CZ2003765A3 - Deriváty chinazolinu jako inhibitory kinázy - Google Patents
Deriváty chinazolinu jako inhibitory kinázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003765A3 CZ2003765A3 CZ2003765A CZ2003765A CZ2003765A3 CZ 2003765 A3 CZ2003765 A3 CZ 2003765A3 CZ 2003765 A CZ2003765 A CZ 2003765A CZ 2003765 A CZ2003765 A CZ 2003765A CZ 2003765 A3 CZ2003765 A3 CZ 2003765A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- methoxy
- carboxamide
- quinazolin
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 12
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 23
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QRJUFNKCBDLAKR-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCOCC1 QRJUFNKCBDLAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCSWTYSYHRBWDT-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCC(C)CC1 WCSWTYSYHRBWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- LMKMUVLPGIGOSF-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LMKMUVLPGIGOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMJJLYQEKLSGBE-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(N)=O)CC1 GMJJLYQEKLSGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CIZBJYZWYBFPAD-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 CIZBJYZWYBFPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- FLWVPBCUGYXRMY-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCC1=NN=NN1 FLWVPBCUGYXRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIXSUSUNXMNVNN-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)formamide Chemical compound O=CNC1=CC=C(C#N)C=C1 RIXSUSUNXMNVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQFCWMFRQFAQPO-UHFFFAOYSA-N n-(4-propan-2-yloxyphenyl)formamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(NC=O)C=C1 ZQFCWMFRQFAQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- OFBOXUUBZVRTLK-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-(2-piperidin-2-ylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCC1CCCCN1 OFBOXUUBZVRTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- CZMJZBRLHCOITL-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(Cl)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CZMJZBRLHCOITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPBFVAUOJLSLW-HJXLNUONSA-N (2s,4r)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid;urea Chemical compound NC(N)=O.O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 URPBFVAUOJLSLW-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Br XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoline Chemical class C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVWRUJLVWFNKC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)N(C)C)CC1 MYVWRUJLVWFNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXMNYCSFLSURLR-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-prop-2-ynoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC#C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 YXMNYCSFLSURLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVWNTXBGIEREW-UHFFFAOYSA-N 4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YDVWNTXBGIEREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQJCOMRDQJVNA-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-naphthalen-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC3=CC=C(C=C3)NC(=O)N3CCN(CC3)C=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OCCOC)=CC=C21 YNQJCOMRDQJVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVDXKIUMGJIMC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 IZVDXKIUMGJIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZYMDSVCYMUQB-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 IVZYMDSVCYMUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZIEEDJUBGWPV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-methylsulfonylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)S(C)(=O)=O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 ZUZIEEDJUBGWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYEZPJPSWAYART-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 UYEZPJPSWAYART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzonitrile Chemical compound O=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 102000019148 NF-kappaB-inducing kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L methyl green Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)[N+](C)(C)C)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- YHEBSWYOSOHXML-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C(C)=O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 YHEBSWYOSOHXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLVFPRGCMGYZDX-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(6-methoxy-7-prop-2-enoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 MLVFPRGCMGYZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIISKATUKQKSB-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HAIISKATUKQKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGNZNPCCSZZBJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1C SNGNZNPCCSZZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIIZTRCSFFZQFP-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 LIIZTRCSFFZQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNVPDNGJSAGXNH-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(F)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 LNVPDNGJSAGXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIJGLWOWUPGOA-UHFFFAOYSA-N n-(4-isoquinolin-5-yloxyphenyl)-4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CC=C2C(OC3=CC=C(C=C3)NC(=O)N3CCN(CC3)C=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OCCOC)=CC=CC2=C1 HYIJGLWOWUPGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLPOSBBZRPZKDF-UHFFFAOYSA-N n-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 HLPOSBBZRPZKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGUSENCYPFRDO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-indol-4-yloxy)phenyl]-4-(6-methoxy-7-prop-2-enoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCC=C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC2=C1C=CN2 PXGUSENCYPFRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHNRXKTMNLPSH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1h-indol-4-yloxy)phenyl]-4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC2=C1C=CN2 IIHNRXKTMNLPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- POVOVTPBLTXOPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 POVOVTPBLTXOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSDUDVZXFOJAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-(2-chloroethoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WGSDUDVZXFOJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(57) Anotace:
Předložené řešení se týká heterocyklických sloučenin obsahujících dusík a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají inhibiční aktivitu vůči fosforylaci kináz, která inhibuje aktivitu těchto kináz. Řešení se rovněž týká způsobu inhibice kináz a léčení chorobných stavů u savců inhibici fosforylace kináz. Z konkrétního hlediska poskytují heterocyklické sloučeniny, obsahující dusík ajejich farmaceuticky přijatelné soli, které inhibují fosforylaci PDGF «>· receptoru, aby se zabránilo abnormálnímu buněčnému růstu a buněčnému bloudění, a způsob prevence nebo léčení chorob spojených s prudkým množením buněk, jako je arterioskleróza, opětovné ucpávání žil, rakovina a glomeruloskleróza.
CZ 2003 - 765-Ά3 v ·· · · ·· · ·
01-379-03-Če
Deriváty chinazolinu jako inhibitory kinázy
Oblast techniky:
PV 2003-765
Předložený vynález se týká heterocyklických sloučenin obsahujících dusík a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají inhibiční aktivitu vůči fosforylaci kináz, která inhibuje aktivitu těchto kináz. Vynález se rovněž týká způsobu inhibice
I kináz a léčení chorobných stavů u savců inhibici fosforylace kináz.
ς,' x
Dosavadní stav techniky:
Je známo, že PDGF („plateled-derived growth factor“) působí jako škodlivý faktor pro choroby š buhečhouýrrblifěřácí,jakčTje árteriosklerázayOpětovné-ucpávání žil po perkutánní koronární angioplastice a operaci bypassu, rakovina, glomerulo- nefritida, glomeruloskleróza, lupénka a kloubní revmatismus [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (Suppl. 39), 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994) Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), atd.].
I
Co se týká chinazolinových derivátů, které jsou užitečné jako léčiva, N,N-dimethyl-4-(6,7-dimethoxy-4-chinazolinyl)-l-piperazin-karboxamid je popsán jako bronchodilatátor v Jihoafrickém patentu č. 67 06512 (1968). Deriváty dimethoxychinazolinu jsou popsány jako inhibitory fosforylace epidermálního růstového faktoru (EFG) v japonské zveřejněné patentové přihlášce bez průzkumu č. 208911/93 ' ·» a WO96/09294. Deriváty chinolinu mající aktivitu agonisty receptoru benzodiazepinu jsou popsány ve Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 8797 (1996) a European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), a deriváty chinolinu, které jsou vhodné jako látky proti parazitům, jsou popsány v Indián Journal of Chemistry, 26B, 550-555 (1978).
• ·
Doposud známé inhibitory fosforylace receptoru PDGF zahrnují bis-mono a bi-cyklické arylové sloučeniny a heteroarylové sloučeniny (WO 92/20642), deriváty chinazolinu [Cancer Research, 54, 6106 (1994)], deriváty pyrimidinu (Japonská zveřejněná patentová přihláška bez rešerše č. 87834/94) a deriváty dimethoxychinolinu [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1992), 2, str.275, 29(C2) 15-2],
Podstata vynálezu:
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout heterocyklické sloučeniny obsahující dusík a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají inhibiční aktivitu na fosforylaci kináz, která inhibuje aktivitu kináz. Zvláště důležitou kinázovou inhibici podle vynálezu je inhibice receptorových tyrozinproteinkináz, zahrnujících receptor růstového faktoru PDGF (platelet-derived growth factor, růstový faktor pocházející z trombocytů), Flt37 CSF-TRj rěcěpfóř_éjpiŮeFmarriíEdřůštovehó faktoru (EGRF), růstový faktor fibroblastu (FGF), receptor růstového faktoru vaskulárního endotelového (VEGFR) a dalších. Jinou třídou inhibice kinázy podle vynálezu je inhibiční aktivita nereceptorových tyrozinproteinkináz zahrnující src a abl, a podobně. Třetí třídou kinázové inhibice podle vynálezu je inhibiční aktivita směrem k serin/threoninproteinkinázám, zahrnující takové kinázy, jako je MAPK, MEK a kinázy závislé na cyklinu (CDKs), které zprostředkují buněčnou proliferači, AKT a CDK, které zprostředkují přežití buněk, a NIK, které regulují zánětlivé reakce / odezvy. Inhibice těchto kináz může být využita pro léčení chorob zahrnujících přežití, proliferači (bujení) a migraci buněk, včetně kardiovaskulárního onemocnění jako je arterioskleróza a opětovné ucpávání žil, rakovina, glomeruloskleróza, fíbrotické choroby a záněty, stejně jako celkové léčení nemocí spojených s buněčným bujení.
Ve výhodném provedení poskytuje předložený vynález sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které inhibují nebo předcházejí inhibici foforylace alespoň jednoho receptoru PDGF alespoň jednou tyrozinkinázou. Taková kinázová inhibice PDGF receptoru může zabránit abnormálnímu buněčnému růstu a buněčnému bloudění, a tudíž jsou tyto sloučeniny užitečné pro prevenci nebo léčení • · · · · • · • · · nemocí spojených s buněčnou proliferaci, jako je arterioskleróza, opětovné ucpávání žil (vaskulární reobstrukce), rakovina a glomeruloskleróza.
Předložený vynález se týká heterocyklických sloučenin obsahujících dusík, reprezentovaných následným vzorcem I:
Kde ....... .................. ' ...........---.......-........ ..............
R1 je člen vybraný ze skupiny sestávající z:
-CN, -X, -CX3, -R5, -CO2R5, -C(O)R5, -SO2R5, -O-Cj.galkylu, který je s řetězcem přímým nebo větveným, -O-fenyl, -O-naftyl. -O-indolyl a -O-isochinolinyl;
X je halogen;
R5 je vodík nebo Ci.galkyl, který je s řetězcem přímým nebo větveným;
R2 a R4 jsou každý nezávisle člen vybraný ze skupiny sestávající z:
-o-ch3, -o-ch2-ch3, -o-ch2-ch=ch2, -o-ch2-c=ch, -OCCH^-SO^R5, ! -O-CH2-CH(R6)CH2-R3 a -O^CH^-R3;
R6 je -OH, -X nebo Ci.galkyl, který je s řetězcem přímým nebo větveným;
>' n je 2 nebo 3;
R3 je člen vybraný ze skupiny sestávající z:
-OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH2-fenyl), -NH(-Fenyl), -CN • · ···· ·· ··· ··
NH
< N
F
• a všech jejich farmaceuticky přijatelných isomerů, solí, hydrátů, solvátů a proléčívých derivátů.
Zvláště výhodné sloučeniny podle výše uvedeného vzorce jsou takové sloučeniny, kde R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, -O-t.butylu, -O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy, a jejich poziční isomery a homology, a všechny farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty takových sloučenin.
Rovněž zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R2 a R4 jsou odlišné a jeden z R2 a R4 je -O-CH3, a všechny farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty takových sloučenin.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vzorce (I) zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, kovové soli, amonné soli, adiční soli s organickými aminy, adiční soli s aminokyselinami apod.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce (I) s kyselinami jsou adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je hydrochlorid, síran a fosforečnan, a adiční soli s organickými kyselinami, jako je acetát, maleát, fumarát, vínan, citrát a methansulfonát.
*
Příklady farmaceuticky přijatelných kovových solí jsou soli s alkalickými kovy, jako je sodná sůl a draselná sůl, soli s kovy alkalických zemin, jako je hořečnatá sůl a vápenatá sůl, hlinitá sůl a zinečnatá sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných amonných solí jsou amonná sůl a tetramethylamonná sůl. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s organickým aminem zahrnují soli heterocyklických aminů jako jsou morfolinové a piperidinové soli. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s aminokyselinami jsou soli s lyzinem, glycinem a fenylalaninem.
Ve výhodném provedení poskytuje vynález sloučeniny podle vzorce I(a) a vzorce I(b), uvedených dále:
Vzorec I(a) Vzorec I(b) kde
R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:
CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,
-O-isoamyiu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.
V jiném výhodném provedení poskytuje vynález sloučeniny podle vzorce I(c) a vzorce I(d), uvedených dále:
Vzorec I(c)
Vzorec I(d) kde ie
R je člen zvolený ze skupiny sestávající z:
-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,
-O-isoamylu, l-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty: ' ...... ”.................. ..........................
V ještě dalším výhodném provedení poskytuje vynález sloučeniny podle vzorce I(e) a vzorce I(f), uvedených dále:
Vzorec I(e) Vzorec I(f) kde
R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:
-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,
-O-isoamylu, l-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy;
00 00 00 0000 a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.
V ještě dalším výhodném provedení popisuje vynález sloučeniny podle vzorce I(g) a vzorce I(h), uvedených dále:
Vzorec I(g) Vzorec I(h) kde.......—........................................... ........ .................- — .....
R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:
-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu, -O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy;
R je člen zvolený za skupiny sestávající z :
-OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH2-fenyl), -NH(-Fenyl), -CN
• Φ φ Φ·φ ·· · · φ φ φ · · · φ φφφ φφφφ φφφ • ··· ·· · · · · · · · • φ φ φ φ φ · · · · £> ··· ·· ...... ·· a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, kovové soli, amonné soli, adiční soli s organickými aminy, adiční soli s aminokyselinami, atd.
Předložený vynález není omezen na výše uvedené sloučeniny. Jsou zvažovány i analogy bicyklických sloučenin.
Dalším, zvláště výhodným provedením předloženého vynálezu je sloučenina zvolená ze skupiny sestávající z:
N-(4-indol-5-yloxyphenyl){4-[6-methoxy-7-(2-mettioxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide
N-{4-indol-4-y1oxyphenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy}quinazolin-4-ylJpiperazinyl}carboxamide
O
{4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quina2olin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-naphthyfoxypheny!)carboxamide • ·· »· ·· ·· ···· • · · · · · · · · · · • ·♦· · · 9 · · « 9 · · • · 9 · · · · · · · ··· ·· · · ·· ·· ··
{4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-(2-naphthyloxy)phenyl)carboxamide
N-(4-(5-isoquinolyloxy)phenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazoIin-4-yl]piperazinyI}carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yI]piperazinyl]-N-(4-ptienoxyphenyl)carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamtde
• «« • · · '· | 9 | 9 | Φ | 99 · | 99 ; ··» · ‘9 · |
• · · · (· | • | • | • | • · · | • 9 |
• · | · . | • | • | '· · | 9 9 9 |
··· Φ· | '9 9 | 99 . | 99 99 |
N-{4-cyanophenylX4-[6-niethoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyI}carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)quinazotin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylettioxy)phenyl]carboxarnide
ΟΤΝ-θ-°-<
N-(4-cyanophenyl){4-[6-niethoxy-7-(2-piperidylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide .
.O.
CN '·'· 00 00 0 00 0 {4-[6-metboxy-7-(3-piperidylpropoxy)quinazolin-4-yl]piP®razinyl}-Nq4-(niethylethoxy)phenyl]Carboxamtde
{4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-yIpropoxy)quinazoIin-4-yl]piperazinyt)-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quinazolin-4-y(lpiperazinyI}-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
N-(4-cyánophenyl){4-[&-methoxy-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-yl)ethoxy)quinazolinT4-yl]piperazinyl}carbóx3tnide • ♦« '·* ·♦ ·> ♦··· • · * · · · · '-· · ' · · • · ·» '· · .· · 9 9 9 · · • · · ♦ · ·,· · :· · « ··· ,·· 99 99 99 99
N-(4-cyanophenylX446-methoxy-7-(2-(1,2,3l4-tetfaazplyl)ethoxy)quinazolin-4-yI]piperažinyl)carboxamide
{4-(6-methoxy-7-(2-(1A3,4-tetraazolyl)ethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
{4-[6-metho>y-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-yl)ethoxy)quinazolin-4-ylIpiperazinyl}-N-[4-{methylelhoxy)phenyl]carboxamide
to «« • toto to · « · to « • ··· · · • · · ··· toto to· · • toto • · · to · ·
-to * • to ««toto to ♦ · to· ·· (4-{7-[3-(4,4-difluoropiperidyl)propoxy]-6-methoxyquina2olin-4-yl}pipera2Ínyl)-N-[4-(methylethoxy)phenyl]cart>oxamide
{4-[6-rrethQxy-7-{3-piperazinylprQpQxy)qL!inazolirHl-yripiperaziny!}-N-{4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
N-(4-cyanophenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazinyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyl)carboxamide
N-(4-cyanophenylX4-[6-methoxy-7-{3-(1,4-thiazaperhydroin-4-yl)propoxy)quinazolÍn-4-yl]pipera2inyl}cart)oxamide
• | 4* 9· | ·<* | ··»· |
• | |||
·*· · · 9 · · | • · · | 9 | |
• | • · · · · | • · | • · |
·· r 9· ♦· | «· |
(4-{7-[3-(1,1 -dioxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl))propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl}piperaziriyl)-N-(4cyanophenyl)carboxamide i-
N-(4-cyanophenyl)[4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazoIin-4-yl)piperazinyl]carboxamide
í.
{4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]-N-[4-(meíhylethoxy)phenyl] carboxamide
[4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yI)piperaziny(]-N-(4-naphthyloxyphenyl)carboXamide
; 0' [4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]-N-(4-iridol-4-yloxyphenyl) carboxamide
[4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]-N-(4-phenoxyphenyl) carboxamide
N-(4-cyanophenyl)[4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin^-yl) piperazinyljcarboxamide
[4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
·· ·*· · ····· ·· ··· · · _ Jfe- - 9 9 · * 9 9 9
9' 9~9 ·· ·· [4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]N-(4-naphtbyloxypheriy))carboxamide
N-(4-indol-4-yloxyphenyl)[4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquínazolin4-yl)piperazinyl]carboxamide
[4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyI] —-N-(4-phenoxyphenyl)carboxaniide ’
N-(4-cyánophenyl)[4-(6-methoxy-7-prop-2-ynyloxyquinazoIin-4-yl) piperazinyQcarboxamide
CN
'•w: í i [4-(6-methoxy-7-prop-2-ynyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]-N-[4-(methylethoxy) phenyl]carboxamide
[4-{6-methoxy-7-prop-2-ynyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]N-(4-naphthyloxyphenyl)carboxamide
N-{4-indol-4-yloxyphenyl)[4-(6-methoxy-7-prop-2-ynyloxy quínazolin-4-yl)piperazinýi]čarboxamide
[4-(6-methoxy’7-prop-2-ynyloxyquinazoIin-4-yl)piperazinyl]-N
-(4-phenoxyphenyl)carbóxamide
(4-{6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyl)N-[4-(methyIethoxy)phenyl]carboxamide
··· - ·· ·· ·· ·· (4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperaziny))
-N-[4-(methyIethoxy)pheny[]carboxamide
N-(4-cyanophenyI)(4-{6-methoxy-7-[3-(2-rnethylpiperidyl)própoxy]quinazoIin-4-yl}piperázinyl)carboxamide
N-{4-cyanophenyl)(4-{6-methoxy-7-Í3-(4-methylpiperidyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyl)carboxamide
ί *)· — {4-[7-(2-hydroxy-3-piperidylpropoxy}-6-methoxyquinazoltn-4-yl]piperazinyi}N-[4-(methýlethoxy)phenyl]carboxamide
{4-[7-(2-fluorO'3-piperidylpropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJpiperazinyl}N-[4-(methylethoxy)phenyl]cart>oxamide
[4-(6-methoxy-7-{3-[(2-methytpropyI)suIfonyl]propoxy}quinazolin-4-yl)piperazinyl]·
N'[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide
(4-{6-methoxy-7-[3-(propylsuIfonyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyI)
-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxaEnide
X':
methyl 4-({4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quiriazolin-4-yl]piperazinyl}carbonylamino)berizoate
N-(4-acetylphenyl){4-[6-methoxy-7-(3-pynOlidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(3-pyTOlidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(trifluoromethyt)phenyl]carboxamide
• 00 • 00 {4-[6-methoxy-7-(3-pyrroiidinylpropoxy)quÍnazolin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-methylphenyl)carboxamide
{4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazínyl}-N-[4-(methylsútfonyl)phenylÍcarboxamÍde
N-{4-fluorophenyl){4-[6-methoxy-7-(3-pynOlidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide
4-({4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quinazolin-4-ylJpiperazinyl}carbonylamino)benzoicacid
a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.
Příprava sloučenin:
Sloučeniny mohou být připraveny použitím metod a postupů, jak jsou obecně popsány ve WO98/14431, zveřejněné 12.září 1998, která je zde začleněna jako odkaz. Výchozí materiály mohou být vyrobeny nebo získány, jak je zde popsáno. Odstupující skupiny, jako je halogen, nižší alkoxy, nižší alkylthío, nižší alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy atd. mohou být použity, když je to nezbytné, kromě toho místa reakce, po kterém následuje deprotekce. Vhodnými amino chránícími skupinami jsou například ty skupiny, popsané v T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons lne. (1981), atd., jako je ethoxykarbonyl, t.butoxykarbonyl, acetyl a benzyl. Chránící skupiny mohou být zavedeny a eliminovány běžnými postupy používanými v chemii organických syntéz [jako T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons lne. (1981)].
V těchto postupech, pokud se definované skupiny mění podle podmínek pracovních postupů nebo nejsou vhodné pro provádění postupu, může být požadovaná sloučenina získána použitím postupů pro zavádění nebo eliminaci chránících skupin, které jsou běžně používané v chemii organických syntéz [jako
T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons lne. (1981)], atd. Konverze funkčních skupin obsažených v substituentech se může provádět známými postupy [např. R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] spolu s výše popsanými postupy, a některé z aktivních sloučenin vzorce (I ) mohou být použity jako meziprodukty pro další syntézy nových derivátů podle vzorce I.
Meziprodukty a požadované sloučeniny v postupech popsaných výše mohou být izolovány a purifikovány purifikačním postupy, běžně používanými v chemii organických syntéz, jako je např. neutralizace, filtrace, extrakce, promývání, sušení, koncentrace, rekrystalizace a různé druhy chromatografíe. Meziprodukty mohou být podrobeny následné reakci bez purifikace.
U vzorce (I) mohou být tautomery, a předložený vynález pokrývá všechny možné isomery včetně tautomerů a jejich směsí. Kde chirální uhlíky vedou ke dvěma
• | ·· | ·· 00 ·· 0000 |
• | ··· · | • 0 0 · · * · 0 |
• | 0 00 0 · · · · | |
• · · | ·· | • · ·· ·· ·· |
různým enantiomerům, jsou zahrnuty oba enantiomery stejně jako postupy pro separaci dvou enantiomerů.
V případě, že je požadována sůl sloučeniny vzorce (I), a sloučenina je produkována ve formě požadované soli, může být podrobena purifikaci jako taková. V případě, že je sloučenina vzorce (I) produkována ve volném stavu a je požadována její sůl, je sloučenina vzorce (I) rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném organickém rozpouštědle, následuje přidání kyseliny nebo báze za vzniku soli.
Následující neomezující schémata I a II reakcí ilustrují výhodná provedení vynálezu s ohledem na přípravu sloučeniny podle vynálezu.
Schéma I
» ·· 4 · • ·· • ·
Tato syntéza terc.butyl-4-[6-methoxy-7-)fenylmethoxy)chinazolin-4-yl]-piperazin-karboxylátové sloučeniny poskytuje meziprodukt, který může být využit při syntéze různých sloučenin (schéma může být upraveno, aby vznikly bicyklicé poziční isomery), jak je uvedeno výše u vzorce I. Kyselina vanilová je benzylovaná, následuje nitrace dýmavou kyselinou dusičnou při asi 100 °C. Nitro-funkčnost je redukována redukčním činidlem jako je chlorid cínu a podobné, následuje cyklizace s bází jako je formamid při zvýšené teplotě, přednostně v rozmezí 100 až 200 °C za získání chinazolinonu. Syntéza 4-Cl-chinazolinu je zajištěna zpracováním chinazolinonu s halogenačními reagens jako je thionylchlorid, oxalylchlorid a oxychlorid fosforečný, za přítomnosti rozpouštědla, jako je toluen nebo methylenchlorid. Tento meziprodukt je získán zpracováním 4-Cl-chinazolinu s Bocpiperazinem v příslušném rozpouštědle, jako je isopropanol, acetonitril nebo THF při teplotě místnosti nebo refluxu po 1-6 h za přítomnosti báze triethylaminu nebo pyridinu.
·'· • | • | *· • | ·· | »··· • | |||
♦ ♦ · · | • | • | • | ||||
• · · · | • · | • | • | • · | • | • | • |
• · | • | • | • | » | • | * | • · |
• · · · * | »· | ·· | ·· | • · |
Schéma II
Toto znázorněné schéma II uvádí syntézu různě substituovaných meziproduktů močoviny z meziproduktu získaného ve schématu I nebo jinými postupy. Meziprodukt ze schématu I (nebo jeho bicyklický poziční isomer) je debenzylován za hydrogenačních podmínek, následuje alkylace různě substituovanými alkylhalogenidy. Deprotekce BOC skupiny je provedena trifluoroctovou kyselinou, '··· Λ · následuje zpracování s různými isokyanáty za získání finálních močovinových sloučenin. V případě, kde isokyanáty nejsou komerčně dostupné, může být piperazinový meziprodukt zpracován s fosgenem za získání karbamoylchloridového meziproduktu, následuje reakce s různě substituovanými aniliny. Piperazinový meziprodukt může být rovněž zpracován s p-nitrofenyl-chlorformiátem za získání nitrofenyl-karbamátového meziproduktu, který může být zpracován s různými aniliny za získání požadovaných močovin. Pokud má sloučenina močoviny terminální NH2 skupinu (jeden nebo více z atomů vodíku je nahrazen v aminoskupině vytěsnitelným substituentem), potom může být tato sloučenina využita se sloučeninou meziproduktu za získání močovinové sloučeniny zakončené s -NH-fenyl-R1 skupinami. Obdobně pokud je na fenylové skupině požadovaná odlišná R1 skupina, přemístitelná odstupující skupina fenylsubstituent na para pozici může být přemístěna po kůplování za získání konkrétního R1 substituentu, jak je popsáno pro vzorec I výše .
........-Tyto—postupy přípravy nárokovaných sloučeniny jsou- pouze ilustrační provýhodné aspekty vynálezu. Jiné postupy a úpravy jsou pro odborníka z dané oblasti techniky zřejmé na základě uvedených reakčních schémat a struktur sloučenin podle vynálezu. Takové postupy se předpokládají za zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Také sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat ve formě aduktů s vodou (hydráty) nebo různými rozpouštědly, které jsou také v rozsahu předloženého vynálezu.
Následující neomezující příklady jsou uvedeny pro lepší doložení předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1
Meziprodukt terc-butyl-4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]-piperazinkarboxylát:
·· ····
byl připraven použitím postupů obecně popsaných v reakčních schématech I a II následujícím způsobem:
Krok A: Do roztoku v DMF (300 ml) kyseliny vanilové (25 g, 149mmol) byl přidán K2CO3 (102,7 g, 744 mmol), BnBr (44,2 g, 372 mmol) a získaná suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla filtrována, byl přidán EtOAc a roztok byl promyt solankou, sušen a koncentrován. Purifikace chromatografií na silikagelu poskytla 55 g (96%) meziproduktu. MS(ES) 349 (M+H)+.
Krok B: Do roztoku CH2CI2 (100 ml) benzylem chráněného materiálu z kroku A (20 g, 57,4 mmol) při -10 °C byla pomalu přidávána kyselina octová (100 ml). Do tohoto chladného roztoku byla pomalu přidávána konc. HNO3 (25,8 ml, 574,7 mmol) a reakce byla zahřáta na teplotu místnosti, a pak pod refluxem přes noc při 100 °C. Potom byla reakční směs nalita na led, produkt byl extrahován EtOAc a promyt solankou a sušen s MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání požadovaného meziproduktu jako žluté pevné látky (21,8 g, 96,5 %). MS(ES) 416 (M+Na).
Krok C: Do EtOAc roztoku (100 ml) dusíkatého materiálu z kroku B (10,9 g, 27,7 mmol) byl přidán SnCh-KhO (18,7 g, 83,1 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 50 °C přes noc. Po ochlazení byla reakční směs filtrována přes celit a filtrát byl promyt 10% NaHCO3, extrahován s EtOAc. Organické vrstvy byly sušeny, odpařeny za získání meziproduktu - aminoproduktu jako hnědé pevné látky (9,5 g, 95%). MS(ES) 364 (M+H).
Krok D: Amino-produkt (3 g, 8,3 mmol) z kroku C byl rozpuštěn ve formamidu (20 ml), sem byl přidán formiát amonný (781 mg, 12,4 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 150 °C po 4 h. Během tohoto období byl všechen výchozí materiál ·· ····
spotřebován HPLC (vysoko-účinná kapalinová chromatografie), po ochlazení byla reakční směs nalita do vody za získání krémové sraženiny. Sraženina, kterou je požadovaný meziprodukt, byla spojena filtrací, cyklizovaný 7-benzyloxy-6-methoxy-4-chinazolinon (l,9g, 81%). MS (ES) 283 (M+H).
Krok E: Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-4-chinazolinonu (1 g, 3,5 mmol, z kroku D), thionylchloridu (5 ml) a DMF (5 kapek) byla zahřívána k refluxu po 4 h. Po ochlazení byl přebytek thionylchloridu odstraněn odpařením a zůstatek byl azeotropován s toluenem za získání meziproduktu, 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxychinazolinu, jako žluté pevné látky (652 mg, 62%). MS (ES) 301 (M+H).
KrokF; Do THF roztoku (20 ml) 4-chlor-6-methoxy-7-benzyloxyehinazolinu (1,8 g, 6 mmol) byl přidán Boc-piperazin (2,2 g, 12 mmol), následoval DIEA (4,2 ml, 24 mmol) a reakce byla zahřívána přes noc při 50 °C. Rozpouštědlo bylo odpařeno, zůstatek“ byl.....odpařen' za ‘ získání meziproduktu terc.butyi-4'-[6-methoxy-7-fenylmethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu jako bílé pevné látky (2,2 g, 81%). MS(ES) 451 (M+H).
Krok G: Benzyloxy-sloučeniny z kroku F (500 mg, 1,1 mmol) byla rozpuštěna v EtOH (5 ml), sem byl přidán Pd(OH)2/C (50 mg) a směs byla vložena do Parrova hydrogenačního zařízení při tlaku vodíku 50 psi přes noc. Reakční směs byla filtrována přes celit a promyta EtOH, potom bylo rozpouštědlo odpařeno za získání meziproduktu - debenzylovaného materiálu (400 mg, 98%). MS (ES) 361 (M+H).
Krok H: Do DMF roztoku (10 ml) terč.butyl 4-(7-hydroxy-6-methoxychinazolin-4-yl)piperazinkarboxylátu (1,8 g, 5 mmol), CS2CO3 (3,3 g, 10 mmol) byl přidán 1-chlorethyl-tosylát (1,8 ml, 10 mmol). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový zůstatek byl purifikován RPHPLC (vysoko-účinná kapalinová chromatografie s reverzní fází) za získání meziproduktu terc.butyl-4-[6-methoxy-7-(2-chlorethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu jako požadovaného produktu (850 mg, 40%). MS(ES) 423 (M+H).
Krok I: Do DMF roztoku (10 ml) výchozího materiálu (450 mg, 1,2 mmol) z kroku H byl přidán piperidin (1,2 ml, 12 mmol) a reakční směs byla zahřívána při 80 °C přes • ·· v*· ·4 ·♦ ···♦ • · /· · 0 '· · · 0 · ·'
noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový zůstatek byl purifikován RP-HPLC za získání terc.-butyl-4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu jako požadovaného produktu (310 mg, 55 %). MS (ES) 472 (M+H).
Příklad 2
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinázoli-4-yl]piperazinyl}karboxamid:
byl připraven použitím meziproduktu získaného z příkladu 1 a postupů, jak byly obecně popsány v reakčních schématech II následujícím způsobem:
Do terc-butyl-4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinkarboxylátu (z příkladu 1 (Krok I), 111 mg, 0,3 mmol) byl přidán 4N HCl/dioxan (1 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a několikrát azeotropováno s pentanem za získání „deboc“ materiálu, tj. materiálu, kde byla odstraněna Boc chránící skupina.Do tohoto zůstatku byl přidán DMF (2 ml), následoval 4-kyanofenylisokyanát (75 mg, 0,45 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zůstatek byl purifikován RP-HPLC za získání požadovaného produktu N-(4-kyanofenyl){4-[6methoxy-7-(2-piperidylethoxy)chinazolin-4yl]piperazinyl}karboxamidu jako bílé pevné látky (89 mg, 59 %). MS (ES) 516 (M+H).
Příklady 3-4
N-(4-kyanofenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxy)ethoxy)chinazolin-4-yl]piperazinyl} karboxamid:
CN
Η
Ο^Ν
H3C
Byl připraven použitím postupů popsaných výše v příkladech 1 a 2 s tím rozdílem, že 1-bromethylmethyl-ether byl použit namísto l-chlorethyltosylátu jako alkylační činidlo, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve srovnatelném výtěžku jako je popsán v příkladech 1 a 2.
FarmákoTógické’ aktivity šlouceňm podle’předloženého vynálezu jsou získány následujícími příklady testovacích postupů, například:
Zkouška biologického testu Typu 1
Inhibiční účinek na sloučeniny při autofosforylaci receptoru růstového faktoru β-PDGF (platelet-derived growth factor, růstový faktor pocházející z trombocytů) (1) Test HR5 fosforylace
Buněčná linie HR5 je buněčná linie CHO buněk konstruovaných pro over-expresi lidského β-PDGFR, jehož buněčná linie je dostupná z ATCC. Expresní hladina βPDGFR v HR5 buňkách je kolem 5 x 104 receptoru na buňku. Pro fosforylační zkoušky podle vynálezu byly kultivovány HR5 buňky v 96-jamkových mikrotitračních destičkách za standardních podmínek pro kultivaci tkáně, následovalo sérové „hladovění“ po 16 h. Klidové buňky byly inkubovány při 37 °C bez nebo s rostoucími koncentracemi testované sloučeniny (0,01-30 uM) po 30 min, následovalo přidávání 8 nM PDGF BB po 10 min. Buňky byly lyžovány v 100 mM Tris, pH 7,5, 750 mM NaCl, 0,5% Triton X-100, 10 mM pyrofosforečnanu sodného, mM NaGF, 10 ug/ml aprotininu, lOug/ml leupeptinu, 1 mM fenylmethylsulfonyl« ·« ·« ·· ·· · · · · · · * · « • < · · « <· · · · (· • ··♦ · · ·· · ft · · · • · · · « · » · · ·
............* chloridu, 1 mM vanadičnanu sodného, a lyzat byl čištěn odstředěním při 15 000 x g po 5 minut. Vyčištěné lyzáty byly přeneseny na druhou mikrotitrační destičku, v níž byly jamky již potaženy 500 ng/jamku lB5BllmAb, a potom inkubovany po dvě hodiny při teplotě místnosti. Po trojnásobném promytí vazebným pufrem (0,3% želatina, 25mM Hepes pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,01% Tween-20) bylo přidáno 250 ng/ml králičí polyklonální anti-fosfotyrozinové protilátky (Transduction Laboratory) a destičky byly inkubovány při 37 °C po 60 min. Následně byla každá jamka promyta třikrát vazebným pufrem a inkubována s 1 ug/ml konjugované peroxidázy křenu selského s anti-králičími protilátkami (Boehringer Mannheim) při 37 °C po 60 min.
Před přidáním ABTS (Sigma) byly jamky promyty a rychlost tvorby substrátu byla monitorována při 650 nm Výsledky testů jsou uvedeny jako IC50 (vyjádřeno jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje fosforylaci PDGF receptoru z 50 %) ve srovnání s kontrolními buňkami, které nejsou vystaveny působení sloučeniny podle vynálezu.
Příklady hodnot IC50 jako výsledků v HR5 zkoušce sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále v tabulce 1.
(2) Zkouška MG63 fosforylace
MG63 buněčná linie je buněčná linie lidského tumoru osteosarkomu dostupná z ATCC. Tato zkouška je na měření fosforylace endogenního β-PDGFR v MG63 buňkách. Podmínky zkoušky jsou stejné, jako jsou popsány pro HR5 buňky, s tím rozdílem, že stimulace PDGF-BB se provádí za přítomnosti nebo absence 45% lidské plazmy. Výsledky HR5 zkoušky jsou uvedeny jako IC50 (vyjádřeno jako koncentrace sloučeniny podle vynálezu, která inhibuje fosforylaci PDGF receptoru z 50 %) ve srovnání s kontrolními buňkami, které nejsou vystaveny působení sloučeniny podle vynálezu.
Příklady hodnot IC50 jako výsledků v MG63 zkoušce sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny dále v tabulce 1.
Výsledku testů pro sloučeniny z příkladů 2 a 4 jsou uvedeny v tabulce 1 dále.
• it φφφ · φφφ • φφφ • · φφφ ·* • φ «φ ·Φ φφφφ φ φ φ · · · · • Φ ΦΦ Φ φ ·
ΦΦΦΦΦΦΦ ·
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ Φ* ΦΦ
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu | MG63 hm/lidská plazma IC50(pM) | HR5 IC5o(pM) |
Příklad 2 | 0,080 | 0,360 |
Příklad 4 | 0,700 | 1,5 |
Zkouška biologického testu Typu 2
Inhibice růstu buněk hladkého svalstva
Vaskulární buňky hladkého svalstva jsou izolovány z prasečí aorty a použity pro testování. Buňky jsou vloženy do jamek 96-jamkové destičky (8000 buněk / jamku) a kultivovány v mediu ĎMEM („Dulbeccois modified Eagle's medium“; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd) obsahujícím 10 % fetálního hovězího séra (FBS; Hyclon) po 4 dny. Potom jsou buňky dále kultivovány v DMEM obsahujícím 0,1 % FBS po 3 dny a jsou synchronizovány ve stacionární fázi buněčného růstu.
Do každé jamky se přidá DMEM obsahující 0,1 % FBS a testovaný vzorek v různých koncentracích, a růst buněk je navozen PDGF-BB (Sigma, finální koncentrace: 20 ng/ml). Po kultivaci po 3 dny se růst buněk měří za použití testovacího kitu pro buněčný růst (Boehringer Mannheim) podle metody XTT [J. Immunol. Methods, 142, 257-265 (1991)], a stav růstu buněk je vypočten podle následující rovnice.
Stav růstu buněk = 100 x {1-(M - P0)/(P100-P0)} kde PÍ00 = absorbance XTT reagens při stimulování prostřednictvím PDGF-BB;
PO = absorbance XTT reagens pokud není stimulováno PDGF-BB, a M = absorbance XTT reagens po přidání vzorku, když je stimulováno PDGF-BB.
Výsledky testů jsou vyjádřeny jako koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje buněčný růst z 50 % (IC50). ;
• ftt ··. ·· ·· ···« *· · « ···· * * · ······· · · · • ··· · · · · ··· · · • · · ·· · ···· ··· ·· ·< ·· ·· *·
Zkouška biologického testu Typu 3
Inhibiční účinek na hypertrofii vaskulární intimy
Samci SD krys (hmotnost ; 375-445 g, Charles River, zlatý standard) jsou anestetikováni pentobarbitalem sodným (50 mg/kg, i.p.) a potom je krk každého zvířete chirurgicky otevřen středním řezem, s následným retrográdním vložením balonového katétru (2F, Edwards Laboratories) do levé externí karotidy. Po opakování výše uvedeného ošetření sedmkrát je katétr vytažen, levá externí karotida je podvázána a rána je sešita. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku Tween 80 ve vodném roztoku chloridu sodného na koncentraci 20 mg/ml v případě intraperitoneálního podávání a na 0,5% roztok v methylcelulóze 400 v koncentraci 6 mg/ml v případě orálního podávání. Suspenze je podávána jednou denně v případě intraperitoneálního podávání a jedno nebo dvakrát denně v případě orálního podávání po dobu 15 dní se zahájením den' před balonovým poraněním. Čtrnáctý děn po ' balónovém poranění je zvíře usmrceno a jeho levá karotida je vyříznuta. Tkáň je fixována formalinem, obalena parafinem a nařezána, následovalo Elastica Wangeeson barvení. Plocha průřezu vaskulární tkáně (intima a media) je měřena obrazovým analyzátorem (Luzex F. NIRECO) a poměr ploch intima/media (I/M) se považuje za stupeň hypertrofie vaskulární intimy.
Ze získaných výsledků je zřejmé, kdy je hypertrofie vaskulární intimy výrazně inhibována podáváním sloučenin podle předloženého vynálezu.
Zkouška biologického testu Typu 4
Hodnocení použitím krysího pomocného modelu artritidy
Mrtvé buňky Mycobacterium bacterium (Difco Laboratories lne.) jsou narušeny v achátové třecí misce a suspendovány v tekutém parafinu na finální koncentraci 6,6 mg/ml s následnou sterilizací vysokotlakou parou. Potom je 100 ml suspenze subkutánně vstříknuto do pravé zadní tlapky každého zvířete ze skupiny samic 8 týdnů starých krys Lewis (Charles River Japan) (6 zvířat/skupinu), aby se vyvolala pomocná artritida. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku • · · · · ·
·· r · · · • · · · · · • · · · · · • * · · · · methylcelulózy na finální koncentraci 3 mg/ml, a od chvíle právě před indukováním artritidy je suspenze orálně podávána v množství 100 ml/100 g tělesné hmotnosti jednou denně, 5 dní v týdnu. Kontrolní skupině je podáván 0,5% roztok methylcelulózy. Normální skupině není poskytnuto žádné pomocné léčení nebo podávání testované sloučeniny. Podávání testované sloučeniny pokračuje do 18. dne po ošetřování pomocnou látkou. Sedmnáctý den je sečten počet leukocytů v periferní krvi, 18. den je všechna krev shromážděna, a potom následovala pitva.
Jsou měřeny a hodnoceny změny tělesné hmotnosti v průběhu času, změna edému v zadní tlapce v průběhu času, hmotnost sleziny a brzlíku, počet leukocytů v periferní krvi, obsah hydroxyprolinu v moči, obsah glukosaminoglykanu v moči, SH koncentrace v séru, koncentrace oxidu dusnatého v séru a koncentrace mukoproteinu v séru. Je měřen objem obou zadních tlapek použitím zařízení pro měření otoku krysích zadních nohou (TK-101, Unicom). Počet leukocytů v periferní krvi je počítán žá poůžitU áúTo’mát'ič1č_éhó'Níčěkánálovéhó čítače krevních húňěU (Sysmex K-2000, Toa Iyo Denshi Co., Ltd). Obsah hydroxyprolinu v močovině je měřen podle metody popsané v Ikeda a kol., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P.H., 36, 277 (1985), a obsah glukosaminoglykanu je měřen podle postupu popsaného v Moriyama a kol., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) a Klompakers a kol., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986). SH koncentrace v séru je měřena podle postupu popsaného v Miesel a kol., Inflamation, 17, 595 (1993), a koncentrace oxidu dusnatého je měřena podle metody Tracey a kol., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995). Koncentrace mukoproteinu je měřena použitím Aspro GK Kitu (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Inhibice stanovená v procentech u každé indikace je vypočtena podle následující rovnice:
% inhibice = {(Kontrolní skup. - skup. s podávanou sloučeninou) / (kontrolní skup. - normální skup.)} x 100
Z výsledků získaných při těchto testech je zřejmé, kdy sloučenina podle vynálezu inhibuje výskyt pomocné artritidy.
Zkouška biologického testu Typu 5
Účinek na model mezangiálníproliferativní glomerulonefritidy
Anti-krysí Thy-1.1 monoklonální protilátka OX-7 (Sedaren) je podávána samcům Wister-Kyoto krys (Charles River Japan, 160 g, 6 zvířat/skupinu) v množství 1,0 mg/kg intravenózním podáváním ocasní žilou. Testovaná sloučenina je suspendována v 0,5% roztoku methyleelulózy a získaná suspenze je podávána každé z krys dvakrát denně po dobu 7 dní se zahájením den před podáním OX-7. Sedmý den po podání OX-7, když se stává růst mezangiálních buněk a hypertrofie extracelulární matrice markantní, je levá ledvina každé kryse vyříznuta, fixována 20% pufrovaným formalinem po 6 hodin a obalena v parafinu, následně nařezána. Získané plátky jsou podrobeny barvení imunní tkáně použitím protilátky PC 10 (DAKO) vůči intracelulárnímu antigenu proliferativních buněk. Po komparativním zb arvení barvicím 'roztokem Methyl Green použití m diaminobenzidinu jako vy vij eče barvy jsou parafinové kousky uzavřeny. Polovina z glomerulů v části ledviny je zkoumána a je vypočten počet buněk v jednom glomerulu, které jsou pozitivní k intracelulárnímu antigenu proliferativních buněk. Test platnosti diference se provádí Wilcoxonovým testem.
Z těchto výsledků je zřejmé, kdy sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují zmírňující účinek na mezangiální proliferativní glomerulonefritidu.
Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být podávány jako takové, ale obvykle se dává přednost podávat je ve formě farmaceutických prostředků, které jsou používány pro zvířata a lidi.
Přednost se dává využití cesty podání, která je pro léčení nej efektivnější. Například se podávání provádí orálně nebo neorálně, a to intrarektálním, intraorálním, subkutánním, intramuskulárním nebo intravenosním podáváním.
Příklady forem pro podání jsou kapsle, tablety, granule, prášky, sirupy, emulze, čípky a injekce.
·· ·· ·· ·· ····
Kapalné prostředky, jako emulze a sirupy, které jsou vhodné pro orální podávání, mohou být připraveny použitím vody, cukrů jako je sacharóza, sorbitol a fruktóza, glykolů jako je polyethylenglykol a propylenglykol, olejů jako je sezamový olej, olivový olej a olej ze sojových bohů, konzervačních prostředků jako benzoáty, ochucovadel, jako je jahodová příchuť a peprmint a podobné.
Kapsle, tablety , prášky a granul mohou být připraveny použitím excipientů jako je laktózy, glukóza, sacharóza a mannitol, dezintegračních látek, jako je škrob a alginát sodný, mazadel jako je stearát hořečnatý a talek, poj i v, jako je polyvinylalkohol, hydroxypropylcelulóza a želatina, surfaktantů, jako jsou estery mastných kyselin, plastifikátorů jako je glycerin atd.
Prostředky vhodné pro neorální podávání zahrnují výhodně stabilizovaný vodný přípravek, obsahující aktivní sloučeninu, která je isotonická s krví příjemce. Například injekce se připravuj í za použití hosice, který obsahuje “solný roztok a glukózový roztok.
Prostředky pro topickou aplikaci jsou připraveny rozpuštění nebo suspendováním aktivní sloučeniny v jednom nebo více druzích rozpouštědel jako je minerální ólej, petrolether, vícesytný alkohol, nebo jiných základů pro topická léčiva.
Prostředky pro intestinální podávání jsou připraveny použitím běžných nosičů jako je kakaové máslo, ztužený tuk a ztužené tuky karbocyklických kyselin, a jsou vytvořeny j ako čípky.
Prostředky pro ne-orální podání mohou být dále formulovány tak, aby obsahovaly jeden nebo více druhů ditiv zvolených z glykolů, olejů, ochucovadel, konzervačních prostředků (včetně antioxidantů), excipientů, dezintegračních látek, mazadel, pojiv, povrchově aktivních látek a plastifikátorů, které se používají pro přípravu prostředků pro orální podávání.
Účinná dávka rozpis podávání se pro každou sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl bude měnit v závislosti na cestě podání, věku pacienta a jeho tělesné hmotnosti, a typu nebo závažnosti léčené choroby. Nicméně obecně se předpokládá podávání sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli v dávce 0,01 - 1000 mg/dospělého/den, přednostně 5-500 mg/dospělého/den, v jedné nebo několika dávkách.
Všechny sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být okamžitě aplikovány u savců při léčení nemocí závislých na kináze jako kinázových inhibitorů, konkrétně nemocí vztahujících se k tyrozinkináze. Specificky výhodné jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 v rozmezí 10 nM - 10 μΜ. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 v rozmezí lOnM až 1 μΜ. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, které mají hodnotu IC50 menší než 1 μΜ.
Mohou být vybrány konkrétní sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají schopnost specificky inhibovat jeden ze tří typů proteinkináz (například kinázu, která fosforyluje tyrozin, kinázu, která fosforyluje tyrozin a threonin, a kinázu, která fosforyluje threonin). Choroby související s tyrozikinázou zahrnují hyperproliferativní malfunkci, která je způsobena nebo podporována abnormální tyrozinkinázovou aktivitou. Jejich příkladem jsou psoriáza, pulmonární fibróza, glomerulonefritida, rakovina, ateroskleróza a anti-angiopoéza (například růst tumoru a diabetická retinopatie). Současná znalost o vztahu mezi jinými třídami kináz a konkrétními nemocemi je nedostatečná. Nicméně sloučeniny mající specifickou PTKinhibiční aktivitu mají užitečný léčebný účinek. Další třídy kináz jsou rozpoznány stejným způsobem. Quercetin, genistein a staurosporin, které jsou všechny PTKinhibitory, inhibují mnoho druhů proteinkináz spolu s tyrozinkinázou. Nicméně výsledkem nedostatku jejich specifičnosti je jejich vysoká cytotoxicita.
Z pohledu výše uvedeného popisu lze předpokládat, že odborník v dané oblasti techniky může vynález uskutečnit. Příklady uvedené výše nejsou omezující a odborník na jejich základě snadno nalezne další obměny a variace vynálezu bez vybočení ze základního konceptu. Tyto obměny a variace jsou rovněž zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Ačkoliv byl předložený vynález popsán detailně za účelem jasného pochopení, je pro odborníka z dané oblasti zřejmé, že mohou být připraveny různé modifikace a ekvivalenty bez vybočení z předmětu a rozsahu vynálezu. Mělo by být zřejmé, že uvedená diskuse a příklady pouze předkládají podrobný popis konkrétních výhodných provedení. Všechny patenty, články z časopisů a jiné dokumenty, diskutované nebo citované výše, jsou zda jako celky začleněné jako odkazy.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Heterocyklická sloučenina obsahujících dusík vzorce;R1 kdeR1 je člen vybraný ze skupiny sestávající z:-CN, -X, -CX3, -R5, -CO2R5, -C(O)R5, -SO2R5, -O-Ci.8alkylu, který je s řetězcem přímým nebo větveným, -O-fenylu, -O-naftylu, -O-indolylu a -O-isochinolinylu;X je halogen;R5 je vodík nebo Ci.8alkyl, který je s řetězcem přímým nebo větveným;R2 a R4 jsou každý nezávisle člen vybraný ze skupiny sestávající z:-0-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2j -O-CH2-C^CH, -O(CH2)n-SO2-Rs,-O-CH2-CH(R6)CH2-R3 a -O^CH^-R3;R6 je -OH, -X nebo Ci.8alkyl, který je s řetězcem přímým nebo větveným;n je 2 nebo 3;R3 je člen vybraný ze skupiny sestávající z:-OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2j -NH(CH2-fenyl), -NH(-fenyl), -CN ·«··· · · · · · * ·Υλ a všechny její farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z CN,O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, -O-t.butylu, -O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy, a jejich poziční isomery a homology, a všechny její farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty takových sloučenin.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R2 a R3 4 jsou odlišné a jeden z R2 a R4 je -O-CH3, a všechny farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty takových sloučenin.• · ··· · t · « • · · ·* «· ·'· ·· kdeR1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,-O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; ajejich pozičních isomerů a homologů, a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.5. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec I(c) nebo vzorce I(d) uvedené dále:Vzorec I(c) Vzorec I(d) kdeR1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,-O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; ajejich pozičních isomerů a homologů, a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.5. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec I(e) nebo vzorec I(f) uvedené dále:kdeR1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu,-O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; a jejich pozičních isomerů a homologů, a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty á proléčivé deriváty.7. Sloučenina podle nároku 1 mající vzorec I(g) nebo vzorec i(h) uvedené dále:Vzorec I(g) Vzorec I(h) kde n je 2 nebo 3;R1 je člen zvolený ze skupiny sestávající z:-CN, -O-methylu, -O-ethylu, -O-propylu, -O-isopropylu, -O-butylu, O-t.butylu, -O-isoamylu, 1-naftyloxy, 2-naftyloxy, 4-indolyloxy, 5-indolyloxy, 5-isochinolyloxy; a jejich pozičních isomerů a homologů, □R je člen zvolený za skupiny sestávající z :-OH, -O-CH3, -O-CH2-CH3, -NH2, -N(-CH3)2, -NH(CH2-fenyl), -NH(-fenyl), -CN a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.8.....Sloučenina-podle nároku-l -zv-olená-ze- skupiny sestávající z: . ......... . .N-(44ndol-5-yloxyphenyl){4-l6-methoxy-7-(2-rnethoxyetnoxy)qiiinazolin-4-yl]piperazinyI}carboxamidéN-(44ndol-4-yIoxyphenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yI]piperazinyl}carboxamide ·· {4-[6-methpxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-naphthyloxyphenyl)carboxamide {4-(6-methOxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yt]piperazinyl}-N-(4-(2-naphthyIoxy)phenyl)carboxamideN-(4-(5-iso.quinolyIbxy)phenyl){4-{6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide {4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-y.l]piperazinyl}-N-(4-phenoxyphenyl)carboxamide • · 99 ·· ·»·*··,X · η · · · · « 0 * φ · • ··* '· · · · · 0 0 · * • · ·· ·· · » · · ··· ·« ·* «« φ· ·» {4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quihazolin-4-yl]piperazinyl}-N-|4-(methy1ethoxy)phenyl]carboxamideN-(4-cyanophenyl){4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxannide {4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methy)ethoxy)phenyl]carboxamideN-(4-cyanophenylX4-[6-methoxy-7-(2-piperidylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazÍnyl}carboxamíde
• 1· 9 9 • ·· * · · • • O 9 * 9 • . ··· '· · • 9 • ·· W • • · • O 9 • · 9' 9 • · · 9, 99 9,9 09 {4-[6-methoxy-7-(3-piperidylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinylRN-[4-(methylethoxy)phenyl]earboxamide • {4-[6-methoxy-7-{3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yI]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)phenyI]carboxamideN-(4-cyanophenylX4-[6’methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamide {4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidÍnyIpropoxy)quinazoIin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(niethylethoxy)phenyl]carboxannide í-9 9 9 9 • . ·* »· Φ 'Φ9 « ’· « ,Φ-Χ • · »·» ·<N-(4^cyanophenyí){4-[6-meťhoxy-7-(2-(1,2,3,44etraazol-2-yl)ethoxy)quinazolin-4-y1]pÍperazínyl}carboxamideN-(4-cyanophenyl){4-[6-methoxy-7-(2-(1,2,3l4-tetraazolyl)ethoxy)quinazolin-4-yl]pÍperazinyl}carboxamide {4-[6-methoxy-7-(2-(1,2l3,4-tetraazoIyl)ethoxy)quinazolin-4-yI]piperazÍnyl}-N-Í4-(methylethoxy)phenyllcarboxamide {4-[6^melhoxy-7-(2-(1,2,3,4-tetraazol-2-yl)ethoxy)quinazolin-4-yl]píperazÍnyl}-N-[4-(methyíethoxy)phenyl]carboxamide γν·ί 'Μ*5• · ·· ·· ··· • ·· ♦ · • • • '«·· i • • • · « · • · * • • • · · · ,·· .·< ·· • 4 ·· (4-{7-[3-(4,4-difluoropiperidyl)propoxy]-6-methoxyquina2olin-4-yl}piperaziny!5N-[4-(methyletho>cy)phenyl]carboxamide {4-[6-methoxy-7-(3-piperazinylpropoxy)quinazbIin-4-yl]piperazinyl}-N-[4-(methylethoxy)phenyi]carboxamideN-(4-cyanophenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4-tnethylpiperazinyI)propoxy]quinazolin-4-yl)píperazinyl)carboxamideN-(4-cyanophenylX4-[6-methoxy-7-(3-(1,4-thiazaperhydroin-4-yl)propoxy)quinazolin-4-yllpiperazinyl}carboxamide (4-(7-(3-(1,1-dioxo(1,4-thiazaperhydroin-4-yl)jpropoxy]-6-rnethoxyquinazolin-4-yl}piperazinyl)N-(4-cyanophenyl)carboxamide ·' Ύί i··· .ON-(4-cyanophenyl)[4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-y!)piperazinyl]carboxamide [4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-y|)piperazinyl]-N-[4-(methyIethoxy)phenyl] carboxamide [4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazinyl]-N-(4-naphthyIoxyphenyljcarboxamiideL'i , ♦ . ·φ , , φφ. φφ φ φ φ φ φφ φ φφφ .,ίφ φ φ .φ 9 • · · · φ , φ ·· ·» φφ [4-(7-ethoxy-6-m ethoxyquinazolÍn-4-yl)piperazinyl]-N-(4-indol-4-yloxyphenyl) carboxamideI4’(7-ethoxy-6-methoxyqumazolin-4-yl)piperazínyl]-N-(4-phenQxyphenyl) carboxamideN-(4-cyanopheny|)[4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin-4-yl) piperazinyl]carboxamide [4-(6-methoxy-7-prop-2-enyloxyquinazotin-4-yI)piperazinyl]·’N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide ♦ · · • · ·· [4-(6-m ethoxy-7-próp-2-enyloxyquinazolin-4-yl)piperazinyTJN ’(4-naphthyloxyphenyl)carboxam ide // v //N-(4-indol-4-yloxyphenyl)[4-(6-m ethoxy-7-prop-2-enyloxyquinazolin4-yl)piPe''azinyllcarboxam ide [4-(6-m ethoxy-7-prop-2-enyloxyquinázolin-4-yl)piperazinyí] -N-(4-phenoxyphenyl)carboxam ideN-(4-cyanophenyl)[4-(6-m ethoxy-7-prop-2-ynylóxyquinazolin-4-yl) piperaziny[]carboxam ideCN [4-(6-m ethoxy-7-prop-2-ynyloxyquinazplin-4-yl)piperazinyl]-N -[4-(m ethylethoxy) phenyl]carbo xam ide * ♦ <• φ « · φφ • · « • .· « ► · · • φ φφφφ » · φ » φ φ »· · φ » ,φ · · 'φφ [4-(6-m ethoxy-7-prop-2-ynyloxyquÍnažolin-4-yt)piperazinyi]N-(4-naphthyloxyphenyl)carboxam ideN-{4-indol-4-yloxyphenyl)[4-(6-m ethoxy-7-prop-2-ynyloxy qúinazoíin-4-yI)piperaziny(]carbóxam ide [4-(6-m ethoxy-7-prop-2-ynyloxyquinazolin-4.-yl)piperazinyl]-N -(4-phenoxyphenyl)carboxam ideO (4-{6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperažinyl)N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide - 4 .44' 44 4 444 4 4 4 '4 4 4 • 44 4 4 4« '4 444 · 4 4 4 e • 4 4 4 4 44 4« 144 ««. -4444 «44 4 * 4 4 ·) • · ·14 4 · 44 4 · « • 4 ·« (4-{6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperidyI)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyl)-N-[4-(methylethoxy)phenyl]cait>oxamÍdeN-(4-cyanophenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(2-methylpiperidyl)propoxy]quinazolin-4-yl}piperazinyl)carboxamideN-(4-cyanophenyl)(4-{6-methoxy-7-[3-(4-methy[piperidyl)propoxy]quinazotin-4-yI}piperazinyl)carboxamide {4-[7-(2-hydroxy-3-piperidylpropoxy)-6-methoxyquínazolin-4-yl]piperazinyl}N-[4-(methýlethoxy)phenyl]carboxamide
4 91 • <' 4 ♦ * 4 * 4 4 4 • 4 « 4 * 4 4 • 4 » · »4 • 4 4 4 4 14 4 4 4t 4 • • 4 4 4 •4 4 44 <· 44 '· « 44 '4 4 {4-[7-(2-fIuoro-3-piperidylpropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]piperazinyl}N-[4-(methylethoxy)phenyl]cart>oxamide [4-(6-methoxy-7T3-[(2-methylpropyl)sulfonyl]propoxy}quinazolin-4-yl)piperazinyl]- (4-{6-methoxy-7-[3-(propylsulfonyl)propoxyJquinazolin-4-yl}piperazinyl)-N-[4-(methylethoxy)phenyl]carboxamide ,0.methyl 4-({4-[6-methoxy-7-(3-pýrrolidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyÍ}carbonylamino)benzoate• ·· «· ** · « « * • · * · • '· M • « * * * · » · • i .·. * • · *·· IQ* ·;·** * ' N-(4-acetylphenyIK4-[6-methoxy-7-(3-pyrroiidinylprapoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyI}carboxamlde —N-(4-bromophenylX4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinyípropoxy)quinazolih-4-yl]piperazinýl}carboxamide·, {4-[6-rnethaxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quinazolin-4~yI]píperazinyl}-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]carboxamide9 99, 99 99 99 9999 «r · * 9 9 9 9 9 « 9 • . '··» '9 • 9 9 9 [9 9 9 9 9 · «4« 9 · ·* 9 99 9 9 i 99 • · {4-(6-methoxy-7-(3-pyn-olidinylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}-N-(4-methylphenyl)carboxamide *{4-[6-methoxy-7-(3-pynOlidinylpropoxy)quinazoIin-4-y(]piperazinyl}-N-[4-(methylsu!fonyl)phenyl]carboxamídeN-(4-fluorophenyl){4-[6-methoxy-7-(3-pynrolidinyIpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamíde4-({4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidinylpropoxy)quínazolÍn-4-yl]pÍperazinyl}carbonylamino)benzoic acíd a všechny jejich farmaceuticky přijatelné isomery, soli, hydráty, solváty a proléčivé deriváty.• ··00 0 ·0 0 0 • 000 « • ·000 00 ·· ·<• 0 0 0 • · 00 • · · 0 • · · 0 ·· 000000 • · • 0 • 00 0 00 0 - 9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství heterocyklické sloučeniny obsahující dusík podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
- 10. Způsob inhibování fosforylace PDGF receptoru u pacienta, zahrnující krok podání pacientovi prostředku podle nároku 9.
- 11. Způsob inhibování abnormálního buněčného růstu a buněčného bloudění u pacienta a tím prevence nebo léčení chorob s buněčnou proliferaci, zahrnující krok podání pacientovi prostředku podle nároku 9.
- 12. Způsob podle nároku 11, kde uvedená choroba s buněčnou proliferaci je vybrána ze.skupiny sestávající z arterosklerózy, vaskulárni reobstrukce, restenózy, rakoviny a glomerulosklerózy............... .........
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22612200P | 2000-08-18 | 2000-08-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003765A3 true CZ2003765A3 (cs) | 2004-08-18 |
CZ304061B6 CZ304061B6 (cs) | 2013-09-11 |
Family
ID=22847639
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20030765A CZ304061B6 (cs) | 2000-08-18 | 2001-08-17 | Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6982266B2 (cs) |
EP (3) | EP1964839A3 (cs) |
JP (1) | JP5073147B2 (cs) |
KR (1) | KR100831116B1 (cs) |
CN (1) | CN100358890C (cs) |
AT (1) | ATE402169T1 (cs) |
AU (1) | AU8544901A (cs) |
BR (1) | BR0113356A (cs) |
CA (1) | CA2426440C (cs) |
CY (1) | CY1110460T1 (cs) |
CZ (1) | CZ304061B6 (cs) |
DE (1) | DE60134990D1 (cs) |
DK (1) | DK1315715T3 (cs) |
EA (1) | EA005809B1 (cs) |
ES (1) | ES2311023T3 (cs) |
HK (1) | HK1057206A1 (cs) |
HU (1) | HU228668B1 (cs) |
IL (2) | IL154514A0 (cs) |
MX (1) | MXPA03001359A (cs) |
NO (1) | NO323782B1 (cs) |
NZ (1) | NZ524461A (cs) |
PT (1) | PT1315715E (cs) |
SI (1) | SI1315715T1 (cs) |
WO (1) | WO2002016351A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200301510B (cs) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2426440C (en) * | 2000-08-18 | 2011-03-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
WO2002016361A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Cor Therapeutics, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
DE60143204D1 (de) | 2000-08-18 | 2010-11-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer |
AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
WO2002072578A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
KR100965519B1 (ko) | 2001-12-27 | 2010-06-23 | 세라밴스 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체 |
AU2003256922A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor |
JP4588447B2 (ja) | 2002-08-09 | 2010-12-01 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 過剰増殖および関連疾患に関連するオンコキナーゼ融合ポリペプチド、これをコードする核酸、ならびにこれを検出する方法および同定する方法 |
EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
CN101189239A (zh) * | 2005-04-28 | 2008-05-28 | 休普基因公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
JP2009502804A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-29 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの新規な結晶形 |
AU2007221049A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
UA95641C2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-08-25 | Эррей Биофарма Инк. | Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
US8198266B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-06-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Use of an EGFR antagonist for the treatment of glomerolonephritis |
JP5250901B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2013-07-31 | 学校法人慶應義塾 | アニリノキナゾリン系化合物及びその用途 |
JP2010523712A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | スーパージェン, インコーポレイテッド | 癌または過剰増殖の治療に有用なaxlキナーゼ阻害剤 |
US20100273808A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-10-28 | Millennium Pharmaceticals, Inc. | Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
CN102942529B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-06-24 | 贵州大学 | 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
CN103288760B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-02-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡奈替尼的制备方法 |
WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
JP6789239B2 (ja) | 2015-04-15 | 2020-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Krasの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
EP3356351A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
EA038635B9 (ru) | 2015-11-16 | 2021-10-26 | Араксис Фарма Ллк | 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
CN106083715A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 谢阳 | 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用 |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
JP2019529484A (ja) | 2016-09-29 | 2019-10-17 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Kras g12c変異体タンパク質の阻害剤 |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
WO2018140600A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
CA3096984A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
CN108570039B (zh) * | 2018-04-25 | 2022-09-23 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用 |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
CN115108999B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-11-03 | 暨南大学 | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 |
CN111773440A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-10-16 | 南京大学 | 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料 |
IL312506A (en) | 2021-11-08 | 2024-07-01 | Progentos Therapeutics Inc | Platelet-based alpha inhibitors and their uses |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
TW225528B (cs) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
ATE480521T1 (de) | 1996-10-01 | 2010-09-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen |
US6423716B1 (en) * | 1998-03-31 | 2002-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
AU2001293207A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
WO2002016361A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Cor Therapeutics, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
CA2426440C (en) * | 2000-08-18 | 2011-03-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
DE60143204D1 (de) | 2000-08-18 | 2010-11-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer |
WO2002072578A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
AU2002350105A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
-
2001
- 2001-08-17 CA CA2426440A patent/CA2426440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 MX MXPA03001359A patent/MXPA03001359A/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 EP EP08075237A patent/EP1964839A3/en not_active Ceased
- 2001-08-17 CN CNB018173527A patent/CN100358890C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 AT AT01964612T patent/ATE402169T1/de active
- 2001-08-17 BR BR0113356-0A patent/BR0113356A/pt active Search and Examination
- 2001-08-17 PT PT01964612T patent/PT1315715E/pt unknown
- 2001-08-17 NZ NZ52446101A patent/NZ524461A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CZ CZ20030765A patent/CZ304061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 HU HU0302615A patent/HU228668B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 DE DE60134990T patent/DE60134990D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 KR KR1020037002381A patent/KR100831116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 US US10/344,736 patent/US6982266B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 EP EP10182322A patent/EP2277877A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-17 AU AU8544901A patent/AU8544901A/xx active Pending
- 2001-08-17 ES ES01964612T patent/ES2311023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 EP EP01964612A patent/EP1315715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 IL IL15451401A patent/IL154514A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-17 WO PCT/US2001/041752 patent/WO2002016351A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-17 SI SI200130872T patent/SI1315715T1/sl unknown
- 2001-08-17 EA EA200300265A patent/EA005809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 JP JP2002521452A patent/JP5073147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 DK DK01964612T patent/DK1315715T3/da active
-
2003
- 2003-02-17 NO NO20030747A patent/NO323782B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-18 IL IL154514A patent/IL154514A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301510A patent/ZA200301510B/en unknown
- 2003-11-28 HK HK03108720A patent/HK1057206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 US US11/210,028 patent/US7560461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-21 CY CY20081101177T patent/CY1110460T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-22 US US12/471,280 patent/US8324205B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-02 US US13/667,489 patent/US20130274252A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-09 US US14/327,312 patent/US20150133439A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2003765A3 (cs) | Deriváty chinazolinu jako inhibitory kinázy | |
US20060063770A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
IL179532A (en) | Derivatives of quinazolinone, pharmacological preparations that contain them and their use in the preparation of drugs for the treatment of pain or gastrointestinal disorder | |
US8022071B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
EP1309567A2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
JP2004513126A (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
AU2001285449B8 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
AU2001285449A1 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150817 |