、およびメタンスルホン酸塩のような有機酸付加塩である。
【0014】
薬学的に受容可能な金属塩の例は、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ならびに亜鉛塩である。薬学的に受容可能なアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。薬学的に受容可能な有機アミン付加塩の例としては、モルホリンおよびピペリジン塩のような複素環式アミン塩が挙げられる。薬学的に受容可能なアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンとの塩である。
【0015】
好ましい実施形態において、本発明は、以下の式I(a)および式I(b):
【0016】
【化11】
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで
R1は、以下:
−CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、5−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【0017】
別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式(Ic)および式(Id):
【0018】
【化12】
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで、
R1は、以下:
−CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、5−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【0019】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式I(e)および式I(f):
【0020】
【化13】
に従う化合物、ならびにそれらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供し、ここで、
R1は、以下:
−CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、5−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーである。
【0021】
なお別の好ましい実施形態において、本発明は、以下のような式I(g)および式I(h)による化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を提供する:
【0022】
【化14】
ここで、
nは、2または3であり;そして
R1は、−CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、5−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、以下:
【0023】
【化15】
からなる群より選択されるメンバーである。
【0024】
式(I)による化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【0025】
本発明は、上に列挙された化合物によって限定されない。二環式化合物のアナログが、意図される。
【0026】
さらに、本発明の特に好ましい実施形態は、以下からなる群より選択される化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である:
【0027】
【化16】
(化合物の調製)
これらの化合物は、1998年9月12日に公開されたWO98/14431(これは、本明細書中に参考として援用される)に一般的に記載されるような方法および手順を使用して、調製され得る。出発物質もまた、この文献に記載されるように作製または入手し得る。必要であれば、反応点を除いて、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどの脱離基が利用され得、次いで脱保護され得る。適切なアミノ保護基は、例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Inc.(1981)などに記載されるものであり、例えば、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、アセチルおよびベンジルである。これらの保護基は、有機合成化学において使用される従来の方法によって、導入および脱離され得る[例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Inc.(1981)]。
【0028】
このようなプロセスにおいて、規定された基が実用的な方法の条件下で変化する場合、またはその方法を実施するために適切ではない場合には、所望の化合物は、有機合成化学において従来使用される、所望の保護基を導入および脱離する方法によって、獲得され得る[例えば、T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons Inc.(1981)など]。置換基に含まれる官能基の転換は、上記プロセスに加えて公知の方法[例えば、R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)]によって実施され得、そして式Iの活性化合物のうちのいくつかは、式Iによる新規誘導体のさらなる合成のための中間体として、利用され得る。
【0029】
上記プロセスにおける中間体および所望の化合物は、有機合成化学において通常使用される精製方法(例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、および種々の種類のクロマトグラフィー)によって、単離および精製され得る。中間体は、精製せずに、引き続く反応に供され得る。
【0030】
いくつかの式Iに対しては、互換異性体が存在し得、そして本発明は、互換異性体およびその混合物を含む全ての可能な異性体を網羅する。キラル炭素が2つの異なるエナンチオマーに寄与する場合には、両方のエナンチオマー、およびこれら2つのエナンチオマーを分離するための手順が、意図される。
【0031】
式Iの化合物の塩が所望であり、そしてこの化合物が所望の塩の形態で生成される場合には、それ自体が精製に供され得る。式Iの化合物が遊離状態で生成され、そしてその塩が所望である場合には、式Iの化合物は、適切な有機溶媒に溶解または懸濁され、次いで酸または塩基が添加されて、塩を形成し得る。
【0032】
以下の非限定的な反応スキームIおよびIIは、本発明による化合物の作製に関する本発明の好ましい実施形態を示す。
【0033】
【化17】
tert−ブチル−4−[6−メトキシ−7−(フェニルメトキシ)キナゾリン−4−イル]−ピペラジンカルボキシレート化合物のこの合成は、式Iに関して上記されるように、種々の化合物の合成において利用され得る中間体を提供する(このスキームは、二環式位置異性体を生成するために適合され得る)。バニリン酸がベンジル化され、次いで発煙硝酸を用いて約100℃でニトロ化される。ニトロ官能基が、塩化スズなどのような還元剤で還元され、次いでホルムアミドのような塩基を用いて、高温(好ましくは、100〜200℃の範囲)で環化されて、キナゾリノンを与える。4−Cl−キナゾリンの合成は、キナゾリノンを、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびオキシ塩化リンのようなハロゲン化試薬で、トルエンまたは四塩化炭素のような溶媒の存在下で処理することによってもたらされる。この中間体は、4−Cl−キナゾリンをBoc−ピペラジンで、イソプロパノール、アセトニトリル、またはTHFのような適切な溶媒中で、室温または還流温度で1〜6時間、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で処理することによって、得られる。
【0034】
【化18】
示されたこのスキームIIは、スキームIにおいてかまたは他の手順によって得られる中間体からの、種々の置換尿素中間体の合成を提供する。スキームIからの中間体(またはその二環式位置異性体)は、水素添加条件下で脱ベンジル化され、その後、種々の置換アルキルハライドでアルキル化される。Boc基の脱保護が、トリフルオロ酢酸によってもたらされ、そしてその後の種々のイソシアネートでの処理によって、最終尿素化合物が得られる。そのイソシアネートが市販されていない場合、そのピペラジン中間体がホスゲンで処理されて、カルバモイルクロライド中間体が得られ得、その後、種々の置換アニリンと反応され得る。そのピペラジン中間体はまた、p−ニトロフェニルクロロホルメートで処理されて、ニトロフェニルカルバメート中間体が得られ得、このニトロフェニルカルバメート中間体が、種々のアニリンで処理されて、所望の尿素が得られ得る。その尿素化合物が、末端NH2基を有する(かまたはこのアミノ基上の水素原子のうちの1つ以上が、置換可能な置換基によって置換されている)場合、この化合物は、NH−フェニル−R1基の終端を有する尿素化合物を生成するための中間体化合物として利用され得る。あるいは、異なるR1基がそのフェニル基上に望まれる場合、置換可能なパラ位脱離基フェニル置換基が、カップリングの後に置換されて、上記式Iについて記載されたような特定のR1置換基が提供され得る。
【0035】
本願化合物を生成するためのこのような手順は、本発明の好ましい局面の例示に過ぎない。これらの反応スキームおよび本発明に従う化合物の構造を考慮すれば、他の手順および適合が、当業者にとって明らかである。このような手順は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【0036】
また、式Iの化合物およびその薬学的に受容可能な塩が、水付加物(水和物)または種々の溶媒付加物の形態で存在し得、それらもまた、本発明の範囲内にある。
【0037】
以下の非限定的な実施例は、本発明をよりよく示すために提供される。
【0038】
(実施例1)
中間体tert−ブチル−4−[6−メトキシ−7−(2−ピペリジルエトキシ)キナゾリン−4−イル]−ピペラジンカルボキシレート:
【0039】
【化19】
を、反応スキームIおよび反応スキームIIに一般的に記載された手順を以下のように使用して、調製した。
【0040】
工程A:バニリン酸(25g、149mmol)のDMF(300mL)溶液に、K2CO3(102.7g、744mmol、BnBr(44.2g、372mmol))を添加し、そして生じた懸濁物を、室温で一晩攪拌した。その反応混合物を濾過し、EtOAcを添加し、そしてその溶液を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、55g(96%)の中間体生成物を得た。MS(ES)349(M+H)+。
【0041】
工程B:工程Aからのベンジル保護された物質(20g、57.4mmol)のCH2Cl2溶液(100mL)に、−10℃にて、酢酸(100mL)をゆっくり添加した。この冷たい溶液に、濃HNO3(25.8mL、574.4mmol)をゆっくり添加し、そしてその反応を、室温まで温め、その後、100℃で一晩還流した。一晩の後、その反応物を氷上に注ぎ、その生成物をEtOAcで抽出し、そしてブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去して、所望の中間体生成物を黄色固体(21.8g、96.5%)として得た。MS(ES)416(M+Na)。
【0042】
工程C:工程Bからのニトロ物質(10.9g、27.7mmol)のEtOAc溶液(100mL)に、SnCl2・H2O(18.7g、83.1mmol)を添加し、そしてその反応混合物を50℃にて一晩加熱した。冷却した後、その反応混合物をセライトに通して濾過し、そしてその濾過物を10%NaHCO3で洗浄し、EtOAcで抽出した。その有機層を乾燥し、エバポレートして、中間体アミノ生成物を褐色固体(9.5g、95%)として得た。MS(ES)364(M+H)。
【0043】
工程D:工程Cからのアミノ生成物(3g、8.3mmol)をホルムアミド(20mL)中に溶解し、これに、ギ酸アンモニウム(781mg、12.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を150℃にて4時間加熱した。この期間の間に、全出発物質をHPLC(高速液体クロマトグラフィー)によって消費し、冷却した後、その反応物を水中に注いで、クリーム状沈殿物を得た。その沈殿物を濾過によって収集した。その収集物は、所望の中間体である、環化7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−キナゾリノン(1.9g、81%)である。MS(ES)283(M+H)。
【0044】
工程E:7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−4−キナゾリノン(1g、3.5mmol、工程Dから)と、塩化チオニル(5mL)と、DMF(5滴)との混合物を、還流して4時間加熱した。冷却後、過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そしてその残渣をトルエンとともに共沸して、中間体4−クロロ−6−メトキシ−7−ベンジルオキシキナゾリンを黄色固体(652mg、62%)として得た。MS(ES)301(M+H)。
【0045】
工程F:4−クロロ−6−メトキシ−7−ベンジルオキシキナゾリン(1.8g、6mmol)のTHF溶液(20mL)に、Boc−ピペラジン(2.2g、12mmol)を添加し、その後DIEA(4.2mL、24mmol)を添加し、そしてその反応物を50℃にて一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、その残渣を水中に溶解し、そしてその生成物をEtOAcで抽出した。そのEtOAc層を、乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、中間体tert−ブチル4−[6−メトキシ−7−フェニルメトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジンカルボキシレートを白色固体(2.2g、81%)として得た。MS(ES)451(M+H)。
【0046】
工程G:工程Fからのベンジルオキシ化合物(500mg、1.1mmol)をEtOH(5mL)中に溶解し、これに、Pd(OH)2/C(50mg)を添加し、そしてその混合物を、50psi H2圧のParr水素付加機に一晩配置した。その反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてEtOHで洗浄し、その後、その溶媒をエバポレートして、中間体である脱ベンジル化物質(400mg、98%)を得た。MS(ES)361(M+H)。
【0047】
工程H:tert−ブチル4−(7−ヒドロキシ−6−メトキシキナゾリン−4−イル)ピペラジンカルボキシレート(1.8g、5mmol)とCs2CO3(3.3g、10mmol)とのDMF溶液(10mL)に、1−クロロエチルトシレート(1.8mL、10mmol)を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そして粗残渣をRP−HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)によって精製して、中間体tert−ブチル−4−[6−メトキシ−7−(2−クロロエトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジンカルボキシレートを所望の生成物(850mg、40%)として得た。MS(ES)423(M+H)。
【0048】
工程I:工程Hからの出発物質(450mg、1.2mmol)のDMF溶液(10mL)に、ピペリジン(1.2mL、12mmol)を添加し、そしてその反応を80℃にて一晩加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその粗残渣をRP−HPLCによって精製して、tert−ブチル−4−[6−メトキシ−7−(2−ピペリジルエトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジンカルボキシレートを所望の生成物(310mg、55%)として得た。MS(ES)472(M+H)。
【0049】
(実施例2)
N−(4−シアノフェニル){4−[6−メトキシ−7−(2−ピペリジルエトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジニル}カルボキサミド:
【0050】
【化20】
を、実施例1において得られた中間体と、反応スキームIIにおいて一般的に記載された手順とを、以下のように使用して、調製した。
【0051】
tert−ブチル−4−[6−メトキシ−7−(2−ピペリジルエトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジンカルボキシレート(実施例1(工程I)から、111mg、0.3mmol)に、4N HCl/ジオキサン(1ml)を添加し、そしてその反応物を、室温にて1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてペンタンとともに数回共沸して、脱boc物質(すなわち、Boc保護基が除去された物質)を得た。この残渣に、DMF(2ml)を添加し、その後、4−シアノフェニルイソシアネート(75mg、0.45mmol)を添加し、そしてその反応物を室温にて一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そして残渣をRP−HPLCによって精製して、所望の生成物N−(4−シアノフェニル){4−[6−メトキシ−7−(2−ピペリジルエトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジニル}カルボキサミドを白色固体(89mg、59%)として得た。MS(ES)516(M+H)。
【0052】
(実施例3〜4)
N−(4−シアノフェニル){4−[6−メトキシ−7−(2−(メトキシ)エトキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジニル}カルボキサミド:
【0053】
【化21】
を、1−クロロエチルトシレートの代わりに1−ブロモエチルメチルエーテルをアルキル化剤として使用する以外は、上記の実施例1および2に記載されるような手順を使用して調製し、実施例1および2で記載される収率に匹敵する収率で、この表題化合物を得た。
【0054】
本発明の化合物の薬理学的活性は、例えば以下のような試験実施例の手順に従うことによって得られる。
【0055】
(生物学的試験アッセイタイプ1)
血小板由来増殖因子β−PDGFレセプターの自己リン酸化に対する化合物の阻害効果。
【0056】
(1)HR5リン酸化アッセイ
HR5細胞株は、ヒトβ−PDGFRを過剰発現するように操作されたCHO細胞の細胞株であり、この細胞株は、ATCCから入手可能である。HR5細胞におけるβ−PDGFRの発現レベルは、約5×104レセプター/細胞である。本発明に従うリン酸化アッセイのために、HR5細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート中で、標準的な組織培養条件下で、コンフルエントになるまで増殖させ、続いて16時間、血清を枯渇させた。静止細胞を、試験化合物無しでかまたは漸増濃度の試験化合物(0.01〜30μM)と共に、37℃で30分間インキュベートし、続いて8nMのPDGF BBを10分間添加した。細胞を、100mM Tris(pH7.5)、750mM NaCl、0.5% Triton X−100、10mM ピロリン酸ナトリウム、50mM NaF、10μg/ml アプロチニン、10μg/ml ロイペプチン、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、1mM バナジン酸ナトリウムに溶解し、そしてこの溶解物を、15,000×gで5分間遠心分離することによって、清澄化した。清澄化した溶解物を、第2のマイクロタイタープレート(このプレートのウェルは、500ng/ウェルの1B5B11抗β−PDGFR mAbで予めコーティングされている)に移し、次いで、室温で2時間インキュベートした。結合緩衝液(0.3% ゼラチン、25mM Hepes(pH7.5)、100mM NaCl、0.01% Tween−20)で3回洗浄した後、250ng/mlのウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体(Transduction Laboratory)を添加し、そしてプレートを37℃で60分間インキュベートした。続いて、各ウェルを、結合緩衝液で3回洗浄し、そして1μg/mlの西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギ抗体(Boehringer Mannheim)と共に、37℃で60分間インキュベートした。ABTS(Sigma)を添加する前に、ウェルを洗浄し、そして基質形成速度を、650nmでモニタリングした。このアッセイの結果を、本発明の化合物に暴露していないコントロール細胞と比較して、IC50(PDGFレセプターのリン酸化を50%阻害する、本発明に従う化合物の濃度として表される)として報告する。
【0057】
本発明に従う化合物についての、HR5アッセイにおけるこのようなIC50の試験結果の例を、以下の表1に記載する。
【0058】
(2)MG63リン酸化アッセイ
MG63細胞株は、ATCCから入手可能なヒト骨肉腫細胞株である。このアッセイは、MG63細胞における内在性β−PDGFRのリン酸化を測定するためのアッセイである。このアッセイ条件は、PDFG−BB刺激が45%ヒト血漿の存在下または非存在下で提供される以外は、HR5細胞について記載された条件と同じである。HR5アッセイの結果を、本発明に従う化合物に暴露していないコントロール細胞と比較して、IC50(PDGFレセプターのリン酸化を50%阻害する、本発明の化合物の濃度として表される)として報告する。
【0059】
本発明に従う化合物についての、MG63アッセイにおけるこのようなIC50の試験結果の例を、以下の表1に記載する。
【0060】
実施例2の化合物および実施例4の化合物のアッセイ結果を、以下の表1に記載する。
【0061】
【表1】
(生物学的試験アッセイタイプ2)
(平滑筋細胞に対する増殖阻害)
血管平滑筋細胞を、体外移植(explanation)によってブタ大動脈から単離し、そして試験のために使用する。この細胞を、96ウェルプレートのウェルに入れ(8000細胞/ウェル)、そして10%ウシ胎児血清(FBS;Hyclone)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM;Nissui Pharmaceutical Co.,Litd.)中で、4日間培養する。次いで、この細胞を、0.1% FBSを含有するDMEM中でさらに3日間培養し、そして細胞増殖静止期に同期化する。
【0062】
各ウェルに、0.1% FBSを含有するDMEMおよび種々の濃度の試験サンプルを添加し、そしてPDGF−BB(SIGMA、最終濃度:20ng/ml)によって、細胞増殖を引き起こす。3日間培養した後、この細胞増殖を、細胞増殖アッセイキット(Boehringer Mannheim)を使用して、XTT法[J.Immunol.Methods,142,257−265(1991)]に従って測定し、そして細胞増殖スコアを、以下の式によって計算する。
【0063】
細胞増殖スコア=100×{1−(M−PO)/P100−PO)}
ここで、P100=PDGF−BBにより刺激された場合の、XTT試薬による吸光度であり;PO=PDGF−BBにより刺激されない場合の、XTT試薬による吸光度であり;そしてM=PDGF−BBにより刺激される場合の、サンプルの添加後のXTT試薬による吸光度である。
【0064】
この試験結果を、細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)として表す。
【0065】
(生物学的試験アッセイタイプ3)
(血管内膜の肥大に対する阻害効果)
雄性SDラット(体重:375〜445g、Charles River,golden standard)を、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、i.p.)で麻酔し、次いで各動物の頸部を、正中切開によって切開し、続いて、左外頸動脈にバルーンカテーテル(2F、Edwards Laboratories)を逆方向に挿入する。上記の処置を7回繰り返した後、このカテーテルを引き出し、この左外頸動脈を結紮し、そしてこの創傷を縫合する。腹腔内投与の場合、試験化合物を、塩化ナトリウム水溶液中0.5%のTween 80溶液に20mg/mlの濃度になるまで懸濁し、経口投与の場合、試験化合物を、0.5%のメチルセルロース400溶液に6mg/mlの濃度になるまで懸濁する。この懸濁液を、腹腔内投与の場合、1日1回、経口投与の場合、1日に1または2回、バルーン損傷の前の日から始めて15日間投与する。バルーン損傷の14日後、この動物を殺傷し、そしてその左頸動脈を摘出する。この組織を、ホルマリンで固定し、パラフィンで覆い、スライスし、次いで、Elastica Wangeeson染色を行う。血管組織(内膜および中膜)の断面積を、画像分析器(Luzex F、NIRECO)で測定し、そしてこの内膜/中膜の面積比(I/M)を、血管内膜の肥大の程度とみなす。
【0066】
得られた結果から、血管内膜の肥大が、本発明の化合物の投与によって、いつ有意に阻害されるかが、明らかである。
【0067】
(生物学的試験アッセイタイプ4)
(ラットアジュバント関節炎モデルの使用による評価)
Mycrobacterium細菌(Difco Laboratories Inc.)の死細胞を、メノウ乳鉢で破壊し、そして6.6mg/mlの最終濃度になるまで流動パラフィン中に懸濁し、続いて、高圧のスチームで滅菌する。次いで、100mlのこの懸濁液を、8週齢の雌性Lewisラット(Charles River Japan)の群(6匹の動物/群)の各動物の右後脚足蹠に皮下注射し、アジュバント関節炎を引き起こす。試験化合物を、0.5%のメチルセルロース溶液に、3mg/mlの最終濃度になるまで懸濁し、そして関節炎の誘発の直前から、この懸濁液を100ml/100g体重の量で、1日1回、1週間に5日、経口投与する。コントロール群に、0.5%のメチルセルロース溶液を投与する。基準の群は、アジュバント処置も試験化合物の投与も受けない。試験化合物の投与を、アジュバント処置後の18日目まで続ける。17日目に、末梢血中の白血球数を計数し、そして18日目に、全ての血液を収集し、次いで解剖する。
【0068】
時間経過に伴う体重の変化、時間経過に伴う後足における水腫の変化、脾臓および胸腺の重量、末梢血中の白血球数、尿中のヒドロキシプロリン含量、尿中のグルコサミノグリカン含量、血清中のSH濃度、血清中の一酸化窒素濃度、および血清中のムコタンパク質濃度を、測定しそして評価する。両方の後足の各々の体積を、ラット後足水腫測定デバイス(TK−101、Unicom)を使用して測定する。末梢血中の白血球数を、自動マルチチャネル血球計数器(Sysmex K−2000、Toa Iyo Denshi Co.,Ltd.)を使用して計数する。尿中のヒドロキシプロリン含量を、Ikedaら、Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P.H.,36,277(1985)に記載される方法に従って測定し、そしてグルコサミノグリカン含量を、Moriyamaら、Hinyo Kiyo,40,565(1994)およびKlompmakersら、Analytical Biochemistry,153,80(1986)に記載される方法に従って測定する。血清中のSH濃度を、Mieselら、Inflammation,17,595(1993)に記載される方法に従って測定し、そして一酸化窒素濃度を、Traceyら、Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics,272,1011(1995)の方法に従って測定する。ムコタンパク質濃度を、Aspro GP Kit(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)を使用して測定する。各指標についての阻害パーセンテージを、以下の式に従って計算する。
%阻害={(コントロール群−化合物投与群)/(コントロール群−正常群)}×100。
【0069】
このようなアッセイから得られた結果から、本発明に従う化合物が、何時、アジュバント関節炎の発症を阻害するかが、明らかである。
【0070】
(生物学的試験アッセイタイプ5)
(メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデルに対する活性)
抗ラットThy−1.1モノクローナル抗体OX−7(Sedaren)を、雄性Wister−Kyotoラット(Charles River Japan、160g、6匹の動物/群)に、1.0mg/kgの量で、尾静脈を介する静脈内投与によって投与する。試験化合物を、0.5%メチルセルロース溶液中に懸濁し、そして得られた懸濁物を、OX−7の投与の前日から開始して7日間、1日2回、各ラットに投与する。OX−7投与後の7日目に、メサンギウム細胞の増殖および細胞外マトリクス肥大は顕著になり、各ラットの左の腎臓を、摘出し、20%緩衝化ホルマリンで6時間固定し、そしてパラフィンで包理し、その後、スライスする。得られた小片を、増殖性細胞の核内抗原に対する抗体PC10(DAKO)を使用する、免疫組織染色に供する。発色剤としてジアミノベンジジンを使用するMethyl Green染色液での比較染色後、パラフィン小片を封入する。腎臓小片中の糸球体の半分を観察し、増殖性細胞の核内抗原に対して陽性の1つの糸球体中の細胞数を計算する。差異の有意性についての試験を、ウィルコクソン検定によって行う。
【0071】
このような結果から、本発明に従う化合物が、何時、メサンギウム増殖性糸球体腎炎に対する緩和活性を示すかが、明らかである。
【0072】
式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、それ自体で投与され得るが、動物およびヒトに使用される、薬学的組成物の形態でそれらを投与することが通常好ましい。
【0073】
処置に最も効果的である投与経路を使用することが、好ましい。例えば、投与は、経口的になされるか、あるいは直腸内投与、口内投与、皮下投与、筋内投与または静脈内投与によって非経口的になされる。
【0074】
投与のためのそれらの形態の例は、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、エマルジョン、坐剤および注射剤である。
【0075】
経口投与に適切な液体組成物(例えば、エマルジョンおよびシロップ剤)は、水、糖(例えば、スクロース、ソルビトールおよびフルクトース)、グリコール(例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール)、油(例えば、ゴマ油、オリーブ油およびダイズ油)、保存剤(例えば、ベンゾエート)、香料(例えば、イチゴ香料およびペパーミント)などを使用して調製され得る。
【0076】
カプセル剤、錠剤、粉剤および顆粒剤は、賦形剤(例えば、ラクトース、グルコース、スクロースおよびマンニトール)、崩壊剤(例えば、デンプンおよびアルギン酸ナトリウム)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク)、結合剤(例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびゼラチン)、界面活性剤(例えば、脂肪酸エステル)、柔軟剤(例えば、グリセリン)などを使用して調製され得る。
【0077】
非経口投与に適切な組成物は、好ましくは、レシピエントの血液に等張性の、活性化合物を含有する滅菌水性調製物を含む。例えば、注射剤は、塩溶液、グルコース溶液、または塩溶液およびグルコース溶液の混合物を含むキャリアを使用して調製される。
【0078】
局所適用のための組成物は、1種以上の溶媒(例えば、鉱油、石油および多価アルコール)、または局所薬物に使用される他の基剤に、活性化合物を溶解または懸濁することによって調製される。
【0079】
腸投与のための組成物は、カカオ脂、硬化脂および硬化脂肪カルボン酸のような通常のキャリアを使用して調製され、そして坐剤として提供される。
【0080】
非経口投与のための組成物は、経口投与のための組成物の調製のために使用される、以下から選択される1種以上の添加剤を含むようにさらに処方され得る:グリセロール、油、香料、保存剤(酸化防止剤を含む)、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤および柔軟剤。
【0081】
式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の各々についての有効用量および投与スケジュールは、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに処置される疾患の型または程度に依存して変化する。しかし、0.01〜1000mg/成体/日、好ましくは、5〜500mg/成体/日の用量の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を1部〜数部で投与することが、一般的に適切である。
【0082】
本発明の全ての化合物は、キナーゼインヒビター(特に、チロシンキナーゼに関連するインヒビター)として、哺乳動物のキナーゼ依存性疾患の処置に即時適用され得る。10nM〜10μMの範囲内のIC50を有する化合物が、特に好ましい。10nM〜1μMの範囲内のIC50を有する化合物が、さらにより好ましい。1μM未満のIC50値を有する化合物が、最も好ましい。
【0083】
3つのタイプのプロテインキナーゼ(例えば、チロシンをリン酸化するキナーゼ、チロシンおよびトレオニンをリン酸化するキナーゼ、ならびにトレオニンをリン酸化するキナーゼ)のうちの1つを特異的に阻害する活性を有する本発明の特定の化合物が、選択され得る。チロシンキナーゼ依存性疾患としては、異常なチロシンキナーゼ活性によって引き起こされるかまたは維持される、過剰増殖性機能不全が挙げられる。これらの例としては、乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、癌、アテローム性動脈硬化症および抗脈管形成(例えば、腫瘍増殖および糖尿病性網膜症)が挙げられる。他のクラスのキナーゼと特定の疾患との間の関係の現在の知見は、不十分である。しかし、特異的なPTK阻害活性を有する化合物は、有用な処置効果を有する。他のクラスのキナーゼはまた、同様に認識されている。ケルセチン、ゲニステインおよびスタウロスポリン(これらは、全て、PTKインヒビターである)は、チロシンキナーゼに加えて、多くの種のプロテインキナーゼを阻害する。しかし、それらの特異性の欠失の結果として、それらの細胞傷害性は高い。従って、選択性の欠失に起因して所望でない副作用を引き起こす傾向のあるPTKインヒビター(または他のクラスのキナーゼのインヒビター)は、細胞傷害性を測定するための通常の試験を使用して同定され得る。
【0084】
上記の説明を考慮して、当業者が本発明を実施し得ると思われる。上記に与えた実施例は、当業者が、上記を考慮して、主要な概念から逸脱することなく本発明について他の順序および変更を容易に想定するという点で、非限定的である。このような順序および変更もまた、本発明の範囲内にある。
【0085】
本発明は、理解の明確化のために例示目的で幾分詳細に説明されてきたが、種々の改変および等価物が、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者に明らかである。前述の議論および実施例は、単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を表すことが理解されるべきである。上記で議論または引用された全ての特許、学術文献および他の刊行物は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
Claims (10)
- 以下の式I(g)または式I(h)の化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物:
nは、2または3であり;
R1は、CN、−O−メチル、−O−エチル、−O−プロピル、−O−イソプロピル、−O−ブチル、−O−t−ブチル、−O−イソアミル、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ、4−インドリルオキシ、5−インドリルオキシ、および5−イソキノリルオキシからなる群より選択されるメンバーであり;
R3は、以下:−OH、−O−CH3、−O−CH2−CH3、−NH2、−N(−CH3)2、−NH(−CH2−フェニル)、−NH(−フェニル)、−CN、
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な塩、水和物、および溶媒和物:
N-(4-インドール-5-イルオキシフェニル){4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]ピペラジニル}カルボキサミド
- 請求項1または2に記載の窒素含有複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量、および薬学的に受容可能な希釈剤またはキャリアを含む、薬学的組成物。
- 患者においてPDGFレセプターのリン酸化を阻害するための薬剤の調製における、請求項3に記載の組成物の使用。
- 患者において異常な細胞増殖および細胞遊走を阻害し、それによって細胞増殖性疾患を予防または処置するための薬剤の調製における、請求項3に記載の組成物の使用。
- 前記細胞増殖性疾患が、動脈硬化症、血管再閉塞、再狭窄、癌および糸球体硬化症からなる群より選択される、請求項5に記載の使用。
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