KR20180005178A - 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 - Google Patents

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KR20180005178A
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리안셍 리
준 펭
윤 올리버 롱
유안 리우
타오 우
핑다 렌
이 리우
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아락세스 파마 엘엘씨
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Abstract

G12C 변이 KRAS 단백질의 억제제로서 활성을 갖는 화합물에 관한 것으로서,
상기 화합물은 하기 구조식 (I), (II) 또는 (III) 중 하나; 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭을 가진다:
Figure pct00341
;
Figure pct00342
또는
Figure pct00343

여기에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, B, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, x, y, X 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화합물의 제조 및 사용과 관련된 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암과 같은 질병의 치료를 위한 G12C 변이 KRAS 단백질의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다.

Description

치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
본 발명은 일반적으로 신규 화합물 및 이의 제조 방법 및, 암 치료를 위한 치료제 또는 예방제로서의 용도에 관한 것이다.
RAS는 원형질막과 관련이 있고 GDP 또는 GTP에 결합하는 189개의 아미노산(21 kDa 분자 질량)의 밀접하게 관련된 단량체 구형 단백질 군을 나타낸다. RAS는 분자 스위치 역할을 한다. RAS에 결합 GDP가 함유되어 있으면, RAS가 휴식 중이거나 오프 위치에 있고, "비활성" 상태이다. 특정 성장 촉진 자극에 대한 세포의 노출에 반응하여, RAS는 결합 GDP를 GTP와 교환하도록 유도된다. GTP가 결합되면, RAS는 "온으로 스위칭되며", 다른 단백질(그의 "다운스트림 표적")과 상호작용하고 활성화할 수 있다. RAS 단백질 자체는 GTP를 가수분해하여 GDP로 되돌리는 고유 능력이 매우 낮아서 스스로를 오프 상태로 전환시킨다. RAS를 오프로 스위칭하는데는, RAS와 상호작용하여, GTP에서 GDP로의 전환을 크게 촉진시키는 GTP아제-활성화 단백질(GAPs)이라고 하는 외인성 단백질이 필요하다. GAP와 상호작용하거나, GTP를 GDP로 다시 전환시키는 능력에 영향을 미치는 RAS의 임의의 돌연변이는 단백질의 활성화를 연장시켜, 결과적으로 성장과 분열을 계속한다는 세포에 대한 신호를 연장시킨다. 이러한 신호는 세포 성장과 분열을 일으키므로, 과활성 RAS 신호 전달은 궁극적으로 암을 유발할 수 있다.
구조적으로, RAS 단백질은 RAS의 효소적 활성, 즉 구아닌 뉴클레오티드 결합 및 가수분해(GTP아제 반응)를 담당하는 G 도메인을 함유한다. 또한 CAAX 박스로 알려진 C-말단 연장을 함유하며, 이는 번역 후 변형이 가능하며, 단백질을 막으로 표적화하는 역할을 한다. G 도메인은 약 21-25 kDa 크기이며, 포스페이트 결합 루프(P-루프)를 포함한다. P-루프는 뉴클레오티드가 단백질에 결합되어있는 포켓을 나타내며, 이는 뉴클레오티드 결합 및 가수분해에 필수적인 보존된 아미노산 잔기(글리신 12, 트레오닌 26 및 리신 16)를 갖는 도메인의 경질 부분이다. G 도메인은 또한 소위 스위치(Switch) I(잔기 30-40) 및 스위치 II(잔기 60-76) 영역을 포함하는데, 둘 다 단백질의 동적인 부분이며, 이는 휴식 상태와 적재 상태 사이를 스위칭할 수 있는 능력때문에 종종 "스프링-로드(spring-loaded)" 메카니즘으로 표현된다. 주요 상호작용은 GTP의 γ-포스페이트와 함께 트레오닌-35와 글리신-60에 의해 형성된 수소 결합으로, 활성 상태에서 각각 스위치 1과 스위치 2 영역을 유지한다. GTP의 가수분해와 포스페이트의 방출 후에, 이 두 가지는 비활성 GDP 형태로 이완된다.
RAS 서브패밀리의 가장 주목할만한 구성원은 HRAS, KRAS 및 NRAS이며, 주로 여러 유형의 암에 관련되어 있다. 그러나 DIRAS1; DIRAS2; DIRAS3; ERAS; GEM; MRAS; NKIRAS1; NKIRAS2; NRAS; RALA; RALB; RAP1A; RAP1B; RAP2A; RAP2B; RAP2C; RASD1; RASD2; RASL10A; RASL10B; RASL11A; RASL11B; RASL12; REM1; REM2; RERG; RERGL; RRAD; RRAS 및 RRAS2를 포함하는 많은 다른 구성원이 있다.
RAS(HRAS, NRAS, 또는 KRAS) 유전자의 세 가지 주요 이소형(isoform) 중 하나의 돌연변이는 인간의 종양발생에서 가장 흔한 사건 중 하나이다. 모든 인간 종양의 약 30%가 RAS 유전자에 약간의 돌연변이를 가지고 있는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, KRAS 돌연변이는 종양의 25-30%에서 검출된다. 이에 비해 NRAS 및 HRAS 패밀리 구성원에서 발생하는 종양유전자 돌연변이 비율은 훨씬 낮다(각각 8% 및 3%). 가장 흔한 KRAS 돌연변이는 P-루프의 잔기 G12 및 G13과 잔기 Q61에서 발견된다.
G12C는 KRAS 유전자의 빈번한 돌연변이이다(글리신-12에서 시스테인으로). 이 돌연변이는 암 발병의 약 13%, 폐암 발병의 약 43%, 및 MYH-연관 폴립증(가족성 대장암 증후군)의 거의 100%에서 발견되었다. 그러나 소분자로 이 유전자를 표적으로 하는 것은 하나의 도전이다.
따라서, 이 분야에서 진전이 이루어지고 있지만, 예를 들어, KRAS, HRAS 또는 NRAS의 억제에 의해 암 치료를 위한 개선된 화합물 및 방법이 당 업계에 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 추가의 관련 이점을 제공한다.
요컨대, 본 발명은 G12C 변이 KRAS, HRAS 및/또는 NRAS 단백질을 조절할 수 있는, 화합물을 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 호변체 및 프로드럭을 포함하여 제공한다. 일부 예에서, 화합물은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자체로서 작용한다. 암과 같은 다양한 질병 또는 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법이 또한 제공된다.
일 구현예에서,하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00001
상기 구조식 (I)에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, X 및 E는 본원에 정의한 바와 같다. 구조식 (I)의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 또한 다양한 다른 구현예에서 제공된다.
다른 구현예에서, 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00002
상기 구조식 (II)에서, R1, R2a, R2b, R2c, A, L1, L2 및 E는 본원에서 정의된 바와 같다. 구조식 (II)의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 또한 다양한 다른 구현예에서 제공된다.
그외의 다른 구현예에서, 구조식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭이 제공된다:
Figure pct00003
상기 구조식 (III)에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, A, B, G1, G2, L1, L2, x, y 및 E는 본원에서 정의된 바와 같다. 구조식 (II)의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 또한 다양한 다른 구현예에서 제공된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 중 임의의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 그것을 필요로하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
또다른 제공된 방법은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 활성을 조절하기 위한 방법을 포함하며, 이 방법은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질을 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 중 임의의 하나와 반응시키는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 세포 집단의 증식을 억제하기 위한 방법으로서, 세포 집단을 구조식 (I)의 화합물 중 임의의 하나와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 또한 제공된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 이를 필요로하는 대상에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
상기 대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는지 여부를 측정하는 단계; 및
대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는 것으로 결정되면, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 임의의 하나 이상의 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 표지된 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이체를 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 반응시켜서, 표지된 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 단백질을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 이하의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다.
도면에서, 동일한 참조 번호는 유사한 요소를 식별한다. 도면에서 요소의 크기 및 상대적인 위치는 반드시 일정한 비율로 도시되는 것은 아니며, 이들 요소 중 일부는 임의로 확대되어 도면의 가독성을 개선시킨다. 또한, 도시된 요소의 특정 형상은 특정 요소의 실제 형상에 관한 어떠한 정보도 전달하려는 것이 아니며, 오로지 도면에서 용이하게 인식하기 위해 선택되었다.
도 1은 RAS의 효소 활성을 나타낸다.
도 2는 RAS에 대한 신호 전달 경로를 도시한다.
도 3은 일부 공통적인 종양 유전자, 이들 각각의 종양 유형 및 누적 돌연변이 빈도(모든 종양)를 나타낸다.
다음의 설명에서, 본 발명의 다양한 구현예들의 완전한 이해를 제공하기 위해 특정의 특정 세부사항들이 설명된다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 세부사항들없이 실시될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서 및 청구 범위에 걸쳐 문맥상 달리 요구하지 않는 한, "포함한다"라는 단어 및 그의 변형예, 예컨대 "포함하는" 및 "포함한"은 개방적이고 포괄적인 의미로, 즉 "포함하지만, 이에 제한되지 않는다"로 간주된다.
본 명세서에서 "일 구현예" 또는 "구현예"는 본 구현예와 관련하여 기술된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 구현예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "일 구현예에서" 또는 "구현예에서"라는 문구가 반드시 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 명세서 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태(a, an 및 the)는 문맥상 다르게 지시하지 않는 한 복수 인용을 포함한다.
"아미디닐"은 -(C=NRa)NRbRc의 형태의 라디칼을 지칭하며, 여기에서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"아미닐설폰"은 -S(O)2NH2 라디칼을 지칭한다.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"구아니디닐"은 -NRd(C=NRa)NRbRc의 형태의 라디칼을 지칭하며, 여기에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-C12 알킬), 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬)를 갖는, 포화 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유함)이며, 단일 결합에 의해 분자의 잔기에 부착되는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실, 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 알킬은 알케닐(하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합) 및 알키닐(하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 에티닐 등)을 포함한다. "아미디닐알킬"은 하나 이상의 아미디닐 치환기를 포함하는 알킬기를 지칭한다. "구아니디닐알킬"은 하나 이상의 구아니디닐 치환기를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 알킬, 아미디닐알킬 및/또는 구아니디닐알킬기는 임의로 치환된다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 포화 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중결합을 함유하는)이고, 1 내지 12개의 탄소원자들을 갖는, 탄소 및 수소만으로 구성된 라디칼 기에 분자의 잔기 부분을 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등이다. 알킬렌 사슬은 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 잔기 부분에 부착되고, 단일 또는 이중 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 잔기 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환된다.
"알킬시클로알킬"은 구조식 -RbRd의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Rb는 본원에서 정의된 시클로알킬이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬시클로알킬기는 임의로 치환된다.
"알콕시"는 구조식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼이다. "아미디닐알킬옥시"는 알킬기 상에 하나 이상의 아미디닐 치환기를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. "구아니디닐알킬옥시"는 알킬기 상에 하나 이상의 구아니디닐 치환기를 포함하는 알콕시기를 나타낸다. "알킬카르보닐아미닐알킬옥시"는 알킬기 상에 하나 이상의 알킬카르보닐아미닐 치환기를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. "헤테로사이클일알킬옥시"는 알킬기 상에 하나 이상의 헤테로사이클일 치환기를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. "헤테로아릴알킬옥시"는 알킬기 상에 하나 이상의 헤테로아릴 치환기를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. "아미닐알킬옥시"는 -NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임) 형태의 하나 이상의 치환기를 알킬기 상에 포함하는 알콕시기를 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알콕시, 아미디닐알킬옥시, 구아니디닐알킬옥시, 알킬카르보닐아미닐, 헤테로사이클일알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시 및/또는 아미닐알킬옥시 기는 임의로 치환된다.
"알콕시알킬"은 구조식 -RbORa(여기에서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 알콕시알킬기는 임의로 치환된다.
"알콕시카르보닐"은 구조식 -C(=O)ORa(여기에서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 알콕시카르보닐기는 임의로 치환된다.
"아릴옥시"는 구조식 -ORa(여기에서, Ra가 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아릴옥시기는 임의로 치환된다.
"알킬아미닐"은 구조식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. "할로알킬아미닐" 기는 알킬기 상에 하나 이상의 할로 치환기를 포함하는 알킬아미닐기이다. "히드록실알킬아미닐" 기는 알킬기 상에 하나 이상의 히드록실 치환기를 포함하는 알킬아미닐기이다. "아미디닐알킬아미닐" 기는 알킬기 상에 하나 이상의 아미디닐 치환기를 포함하는 알킬아미닐기이다. "구아니디닐알킬아미닐"기는 알킬기 상에 하나 이상의 구아니디닐 치환기를 포함하는 알킬아미닐기이다. 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬아미닐, 할로알킬아미닐, 히드록실알킬아미닐, 아미디닐알킬아미닐 및/또는 구아니디닐알킬아미닐기는 임의로 치환된다.
"아미닐알킬"은 하나 이상의 아미닐 치환기(-NRaRb, 여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 아미닐 치환기는 3차, 2차 또는 1차 탄소 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미닐알킬에서, Ra 및 Rb는 둘 다 H이다. 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 아미닐알킬기는 임의로 치환된다.
"아미닐알킬아미닐"은 구조식 -NRaRb(여기에서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 아미닐알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 아미닐알킬아미닐기는 임의로 치환된다.
"아미닐알콕시"는 구조식 -ORaNH2(여기에서, Ra가 알킬렌임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아미닐알콕시기는 임의로 치환된다.
"알킬아미닐알콕시"는 구조식 -ORaNRbRc(여기에서, Ra가 알킬렌이고, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 단 Rb 또는 Rc 중 하나가 C1-C6 알킬인 경우에 한함)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬아미닐알콕시 기는 임의로 치환된다.
"알킬카르보닐아미닐"은 구조식 -NH(C=O)Ra(여기에서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 알킬카르보닐아미닐기는 임의로 치환된다. 알케닐카르보닐아미닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알킬카르보닐아미닐이다. 알케닐카르보닐아미닐기는 임의로 치환된다.
"알킬카르보닐아미닐알콕시"는 구조식 -ORbNH(C=O)Ra(여기에서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼이고, Rb는 알킬렌임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 알킬카르보닐아미닐알콕시기는 임의로 치환된다.
"알킬아미닐알킬"은 하나 이상의 알킬아미닐 치환기를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알킬아미닐 치환기는 3차, 2차 또는 1차 탄소 상에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬아미닐알킬기는 임의로 치환된다.
"아미닐카르보닐"은 구조식 -C(=O)RaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아미닐카르보닐기는 임의로 치환된다.
"알킬아미닐카르보닐"은 구조식 -C(=O)NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, 단 Ra 또는 Rb 중 하나 이상은 알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 알킬아미닐카르보닐기는 임의로 치환된다.
"아미닐카르보닐알킬"은 구조식 -RcC(=O)NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, Rc는 알킬렌임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아미닐카르보닐알킬기는 임의로 치환된다.
"아미닐카르보닐시클로알킬알킬"은 구조식 -RcC(=O)NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고, Rc는 시클로알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 아미닐카르보닐시클로알킬기는 임의로 치환된다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 탄소환식 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 단일환, 2환, 3환 또는 4환상 고리화합물 시스템이며, 이는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴(pleiadene), 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대, "아르알킬"에서)은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬"은 구조식 -Rb-Rc(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아르알킬기는 임의로 치환된다.
"아릴알킬옥시"는 구조식 -ORb-Rc(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아릴알킬옥시기는 임의로 치환된다.
"아릴알킬아미닐"은 구조식 -N(Ra)Rb-Rc(여기에서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 아릴알킬아미닐기는 임의로 치환된다.
"카르복시알킬"은 구조식 -Rb-Rc(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 카르복실기임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 카르복시알킬기는 임의로 치환된다.
"시아노알킬"은 구조식 -Rb-Rc(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 시아노기임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 시아노알킬기는 임의로 치환된다.
"탄소환식" 또는 "탄소환"은 각각의 고리 원자가 탄소인 고리 시스템을 지칭한다.
"시클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고, 포화 또는 불포화이고, 단일 결합에 의해 분자의 잔기에 결합되는, 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 안정한 비-방향족 단일환식 또는 다환식 탄소환 라디칼을 지칭한다. 단일환 라디칼은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환식 라디칼은 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. "시클로알케닐"은 고리 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 시클로알킬이다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 시클로알킬(또는 시클로알케닐) 기는 임의로 치환된다.
"시아노시클로알킬"은 구조식 -Rb-Rc(여기에서, Rb는 시클로알킬이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 시아노기임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 시아노시클로알킬기는 임의로 치환된다.
"시클로알킬아미닐카르보닐"은 구조식 -C(=O)NRaRb(여기에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 또는 시클로알킬이고, 단 Ra 또는 Rb 중 하나 이상은 시클로알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 시클로알킬아미닐카르보닐기는 임의로 치환된다.
"시클로알킬알킬"은 구조식 -RbRd(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 시클로알킬알킬기는 임의로 치환된다.
"융합된"은 본 발명의 화합물내 존재하는 고리 구조에 융합된, 본원에 기술된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클일 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클일 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는, 존재하는 고리 구조상의 임의의 탄소원자는 질소 원자로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬라디칼, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환된다.
"할로알콕시"는 구조식 -ORa(여기에서, Ra가 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 본원에서 정의된 할로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 할로알콕시기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클일" 또는 "헤테로환식 고리"는 1 내지 12개의 고리 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 12개) 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자를 갖는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클일 라디칼은 융합, 스피로환식("스피로-헤테로사이클일") 및/또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단일환, 2환, 3환 또는 4환상 고리화합물 시스템이고; 헤테로사이클일 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화되고; 질소 원자는 임의로 4차화되며; 헤테로사이클일 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 상기 헤테로사이클일 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 포함되며, 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, "헤테로사이클일옥시"는 산소 결합(-O-)을 통해 분자의 잔기에 결합된 헤테로사이클일기를 지칭한다. "헤테로사이클일아미닐"은 질소 결합(-NRa-, 여기에서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)을 통해 분자의 잔기에 결합된 헤테로사이클일기를 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시 및/또는 헤테로사이클일아미닐기는 임의로 치환된다.
"N-헤테로사이클일"은 하나 이상의 질소를 함유하고, 상기 헤테로사이클일 라디칼이 나머지 분자에 부착되는 지점이 헤테로사이클일 라디칼의 질소 원자를 통해 있는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, N-헤테로사이클일 기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클일알킬"은 구조식 -RbRe(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼이고, 헤테로사이클일이 질소-함유 헤테로사이클일인 경우 헤테로사이클일은 질소원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착됨)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클일알킬기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클일알킬옥시"는 구조식 -ORbRe(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼이고, 헤테로사이클일이 질소-함유 헤테로사이클일인 경우 헤테로사이클일은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착됨)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클일알킬옥시 기는 임의로 치환된다.
"헤테로사이클일알킬아미닐"은 구조식 -N(Rc)RbRe(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 라디칼이고, 헤테로사이클일이 질소-함유 헤테로사이클일인 경우, 헤테로사이클일은 질소원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착되며, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로사이클일알킬옥시 기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 고리 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 고리 헤테로원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단일환, 2환, 3환 또는 4환상 고리화합물 시스템; 및 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 예로는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈인돌일, 벤조디옥솔일, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조디옥솔일, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸일, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸일, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸일, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 인다졸일, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀일, 인돌리지닐, 이속사졸일, 나프티리디닐, 옥사디아졸일, 2-옥소아제피닐, 옥사졸일, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤일, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤일, 피라졸일, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. "헤테로아릴옥시"는 산소 결합(-O-)을 통해 분자의 잔기에 결합된 헤테로아릴기를 지칭한다. "헤테로아릴아미닐"은 질소 결합을 통해 분자의 잔기에 결합된 헤테로아릴기를 지칭한다(-NRa-, 여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임). 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는한, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시 및/또는 헤테로아릴아미닐기는 임의로 치환된다.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 분자의 잔기에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통한 것이다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, N-헤테로아릴 기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 구조식 -RbRf(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알킬기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬옥시"는 구조식 -ORbRf(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로사이클일인 경우 헤테로사이클일은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착됨)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로아릴알킬옥시기는 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬아미닐"은 구조식 -NRcRbRf(여기에서, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이고, 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로사이클일인 경우 헤테로사이클일은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착되며, Rc는 H 또는 C1-C6 알킬임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 헤테로아릴알킬옥시기는 임의로 치환된다. "히드록실알킬"은 하나 이상의 히드록실 치환기를 포함하는 알킬기를 지칭한다. -OH 치환기는 1차, 2차 또는 3차 탄소 상에 존재할 수 있다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급하지 않는 한, 히드록실알킬기는 임의로 치환된다. "히드록실알킬아미닐"은 1차, 2차 또는 3차 탄소 상에 있는 하나 이상의 -OH 치환기를 포함하는 알킬아미닐기이다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 히드록실알킬아미닐기는 임의로 치환된다.
"포스페이트"는 -OP(=O)(Ra)Rb(여기에서, Ra가 OH, O- 또는 ORc이고, Rb가 OH, O-, ORc 또는 (예를 들어, 디- 또는 트리포스페이트를 형성하는) 추가의 포스페이트 기이고, 여기에서, Rc는 카운터 이온(예를 들어, Na+ 등)임) 기를 지칭한다.
"포스포알콕시"는 본원에서 정의된 바와 같이, 적어도 하나의 포스페이트기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 포스포알콕시기는 임의로 치환된다.
"티오알킬"은 구조식 -SRa(여기에서, Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 상기 기들 중 임의의 것(예를 들어, 알킬, 알킬렌, 알킬시클로알킬, 알콕시, 아미디닐알킬옥시, 구아니디닐알킬옥시, 알킬카르보닐아미닐알킬옥시, 헤테로사이클일알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 아미닐알킬옥시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 할로알킬아미닐, 히드록실알킬아미닐, 아미디닐알킬아미닐, 구아니디닐알킬아미닐, 아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시 아릴옥시, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐, 알킬카르보닐아미닐알콕시, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보니시클로알킬알킬, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알킬아미닐, 카르복시알킬, 시아노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 시클로알킬아미닐, 시아노시클로알킬, 시클로알킬아미닐카르보닐, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일아미닐, N-헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로사이클일알킬옥시, 헤테로사이클일알킬아미닐, 헤테로아릴, N-헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬아미닐, 히드록실알킬아미닐, 포스포알콕시 및/또는 히드록실알킬)을 의미하며, 적어도 하나의 수소 원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 모든 수소 원자)는 비-수소 원자, 예컨대 F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콜시기 및 에스테르기와 같은 기들 내의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기 및 설폭사이드기와 같은 기들 내의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 에나민과 같은 기들 내의 질소 원자; 트리알킬실일기, 디알킬아릴실일기, 알킬디아릴실일기 및 트리아릴실일기와 같은 기들 내의 규소 원자; 및 다양한 다른 기들 내의 다른 헤테로원자들에 대한 결합으로 치환되며, 이에 한정되지 않는다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르기의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기내의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차원 결합(예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)으로 치환된 임의의 상기 기를 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 기를 포함한다. "치환은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 치환된 임의의 상기 기를 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 알킬아미닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클일, N-헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 아미닐, 시아노, 히드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클일, N-헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬기에 대한 결합으로 치환된 임의의 상기 기를 의미한다. 또한, 상기 치환기 각각은 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
"친전자체" 또는 "친전자성 부분"은 친핵체와 반응할 수 있는 임의의 부분(예를 들어, 단독 전자쌍, 음전하, 부분 음전하 및/또는 과량의 전자, 예를 들어 -SH 기를 갖는 부분)이다. 친전자체는 전형적으로 전자가 거의 없거나, 전자가 거의 없는 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 친전자체는 양전하 또는 부분 양전하를 함유하고, 양전하 또는 부분 양전하를 함유하는 공명구조를 갖거나, 또는 전자의 비편재화 또는 분극으로 인해 양전하 또는 부분 양전하를 함유하는 하나 이상의 원자를 생성하는 부분이다. 일부 구현예에서, 친전자체는 공액 이중결합, 예를 들어, α,β-불포화 카르보닐 또는 α,β-불포화 티오카르보닐 화합물을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 하기에 정의된 질환 치료를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 의도된 용도를 수행하기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 의도된 치료 적용(생체 내), 또는 치료되는 대상 및 질환 상태, 예를 들어 대상의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어, 혈소판 부착 및/또는 세포 이동의 감소를 유도할 투여량을 의미한다. 특정 투여량은 선택된 특정 화합물, 수반되는 투여 계획, 다른 화합물과 병용 투여 여부, 투여시기, 투여되는 조직 및 투여되는 물리적 전달 시스템에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 장애 또는 의학적 상태에 대해 유익한 또는 바람직한 결과를 얻는 접근법을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 기저 질병의 박멸 또는 경감을 의미한다. 또한, 치료 효과는 기저질병과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 박멸 또는 경감과 함께 달성되어, 대상이 기저질병을 여전히 앓고있을 수 있음에도 불구하고 개선이 관찰된다. 특정 구현예에서, 예방적 이익을 위해, 이 질병의 진단이 내려지지 않았음에도, 조성물은 특정 질병을 발병할 위험이 있는 대상에게 투여되거나, 질병의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 대상에게 투여된다.
본원에서 사용된 용어 "치료 효과"는 상기한 바와 같은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함한다. 예방적 이익은 질병 또는 질환의 경우를 지연 또는 제거하고, 질병 또는 질환의 증상 발현을 지연 또는 제거하고, 질병 또는 증상의 진행을 늦추거나, 중단 또는 역전시키거나, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "동시-투여된", "조합 투여된" 및 이들의 문법적 균등어는 인간을 포함하는 동물에 2종 이상의 약제를 투여하여 약제 및/또는 이들의 대사 산물이 모두 대상에 동시에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 동시-투여는 별도의 조성물로의 동시 투여, 별도의 조성물에서 상이한 시간에 투여 또는 두 가지 약제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물(즉, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물)은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적당한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 및 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같지만 이에 한정되지 않는 무기산, 및 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄퍼산, 캄퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실 황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로 인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 라토비오닉산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-히드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 같지만 이에 한정되지 않는 유기산에 의해 형성되는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생된 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
용어 "길항제" 및 "억제제"는 상호교환적으로 사용되며, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C와 같이, 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 억제하는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "길항제" 및 "억제제"는 표적 단백질의 생물학적 역할의 맥락에서 정의된다. 본원에서 바람직한 길항제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 단백질이 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 단백질의 생물학적 활성을 저해하는 화합물도 이 정의에 구체적으로 포함된다. 길항제에 의해 억제되는 바람직한 생물학적 활성은 종양의 발생, 성장 또는 확산과 관련된다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 표적 단백질의 활성 또는 발현을 억제함으로써 표적 단백질의 생물학적 기능을 개시 또는 개선시키는 능력을 갖는 화합물을 지칭한다. 따라서, 용어 "작용제"는 표적 폴리펩티드의 생물학적 역할과 관련하여 정의된다. 본원에서 바람직한 작용제는 표적과 특이적으로 상호작용(예를 들어, 결합)하지만, 표적 폴리펩티드가 구성원인 신호 전달 경로의 다른 구성원과 상호작용하여 표적 폴리펩티드의 생물학적 활성을 개시 또는 개선시키는 화합물도 또한 이 정의에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제" 또는 "생물학적 활성제"는 생물학적, 약학적 또는 화학적 화합물 또는 다른 성분을 의미한다. 비-한정적인 예는 단순하거나 복잡한 유기 또는 무기 분자, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, 항체, 항체 유도체, 항체 단편, 비타민 유도체, 탄수화물, 독소 또는 화학요법 화합물을 포함한다. 예를 들어, 소분자 및 올리고머(예를 들어, 올리고펩티드 및 올리고뉴클레오티드), 및 다양한 코어 구조에 기초한 합성 유기 화합물과 같은 다양한 화합물을 합성할 수 있다. 또한, 다양한 천연 자원은 식물 또는 동물 추출물 등과 같은 스크리닝용 화합물을 제공할 수 있다.
"신호 전달"은 자극 또는 억제 신호가 세포 내로 전송되어, 세포내 반응을 유도하는 과정이다. 신호 전달 경로의 조절제는 동일한 특정 신호 전달 경로에 매핑된 하나 이상의 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물을 지칭한다. 조절제는 신호전달 분자의 활성을 증가(작용제) 또는 억제(길항제)시킬 수 있다.
"항-암제", "항-종양제" 또는 "화학요법제"는 종양 질병의 치료에 유용한 임의의 약제를 지칭한다. 한 종류의 항암제는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥 내, 경구, 근육 내, 복강 내, 방광 내, 피하, 경피, 구강 또는 흡입 또는 좌약 형태를 포함하는 다양한 방법에 의해 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 약제를 투여하는 것을 의미한다.
"세포 증식"이란 용어는 세포 분열의 결과로 세포 수가 변화된 현상을 지칭한다. 이 용어는 또한 증식 신호와 맞게 세포 형태가 변화(예를 들어, 크기가 증가)되는 세포 성장을 포함한다.
용어 "선택적 억제" 또는 "선택적으로 억제하는"은 생물학적 활성제가 표적 신호 활성을 오프-표적 신호 활성과 비교하여, 표적과의 직접적 또는 간접적 상호작용을 통해 우선적으로 감소시키는 활성제의 능력을 의미한다.
"대상(subject)"은 포유 동물, 예를 들면 인간과 같은 동물을 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료제 및 수의학 분야에서 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 포유 동물이고, 일부 구현예에서는 대상이 사람이다.
"포유 동물"은 인간 및 실험용 동물 및 애완 동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 동물 및, 야생 동물 등과 같은 비-가축 동물을 모두 포함한다.
"방사선 요법"은 실무자에게 알려진 일상적인 방법 및 조성물을 사용하여, 대상을 알파-입자 방출 방사성핵종(예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성핵종), 저선형 에너지 전달(LET) 방사선 방사체(즉, 베타 방사체), 변환 전자 방사체(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP, 또는 X-선, 감마선 및 중성자를 제한없이 포함한 고-에너지 방사선)와 같은 방사선 방사체에 대해 노출시키는 것을 의미한다.
"항-암제", "항-종양제" 또는 "화학요법제"는 종양 질병의 치료에 유용한 임의의 약제를 지칭한다. 한 종류의 항암제는 화학요법제를 포함한다. "화학요법"은 정맥 내, 경구, 근육 내, 복강 내, 방광 내, 피하, 경피, 구강 또는 흡입 또는 좌약 형태를 포함하는 다양한 방법에 의해 암 환자에게 하나 이상의 화학요법 약물 및/또는 다른 약제를 투여하는 것을 의미한다.
"프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매 분해에 의해 본원에 기술된 생물학적 활성 화합물(예를 들어, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물)로 전환될 수 있는 화합물을 가리켜 의미한다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 약학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구 물질을 지칭한다. 일부 양태에서, 프로드럭은 대상에게 투여될 때 불활성이지만, 예를 들어 가수분해에 의해 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 유기체에서, 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). A discussion of prodrugs is provided in Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 참조, 이 두 문헌은 본원에 참조로 전문포함됨). 용어 "프로드럭"은 또한 상기 프로드럭이 포유동물 대상에게 투여될 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은 활성 화합물의 프로드럭은 통상적으로 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 변형물이 모 활성 화합물에 대해 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 활성 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상에 투여될 때 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 각각 형성하도록 절단되는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 히드록시 작용기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 활성 화합물 내 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 구현예에서, 프로드럭은 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르 치환기를 갖는 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함한다. 이론에 구애받지 않으면서, 이러한 치환기는 생리학적 조건하에 히드록실기로 전환되는 것으로 여겨진다. 따라서, 구현예는 히드록실기가 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르 기, 예를 들어 포스페이트 또는 포스포알콕시기로 치환된, 본원에 개시된 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1 부분상의 히드록실기는 포스페이트, 포스포알콕시, 에스테르 또는 보론산 에스테르기, 예를 들어 포스페이트 또는 알콕시 포스페이트기로 치환된다. 따라서, 특정 구현예의 예시적인 프로드럭은 하기 R1 부분 중 하나를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
(상기 구조식에서, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 임의의 치환기이고, n은 1, 2, 3 또는 4이다).
"생체 내(in vivo)"라는 용어는 대상자의 신체내에서 일어나는 반응을 의미한다.
본원에 개시된 본 발명의 구현예는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 모든 약학적으로 허용가능한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들면 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이러한 방사선표지된 화합물은 예를 들어 작용 부위 또는 작용 기전을 특성화하거나 약물학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화력을 특성화함으로써 화합물의 유효성을 결정하거나 측정하는데 유용할 수 있다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입 용이성 및 검출 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환함으로써, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직하다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하면 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 지형(PET) 연구에 유용할 수 있다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 동위원소-표지된 화합물은 이전에 사용된 비-표지 시약 대신에 적당한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 일반적으로 당해 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 하기 기술되는 제조예 및 실시예에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
특정 구현예는 또한 개시된 화합물의 생체 내 대사 생성물을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 생성물은 주로 효소 처리로 인해, 투여된 화합물의 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 구현예는 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 생성시키기에 충분한 기간 동안 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 이러한 생성물은 전형적으로 검출가능한 투여량으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람과 같은 동물에게 투여하여, 대사가 일어나기에 충분한 시간을 허용하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 분리시킴으로써 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리 및 효과적인 치료제로의 배합에서 생존하기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
종종 결정화는 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고, 이 경우 용매화물은 수화물이다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 용매는 유기 용매이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스키수화물(sesquihydrate), 삼수화물, 사수화물 등 뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태를 포함하는 수화물로서 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물이고, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 부정성 물(adventitious water)을 보유하거나 물과 일부 부정성 용매의 혼합물이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 추후 기술된 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 설명은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 이 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
"약학적 조성물"은 생물학적 활성 화합물을 포유동물, 예를 들어 인간으로 전달하기 위해 당해 분야에서 일반적으로 허용되는 매질 및 본 발명의 화합물의 제형을 지칭한다. 이러한 매질은 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약국(FDA)에서 사람 또는 가축 동물에 사용하기에 적합한 것으로 승인된 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증강제, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장제, 용매 또는 유화제를 제한없이 포함한다.
본 발명의 화합물(즉, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체 화학의 관점에서 아미노산에 대하여 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-과 같이 정의된 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기타 입체 이성질체 형태가 생성될 수 있다. 따라서, 구현예는 상기 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D-) 및 (L)-이성질체는 키랄 합성물 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개개의 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구 물질로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미 화합물(또는 염 또는 유도체의 라세미 화합물)의 분리를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭성 중심을 함유하는 경우, 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변체 형태도 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 구현예는 본 발명의 화합물의 모든 형태의 회전 이성질체 및 구조적으로 제한된 상태를 포함한다. 입체 변형이나 다른 요인으로 인한 에너지 차이가 각각의 이형태체를 분리시킬만큼 충분히 높은 회전에 대한 장벽을 형성하는 단일 결합에 대한 장애 회전(hindered rotation)때문에 발생하는 입체이성질체인 회전장애 이성질체(atropisomer)도 포함된다. 예로서, 본 발명의 특정 화합물은 회전장애 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 하나의 회전장애 이성질체의 존재를 위해 정제되거나 농축될 수 있다. 회전장애 이성질체로서 존재하는 화합물의 비-제한적인 예는 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00005
"입체 이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일 원자로 구성되지만, 상호교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 분자들이 서로 비대칭 거울상(nonsuperimposeable mirror image)인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변체(tautomer)"는 한 분자의 한 원자에서 같은 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 따라서 구현예는 개시된 화합물의 호변체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 화학 명명 프로토콜 및 구조도는 ACD/Name 버전 9.07 소프트웨어 프로그램 및/또는 ChemDraw Ultra 버전 11.0.1 소프트웨어 명명 프로그램(CambridgeSoft)을 사용하여, I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 본원에서 사용된 복합 화학 명칭에 있어서, 치환기는 전형적으로 그것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 시클로프로필에틸은 시클로프로필 치환기를 갖는 에틸 백본을 포함한다. 이하에 기술된 것을 제외하고, 모든 결합은 원자가를 완성하기에 충분한 수소 원자에 결합되어 있다고 가정되는, 일부 탄소 원자 상의 모든 결합을 제외하고 본원의 화학 구조 모식도에서 확인된다.
화합물
일 양태에서, 본 발명은 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질에 선택적으로 결합 및/또는 조절할 수 있는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 아미노산과의 반응에 의해 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 조절할 수 있다. 이론에 구애받지 않으면서, 본 출원인은 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물이 G12C 돌연변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 12 위치에서 시스테인과 공유 결합을 형성함으로써 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 선택적으로 반응한다고 믿는다. 시스테인 12에 결합함으로써, 본 발명의 화합물은 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS의 스위치 II를 비활성 단계로 잠글 수 있다. 이 비활성 단계는 GTP 및 GDP 결합된 KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대하여 관찰된 경우와 다를 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 또한 스위치 I 형태를 교란시킬 수 있다. 본 발명의 일부 화합물은 결합된 KRAS, HRAS 또는 NRAS가 GTP보다는 GDP에 결합하여 KRAS, HRAS 또는 NRAS를 비활성 KRAS, HRAS 또는 NRAS GDP 상태로 격리할 수 있다. KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대한 이펙터(effector) 결합은 스위치 Ⅰ 및 Ⅱ의 형태에 매우 민감하기 때문에, 이들 화합물의 비가역적 결합은 KRAS, HRAS 또는 NRAS 다운스트림 신호전달을 방해할 수 있다.
구조식 (I)의 화합물
본 발명의 일 구현예에서, G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 조절제로서 활성을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭이 제공되며, 화합물은 하기 구조식 (I)을 갖는다:
Figure pct00006
구조식 (I)에서,
A는 N 또는 CR'이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR7이고;
R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;
R1이 치환된 또는 치환되지않은 아릴, 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬; 또는 치환된 또는 치환되지않은: C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R1이 치환된 아릴, 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일이고;
m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
일부 구현예에서, 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 알킬포스포릴, 알킬포스포릴아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시; 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬아미닐, 및 탄소환 및 헤테로환식 고리는 다르게 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구조식 (I)의 일부 구현예에서,
A는 N, CH 또는 C-CN이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR7이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예컨대, CF3), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;
R1이 치환된 또는 치환되지않은 아릴, 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 C1-C6 알킬, 할로알킬, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬; 또는 치환된 또는 치환되지않은: C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R1이 치환된 아릴 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일이고;
m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
구조식 (I)의 화합물의 다른 구현예에서,
A는 N이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR7이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예컨대, CF3), C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;
R1이 치환된 또는 치환되지않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R1이 치환된 아릴 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이고;
R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
일부 구현예에서, R1이 치환된 또는 치환되지않은 아릴 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 C1-C6 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는 R1이 치환된 아릴 또는 치환된 또는 치환되지않은 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이다.
일부 상이한 구현예에서, A는 N이다. 다른 구현예에서, A는 C-CN이다. 다른 구현예에서, A는 CH이다.
E의 구조는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 같은 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 친핵체와 (예컨대, 공유 결합 형성에 의해) 반응할 수 있는 부분이 바람직하다. 특정 구현예에서, E는 적당한 부가 반응성 친핵체와 공액 첨가 방식(예를 들어, 1.4-공액 첨가)으로 반응할 수 있다. 일부 구현예에서, E는 전자의 비편 재화(delocalization)에 의해 양전하, 부분 양전하 또는 극성 결합을 갖는 하나 이상의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 생성되도록 파이(π) 공액 결합을 포함한다. 다른 구현예에서, E는 결합을 형성하는 2개의 원자의 전기음성도가 충분히 상이하여, (예를 들어, 결합의 분극화에 의해) 부분 양전하가 원자들 중 하나, 예를 들어 탄소 원자 상에 존재하는 하나 이상의 결합을 포함한다. 탄소-할로겐 결합, 탄소-산소 결합 또는 당 분야에 공지된 다양한 이탈기에 대한 탄소 결합을 포함하는 E 부분이 이러한 E 부분의 예이다.
상기 특정 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00007
,
여기에서,
Figure pct00008
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
Figure pct00009
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고;
Figure pct00010
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고, R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
특정 구현예에서,
Figure pct00011
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (I'a)를 갖는다:
Figure pct00012
여기에서:
Figure pct00013
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00014
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고; 및
Figure pct00015
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고, R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (I'b), (I'c), (I'd) 또는 (I'e) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00016
; ;
구조식 (I), (I'a), (I'b), (I'c), (I'd) 또는 (I'e)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, A는 N이다. 구조식 (I), (I'a), (I'b), (I'c), (I'd) 또는 (I'e)의 화합물의 상기 구현예 중 일부에서, A는 C-CN이다.
이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 본 출원인은 R1 치환기의 정확한 선택이 (예를 들어, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C에 대한) 화합물의 억제 활성에 일부 기여할 수 있다고 생각한다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로사이클일(예컨대, 헤테로아릴 또는 지방족 헤테로사이클일)이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질과 가역적으로 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 높은 친화도를 가지며, G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 매우 특이적이다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C와 소수성 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 다양한 잔기와 수소 결합을 형성할 수 있다.
상기 임의의 구현예에서, R1은 아릴이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1은 페닐이고, 다른 구현예에서는 R1은 나프틸이다. R1은 치환되거나 또는 치환되지않는다. 일부 특정 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 할로, 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 알킬아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 헤테로아릴, 보론산, -OC(=O)R, 포스페이트, 포스포알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환되며, 상기 R은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1은 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 구현예에서, R1은 플루오로, 클로로, 히드록실, 메틸, 이소프로필, 시클로프로프릴(cyclopropryl), 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 또다른 일부 구현예에서, R'는 플루오로, 히드록실, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00017
일부의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00018
일부 특정 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00019
.
여전히 다른 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00020
상기 화합물의 다른 구현예에서, R1은 헤테로아릴, 예를 들어 질소를 포함하는 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R1은 인다졸일, 인돌일, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸 또는 퀴놀리닐, 예를 들어 인다졸일 또는 퀴놀리닐이다. 보다 많은 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R1은 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬, 또는 이들의 조합, 예를 들어 히드록실 또는 C1-C6 알킬로 치환된다.
일부의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나:
Figure pct00021
예를 들어 다음 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00022
일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬 또는 알콕시이다. 상기 구현예 중 일부에서, R2c는 H이다. 상기 구현예 중 임의의 다른 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각 할로이다. 일부 구현예에서, R2a는 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 플루오로이고, 다른 구현예에서 R2b는 클로로이다. 다른 구현예에서, R2b는 클로로, 플루오로 또는 CF3이다.
일부의 특정 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (I'f)를 갖는다:
Figure pct00023
예를 들어, 또다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (I'g) 또는 (I'h) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00024
구조식 (I'f), (I'g) 또는 (I'h)의 화합물의 상기 구현예 중 어느 것에서도, A는 N이다. 상기 구조식 (I'f), (I'g) 또는 (I'h)의 화합물의 상기 또다른 구현에에서, A는 C-CN이다.
상기 일부 다른 구현예에서, n은 0이고, X는 결합이고, R6은 헤테로사이클일이다. 이들 구현예 중 일부에서, R6은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. 다른 구현예에서, R6은 치환되며, 예를 들어 일부 구현예에서 R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00025
Figure pct00026
일부 다른 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00027
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00028
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00029
상기 일부 다른 구현예에서, R6이 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸일이 아닌 조건하에, R1이 인다졸일인 경우, n은 1 내지 6의 정수이고, X는 -O-이고, R6은 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R6은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐 또는 이들의 산화된 유사체, 디옥솔라닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 일부 추가의 이들 구현예에서, R6은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐 또는 이들의 산화된 유사체 또는 테트라히드로피라닐이다. 일부 다른 구현예에서, R6은 치환되며, 예를 들어 옥소, 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 다른 구현예에서, R6은 예를 들어 옥소, 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 다른 구현예에서, n은 1이다. 일부 다른 구현예에서, n은 2이다. 일부 또다른 구현예에서, n은 3이다. 다른 상이한 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00030
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00031
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00032
상기 또 다른 구현예에서, R6이 N-메틸이미다졸일이 아닌 조건하에, R1이 인다졸일인 경우, n은 1 내지 6의 정수이고, X는 -NR7-이고, R6은 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R6은 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸일, 피롤리디닐, 피리미딜 또는 아제티디닐이다. 일부 다른 구현예에서, R6은 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸일, 피롤리디닐 또는 아제티디닐이다. 다른 구현예에서, R6은 치환되며, 예를 들어, 일부 구현예에서 R6이 할로, 히드록실, C1-C6 알킬 C3-C8 시클로알킬, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 다른 구현예에서, n은 1이다. 일부 다른 구현예에서, n은 2이다. 보다 상이한 다른 구현예에서, n은 3이다. 다양한 일 구현예에서, R7은 H 또는 메틸이다. 다른 보다 특정한 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00033
다른 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00034
다른 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00035
또 다른 구현예에서, R6이 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐이 아닌 조건하에, R2a가 H인 경우, 및 R6이 N-메틸피라졸일이 아닌 조건하에, R1이 인다졸일인 경우, n은 0이고, X는 -O-이고, R6은 시클로알킬, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R6은 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤일, 피라졸일, 아제티디닐 또는 피페리디닐이다. 다른 구현예에서, R6은 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤일, 피라졸일 또는 피페리디닐이다. 다른 특정 구현예에서, R6은 치환되며, 예를 들어 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 헤테로사이클일 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 구현예에서, R6은 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 헤테로사이클일 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 다른 보다 구체적인 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00036
다른 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00037
다른 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00038
또 다른 구현예에서, R6이 테트라히드로피라닐 또는 N-메틸피페리디닐이 아닌 조건하에, R1이 인다졸일인 경우, n은 0이고, X는 -NR7-이고, R6은 3, 4, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클일(예를 들어, 3, 4, 6 또는 7-원) 또는 3, 4, 6 또는 7-원 헤테로아릴이고; 또는 n이 0이고, X가 -NR7-이고, R6이 5-원, 산소-함유 헤테로사이클일이고, 및 R1이 아릴이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R6은 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 이의 산화된 유사체, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 테트라히드로피라닐이다. 상기 일부 다른 구현예에서, R6은 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피라닐, 또는 이의 산화된 유사체, 또는 테트라히드로피라닐이다. 일부 상기 추가 구현예에서, R6은 치환되며, 예를 들어 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬카르보닐, 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 구현예에서, R6은 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬카르보닐 또는 이들의 조합으로 치환된다. 또다른 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00039
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00040
일부 특정 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00041
Figure pct00042
또다른 구현예에서, R6은 치환된 알킬, 예를 들어 C1-C6 알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R6은 알킬아미닐카르보닐, C2-C6 디알킬아미닐, 할로, C1-C6 모노알킬아미닐, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬옥시 및 알킬설포닐, 예를 들어 알킬아미닐카르보닐, C2-C6 디알킬아미닐, 할로, C1-C6 모노알킬아미닐, 헤테로아릴아미노 및 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되며, R6은 하나 이상의 추가 치환기를 선택적으로 포함한다. 추가의 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00043
예를 들어, 다음 구조식 중 하나:
Figure pct00044
일부 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00045
일부 구현예에서, R6은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00046
또 다른 구현예에서, R6은 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬, 예를 들어 C1-C6 알킬이며, 및 X는 -O-이다.
다른 구현예에서, R6은 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬, 예를 들어 C1-C6 알킬이고, R1은 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R6은 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬, 예를 들어 C1-C6 알킬이고, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여전히 다른 구현예에서, R6은 치환된 C2-C6 알킬이고, X는 결합이고, n은 0이다. 일부 구현예에서, R6은 디알킬아미닐로 치환된다.
일부 구현예에서, R6은 시아노이다. 다른 구현예에서, R6은 아미노이다. 다른 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬포스포릴, 예컨대 -P(=O)(CH3)2이다. 다른 구현예에서, R6은 C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 예컨대 -NHP(=O)(CH3)2이다. 여전히 다른 구현예에서, R6은 -CF3과 같은 퍼할로메틸이다.
여전히 더 많은 구현예에서, X는 결합이고, n은 1 내지 3의 정수이고, R6은 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이다. 예를 들어, 이들 구현예 중 일부에서 n은 1이다. 다른 구현예에서, R6은 피리디닐알킬옥시, 피리디닐알킬아미닐, 피리미디닐알킬옥시 또는 피리미디닐알킬아미닐이다. 다른 보다 특정한 구현예에서,
Figure pct00047
는 다음 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00048
여전히 다른 구현예에서, X는 NR7이고 n은 1이며, 여기에서, R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성한다. 추가 구현예에서, R6은 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐이다. 보다 특정한 구현예에서, -X(CR5aR5b)nR6은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00049
.
상기 일부 구현예에서, X는 결합이다. 다른 구현예에서, X는 -O-이다. 다른 구현예에서, X는 -NR7-이다. 일부 다른 상이한 구현예에서, X는 -S-이다. 다른 상이한 구현예에서, X는 결합이고, n은 1이고, R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성한다.
상기 구현예 중 임의의 것 중 더 많은 것에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00050
여기에서:
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성한다.
상기 구현예 중 임의의 다른 것에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00051
여기에서:
Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고; 및
R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
Q 부분은 전형적으로, E의 반응성(즉, 친전자성)을 최대한 활용하기 위해 선택된다. 상기 구현예 중 일부에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다. 상기 특정 구현예에서, Q는 -C(=O)-이다. 다른 구현예에서, Q는 -S(=O)2-이다. 여전히 더 많은 구현예에서, Q는 -NR8C(=O)-이다. 여전히 더 다른 구현예에서, Q는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
상기 구현예 중 일부에서, R8은 H이다. 이들 구현예 중 다른 하나에서, R8은 히드록실알킬, 예를 들어 일부 구현예에서 히드록실알킬은 2-히드록실알킬이다.
상기 구현예 중 어느 하나의 일부에서, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 H이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
상기 다른 구현예에서, R10은 알킬아미닐알킬이다. 이들 구현예의 일부에서, R10은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00052
다른 구현예에서, R10은 히드록실알킬, 예컨대 2-히드록실알킬이다.
상기 구현예의 일부 다른 상이한 구현예에서, R9 및 R10은 결합하여 탄소환상 고리화합물을 형성한다. 예를 들어, 이들 구현예의 일부에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐, 시클로헥센 또는 페닐 고리이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐 또는 시클로헥센 고리이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 페닐 고리화합물, 예를 들어 하기 구조식을 갖는 페닐 고리화합물이다:
Figure pct00053
상기 임의의 구현예 중 일부에서, E는 G12C 돌연변이를 포함하는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합할 수 있는 친전자체이다. 일부 구현예에서, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 경우, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 결합할 수 있다. 상기 임의의 다양한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00054
Figure pct00055
일부 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00056
상기 임의의 다른 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00057
상이한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00058
경우에 따라 E는 다음 구조식 중 하나를 가진다:
Figure pct00059
여기에서:
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 H, 시아노 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R9는 R10과 결합하여 탄소환을 형성하고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R10은 R9와 결합하여 탄소환을 형성하고,
R10a는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, E는
Figure pct00060
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00061
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00062
이다.
상기 임의의 구현예 중 일부에서, L1은 결합이다. 다른 구현예에서, L1은 NR7이다. 예를 들어, 이들 구현예의 일부에서, R7은 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, L1은 NH이다.
L2는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합을 형성하도록 E 기에 대하여, 적당한 간격 및/또는 방향을 제공하도록 선택될 수 있다. 상기 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 상기 다른 구현예에서, L2는 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 치환되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L2는 CH2 또는 CH2CH2이다.
특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 다른 구현예에서, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 H, -OH, 히드록실알킬, 시아노 또는 아미닐카르보닐이고, R3b 및 R4b는 H이다.
특정 다른 구현예에서, R3a 및 R4a는 H이고, R3b 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 임의의 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 하나 이상은 H이다. 일부 구현예에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 H이다.
일부 구현예에서, R3a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b, R4a 및 R4b는 H이다.
상기 다른 구현예에서, R3a 및 R4a는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3a, R4a, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, R3a의 하나의 경우는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R3a의 두 경우는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R3a의 한 발생 및 R4a의 한 발생은 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 R4a는 각각 H이다.
다른 구현예에서, R4a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3a, R3b 및 R4b는 H이다.
다른 구현예에서, R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
또 다른 구현예에서, R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
다른 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다. 다른 구현예에서, R4a 및 R4b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
또다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 아미닐카르보닐이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 아미닐카르보닐은
Figure pct00063
이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 시아노이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 -OH이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 히드록실알킬, 예를 들어 히드록시메틸이다.
상기 임의의 화합물의 일부 구현예(예를 들어, 구조식 (I), (I'a), (I'b), (I'c), (I'd) 또는 (I'e)의 화합물)에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, R2a, R2b 및 R2c는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 일부의 추가의 구현예에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 및 R2b는 클로로 및 플루오로와 같은 할로로부터 독립적으로 선택되고, R2c는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a는 클로로이며, R2b는 플루오로이고, R2c는 H이다. 다른 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 또는 R2b 중 하나는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로이고, R2a 또는 R2b 중 다른 하나는 H이다.
본원에 기술된 임의의 화합물의 일부 구현예에서, C1-C6 할로알킬은 CF3(예를 들어, R2a, R2b 또는 R2c 중 하나 이상이 C1-C6 할로알킬인 경우)이다.
일부 구현예에서, m1은 1이다. 다른 구현예에서, m1은 2이다. 또다른 구현예에서, m1은 3이다. 상이한 구현예에서, m2는 1이다. 일부 다른 구현예에서, m2는 2이다. 또다른 구현예에서, m2는 3이다.
상기 임의의 화합물의 다른 특정 구현예에서, m1은 1이고, m2는 1이다. 다른 구현예에서, m1은 1이고, m2는 2이다. 또 다른 구현예에서, m1은 2이고, m2는 2이다.보다 많은 구현예에서, m1은 1이고, m2는 3이다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택된다. 일부 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이고, m1 및 m2는 각각 2이다. 일부 다른 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 CH이다. 다른 구현예에서, G1 및 G2는 각각 CH이다.
예를 들어, 다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (I'i) 또는 (I'j) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00064
여기에서, R1, R2a, R2b, R2c, R5a, R5b, R6, X 및 n은 상기 구현예 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같다. 화합물 (I'i) 또는 (I'j)의 일부 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00065
상기 구현예들 중 어느 하나에서, A는 N이다. 상기 구현예들 중 다른 하나에서, A는 C-CN이다. 상기 다른 구현예에서, A는 CH이다.
화합물의 일부 구현예는 하나 이상의 입체 이성질체를 포함한다. 다른 구현예는 단일 입체 이성질체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 라세미(예를 들어, 회전장애 이성질체의 혼합물)이지만, 다른 구현예에서 화합물은 실질적으로 단일 이성질체, 예를 들어 실질적으로 정제된 회전장애 이성질체이다.
다양한 다른 구현예에서, 화합물은 하기 표 1에 개시된 구조식 중 하나를 갖는다. 표 1의 화합물을 각각 제조하고, 질량 분석법 및/또는 1H NMR로 분석하였다. 실험 질량 분석 데이터가 표 1에 포함되어있다. 예시적인 합성 과정은 하기 및 실시예에서 보다 상세하게 설명된다. 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법이 이하에 제공되며, 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
구조식 (I)의 화합물의 임의의 구현예 중 다양한 상이한 구현예에서, 표 2에 예시된 화합물은 본 발명에서 제외된다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
하기 일반 반응식은 구조식 (I)의 화합물의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭을 제조하는 방법을 예시한다:
Figure pct00122
여기에서, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, R5a, R5b, R6, A, G1, G2, L1, L2, m1, m2, n, X 및 E는 본원에서 정의된 바와 같다. 당업자는 유사한 방법으로, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 하기 개시된 것과 유사한 방식으로, 적당한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변경함으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 구조식 (I)의 다른 화합물을 제조할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급사로부터 입수되거나, 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예를 들어, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 제5판(Wiley, December 2000) 참조), 또는 본 발명에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00123
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 A-13)의 구현예는 일반 반응식 1("방법 A")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R5a, R5b, R6, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 1을 참조하면, 구조식 A-1의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입하고, 적당한 조건 하에서 환원시켜 아닐린 A-2를 형성한다. 이어서 A-2를 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올 및 황산나트륨으로 처리하여 A-3을 수득하고, 이어서 진한 황산으로 처리하여 고리화시킨다. 이어서, A-4의 개환 산화에 의해 A-5가 생성되며, 이는 R2b 위치의 클로로 치환기가 요구되는 경우 선택적으로 염소화되어 A-6을 생성할 수 있다. A-6과 우레아의 반응으로 A-7이 생성되고, 이는 염소화되어 퀴나졸린 A-8을 생성한다. 이어서, A-8을 모노-boc 보호된 피페라진과 반응 시켜서 A-9를 수득한다. A-9와 적절히-치환된 알콜과의 반응은 A-10을 제공한다. 이어서, 스즈키 커플링에 의해 목적하는 R1 치환기를 첨가하여 A-11을 수득할 수 있다. boc 보호기를 제거한 다음, 적절하게 치환된 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 목적하는 화합물 A-13을 수득한다.
Figure pct00124
대안적으로, 구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 B-3)의 구현예는 일반 반응식 2("방법 B")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R5a, R5b, R6, R7, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 화합물 A-9는 일반 반응식 2의 반응 과정에 따라서 제조한다. A-9와 적절하게 치환된 아민의 반응에 의해 B-1이 수득된다. B-1과 적절하게 치환된 보론산의 스즈키 커플링은 B2를 생성한다. 이어서, B-3을 일반 반응식 1의 과정과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure pct00125
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 C-2)의 구현예는 일반 반응식 3("방법 C")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R5a, R5b, R6, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 방법 C는 일부 합성 단계의 순서가 반대인 것을 제외하고는 방법 A와 유사하다. 구체적으로, 일반 반응식 1에 따라 A-10을 제조한다. 이어서 boc 보호기를 제거하고, 유리 아민을 적당한 아크릴로일 클로라이드와 반응시켜 C-1을 수득한다. 마지막으로, 적당한 보론산과의 스즈키 커플링은 목적하는 C-2를 생성한다.
Figure pct00126
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 D-2)의 다른 구현예는 일반 반응식 4("방법 D")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R5a, R5b, R6, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 4는 D-2와 같은 화합물에 대한 대체 경로를 제공한다. 일반 반응식 2에 따라 제조된 화합물 B-1을 먼저 탈보호시킨 다음, 적당한 아크릴로일 클로라이드와 반응시킨다. 그리고나서, 스즈키 화학은 원하는 화합물 D-2를 제공한다.
Figure pct00127
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 E-7)의 다른 구현예는 일반 반응식 5("방법 E")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같으며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일반 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 일반 반응식 1의 화합물 A-6을 에스테르화시켜 E-1을 형성시킨 다음, 이를 고리화시켜 퀴나졸린 E-2를 형성시킨다. 삼염화 인으로 E-2를 처리하면 E-3가 생성되고, 그후 모노-boc 피페라진과 반응하여 E-4를 형성한다. E-4와 적절하게 치환된 아민의 반응후, 이어서 원하는 R1 치환기를 설치하기 위한 스즈키 반응은 E-6을 생성한다. 이어서, 상기 방법에 따라 화합물 E-7을 제조한다.
Figure pct00128
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 F-10)의 다른 구현예는 일반 반응식 6("방법 F")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같으며, Ra 및 Rb는 결합하여, 헤테로사이클일을 형성한다. 화합물 E-1을 먼저 고리화시켜 퀴나졸린 F-1을 형성시킨 다음, 염소화하여 F-2를 제공한다. F-2와 모노-boc 피페라진의 반응은 F-3을 생성한다. 그리고나서 F-3은 중간 아세테이트 F-4에 의해 2-단계 공정을 통해 알코올 F-5로 전환된다. F-5를 알데히드 F-6으로 산화시킨 다음, 과염소산 나트륨으로 추가 산화시켜 F-7을 생성한다. 스즈키 반응은 원하는 R1 치환 화합물 F-8을 제공한다. F-10은 상기 일반 반응식 5와 관련하여 기술된 것과 유사한 방식으로 F-8로부터 제조된다.
Figure pct00129
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 G-3 또는 G-4)의 다른 구현예는 일반 반응식 6("방법 G")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 일반 반응식 6에 따라 제조된 카르복실산 F-8을 아미드 G-1로 전환시킨다. G-1은 위에 설명된 일반적인 절차에 따라 G-3로 전환된다. 필요하다면, 화합물 G-3은 트리플루오로아세트산 무수물과의 반응에 의해 니트릴 G-4로 전환된다.
Figure pct00130
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 H-10)의 다른 구현예는 일반 반응식 8("방법 H")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같으며, Ra는 헤테로아릴이다. 일반 반응식 8을 참조하면, H-1은 상업적 공급사로부터 구입되거나 공지된 절차에 따라 제조된다. 스즈키 커플링은 화합물 H-2에 원하는 R1 치환기를 제공하고, H-3로 염소화한 다음 퀴나졸린 H-4로 고리화할 수 있다. H-4의 염소화와 이어서 모노-boc 피페라진과의 반응은 H-6을 제공한다. H-6을 알킬화하여, H-7을 제공한 다음, 이를 아민화시켜 H-8을 수득한다. H-8과 적절하게 활성화된 Ra 부분의 반응은 H-9를 제공한다. N-보호기의 제거 및 유리 피페라진 질소의 아실화는 목적하는 화합물 H-10을 제공한다.
Figure pct00131
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 I-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 9("방법 I")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 9를 참조하면, 화합물 A-9를 나트륨 메톡시드로 처리하여 I-1을 수득하고, 이를 스즈키 조건 하에서 I-2로 전환시킨다. Boc 보호기를 제거한 후 쇼튼-바우만(Shotten-Baumann) 반응으로 I-3을 제공한다.
Figure pct00132
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 J-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 10("방법 J")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 10을 참조하여 상기 과정에 따라 화합물 H-6을 제조하고, 적당한 질소-함유 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(J-1로 표시함)과 반응시켜 J-2를 얻는다. 이어서, J-2를 상기 과정과 유사한 방식으로 처리하여 J-3을 수득한다.
Figure pct00133
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 K-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 11("방법 K")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 11을 참조하면, 화합물 H-6을 상기 과정에 따라 제조하고, 적당한 히드록실 또는 알킬히드록실-치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴(K-1로 나타냄, 여기에서, A는 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴)과 반응시켜 K-2를 수득한다. 이어서 K-2를 상기 과정과 유사한 방식으로 처리하여 K-3을 수득한다.
Figure pct00134
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 L-9)의 다른 구현예는 일반 반응식 12("방법 L")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 12를 참조하면, 화합물 L-1은 상기 과정과 유사한 과정(예를 들어, 스즈키 반응)에 따라 제조되거나, 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조된다. L-1은 예를 들어 메틸 요오드화물로 메틸화되어 L-2를 형성한다. L-2의 고리 폐쇄는 L-3을 생성하고, 이어서 POCl3과 같은 적당한 시약으로 염소화될 수 있다. L-4와 boc-보호된 피페라진의 반응은 L-5를 생성한다. L-5를 상응하는 아지드로 전환시킨 후, 아지드 환원시켜 L-6을 수득한다. L-6과 적당한 헤테로아릴 또는 헤테로사이 클릭 N-옥시드(L-7로 나타냄)와의 반응은 L-8을 생성한 다음, 상기 과정과 유사한 방식으로 처리하여 L-9를 수득한다.
Figure pct00135
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 M-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 13("방법 M")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 13을 참조하면, 화합물 L-1을 트리플루오로아세트아미드와 반응시켜 M-1을 형성한다. M-1을 boc-보호된 피페라진과 반응시켜 M-2를 수득한 다음, 이를 일반 반응식 1의 과정과 유사한 방식으로 처리하여 M-3을 수득한다.
Figure pct00136
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 N-2)의 다른 구현예는 일반 반응식 14("방법 N")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 14를 참조하면, 화합물 H-6을 상기 기술된 바와 같이 제조하고, 적당한 조건 하에서 인산화시켜 N-1을 수득한 다음, 상기 과정과 유사한 방식으로 처리하여 N-2를 수득한다.
Figure pct00137
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 O-2)의 다른 구현예는 일반 반응식 15("방법 O")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 15를 참조하면, 화합물 L-5를 상기 기술된 바와 같이 제조하고, 적당한 조건 하에서 인산화시켜 O-1을 수득한 다음, 상기 과정과 유사한 방식으로 처리하여 O-2를 수득한다.
Figure pct00138
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 P-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 16("방법 P")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R5a, R5b, R6, R9, R10 및 n이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 16을 참조하면, 화합물 L-1을 상기한 바와 같이 제조하고, 비스(트리클로로메틸)카보네이트로 처리하여 1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 P-1을 형성한다. 이어서 P-1을 에틸 시아노아세테이트로 처리하여 P-2를 형성시킬 수 있다. 이어서, P-2는 본원에 기술된 일반적인 절차에 따라 구조식 (I)의 다양한 구현예로 전환된다.
Figure pct00139
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 Q-3)의 다른 구현예는 일반 반응식 17("방법 Q")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9 및 R10이 본원에 정의된 바와 같으며, R은 치환된 또는 치환되지않은 알킬이다. 일반 반응식 17을 참조하면, 화합물 F-3을 알콜 ROH로 처리하여 Q-1을 수득하고, 이를 스즈키 조건 하에서 Q-2로 전환시킨다. 이어서, 원하는 화합물 Q-3을 상기 기술된 일반적인 방법에 따라 제조한다.
구조식 (II)의 화합물
다른 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭은 하기 구조식 (II)를 갖는다:
Figure pct00140
구조식 (II)에서,
A는 단일환 또는 2고리형 부분이고;
B는 N 또는 CR'이고;
L1은 결합 또는 NR5이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예컨대, CF3), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐; 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R5는 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일알킬이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
구조식 (II)의 일부 구현예에서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예를 들어, CF3), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 구조식 (II)의 일부 다른 구현예에서, B는 N 또는 C-CN이다. 구조식 (II)의 일부 구현예에서, R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예를 들어, CF3), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고, B는 N 또는 C-CN이다.
일부 다른 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭은 하기 구조식 (II'), (II") 또는 (II"') 중 하나를 갖는다:
Figure pct00141
상기 구조식에서,
A'는 단일환 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 N 또는 CR'이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR5이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬(예컨대, CF3), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬; C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m1 및 m2는 각각의 경우 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
구조식 (II'), (II") 또는 (II"')의 일부 구현예에서 :
B는 N 또는 C-CN이고; 및
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 및
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
일부 구현예에서, 화합물은 구조식 (II')를 갖는다. (II')의 다른 구현예에서:
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR5이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬(예를 들어, CF3), C1-C6 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 및
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이다.
일부 다른 구현예에서, A는 N이다. 다른 구현예에서, A는 C-CN이다.
E의 구조는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 같은 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 친핵체와 (예컨대, 공유 결합 형성에 의해) 반응할 수 있는 부분이 바람직하다. 특정 구현예에서, E는 적당한 반응성 친핵체와 공액 첨가 방식(예를 들어, 1.4-공액 첨가)으로 반응할 수 있다. 일부 구현예에서, E는 전자의 비편재화에 의해 양전하, 부분 양전하 또는 극성 결합을 갖는 하나 이상의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 생성되도록 파이(π) 공액 결합을 포함한다. 다른 구현예에서, E는 결합을 형성하는 두 원자의 전기음성도가 충분히 상이하여, 부분 양전하(예를 들어, 결합의 분극화에 의해)가 원자들 중 하나, 예를 들어 탄소 원자 상에 존재하는 하나 이상의 결합을 포함한다. 탄소-할로겐 결합, 탄소-산소 결합 또는 당 분야에 공지된 다양한 이탈기에 대한 탄소 결합을 포함하는 E 부분이 이러한 E 부분의 예이다.
상기 특정 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00142
,
여기에서,
Figure pct00143
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
Figure pct00144
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고;
Figure pct00145
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
특정 구현예에서,
Figure pct00146
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (II'a), (II''a) 또는 (II'''a) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00147
여기에서,
Figure pct00148
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pct00149
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고; 및
Figure pct00150
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
일부 구현예에서, 화합물은 구조식 (II'a)를 갖는다.
다른 구현예에서, 상기 화합물은 하기 구조식 (II'b), (II'c), (II'd), (II'e), (II'f), (II'g), (II''b), (II''c), (II'''b), (II'''c) 또는 (II'''d)를 갖는다:
Figure pct00151
Figure pct00152
일부 구현예에서, 화합물은 구조식 (II'b), (II'c), (II'd) 또는 (II'e) 중 하나를 갖는다.
구조식 (II), (II'), (II''), (II'''), (II'a), (II''a), (II'''a), (II'b), (II'c), (II'd), (II'e), (II'f), (II'g), (II''b), (II''c), (II'''b), (II'''c) 또는 (II'''d)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, A는 N이다. 구조식 (II), (II'), (II''), (II'''), (II'a), (II''a), (II'''a), (II'b), (II'c), (II'd), (II'e), (II'f), (II'g), (II''b), (II''c), (II'''b), (II'''c) 또는 (II'''d)의 화합물의 일부 다른 구현예에서, A는 C-CN이다.
이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 본 출원인은 R1 치환기의 정확한 선택이 (예를 들어, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C에 대한) 화합물의 억제 활성에 일부 기여할 수 있다고 생각한다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로사이클일(예컨대, 헤테로아릴 또는 지방족 헤테로사이클일)이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질과 가역적으로 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 높은 친화도를 가지며, G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 매우 특이적이다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C와 소수성 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 다양한 잔기와 수소 결합을 형성할 수 있다.
상기 임의의 구현예에서, R1은 아릴이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1은 페닐이고, 다른 구현예에서는 R1은 나프틸이다. R1은 치환되거나 또는 치환되지않는다. 일부 특정 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 할로, 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 알킬아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 헤테로아릴, 보론산, -OC(=O)R, 포스페이트, 포스포알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환되며, 상기 R은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1은 할로, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴알킬옥시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 구현예에서, R1은 플루오로 또는 히드록실, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00153
보다 구체적인 일부 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00154
보다 구체적인 일부 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00155
일부 다른 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00156
또다른 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00157
상기 화합물의 다른 구현예에서, R1은 헤테로아릴, 예를 들어 질소를 포함하는 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R1은 인다졸일 또는 퀴놀리닐이다. 보다 많은 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R1은 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬, 또는 둘다, 예를 들어 히드록실 또는 C1-C6 알킬 또는 둘다로 치환된다.
일부 구현예에서, R2a, R2b 및/또는 R2c는 CF3이다. 상기 일부 구현예에서, R2c는 H이다. 상기 구현예 중 임의의 다른 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각 할로이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 플루오로이고, 다른 구현예에서는 R2b는 클로로이다. 다른 구현예에서, R2a는 플루오로이고, R2b는 클로로이다.
일부 특정의 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (II'f)를 갖는다:
Figure pct00158
예를 들어, 또다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (II'g) 또는 (II'h) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00159
일부 추가의 구현예에서, A는 단일-고리 헤테로사이클(예를 들어, 7-원 단일환 헤테로사이클), 융합-2환 헤테로사이클, 스피로-2환 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, A는 페닐, 피리디닐, 티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 디아자파닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 피페라지닐 또는 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤이다. 보다 특정한 구현예에서, A는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00160
일부 특정 구현예에서, A는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00161
일부 특정 구현예에서, A는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00162
상기 구현예 중 임의의 것 중 또다른 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00163
여기에서:
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이거나 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성한다.
상기 임의의 다른 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00164
여기에서:
Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고; 및
R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
Q 부분은 전형적으로 E의 반응성(즉, 친전자성)을 최적화하기 위해 선택된다. 상기 구현예 중 일부에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다. 상기 특정 구현예에서, Q는 -C(=O)-이다. 다른 구현예에서, Q는 -S(=O)2-이다. 또다른 구현예에서, Q는 -NR8C(=O)-이다. 더욱 상이한 구현예에서, Q는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
상기 구현예 중 일부에서, R8은 H이다. 이들 구현예 중 다른 하나에서, R8은 히드록실알킬, 예를 들어 일부 구현예에서, 히드록실알킬은 2-히드록실알킬이다.
상기 구현예 중 어느 하나의 일부에서, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 H이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
상기 다른 구현예에서, R10은 알킬아미닐알킬이다. 이들 구현예의 일부에서, R10은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00165
다른 구현예에서, R10은 히드록실알킬, 예컨대 2-히드록실알킬이다.
상기 구현예의 일부 다른 상이한 구현예에서, R9 및 R10은 결합하여 탄소환상 고리화합물을 형성한다. 예를 들어, 이들 구현예의 일부에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐, 시클로헥센 또는 페닐 고리이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐 또는 시클로헥센 고리이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 페닐 고리화합물, 예를 들어 하기 구조식을 갖는 페닐 고리화합물이다:
Figure pct00166
상기 구현예 중 임의의 일부에서, E는 G12C 돌연변이를 포함하는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합할 수 있는 친전자체이다. 일부 구현예에서, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 경우, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 결합할 수 있다. 상기 중 임의의 다양한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00167
Figure pct00168
일부 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00169
상기 중 임의의 다른 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00170
상이한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00171
일부 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00172
다른 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00173
경우에 따라 E는 다음 구조식 중 하나를 갖는다.
Figure pct00174
여기에서:
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 H, 시아노 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R9는 R10과 결합하여 탄소환을 형성하고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이거나 또는 R10은 R9와 결합하여 탄소환을 형성하고,
R10a는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, E는
Figure pct00175
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00176
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00177
이다.
상기 임의의 구현예 중 일부에서, L1은 결합이다. 다른 구현예에서, L1은 NR5이다. 예를 들어, 상기 구현예 중 일부에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, L1은 NH이다.
L2는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합을 형성하도록 E 기에 대하여, 적당한 간격 및/또는 방향을 제공하도록 선택될 수 있다. 상기 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 상기 다른 구현예에서, L2는 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 치환되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L2는 CH2 또는 CH2CH2이다.
특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 다른 구현예 중 다른 하나에서, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 H, -OH, 히드록실알킬, 시아노 또는 아미닐카르보닐이고, R3b 및 R4b는 H이다.
상기 다른 구현예에서, R3a 및 R4a는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3a, R4a, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, R3a의 한 경우 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R3a의 두 경우는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, 나머지 R3a의 한 경우 및 R4a의 한 경우는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 각각 H이다.
특정 다른 구현예에서, R3a 및 R4a는 H이며, R3b 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 임의의 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나는 H이다. 일부 구현예에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 H이다.
일부 구현예에서, R3a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b, R4a 및 R4b는 H이다.
상기 다른 구현예에서, R4a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3a, R3b 및 R4b는 H이다.
다른 구현예에서, R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
다른 구현예에서, R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
다른 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다. 다른 구현예에서, R4a 및 R4b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
또다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 아미닐카르보닐이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 아미닐카르보닐은
Figure pct00178
이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 시아노이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 -OH이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 히드록실알킬, 예를 들어 히드록실메틸이다.
상기 임의의 화합물의 일부 구현예(예를 들어, 구조식 (II), (II'a), (II'b), (II'c), (II'd) 또는 (II'e)의 화합물)에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, R2a, R2b 및 R2c는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 일부의 추가의 구현예에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 및 R2b는 클로로 및 플루오로와 같은 할로로부터 독립적으로 선택되고, R2c는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a는 클로로이며, R2b는 플루오로이고, R2c는 H이다. 다른 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 또는 R2b 중 하나는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로이고, R2a 또는 R2b 중 하나는 H이다.
본원에 기술된 임의의 화합물의 일부 구현예에서, C1-C6 할로알킬은 CF3(예를 들어, R2a, R2b 또는 R2c 중 하나 이상이 C1-C6 할로알킬인 경우)이다.
일부 구현예에서, m1은 1이다. 다른 구현예에서, m1은 2이다. 또다른 구현예에서, m1은 3이다. 상이한 구현예에서, m2는 1이다. 일부 다른 구현예에서, m2는 2이다. 또다른 구현예에서, m2는 3이다.
상기 임의의 화합물의 다른 특정 구현예에서, m1은 1이고, m2는 1이다. 다른 구현예에서, m1은 1이고, m2는 2이다. 또 다른 구현예에서, m1은 2이고, m2는 2이다.보다 많은 구현예에서, m1은 1이고, m2는 3이다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 및 CH으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이고, m1 및 m2는 각각 2이다. 일부 다른 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 CH이다. 다른 구현예에서, G1 및 G2는 각각 CH이다.
예를 들어, 다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (II'i) 또는 (II'j) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00179
여기에서, R1, R2a, R2b 및 R2c는 상기 구현예 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, A는 N이다. 상기 구현예들 중 다른 하나에서, A는 C-CN이다.
화합물의 일부 구현예는 하나 이상의 입체 이성질체를 포함한다. 다른 구현예는 단일 입체 이성질체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 라세미(예를 들어, 회전장애 이성질체의 혼합물)이지만, 다른 구현예에서 화합물은 실질적으로 단일 이성질체, 예를 들어 실질적으로 정제된 회전장애 이성질체이다.
다양한 상이한 구현예에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 표 3에 기술된 구조식 중 하나를 갖는다. 표 3의 화합물을 각각 제조하고, 질량 분석법 및/또는 1H NMR로 분석하였다. 실험 질량 분석 데이터가 표 3에 포함되어 있다. 예시적인 합성 과정은 하기 및 실시예에서 보다 상세히 설명된다. 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법은 이하에 제공되며, 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
구조식 (II)의 화합물의 임의의 구현예의 다양한 상이한 구현예에서, 표 4에 예시된 화합물은 본 발명에서 제외된다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
하기 일반 반응 반응식은 구조식 (II)의 화합물의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭을 제조하는 예시적인 방법을 예시한다:
Figure pct00211
여기에서, R1a, R2a, R2b, R2c, L1, L2, A, B 및 E는 본원에서 정의된 바와 같다. 당업자는 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 이하에 기술하는 바와 유사한 방식으로, 적당한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변경함으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 구조식 (II)의 다른 화합물을 제조할 수 있음이 또한 이해된다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급사로부터 입수되거나 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예를 들어, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 제5판(Wiley, December 2000) 참조) 또는 본 발명에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00212
구조식 (II)의 화합물(예를 들어, 화합물 R-11)의 구현예는 일반 반응식 18("방법 R")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 18을 참조하면, 구조식 R-1의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입하고, 적당한 조건 하에서 환원시켜 아닐린 R-2를 형성한다. 이어서, R-2를 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올 및 황산나트륨으로 처리하여 R-3을 수득한 후, 진한 황산으로 처리하여 고리화시킨다. R-4의 개환 산화는 R-5를 생성하며, 이는 R2b 위치의 클로로 치환기가 요구되는 경우 선택적으로 염소화되어, R-6을 생성할 수 있다. R-6의 고리화는 R-7을 제공하고, 이를 티오닐 클로라이드로 처리하여 R-8을 제공한다. 이어서, 화합물 R-8을 모노-boc 피페라진과 반응시켜 R-9를 제공한다. 원하는 R1 부분은 스즈키(Suzuki) 화학을 통해 설치되어 R-10을 제공한다. R-10의 탈보호 후, 아미드 결합 조건하에 적당한 아크릴산과의 반응으로 R-11을 수득한다.
Figure pct00213
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 S-8)의 구현예는 일반 반응식 19("방법 S")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 19를 참조하면, 구조식 S-1의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입하고, 스즈키 조건하에 처리하여 S-2를 수득한다. S-2를 N-클로로숙신이미드로 염소화하면 S-3가 생성되며, 이는 퀴나졸리놀 S-4로 고리화된다. S-4의 염소화 및 적당한 헤테로사이클(예를 들어, S-6으로 나타낸 단일환 또는 스피로환) 또는 치환된 아민(도시되지 않음)과의 반응은 S-7을 생성한다. 상기 기술된 일반적인 절차에 따라 S-7을 처리하면 S-8이 수득된다.
Figure pct00214
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 T-4)의 구현예는 일반 반응식 20("방법 T")에 따라 제조될 수 있으며, 상기 A', R1, R9, 및 R10이 본원에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 20을 참조하면, 구조식 S-5의 화합물이 일반 반응식 2에 따라 제조된다. B-5와 T-1의 스즈끼 커플링은 T-2를 생성하며, 이는 아민 T-3로 환원될 수 있다. 적당한 조건 하에서 T-3의 아실화는 T-4를 생성한다.
구조식 (III)의 화합물
또 다른 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭은 하기 구조식 (III)을 갖는다:
Figure pct00215
A는 N 또는 CH이고:
B는 N 또는 CR'이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR5이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R2c는 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5는 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일알킬이고;
x 및 y는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이며,
알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 및 탄소환 및 헤테로환상 고리화합물의 각각의 경우는 다르게 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 및
R3a, R3b, R4a 또는 R4b의 적어도 하나의 경우는 H가 아닌 경우, 및 R1이 인다졸일 또는 나프틸이고 R3a 또는 R3b 중 하나가 메틸, 디메틸아미노메틸 또는 히드록실메틸인 경우, R3a 또는 R3b의 적어도 하나의 경우 또는 R4a 또는 R4b의 적어도 하나의 경우는 H가 아니다.
구조식 (III)의 화합물의 상이한 구현예에서:
A는 N 또는 CH이고:
B는 N, CH 또는 C-CN이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
L1은 결합 또는 NR5이고;
L2는 결합 또는 알킬렌이고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R2c는 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R3b는 R4b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, 및 R4b는 R3b와 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성하고;
R5는 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일알킬이고;
x 및 y는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; 및
E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이며,
알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 및 탄소환 및 헤테로환상 고리화합물의 각각의 경우 다르게 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 및
R3a, R3b, R4a 또는 R4b의 적어도 하나의 경우는 H가 아닌 경우, 및 R1이 인다졸일 또는 나프틸이고 R3a 또는 R3b 중 하나가 메틸, 또는 히드록실메틸인 경우, R3a 또는 R3b의 적어도 하나의 경우 또는 R4a 또는 R4b의 적어도 하나의 경우는 H가 아니다.
일부 다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (IIIa)를 갖는다:
Figure pct00216
여기에서:
Figure pct00217
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
Figure pct00218
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고; 및
Figure pct00219
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
일부 다른 구현예에서, B는 N이다. 또다른 구현예에서, B는 C-CN이다. 다른 구현예에서, B는 CH이다.
여전히 다른 구현예에서, A는 N이다. 또다른 구현예에서, A는 CH이다.
구조식 (III)의 화합물에서 E의 구조는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 같은 친핵체와 공유 결합을 형성할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 따라서, 친핵체와 (예컨대, 공유 결합 형성에 의해) 반응할 수 있는 부분이 바람직하다. 특정 구현예에서, E는 적당한 반응성 친핵체와 공액 첨가 방식(예를 들어, 1.4-공액 첨가)으로 반응할 수 있다. 일부 구현예에서, E는 전자의 비편재화에 의해 양전하, 부분 양전하 또는 극성 결합을 갖는 하나 이상의 원자(예를 들어, 탄소 원자)가 생성되도록 파이(π) 공액 결합을 포함한다. 다른 구현예에서, E는 결합을 형성하는 두 원자의 전기음성도가 충분히 상이하여, 원자들 중 하나, 예를 들어 탄소 상에 부분 양전하가 (예를 들어, 결합의 분극화에 의해) 존재하는 하나 이상의 결합을 포함한다. 탄소-할로겐 결합, 탄소-산소 결합 또는 당 분야에 공지된 다양한 이탈기에 대한 탄소 결합을 포함하는 E 부분이 이러한 E 부분의 예이다.
상기 특정 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00220
여기에서,
Figure pct00221
는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
Q는 -C(=O)-, C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
Figure pct00222
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성하고;
Figure pct00223
가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
특정 구현예에서,
Figure pct00224
가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 시아노, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 다른 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
따라서, 일부 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg) 중 하나를 갖는다.
Figure pct00225
Figure pct00226
일부 구현예에서, 화합물은 구조식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg) 중 하나를 갖는다.
구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, B는 N이다. 구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg)의 화합물의 상기 다른 일부 구현예에서, B는 C-CN이다. 구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, B는 CH이다. 구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, A는 N이다. 구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg)의 화합물의 상기 임의의 구현예에서, A는 CH이다.
이론에 구애받기를 바라지 않으면서, 본 출원인은 R1 치환기의 정확한 선택이 (예를 들어, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C에 대한) 화합물의 억제 활성에 기여할 수 있다고 생각한다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로사이클일(예컨대, 헤테로아릴 또는 지방족 헤테로사이클일)이고, 이들 각각은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질과 가역적으로 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 높은 친화도를 가지며, G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS에 대해 매우 특이적이다. 일부 구현예에서, R1은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C와 소수성 상호작용할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 다양한 잔기와 수소 결합을 형성할 수 있다.
상기 임의의 구현예에서, R1은 아릴이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나의 경우는 H가 아니며, R1은 페닐이다. 다른 구현예에서, R1은 나프틸이다. R1은 치환되거나 또는 치환되지않는다. 일부 특정 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R1은 할로, 시아노, 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 헤테로아릴알킬옥시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 일부 다른 구현예에서, R1은 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환된다. 다른 구현예에서, R1은 플루오로, 히드록실, 또는 이들의 조합으로 치환된다.
일부 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00227
일부의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00228
일부의 보다 구체적인 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00229
일부 다른 구현예에서, R1은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00230
상기 화합물의 다른 구현예에서, R1은 헤테로아릴, 예를 들어 질소를 포함하는 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R1은 인다졸일 또는 퀴놀리닐이다. 보다 많은 구현예에서, R1은 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R1은 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬, 또는 둘다, 예를 들어 히드록실 또는 C1-C6 알킬, 또는 둘다로 치환된다.
구조식 (III)의 일부 다른 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R2c는 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, R2a, R2b 및/또는 R2c는 CF3이다. 상기 구현예 중 일부에서, R2c는 H이다. 상기 구현예 중 임의의 다른 구현예에서, R2a 및 R2b는 각각 할로이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R2a는 플루오로이고, 다른 구현예에서는 R2b는 클로로이다. 다른 구현예에서, R2a는 플루오로이고, R2b는 클로로이다.
일부 특정의 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (IIIh)를 갖는다:
Figure pct00231
예를 들어, 추가의 다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 (IIIi) 또는 (IIIj) 중 하나를 갖는다:
Figure pct00232
다른 구현예에서, 화합물은 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00233
Figure pct00234
여기에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고; 또는 R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이다. 예를 들어, 상기 구현예의 일부에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 독립적으로 치환되지않은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 히드록실알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.
다른 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 옥소 또는 탄소환상 고리화합물을 형성하고; 또는 R4a 및 R4b가 결합하여 옥소, 또는 탄소환상 고리화합물, 예를 들면, 시클로프로필을 형성한다.
상기 구현예 중 임의의 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00235
여기에서:
Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고;
R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고; 및
R9 및 R10은 서로 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리화합물을 형성한다.
상기 임의의 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00236
여기에서,
Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
R8은 H, C1-C6 알킬 또는 히드록실알킬이고; 및
R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
Q 부분은 전형적으로 E의 반응성(즉, 친전자성)을 최적화하도록 선택된다. 상기 구현예 중 일부에서, Q는 -C(=O)-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이다. 상기 특정 구현예에서, Q는 -C(=O)-이다. 다른 구현예에서, Q는 -S(=O)2-이다. 또다른 구현예에서, Q는 -NR8C(=O)-이다. 여전히 더 다른 구현예에서, Q는 -NR8S(=O)2-이다.
상기 일부 구현예에서, Q는 -C(=NR8')-이고, 여기에서, R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R8'은 H이다. 다른 구현예에서, R8'은 -CN이다. 다른 구현예에서, R8'은 -OH이다.
상기 구현예 중 일부에서, R8은 H이다. 이들 구현예 중 다른 하나에서, R8은 히드록실알킬, 예를 들어 일부 구현예에서 히드록실알킬은 2-히드록실알킬이다.
상기 구현예 중 일부 구현예에서, R9 또는 R10 중 적어도 하나는 H이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 H이다.
상기 다른 구현예에서, R10은 알킬아미닐알킬이다. 이들 구현예의 일부에서, R10은 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00237
다른 구현예에서, R10은 2-히드록시알킬과 같은 히드록실알킬이다.
상기 구현예의 일부 다른 상이한 구현예에서, R9 및 R10은 결합하여 탄소환상 고리화합물을 형성한다. 예를 들어, 이들 구현예의 일부에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐, 시클로헥센 또는 페닐 고리화합물이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 시클로펜텐 또는 시클로헥센 고리화합물이다. 다른 구현예에서, 탄소환상 고리화합물은 페닐 고리화합물, 예를 들어 하기 구조를 갖는 페닐 고리화합물이다:
Figure pct00238
상기 구현예 중 임의의 구현예에서, E는 G12C 돌연변이를 포함하는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합할 수 있는 친전자체이다. 일부 구현예에서, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 비가역적 공유 결합을 형성할 수 있다. 일부 경우, 친전자체 E는 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 결합할 수 있다. 상기 임의의 다양한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00239
Figure pct00240
일부 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00241
상기 임의의 다른 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00242
상이한 구현예에서, E는 하기 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00243
일부 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00244
다른 구현예에서, E는 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00245
경우에 따라 E는 다음 구조식 중 하나를 갖는다:
Figure pct00246
여기에서,
R8은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9는 H, 시아노 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R9는 R10과 결합하여 탄소환을 형성하고;
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R10은 R9와 결합하여 탄소환을 형성하고,
R10a는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서, E는
Figure pct00247
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00248
이다. 일부 구현예에서, E는
Figure pct00249
이다.
상기 임의의 구현예 중 일부에서, L1은 결합이다. 다른 구현예에서, L1은 NR5이다. 예를 들어, 상기 일부 구현예에서, R5는 C1-C6 알킬이다. 다른 구현예에서, L1은 NH이다.
L2는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질과 결합을 형성하도록 E 기에 대하여, 적당한 간격 및/또는 방향을 제공하도록 선택될 수 있다. 상기 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 상기 다른 구현예에서, L2는 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 치환된다. 다른 구현예에서, 알킬렌은 치환되지 않는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, L2는 CH2 또는 CH2CH2이다.
특정 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나가 H가 아닌 조건하에, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 다른 구현예 중 다른 하나에서, R3a 또는 R4a 중 적어도 하나가 H가 아닌 조건하에, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 H, -OH, 히드록실알킬, 시아노 또는 아미닐카르보닐이고, R3b 및 R4b는 H이다.
상기 다른 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나가 H가 아닌 조건하에, R3a 및 R4a는 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R3a, R4a, R3b 및 R4b 중 적어도 하나는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이다. 일부 구현예에서, R3a의 하나의 경우는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R3a의 두 경우는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 H이다. 일부 다른 구현예에서, R3a의 한 경우 및 R4a의 한 경우는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸이고, 나머지 R3a 및 각 R4a는 각각 H이다.
특정 다른 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나가 H가 아닌 조건하에, R3a 및 R4a는 H이며, R3b 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
상기 임의의 구현예에서, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나가 H가 아닌 조건하에, R3a, R3b, R4a 또는 R4b 중 적어도 하나는 H이다.
일부 구현예에서, R3a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b, R4a 및 R4b는 H이다.
상기 다른 구현예에서, R4a는 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3a, R3b 및 R4b는 H이다.
다른 구현예에서, R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
다른 구현예에서, R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 히드록실알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여, 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
다른 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다. 다른 구현예에서, R4a 및 R4b는 결합하여 탄소환 또는 헤테로환상 고리화합물을 형성한다.
또다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 아미닐카르보닐이다. 예를 들면, 특정 구현예에서, 아미닐카르보닐은
Figure pct00250
이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 시아노이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 -OH이다. 다른 구현예에서, R3a 또는 R4a는 히드록실알킬, 예를 들어 히드록실메틸이다.
상기 임의의 화합물의 일부 구현예(예를 들어, 구조식 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IIIh), (IIIi) 또는 (IIIj))의 화합물)에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, R2a, R2b 및 R2c는 H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고, 예를 들어 일부의 추가의 구현예에서 R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 및 R2b는 클로로 및 플루오로와 같은 할로로부터 독립적으로 선택되고, R2c는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a는 클로로이며, R2b는 플루오로이고, R2c는 H이다. 다른 구현예에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2a 또는 R2b 중 하나는 클로로 또는 플루오로와 같은 할로이고, R2a 또는 R2b 중 다른 하나는 H이다.
본원에 기술된 임의의 화합물의 일부 구현예에서, C1-C6 할로알킬은 CF3(예를 들어, R2a, R2b 또는 R2c 중 하나 이상이 C1-C6 할로알킬인 경우)이다.
일부 구현예에서, x는 0이다. 다른 구현예에서, x는 1이다. 또다른 구현예에서, x는 2이다. 다른 구현예에서, y는 0이다. 일부 다른 구현예에서, y는 1이다. 또다른 구현예에서, y는 2이다.
상기 화합물 중 임의의 다른 특정 구현예에서, x는 1이고, y는 1이다. 다른 구현예에서, x는 1이고, y는 2이다. 또다른 구현예에서, x는 0이고, y는 2이다. 다른 구현예에서, x는 0이고, y는 2이다.
상기 구현예들 중 어느 하나에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 및 CH으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이다. 일부 구현예에서, G1 및 G2는 각각 N이고, m1 및 m2는 각각 2이다. 일부 다른 구현예에서, G1 또는 G2 중 적어도 하나는 CH이다. 다른 구현예에서, G1 및 G2는 각각 CH이다.
상기 임의의 구현예들에서, B는 N이다. 상기 다른 구현예에서, B는 C-CN이다. 상기 다른 구현예에서, B는 CH이다.
상기 구현예 중 다른 구현예에서, A는 N이다. 상기 다른 구현예에서, A는 CH이다.
화합물의 일부 구현예는 하나 이상의 입체 이성질체를 포함한다. 다른 구현예는 단일 입체 이성질체에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 화합물은 라세미(예를 들어, 회전장애 이성질체의 혼합물)이지만, 다른 구현예에서 화합물은 실질적으로 단일 이성질체, 예를 들어 실질적으로 정제된 회전장애 이성질체이다.
다양한 상이한 구현예에서, 구조식 (III)의 화합물은 하기 표 5에 기술된 구조 중 하나를 갖는다. 표 5의 화합물을 각각 제조하고, 질량 분석 및/또는 1H NMR로 분석하였다. 실험 질량 분석 데이터를 표 5에 포함되어 있다. 예시적인 합성 과정은 하기 및 실시예에서 보다 상세히 설명된다. 화합물을 제조할 수 있는 일반적인 방법이 이하에 제공되며, 하기 표 5에 나타내었다.
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
본 명세서에서, 도시된 구조식의 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본 발명의 모든 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 적당한 무기 또는 유기 염기 또는 산으로 처리함으로써 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 그의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
하기 일반 반응식은 구조식 (III)의 화합물의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭을 제조하는 예시적인 방법을 나타낸다 :
Figure pct00263
여기에서, x, y, R1, R2a, R2b, R2c, R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, A, B 및 E는 본원에서 정의된 바와 같다. 당업자는 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 다른 방법을 조합하여 이들 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 하기 기술된 것과 유사한 방식으로, 적당한 출발 성분을 사용하고 필요에 따라 합성 파라미터를 변경함으로써 하기에 구체적으로 예시되지 않은 구조식 (I)의 다른 화합물을 제조할 수 있음을 또한 이해할 것이다. 일반적으로, 출발 성분은 Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI 및 Fluorochem USA 등과 같은 공급사로부터 입수되거나 당업자에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예를 들어, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 제5판(Wiley, December 2000) 참조) 또는 본 발명에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
구조식 (III)의 화합물의 특정 구현예는 상기 일반 반응식 11에 따라 제조된다. 구조식 (III)의 화합물의 다른 일반적인 제조 방법은 하기에 제공된다.
Figure pct00264
구조식 (III)의 화합물(예를 들어, 화합물 U-8)의 구현예는 일반 반응식 21("방법 U")에 따라 제조될 수 있으며, 여기에서, R1, R9 및 R10은 본원에서 위에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 21을 참조하면, 구조식 U-1의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입하고, 스즈끼 조건하에 처리하여 U-2를 수득한다. U-2를 N-클로로숙신이미드로 염소화하면, U-3이 생성되어 퀴나졸리놀 U-4로 고리화된다. U-4의 염소화 및 적당한 헤테로사이클(예를 들어, U-6)과의 반응은 U-7을 생성한다. 상기 기술된 일반적인 절차에 따라 U-7을 처리하면, U-8이 수득된다.
Figure pct00265
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 V-4)의 구현예는 일반 반응식 22("방법 V")에 따라 제조될 수 있으며, 여기에서, x, y R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R9 및 R10은 본원에서 위에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 22를 참조하면, 구조식 V-1의 화합물은 상업적 공급사로부터 구입되거나 방법에 따라 제조된다. V-1과 적당한 헤테로사이클(U-6)의 반응은 V-2를 생성한다. 대안적으로, V-2는 V-5 중간체를 통한 2-단계 과정을 통해 V-1로부터 제조될 수 있다. 원하는 R1 부분을 혼합 금속 촉매 화학 및 적당한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드(R1-Br)를 사용하여 설치하여, V-3을 생성한다. 상기 기술된 일반적인 과정에 따라 V-3을 처리하여, V-4가 수득된다.
Figure pct00266
구조식 (I)의 화합물(예를 들어, 화합물 W-10)의 구현예는 일반 반응식 23("방법 W")에 따라 제조될 수 있으며, 여기에서, x, y R1, R3a, R3b, R4a, R4b, R9 및 R10은 본원에서 위에 정의된 바와 같다. 일반 반응식 23을 참조하면, 구조식 A-2의 화합물은 상기 기술된 바와 같이 제조된다. A-2를 N-클로로숙신이미드로 염소화하면 W-1이 생성되며, 2-단계 과정을 통해 N-3로 고리화된다. W-3의 염소화 및 적당한 헤테로사이클(예를 들어, U-6)과의 반응은 W-5를 생성한다. 스즈끼 조건에서 W-5를 처리하면 W-6이 생성된다. 이어서 아민화에 의한 비누화가 아미드 W-8을 생성한다. 상기 기술된 일반적인 과정에 따라 W-8을 처리하면, W-9가 수득된다. 마지막으로, 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 적당한 탈수제로 W-9를 처리함으로써 W-10이 수득될 수 있다.
추가적인 일반적인 합성 방법이 실시예에 제공된다. 구조식 (I), (II) 및 (III)의 모든 화합물은 본원에 기술된 방법 중 하나 이상에 따라 제조되거나, 당 업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 일부 경우에, 본원에 기술된 일반적인 과정을 수행할 때, 상이하게 치환된 출발 물질 및/또는 보호기를 사용하여 목적하는 화합물에 도달할 필요가 있음이 명백할 것이다. 다양한 치환기가 또한 합성 반응식의 다양한 지점에서 첨가되어 목적하는 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 당업자는 상기 반응식 및 실시예에 제공된 반응식의 일부 변형이 구조식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 상이한 구현예를 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 설명의 용이함을 위해, 상기 일반 반응식은 구조식 (I), (II) 및 (III)(여기에서, R2a, R2b 및 R2c가 각각 플루오로, 클로로 및 H임)의 화합물의 제조를 나타낸다. 그러나, 구조식 (I), (II) 및 (III)의 상이하게 치환된 화합물은 상이하게 치환된 출발 물질을 사용하고/하거나, 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 원하는 치환기를 첨가함으로써, 본원에서 제공된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
또한, 일반 반응식은 피페라진 고리화합물을 포함하는 화합물을 나타내지만, 다른 화합물은 상기 반응식에 예시된 피페라진 대신에 사용될 수 있는 대안적인 시약, 예를 들어 하기 구조를 갖는 시약을 사용함으로써 제공된 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00267
당업자는 또한 L1이 NR5인 화합물이 상기 반응식에 예시된 피페라진을 하기 구조를 갖는 헤테로사이클로 치환함으로써 제조될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다:
Figure pct00268
여기에서, R은 H, 보호기 또는 C1-C6 알킬이다.
본원에 기술된 화합물의 제조 방법에서, 중간체 화합물의 작용기는 적합한 보호기로 보호될 필요가 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이러한 작용기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 히드록시에 적합한 보호기는 트리알킬실일 또는 디아릴알킬실일(예를 들어, t-부틸디메틸실일, t-부틸디페닐실일 또는 트리메틸실일), 테트라히드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 메르캅토에 대한 적합한 보호기는 -C(O)-R"(여기에서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 보호기는 당업자에게 공지된, 및 본원에 기술된 표준 기술에 따라 임의로 첨가되거나 제거된다. 보호기의 사용에 대해서는 Green, T.W. 및 P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 제3판, Wiley에 상세히 기술되어 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 보호기는 또한 Wang 수지, Rink 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로 약리 활성을 갖지 않을 수도 있지만, 포유동물에 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드럭"으로 기술될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약학적 조성물
다른 구현예는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 임의의 하나 (또는 그 이상의) 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 주사용으로 제형화된다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 화합물 및 추가의 치료제(예를 들어, 항암제)를 포함한다. 이러한 치료제의 비-제한적인 예가 하기에 기술되어 있다.
적합한 투여 경로는 경구, 정맥 내, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 경 점막, 경피, 질, 귀, 코 및 국소 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 단지 예로서, 비경구 전달은 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주사뿐만 아니라 척수강 내, 직접 심실 내, 복강 내, 림프 내 및 비강 내 주사를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 전신적인 방식보다는 국부적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 기관 내로, 종종 저장소 제형 또는 서방형 제형으로 직접 주입함으로써 투여된다. 특정 구현예에서, 장시간 작용 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여된다. 또한, 다른 구현예에서, 약물은 표적 약물 전달 시스템, 예를 들어 장기-특이적 항체로 코팅된 리포좀에 전달된다. 이러한 구현예에서, 리포좀은 장기에 의해 표적화되고 선택적으로 흡수된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 속방형 제제의 형태로, 장시간 방출형 제제의 형태로, 또는 중간 방출 제형의 형태로 제공된다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 국소 투여된다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 5 내지 40 mg의 투여량은 일부 구현예에서 사용되는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 1일당 10 내지 30mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상, 치료될 대상의 체중 및 주치의의 선호도 및 경험에 따라 다를 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 투여된다. 전형적으로, 그러한 투여는 시약을 신속하게 도입하기 위해 주사, 예를 들어, 정맥내 주사에 의해 수행될 것이다. 그러나 다른 경로가 적절하게 사용된다. 본 발명의 화합물의 단일 투여량은 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다중 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 하루에 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 6회 이상이다. 다른 구현예에서, 투여는 1개월에 약 1회, 2주에 1회, 1주일에 1회 또는 1일 간격으로 1 회이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약제는 하루에 약 1회 내지 약 6회 함께 투여된다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 약제의 투여는 약 7일 미만 동안 지속된다. 또 다른 구현예에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 이상 계속된다. 경우에 따라 연속 투여가 실시되며, 필요한만큼 지속된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요한만큼 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 이상 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 미만동안 투여된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 만성 영향(effect)의 치료를 위해 지속적으로 만성적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 투여량으로 투여된다. 당 업계에서는 화합물 약물동태학에서 개체간 변동성으로 인해 최적의 치료를 위해 투여 요법의 개별화가 필요하다는 것이 알려져있다. 본 발명의 화합물에 대한 투여는 본 명세서의 관점에서 일상 실험에 의해 발견될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적 조성물로 제형화된다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화된다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용가능한 기술, 담체 및 부형제를 본원에 기술된 약학적 조성물을 제형화하기에 적합한 것으로 사용한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
본원에는 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 기술된 화합물은 조합 요법에서와 같이, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물이 다른 유효 성분과 혼합되는 약학적 조성물로서 투여된다. 본원에 포함되는 것은 본원 및 하기의 조합요법 섹션에 개시된 활성제의 모든 조합이다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 약학적 조성물은 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학 성분의 혼합물을 지칭한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게한다. 일부 구현예에서, 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 수행하여, 본원에서 제공되는 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 질환, 장애 또는 치료될 의료질환을 갖는 포유 동물에게 약학적 조성물로 투여한다. 특정 구현예에서, 포유 동물은 사람이다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 다양하다. 본원에 기술된 화합물은 단독으로 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 조합하여 사용된다.
일 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물을 수용액으로 제형화한다. 특정 구현예에서, 수용액은 단지 예로서 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 호환가능한 완충액으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물은 경점막 투여를 위해 제형화된다. 특정 구현예에서, 경점막 제형은 침투되는 장벽에 적합한 침투제를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 다른 비경구 주사를 위해 배합된 또 다른 구현예에서, 적합한 제형은 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 용액은 생리학적으로 호환가능한 완충액 및/또는 부형제를 포함한다.
또다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 본원에 기술된 화합물은 활성 화합물을 예를 들어 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 배합하여 제제화된다. 다양한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 단지 예로서, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등을 포함하는 경구 투여 형태로 제형화된다.
특정 구현예에서, 경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본원에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합하고, 선택적으로 상기 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원한다면 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공함으로써 정제 또는 당의 코어가 수득된다. 적합한 부형제는 특히, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산 칼슘과 같은 것이다. 특정 구현예에서, 붕 해제가 임의로 첨가된다. 붕해제는 단지 예로서, 가교된 크로스카멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산 나트륨을 포함한다.
일 구현예에서, 당의정 코어 및 정제와 같은 투여 형태에는 하나 이상의 적합한 코팅이 제공된다. 특정 구현예에서, 농축 당 용액은 제형을 코팅하기 위해 사용된다. 당 용액은 예를 들면 한 예로서, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물과 같은 부가적인 성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 또한 염료 및/또는 안료가 식별 용도로 코팅에 선택적으로 첨가된다. 또한, 염료 및/또는 안료는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특성화하는데 선택적으로 이용된다.
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나는 다른 경구 제형으로 제형화된다. 경구 제형은 젤라틴으로 제조된 푸쉬 핏 캡슐(push-fit capsule), 및 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 포함한다. 특정 구현예에서, 푸쉬 핏 캡슐은 하나 이상의 충전제와 혼합된 유효 성분을 함유한다. 충전제는 락토스, 전분과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정화제를 포함한다. 다른 구현예에서, 연질 캡슐은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되는 하나 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 액체는 단지 예로서, 하나 이상의 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 또한, 안정제가 선택적으로 첨가된다.
다른 구현예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나는 협측 또는 설하 투여용으로 제형화된다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 제형은 단지 예로서, 정제, 로젠지제 또는 겔을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 비경구 주사를 위해 제형화되며, 이는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 적합한 제형을 포함한다. 특정 구현예에서, 주사용 제형은 단위 제형(예를 들어, 앰풀) 또는 다중-투여량 용기에 제공된다. 선택적으로 방부제가 주사 제제에 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 유성 또는 수성 부형제(vehicle) 내 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태로 제형화된다. 비경구 주사 제제는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 임의로 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가의 구현예에서, 활성 화합물(예를 들어, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물)의 현탁액은 적당한 유성 주사 현탁액으로서 제조된다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 사용하기 위한 적합한 친유성 용매 또는 비히클(vehicle)은 단지 예로서, 참기름과 같은 지방유 또는 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르 또는 리포좀을 포함한다. 특정의 구체적인 구현예에서, 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유한다. 선택적으로, 현탁액은 고농축 용액을 제조하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유한다. 대안적으로, 다른 구현예에서, 유효 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균된 발열원-없는 물로 구성하기 위한 분말 형태로 되어 있다.
여전히 다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 국소 투여된다. 본원에 기술된 화합물은 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 발삼(balm), 크림 또는 연고와 같은 다양한 국소 투여가능한 조성물로 제형화된다. 이러한 약학적 조성물은 가용화제, 안정화제, 등장성 강화제, 완충제 및 방부제를 임의로 함유한다.
또 다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경피 투여용으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 경피 제형은 경피 전달 장치 및 경피 전달 패치를 사용하며, 중합체 또는 접착제에 용해 및/또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 다양한 구현예에서, 이러한 패치는 약제의 연속적, 맥동적 또는 필요시 전달을 위해 구성된다. 추가의 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 경피 전달은 이온토포레틱(iontophoretic) 패치 등에 의해 달성된다. 특정 구현예에서, 경피 패치는 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 제어된 전달을 제공한다. 특정 구현예에서, 흡수 속도는 속도-제어 막을 사용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 포획시킴으로써 느려진다. 다른 구현예에서, 흡수 증진제는 흡수를 증가시키는데 사용된다. 흡수 촉진제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 돕는 흡수가능한 약학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 경피 장치는 지지 구성원, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로, 장시간동안 조절되고 사전결정된 속도로 숙주 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽, 및 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함하는 붕대형태로 되어 있다.
다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 흡입 투여용으로 제형화된다. 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 형태는 에어로졸, 분무제(mist) 또는 분말을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 임의의 화합물의 약학적 조성물은 적당한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달된다. 특정 구현예에서, 가압된 에어로졸의 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정된다. 특정 구현예에서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 단지 예로서, 예컨대 젤라틴으로 제조된 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제를 함유하여 제형화된다.
또 다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 통상적인 좌제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드 뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체를 함유하는, 관장, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌약, 젤리 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화된다. 조성물의 좌약 형태에서, 임의로 코코아 버터와 조합된, 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드의 혼합물이 우선 용해되며, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 화합물을, 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 사용하여 임의의 통상적인 방식으로 제형화된다. 적당한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 약학적으로 허용가능한 기술, 담체 및 부형제가 선택적으로 적합하게 사용된다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 방식으로, 단지 예로서 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집화 또는 압축 공정으로 제조된다.
약학적 조성물은 유효 성분으로서 본원에 기술된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 유효 성분은 유리-산 또는 유리-염기 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 되어 있다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 약학적 조성물은 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사물 뿐만 아니라 N-산화물, 결정형태(다형체로도 알려져 있음)의 용도를 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 모든 호변체는 본원에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본원에 기술된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태를 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다. 또한, 약학적 조성물은 임의로 다른 의약제 또는 약제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염, 완충제 및/또는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법은 하나 이상의 비활성, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체로 상기 화합물을 제형화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성하는 단계를 포함한다. 고형 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 교갑(cachet), 및 좌약을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본원에 개시된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반고체 조성물은 겔, 현탁액 및 크림을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기술된 약학적 조성물의 형태는 액체 용액 또는 현탁액, 사용 전에 액체의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태 또는 에멀젼을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 소량의 무독성, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 또한 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 예시적으로 제제가 용액, 현탁액 또는 둘 다로 존재하는 액체의 형태를 취한다. 전형적으로 조성물을 용액 또는 현탁액으로서 투여하는 경우, 제제의 제1 부분은 용액 중에 존재하고, 제제의 제2 부분은 액체 매트릭스 내 현탁액 내에 미립자 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 액체 조성물은 겔 제제를 포함한다. 다른 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다.
특정 구현예에서, 유용한 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대 셀룰로스계 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수-불용성 중합체, 예컨대 가교-결합된 카르복실-함유 중합체를 포함한다. 본원에 기술된 특정 약학적 조성물은 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산 나트륨 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함한다.
또한 유용한 약학적 조성물은 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 용해도를 돕기 위한 가용화제를 포함한다. 용어 "가용화제"는 일반적으로 제제의 미셀 용액 또는 참용액을 형성시키는 제제를 포함한다. 특정 허용가능한 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80은 안과용으로 허용가능한 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 400 및 글리콜 에테르와 같은 가용화제로서 유용하다.
또한, 유용한 약학적 조성물은 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산 나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄과 같은 염기; 및 시트르산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄과 같은 완충액을 포함하는 하나 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 조성물의 pH를 허용가능한 범위로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 유용한 조성물은 또한 임의로 조성물의 삼투압을 허용가능한 범위 내로 가져오기 위해 요구되는 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 비카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 비설파이트 음이온을 갖는 염을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 아황산수소나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
다른 유용한 약학적 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 방부제를 임의로 포함한다. 적합한 방부제는 메르펜(merfen) 및 티오메르살(thiomersal)과 같은 수은-함유 물질; 안정화된 이산화 염소; 및 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 화합물을 포함한다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 향상시키거나 다른 목적을 위해 하나 이상의 계면 활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥트옥시놀 10, 옥트옥시놀 40을 포함한다.
또 다른 유용한 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키는 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 적당한 항산화제는 아스코르브산 및 메타중아황산나트륨을 포함한다.
특정 구현예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-투여량의 비-재밀폐용 용기에 포장된다. 대안적으로, 다중-투여량 재밀폐용 용기가 사용되며, 이 경우 조성물에 방부제를 포함시키는 것이 전형적이다.
대안적인 구현예에서, 소수성 약학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 사용된다. 리포좀 및 에멀젼은 본원에서 유용한 전달 비히클 또는 담체의 예이다. 특정 구현예에서, N-메틸피롤리돈과 같은 유기 용매가 또한 사용된다. 추가의 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달된다. 다양한 서방성 물질이 본원에서 유용하다. 일부 구현예에서, 서방형 캡슐은 수 주에서 최대 100일 동안 화합물을 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략이 사용된다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 제형은 하나 이상의 항산화제, 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및/또는 다른 일반적인 안정화제를 포함한다. 그러한 안정화제의 예로는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 2가 양이온; 또는 (n) 이들의 조합이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물에 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v 미만이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 125% , 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% w/w, w/v 또는 v/v보다 크다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 약 0.0001% 내지 약 50%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.02% 내지 약 29%, 약 0.03% 내지 약 28%, 약 0.04% 내지 약 27%, 약 0.05% 내지 약 26%, 약 0.06% 내지 약 25%, 약 0.07% 내지 약 24%, 약 0.08% 내지 약 23%, 약 0.09% 내지 약 22%, 약 0.1% 내지 약 21%, 약 0.2% 내지 약 20%, 약 0.3% 내지 약 19%, 약 0.4% 내지 약 18%, 약 0.5% 내지 약 17%, 약 0.6% 내지 약 16%, 약 0.7% 내지 약 15%, 약 0.8% 내지 약 14%, 약 0.9% 내지 약 12%, 약 1% 내지 약 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 약 0.001% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.02% 내지 약 4.5%, 약 0.03% 내지 약 4%, 약 0.04% 내지 약 3.5%, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.06% 내지 약 2.5%, 약 0.07% 내지 약 2%, 약 0.08% 내지 약 1.5%, 약 0.09% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 10g, 9.5g, 9.0g, 8.5g, 8.0g, 7.5g, 7.0g, 6.5g, 6.0g, 5.5g, 5.0g, 4.5g, 4.0g, 3.5g, 3.0g, 2.5g, 2.0g, 1.5g, 1.0g, 0.95g, 0.9g, 0.85g, 0.8g, 0.75g, 0.7g, 0.65g, 0.6g, 0.55g, 0.5g, 0.45g, 0.4g, 0.35g, 0.3g, 0.25g, 0.2g, 0.15g, 0.1g, 0.09g, 0.08g, 0.07g, 0.06g, 0.05g, 0.04g, 0.03g, 0.02g, 0.01g, 0.009g, 0.008g, 0.007g, 0.006g, 0.005g, 0.004g, 0.003g, 0.002g, 0.001g, 0.0009g, 0.0008g, 0.0007g, 0.0006g, 0.0005g, 0.0004g, 0.0003g, 0.0002g, 또는 0.0001g 이하이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001g, 0.0002g, 0.0003g, 0.0004g, 0.0005g, 0.0006g, 0.0007g, 0.0008g, 0.0009g, 0.001g, 0.0015g, 0.002g, 0.0025g, 0.003g, 0.0035g, 0.004g, 0.0045g, 0.005g, 0.0055g, 0.006g, 0.0065g, 0.007g, 0.0075g, 0.008g, 0.0085g, 0.009g, 0.0095g, 0.01g, 0.015g, 0.02g, 0.025g, 0.03g, 0.035g, 0.04g, 0.045g, 0.05g, 0.055g, 0.06g, 0.065g, 0.07g, 0.075g, 0.08g, 0.085g, 0.09g, 0.095g, 0.1g, , 0.15g, 0.2g, , 0.25g, 0.3g, , 0.35g, 0.4g, , 0.45g, 0.5g, 0.55g, 0.6g, , 0.65g, 0.7g, 0.75g, 0.8g, 0.85g, 0.9g, 0.95g, 1g, 1.5g, 2g, 2.5, 3g, 3.5, 4g, 4.5g, 5g, 5.5g, 6g, 6.5g, 7g, 7.5g, 8g, 8.5g, 9g, 9.5g, 또는 10g 초과이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001-10g, 0.0005-9g, 0.001-8g, 0.005-7g, 0.01-6g, 0.05-5g, 0.1-4g, 0.5-4g 또는 1-3g의 범위이다.
키트 /제조 물품
본원에 기술된 치료 용도에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하고, 상기 용기(들) 각각은 본원에 기술된 방법에 사용되는 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본 명세서에 제공된 제조 물품은 포장 재료를 함유한다. 약제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 예를 들어, 미국특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호에 개시된 것들을 포함한다. 약제 포장 재료의 예로는 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 모드에 적합한 임의의 포장 재료가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 용기(들)는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 임의로 조성물로 또는 본원에 개시된 다른 제제와 함께 포함한다. 용기(들)은 멸균 접근 포트를 선택적으로 가진다(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알이다). 이러한 키트는 본원에 기술된 방법에서 그의 용도와 관련된 식별 설명 또는 라벨 또는 지침을 갖는 화합물을 임의로 포함한다.
예를 들어, 키트는 전형적으로 본원에 기술된 화합물의 용도에 대한 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질(예컨대, 임의로 농축된 형태의 시약 및/또는 장치)을 각각 갖는 하나 이상의 추가 용기를 포함한다. 상기 물질의 비-한정적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 포장지, 용기, 바이알 및/또는 튜브 라벨 목록 내용물 및/또는 사용 설명서, 및 사용설명서가 들어있는 포장 삽입물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일반적으로 일련의 지침도 포함될 것이다. 라벨은 선택적으로 용기 위에 있거나, 용기와 결합된다. 예를 들어, 라벨을 구성하는 글자, 숫자 또는 기타 문자가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭될 때 라벨은 용기 상에 있으며, 라벨은 용기를 보유하는 그릇 또는 캐리어 내에 있을 때 용기는 예를 들어, 포장지 삽입물과 결합된다. 또한, 라벨은 해당 내용이 특정 치료 용도에 사용됨을 나타내기 위해 사용된다. 또한, 라벨은 본원에 기술된 방법과 같이 내용물 사용지침을 나타낸다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공된다. 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유한다. 또는, 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여 지침이 첨부된다. 또는, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 정한 양식의 용기와 관련된 통지가 첨부되어 있으며, 이 통지는 인간 또는 수의과 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관에 의한 승인을 반영한다. 예를 들어 상기 통지는 미국 식품의약국(FDA)에서 처방 의약품 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 승인한 라벨이다. 일부 구현예에서, 호환성 약학적 담체에 배합된 본원에서 제공된 화합물을 함유하는 조성물을 제조하고, 적당한 용기에 넣고, 지시된 질환의 치료를 위해 라벨링한다.
방법
본 발명의 구현예는 세포를 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAS-매개 세포 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. RAS-매개 신호전달의 억제는 당 업계에 공지된 다양한 방법에 의해 평가 및 증명될 수 있다. 비-제한적인 예는 (a) RAS의 GTP아제 활성의 감소; (b) GTP 결합 친화도의 감소 또는 GDP 결합 친화도의 증가; (c) GTP의 K 오프(off)의 증가 또는 GDP의 K 오프의 감소; (d) pMEK 수준의 감소와 같은, RAS 경로 하류의 신호 전달 분자 수준의 감소; 및/또는 (e) Raf를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 하류 신호전달 분자에 대한 RAS 복합체의 결합 감소를 보여주는 것을 포함한다. 키트 및 상업적으로 이용가능한 분석을 이용하여 상기 중 하나 이상을 측정할 수 있다.
또한, 구현예는 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이, G12C HRAS 돌연변이 및/또는 G12C NRAS 돌연변이(예를 들어, 암)에 의해 관련된 질환을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 질병 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 상기 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 구조식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 구조식 (II)의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 구조식 (III)의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 의해 매개된다. 다른 구현예에서, 암은 췌장암, 결장암, MYH 관련 용종증, 대장암 또는 폐암이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료를 필요로하는 대상의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖고 있는지 여부, 및 상기 대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는지 결정했는지 여부를 측정하는 단계, 그후 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 호변체, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
개시된 화합물은 앵커리지(anchorage)-독립성 세포 성장을 강하게 억제하므로 종양 전이를 억제할 잠재력을 갖는다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 본원은 종양 전이를 억제하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본원에 개시된 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이는 또한 혈액학적 악성종양(예를 들어, 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서 확인되었다. 따라서, 특정 구현예는 혈액학적 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 (예를 들어, 약학적 조성물의 형태로) 개시된 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다. 이러한 악성 종양으로는 백혈병 및 림프종이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구 백혈병(AMoL) 및/또는 다른 백혈병과 같은 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 화합물은 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종의 모든 아형과 같은 림프종의 치료에 유용하다.
종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 것은 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 평가하거나, KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질의 아미노산 서열을 평가하거나, 추정 KRAS, HRAS 또는 NRAS 변이 단백질의 특성을 평가함으로써 착수될 수 있다. 야생형 인간 KRAS, HRAS 또는 NRAS의 서열은 당 업계에 공지되어 있다(예를 들어, 수탁번호 제NP203524호).
KRAS, HRAS 또는 NRAS 뉴클레오티드 서열에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 공지되어있다. 이러한 방법으로는 중합효소(polymeRASe) 연쇄 반응-제한 단편 길이 다형성(PCR-RFLP) 분석법, 중합효소 연쇄 반응-단일 가닥형태 다형성(PCR-SSCP) 분석법, 실시간 PCR 분석법, PCR 시퀀싱, 변이체 대립유전자-특이 PCR 증폭(MASA) 분석법, 직접적인 시퀀싱, 프라이머 신장 반응, 전기 영동, 올리고뉴클레오티드 결찰 분석, 하이브리드화 분석, TaqMan 분석, SNP 유전자형 분석, 고해상도 용융 분석 및 마이크로어레이 분석이 포함되지만, 여기에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 실시간 PCR에 의해 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이에 대해 샘플을 평가한다. 실시간 PCR에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 대하여 특이적인 형광 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재하면, 프로브가 결합하고 형광이 검출된다. 일부 구현예에서, KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이는 KRAS, HRAS 또는 NRAS 유전자의 특정 부위(예를 들어, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 시퀀싱 방법을 사용하여 동정된다. 이 기술은 서열화된 영역내 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.
KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질내 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 공지되어있다. 이러한 방법은 변이 단백질에 대하여 특이적인 결합제(예를 들어, 항체), 단백질 전기영동 및 웨스턴 블롯팅, 및 직접 펩티드 시퀀싱을 사용하여 KRAS, HRAS 또는 NRAS 변이체의 검출을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 또는 암을 갖는 대상으로부터 채취된다. 일부 구현예에서, 샘플은 암 또는 종양을 갖는 대상으로부터 채취된다. 일부 구현예에서, 샘플은 새로운 종양/암 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 동결된 종양/암 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 포르말린-고정된 파라핀-함침된 샘플이다. 일부 구현예에서, 샘플은 세포 용해물로 가공된다. 일부 구현예에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 가공된다.
또한, 구현예는 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 과증식성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 청소년 암, 소아 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들어, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 맹장암, 성상 세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 비정형 기형, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T세포 림프종, 유방관상피내암(DCIS), 배아 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종양, 성선외 생식세포종양, 안암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질종양(GIST), 이식세포 종양, 임신성 융모종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 맥락막 흑색종, 도세포종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 순암 및 구강암, 간암, 소엽 상피내암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발 전이성 편평 경부암, 중선관 암종, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비종양증, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 종양, 다발성 골수종, 머켈세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암(oral cancer), 구순 및 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위(위장)암, 소세포폐암, 소장암 , 연조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행세포암, 융모 종양, 소아기의 특이암(unusual cancer), 요도암, 자궁 육종, 질 암, 외음부 암 또는 바이러스-유발 암의 치료에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 피부의 양성 과형성(예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비-암성 과증식 질병의 치료에 관한 것이다.
특정의 특정 구현예에서, 본 발명은 폐암의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 상기 기술된 화합물(또는 이를 포함하는 약학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 폐암은 비-소세포 폐암(NSCLC), 예를 들어 선암, 편평상피세포 폐암 또는 대형-세포 폐암이다. 다른 구현예에서, 폐암은 소세포 폐암이다. 개시된 화합물로 치료할 수 있는 기타 폐암에는 유선 종양, 유암 종양 및 미분화 암종이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 따라, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 호변체, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 대상으로는, 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 청소년 암, 소아 부신피질 암종, AIDS-관련 암(예를 들어, 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 맹장암, 성상 세포종, 비정형 기형, 기저세포암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 유암종, 비정형 기형, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 질환, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T세포 림프종, 유방관상피내암(DCIS), 배아 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포종양, 성선외 생식세포종양, 안암, 뼈의 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질종양(GIST), 생식세포 종양, 임신성 융모종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 맥락막 흑색종, 도세포종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 순암 및 구강암, 간암, 소엽 상피내암종(LCIS), 폐암, 림프종, 잠복 원발 전이성 편평 경부암, 중선관 암종, 구강암(mouth cancer), 다발성 내분비종양증, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상식육종, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 종양, 다발성 골수종, 머켈세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 비-호지킨 림프종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 구강암(oral cancer), 구순 및 구강암, 구인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐아세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행세포암, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위(위장)암, 소세포폐암, 소장암, 연조직 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행세포암, 융모 종양, 소아기의 특이암(unusual cancer), 요도암, 자궁 육종, 질 암, 외음부 암 또는 바이러스-유발 암을 갖는 것으로 진단된 대상을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 대상은 피부의 양성 과형성(예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비-암성 과증식 장애를 갖는 것으로 진단된 대상을 포함한다.
구현예는 또한 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 단백질 활동을 억제하거나 활성화시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질을 유효량의 본 발명의 화합물과 용액으로 접촉시킴으로써 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 관심 단백질을 발현하는 세포, 조직, 기관을 접촉시킴으로써 G12C 변이 KRAS, HRAS 또는 NRAS 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에 투여함으로써 설치류 및 포유 동물(예를 들어, 인간)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상에서의 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 조절율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다. 일부 구현예에서, 억제율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 세포내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 세포를 접촉시킴으로써 상기 세포내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 조직내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물과 상기 조직을 접촉시킴으로써 상기 조직내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 유기체내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 유기체와 접촉시킴으로써 상기 유기체내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 동물내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 동물과 접촉시킴으로써 상기 동물내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 포유동물내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 저해하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 포유동물과 접촉시킴으로써 상기 포유동물내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 인간내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 상기 인간과 접촉시킴으로써 상기 인간내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상내 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구현예는 다른 경로를 조절하는 것으로 공지된 약제, 또는 동일 경로의 다른 성분, 또는 중첩 세트의 표적 효소를 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 호변체, 수화물 또는 유도체와 조합하여 사용하는, 조합 요법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료법은 상승 작용 또는 부가적인 치료 효과를 제공하기 위해 본 발명의 하나 이상의 화합물을 화학요법제, 치료용 항체 및 방사선 치료와 조합하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
많은 화학요법제는 현재 당 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬, 혈관형성 억제제, 및 항-안드로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
비-제한적인 예로는 화학요법제, 세포독성제 및 비-펩티드 소분자, 예컨대 Gleevec®(이마티닙 메실레이트(Imatinib Mesylate)), Velcade®(보르테조밉(bortezomib)), Casodex (비칼루타미드(bicalutamid)), Iressa®(게피티닙(gefitinib)) 및 아드리아마이신(Adriamycin) 뿐만 아니라 화학요법제의 숙주가 있다. 화학요법제의 비-제한적 예로는 알킬화제, 예컨대 티오테파(thiotepa) 및 시클로스포스파미드(cyclosphosphamide)(CYTOXANTM); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판(busulfan), 임프로설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘(aziridine), 예컨대 벤조도파(benzodopa), 카보퀴온(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 우레도파(uredopa); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드(chlorophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로르에타민(mechlorethamine), 메클로르에타민 옥시드 히드로클로라이드(mechlorethamine oxide hydrochloride), 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine), 및 라니무스틴(ranimustine); 항생제, 예컨대 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 오트라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), CasodexTM, 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노를류신, 독소루비신, 에피루비신(epirubicin), 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신(mitomycins), 미코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 퀴엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트(methotrexate) 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린(denopterin), 메토트렉세이트(methotrexate), 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈(fludarabine), 6-메르캅토퓨린, 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 카르모퍼(carmofur), 시타라빈(cytarabine), 디데옥시우리딘(dideoxyuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine); 안드로겐, 예컨대 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테트이미드(aminoglutethimide), 미토탄(mitotane), 트릴로스탄(trilostane); 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포미틴(elfomithine); 엘립티늄 아세테이트(elliptinium acetate); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸히드라지드; 프로카르바진(procarbazine); PSK.RTM; 라족산(razoxane); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테뉴아존산(tenuazonic acid); 트리아지퀴온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(arabinoside)("Ara-C"); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 티오테파(thiotepa); 탁산(taxane), 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel)(TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 및 도세탁셀(TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 레티노산(retinoic acid); 에스페라미신(esperamicins); 카페시타빈(capecitabine); 및 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다. 또한 적당한 화학치료용 세포 컨디셔너로는, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬제, 예컨대 타목시펜(tamoxifen), (NolvadexTM), 랄록시펜(raloxifene), 아로마타제 억제제인 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜(trioxifene), 케옥시펜(keoxifene), LY 117018, 오나프리스톤(onapriston) 및 토레미펜(toremifene)(Fareston)을 포함하는 항-에스트로겐; 및 항-안드로겐제, 예컨대 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 바이칼루타미드(bicalutamide), 류프롤리드(leuprolide) 및 고세렐린(goserelin); 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드(ifosfamide); 미토마이신 C; 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 비노렐빈(vinorelbine); 나벨빈(navelbine); 노반트론(novantrone); 테니포시드(teniposide); 다우노마이신(daunomycin); 아미놉테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); 캄토테신(camptothecin)-11(CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(difluoromethylornithine)(DMFO)이 포함된다. 원하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, 아바고보맙(Abagovomab), 아크리딘 카르복사미드(Acridine carboxamide), 아데카투무맙(Adecatumumab), 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(demethoxygeldanamycin), 알파라딘(Alpharadin), 알보시딥(Alvocidib), 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드(Amonafide), 안트라세네디온(Anthracenedione), 항-CD22 면역독소, 항종양약, 항종양형성 허브, 아파지쿠온(Apaziquone), 아티프리모드(Atiprimod), 아자티오프린(Azathioprine), 벨로테칸(Belotecan), 벤다무스틴(Bendamustine), BIBW 2992, 비리코다(Biricodar), 브로스탈리신(Brostallicin), 브리오스타틴(Bryostatin), 부티오닌 설폭시민(Buthionine sulfoximine), CBV(화학요법), 칼리쿨린(Calyculin), 세포-주기 비특이적 항종양제, 디클로로아세트산, 디스코더몰리드(Discodermolide), 엘사미트루신(Elsamitrucin), 에노시타빈(Enocitabine), 에포틸론(Epothilone), 에리불린(Eribulin), 에베롤리무스(Everolimus), 엑사테칸(Exatecan), 엑시술린드(Exisulind), 페루기놀(Ferruginol), 포로데신(Forodesine), 포스페스트롤(Fosfestrol), ICE 화학요법 방식, IT-101, 이멕손(Imexon), 이미퀴모드(Imiquimod), 인돌로카르바졸(Indolocarbazole), 이로풀벤(Irofulven), 라니퀴다(Laniquidar), 라로탁셀(Larotaxel), 레날리도미드(Lenalidomide), 루칸톤(Lucanthone), 루르토테칸(Lurtotecan), 마포스파미드(Mafosfamide), 미토졸로미드(Mitozolomide), 나폭시딘(Nafoxidine), 네다플라틴(Nedaplatin), 올라파립(Olaparib), 오르타탁셀(Ortataxel), PAC-1, 퍼퍼(Pawpaw), 픽산트론(Pixantrone), 프로테아좀 억제제(Proteasome inhibitor), 레베카마이신(Rebeccamycin), 레시퀴모드(Resiquimod), 루비테칸(Rubitecan), SN-38, 살리노스포라미드(Salinosporamide) A, 사파시타빈(Sapacitabine), 스탠포드(Stanford) V, 스와인소닌(Swainsonine), 탈라포르핀(Talaporfin), 타리퀴다(Tariquidar), 테가퍼-우라실(Tegafur-uracil), 테모다(Temodar), 테세탁셀(Tesetaxel), 트리플라틴 테트라니트레이트(Triplatin tetranitrate), 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈(Troxacitabine), 우라무스틴(Uramustine), 바디메잔(Vadimezan), 빈플루닌(Vinflunine), ZD6126 또는 조수퀴다(Zosuquidar)와 같은 일반적으로 처방된 항암제와 조합하여 사용될 수 있다.
구현예는 또한 포유 동물에서 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과증식 장애를 치료하기 위한 방사선 요법과 조합하여, 본원에 제공된 화합물 또는 약학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하기 위한 기술은 당 분야에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 기술된 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 이 조합 요법에서의 본 발명의 화합물의 투여는 본원에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다.
방사선 요법은 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 임플란트 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선 요법 및 영구 또는 일시적 간질 근접치료를 포함한, 여러 방법 중 하나 또는 여러 방법을 통해 시행할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "근접치료"는 종양 또는 다른 증식성 조직 질병 부위 또는 그 부근에서 신체내로 삽입된 공간적으로 한정된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 의미한다. 이 용어는 방사성 동위원소(예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 및 Lu의 방사성 동위원소)에 노출시키는 단계를 포함하는 것으로 간주되며, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선 소스는 고체 및 액체 모두를 포함한다. 비-한정적인 예로서, 방사선원은 고체 소스로서 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 소스로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마선 또는 다른 치료 광선을 방출하는 다른 방사성핵종과 같은 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 임의의 방사성핵종 용액(예를 들어, I-125 또는 I-131 용액)으로 제조된 유체일 수도 있고, 또는 방사성 유체는 고체 방사성핵종의 소립자, 예컨대 Au-198, Y-90을 함유하는 적당한 유체의 슬러리를 사용하여 생성될 수 있다. 더욱이, 방사성핵종은 겔 또는 방사성 미소 구체에 포함될 수 있다.
임의의 이론에 구애받지 않고, 본 발명의 화합물은 상기 세포의 사멸 및/또는 성장 억제를 목적으로 하는 방사선 처리에 대하여 비정상 세포를 보다 민감하게할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 포유 동물의 비정상 세포를 방사선 치료에 민감하게 하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 방사선 치료에 대하여 비정상적인 세포를 민감하게 하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 이 방법에서 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기술된 상기 화합물의 유효량을 확인하는 수단에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물은 항-혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 저해제 또는 자식(autophagy) 억제제로부터 선택된 하나 이상의 물질의 양과 조합하여 사용될 수 있다.
MMP-2(매트릭스-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-11(시클로옥시게나제 11) 억제제와 같은 항혈관신생제가 본 발명의 화합물 및 본원에 기술된 약학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항-혈관신생제는 예를 들어, 라파마이신(rapamycin), 템시롤리무스(temsirolimus)(CCI-779), 에버롤리무스(everolimus)(RAD001), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 및 베바시주맙(bevacizumab)을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 CELEBREXTM(알레콕시브(alecoxib)), 발데콕시브(valdecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)가 포함된다. 유용한 매트릭스 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172(1996년 10월 24일 공개됨), WO 96/27583(1996년 3월 7일 공개됨), 유럽 특허출원 제97304971.1호(1997년 7월 8일 출원됨), 유럽 특허출원 제99308617.2호(1999년 10월 29일 출원됨), WO 98/07697(1998년 2월 26일 공개됨), WO 98/03516(1998년 1월 29일 공개됨), WO 98/34918(1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/34915(1998년 8월 13일 공개됨), WO 98/33768(1998년 8월 6일 공개됨), WO 98/30566(1998년 7월 16일 공개됨), 유럽 특허 공개 제606,046 호(1994년 7월 13일 공개됨), 유럽 특허 공보 931, 788(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719(1990년 5월 31일 공개됨), WO 99/52910(1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/52889(1999년 10월 21일 공개됨), WO 99/29667(1999년 6월 17일 공개됨), PCT 국제출원 제PCT/IB98/01113호(1998년 7월 21일 출원됨), 유럽 특허출원 제99302232.1 호(1999년 3월 25일 출원됨), 영국 특허출원 제9912961.1호(1999년 6월 3일 출원됨), 미국가출원 제60/148,464호(1999년 8월 12일 출원됨), 미국특허 제5,863,949호(1999년 1월 26일에 등록됨), 미국특허 제5,861,510호(1999년 1월 19일에 등록됨), 및 유럽 특허 공개 제780,386호(1997년 6월 25일에 공개됨)에 개시되어 있으며, 이들은 모두 본원에 참고 문헌으로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 억제제이다. 보다 바람직하게는, 다른 매트릭스-금속단백분해효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 대하여 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 억제제이다. 본 발명에서 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이다.
오토파지(Autophagy) 억제제는 클로로퀸(chloroquine), 3-메틸아데닌, 히드록시클로로퀸(Plaquenil™), 바필로마이신(bafilomycin) A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복스아미드 리보시드(AICAR), 오카다 산(okadaic acid), 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타제를 억제하는 오토파지-억제 조류 독소, cAMP유사체, 및 아데노신, LY204002, N6-머캅토퓨린 리보시드 및 빈블라스틴과 같은 cAMP 수준을 높이는 약물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, (오토파지와 관련이 있는)ATG5를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA가 또한 사용될 수 있다.
또한, 상이한 구현예는 소정의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 용매화물, 호변체, 수화물 또는 유도체, 또는 이의 동위원소로 표지된 유도체, 및 심혈관 질환의 치료에 사용되는 소정의 하나 이상의 치료제를 포함하는, 포유 동물의 심혈관 질환을 치료하기 위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질환의 용도에 사용되는 예시적인 제제로는 항혈전제, 예를 들어 프로스타사이클린 및 살리실레이트, 혈전용해제, 예를 들어 스트렙토키나아제, 유로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제(TPA) 및 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나아제 활성제 복합체(APSAC), 항혈소판제, 예를 들어 아세틸-살리실산(ASA) 및 클로피드로겔(clopidrogel), 혈관확장제, 예를 들어 질산염, 칼슘 채널 차단제, 항-증식제, 예컨대 콜히친 및 알킬화제, 삽입제, 성장 조절 인자, 예컨대 인터루킨, 형질전환 성장인자-베타 및 혈소판 유래 성장인자 동종물, 성장 인자에 대한 단일클론 항체, 항염증제, 스테로이드성 및 비-스테로이드성 제제 및 혈관 톤(vessel tone), 기능, 동맥경화증, 및 혈관 또는 장기 손상후 개입에 대한 치유 반응을 조절할 수 있는 다른 제제가 있다. 항생제는 또한 본 발명에 포함된 조합물 또는 코팅물에 포함될 수 있다. 또한, 코팅은 혈관벽 내에서 국소적으로 치료 전달을 수행하는데 사용될 수 있다. 팽창성 중합체에 활성제를 혼입시킴으로써, 활성제는 중합체 팽창시에 방출될 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 윤활제로도 알려져 있는 액체 또는 고체 조직 장벽과 함께 제형화되거나 투여된다. 조직 장벽의 예는 다당류, 폴리글리칸, 세프라필름(seprafilm), 인터시드(interceed) 및 히알루론산을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물과 함께 투여되는 약제는 흡입에 의해 유용하게 전달되는 임의의 적합한 약물, 예를 들어 진통제, 예를 들어 코데인, 디하이드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀; 협심증 제제, 예를 들어 딜티아젬; 항 알레르기 물질, 예를 들어 크로모글리케이트, 케토티펜 또는 네도크로밀; 항-감염제, 예를 들어 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 설폰아미드, 테트라사이클린 또는 펜타미딘; 항히스타민제, 예를 들어 메타피릴렌; 항염증제, 예를 들어 베클로메타손, 플루니솔리드, 부데소니드, 티프레단, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 플루티카손; 진해제, 예를 들어, 노스카핀; 기관지확장제, 예를 들어, 에페드린, 아드레날린, 페노테롤, 포르모테롤, 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 이소에타린, 툴로부테롤, 오르시프레날린 또는 (-)-4-아미노-3,5-디클로로-α-[[[6-[2-(2-피리디닐)에톡시]헥실]-아미노]메틸]벤젠메탄올; 이뇨제, 예를 들어, 아밀로라이드; 항콜린제, 예를 들어, 이프라트로피움, 아트로핀 또는 옥시트로피움; 호르몬, 예를 들어, 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론; 크산틴, 예를 들어 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 리신 테오필리네이트 또는 테오필린; 및 치료용 단백질 및 펩티드, 예를 들어 인슐린 또는 글루카곤을 포함한다. 적당한 경우, 약제는 염의 형태(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염)로, 또는 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르)로서, 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 사용되어, 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화한다는 것이 당업자들에게 분명할 것이다.
조합 요법에 유용한 다른 예시적인 치료제는 방사선 치료, 호르몬 길항제, 호르몬 및 이의 방출인자, 갑상선 및 항갑상선 약물, 에스트로겐 및 프로게스틴, 안드로겐, 부신피질자극 호르몬; 부신피질 스테로이드 및 그의 합성 유사체; 부신피질 호르몬, 인슐린, 경구 혈당강하제, 및 내분비성 췌장의 약물학, 석회화 및 골교체에 작용하는 제제의 합성 및 작용 억제제: 칼슘, 포스페이트, 부갑상선 호르몬, 비타민 D, 칼시토닌(Calcitonin), 비타민, 예컨대 수용성 비타민, 비타민 B 복합체, 아스코르브산, 지용성 비타민, 비타민 A, K 및 E, 성장 인자, 사이토카인, 케모카인, 무스카린 수용체 작용제 및 길항제; 항콜린에스테라제 제제; 신경근 접합부 및/또는 자율신경절에서 작용하는 제제; 카테콜아민, 교감신경 흥분제 및 아드레날린 수용체 작용제 또는 길항제; 및 5-히드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 수용체 작용제 및 길항제를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다..
치료제는 또한 통증 및 염증용 제제, 예컨대 히스타민 및 히스타민 길항제, 브래디키닌 및 브래디키닌 길항제, 5-히드록시트립타민(세로토닌), 막 인지질의 선택적 가수분해 생성물의 생물전환에 의해 생성된 지질 물질, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 트롬복산, 류코트리엔, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 해열진통제, 프로스타글란딘과 트롬복산의 합성을 억제하는 제제, 유도성 시클로옥시게나제의 선택적인 억제제, 유도성 시클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제, 오타코이드, 파라크린 호르몬, 소마토스타틴, 가스트린, 체액성 및 세포성 면역 반응에 관여하는 상호작용을 매개하는 사이토카인, 지질-유래 오타코이드, 에이코사노이드, β-아드레날린 작용제, 이프라트로피움, 글루코코르티코이드, 메틸크산틴, 나트륨 채널차단제, 오피오이드 수용체 작용제, 칼슘 채널 차단제, 막 안정제 및 류코트리엔 억제제를 포함할 수 있다.
본원에서 고려되는 추가의 치료제는 이뇨제, 바소프레신, 물의 신장 보존에 영향을 미치는 제제, 렌닌, 안지오텐신, 심근 허혈의 치료에 유용한 제제, 항-고혈압제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, β-아드레날린성 수용체 길항제, 과콜레스테롤혈증 치료제 및 이상지질혈증 치료제를 포함한다.
고려되는 다른 치료제로는 위 산도 조절에 사용되는 약물, 위궤양 치료제, 위식도역류병 치료제, 위장운동 촉진제, 구토방지제, 과민성 대장 증후군에 사용되는 제제, 설사에 사용되는 제제, 변비에 사용되는 제제, 염증성 장 질병에 사용되는 제제, 담즙성 질병에 사용되는 제제, 췌장 질병에 사용되는 제제를 포함한다. 원충감염 치료에 사용되는 치료제, 말라리아, 아메바성 감염, 편모충증, 트리코모나스병, 트리파노소마증 및/또는 리슈마니어증 치료에 사용되는 치료제, 및/또는 기생충병의 화학요법에 사용되는 약물을 포함한다. 다른 치료제로는 항균제, 설폰아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸 퀴놀론, 및 요로 감염 제제, 페니실린, 세팔로스포린 및 기타, β-락탐 항생제, 아미노글리코시드 함유 제제, 단백질 합성 억제제, 결핵, 미코박테리움 아비움 복합체 질병, 및 나병의 화학요법에 사용되는 약물, 항진균제, 비 레트로바이러스 제제 및 항 레트로바이러스 제제를 포함하는 항바이러스제가 포함된다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 치료용 항체의 예는 항-수용체 티로신 키나아제 항체(세툭시맙(cetuximab), 파니투무맙(panitumumab), 트라스투주맙(tRAStuzumab)), 항 CD20 항체(리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab) 및 기타 항체, 예컨대 알렘투주맙(alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 겜투주맙(gemtuzumab)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
또한, 면역조절제, 면역억제제, 면역관용원 및 면역자극제와 같은 면역조절에 사용되는 치료제는 본원의 방법에 의해 고려된다. 또한, 혈액 및 혈액-생성 기관, 조혈제, 성장 인자, 미네랄 및 비타민, 항응고제, 혈전용해제 및 항 혈소판제에 작용하는 치료제가 고려된다.
신장암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 소라페닙(sorafenib) 및/또는 아바스틴(avastin)과 조합할 수 있다. 자궁내막 질병을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 독소루빈신, 탁소테어(탁솔) 및/또는 시스플라틴(카보플라틴)과 조합할 수 있다. 난소암 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 시스플라틴(카보플라틴), 탁소테어, 독소루빈신, 토포테칸 및/또는 타목시펜과 조합할 수 있다. 유방암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 탁소테어(탁솔), 겜시타빈(카페시타빈), 타목시펜, 레트로졸, 타르세바, 라파티닙, PD0325901, 아바스틴, 허셉틴, OSI-906 및/또는 OSI-930과 조합할 수 있다. 폐암을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 탁소테어(탁솔), 겜시타빈, 시스플라틴, 페메트렉세드, 타르세바, PD0325901 및/또는 아바스틴과 조합할 수 있다.
다른 구현예에서, 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 하나 이상의 화합물과의 조합요법을 위한 방법에 유용한 제제는 에를로티닙(Erlotinib), 아파티닙(Afatinib), 이레사(Iressa), GDC0941, MLN1117, BYL719(알펠리십(Alpelisib)), BKM120(부파르리십(Buparlisib)), CYT387, GLPG0634, 바리시티닙(Baricitinib), 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 모멜로티닙(momelotinib), 파크리티닙(Pacritinib), 룩솔리티닙(Ruxolitinib), TG101348, 크리조티닙(Crizotinib), 티반티닙(tivantinib), AMG337, 카보잔티닙(cabozantinib), 포레티닙(foretinib), 오나르투주맙(onartuzumab), NVP-AEW541, 다사티닙(Dasatinib), 포나티닙(Ponatinib), 사라카티닙(saracatinib), 보수티닙(bosutinib), 트라메티닙(trametinib), 셀루메티닙(selumetinib), 코비메티닙(cobimetinib), PD0325901, RO5126766, 액시티닙(Axitinib), 베바시주맙(Bevacizumab), 보스투티닙(Bostutinib), 세툭시맙(Cetuximab), 크리조티닙(Crizotinib), 포스타마티닙(Fostamatinib), 게피티닙(Gefitinib), 이마티닙(Imatinib), 라파티닙(Lapatinib), 렌바티닙(Lenvatinib), 이브루티닙(Ibrutinib), 닐로티닙(Nilotinib), 파니투무맙(Panitumumab), 파조파닙(Pazopanib), 페갑타닙(Pegaptanib), 라니비주맙(Ranibizumab), 룩솔리티닙(Ruxolitinib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), SU6656, 트라스투주맙(Trastuzumab), 토파시티닙(Tofacitinib), 반데타닙(Vandetanib), 베무라페닙(Vemurafenib), 이리노테칸(Irinotecan), 탁솔(Taxol), 도세탁셀(Docetaxel), 라파마이신(Rapamycin) 또는 MLN0128을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 추가의 치료제는 문헌 Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 제10판, Hardman, Limbird and Gilman 또는 Physician 's Desk Reference에 기술되어 있으며, 이들은 모두 이후에 참고로 전문통합된다.
본원에 기술된 화합물은 치료되는 질환에 따라, 본원에 개시된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 상기 기술된 다른 제제와 함께 투여될 것이다. 조합요법에 사용될 때, 본원에 기술된 화합물은 제2 제제와 동시에 또는 별도로 투여된다. 상기 투여는 동일한 투여 형태의 두 제제의 동시 투여, 별도의 투여 형태의 동시 투여 및 별도의 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기술된 화합물 및 상기 임의의 제제는 동일한 투여 형태로 함께 제형화되어, 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로는, 본 발명의 화합물 및 상기 임의의 제제를 동시에 투여할 수 있으며, 두 제제는 별도의 제형으로 존재한다. 또 다른 대안으로, 본 발명의 화합물이 투여된 직후, 상기에서 언급된 임의의 제제가 투여될 수 있으며, 또는 그 반대로 투여될 수 있다. 별도의 투여 프로토콜의 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 상기 임의의 제제는 수 분 간격으로, 또는 수 시간 간격으로, 또는 수 일 간격으로 투여된다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범위는 다음의 실시예 및 제조 방법의 범주에 의해 임의의 방식으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야한다. 하기 실시예 및 명세서 전체 및 청구 범위에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 다르게 언급하지 않는 한, 라세미 혼합물로서 존재한다. 다른 언급이 없는 한, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 예시적인 목적으로 제공된다. 구조식 (I), (II) 또는 (III)의 다른 화합물은 표 1, 표 3 및 표 5에 나타낸 바와 같이 하기 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00269
실시예 1은 일반 합성 방법 A에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
3- 브로모 -2- 플루오로벤젠아민
실온에서 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠(50 g, 228.4 mmol), HOAc(41.1 g, 685.2 mmol), EtOH(420 mL) 및 H2O(140 mL)의 혼합물에 철분(38.4 g, 685.2 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 다음, NaOH(5 N) 용액으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일로서 조 생성물(48 g)을 수득하였다.
N-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2-( 히드록시이미노 )아세트아미드
60℃에서 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올(37.7 g, 228.6 mmol) 및 Na2SO4(243.5 g, 1714.5 mmol)의 혼합물을 물(600 mL)에 용해시켰다(투명한 용액을 형성함). 3-브로모-2-플루오로벤젠아민(36 g, 190.5 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 다음, 35% 수성 HCl(31.7 mL, 381 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드(65.7 g, 952.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반한 다음, 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 황색의 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물(38.9 g, 78% 수율)을 수득하였다.
6- 브로모 -7- 플루오로인돌린 -2,3- 디온
60℃에서 진한 황산(270 mL)에 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드(29.4 g, 113.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어 황색 침전물을 얻었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=200:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(18.9 g, 68% 수율). ESI -MS m/z: 278.9 [M+H]+; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.75 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
2-아미노-4- 브로모 -3- 플루오로벤조산
0℃에서 2N NaOH(350 mL) 내 6-브로모-7-플루오로인돌린-2,3-디온(18.9 g, 77.5 mmol)의 혼합물에 H2O2(30%, 40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3로 켄칭시키고, 혼합물을 진한 HCl로 산성화시켜서, pH를 2로 조정하였다. 여과로 침전물을 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체(17 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
2-아미노-4- 브로모 -5- 클로로 -3- 플루오로벤조산
실온에서 DMF(200 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(17 g, 72.6 mmol)의 용액에 NCS(10.2 g, 76.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 염수에 부었다. 여과로 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체(14.6 g, 75% 수율)로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 269.8 [M+H]+.
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -2,4( 1H,3H )- 디온
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(23.3 g, 110 mmol) 및 우레아(68 g, 1100 mmol)의 혼합물을 200℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 끓는 물로 3회 세척하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물(24 g, 74% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
7- 브로모 -2,4,6- 트리클로로 -8- 플루오로퀴나졸린
POCl3(200 mL) 및 DIPEA(20 mL) 내 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(14 g, 48 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제한 후, HCl(1M)로 세척하여 생성물(9 g, 57% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -2,6- 디클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 1,4-디옥산(60 mL) 내 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린(9 g, 27.3 mmol) 및 Et3N(11.4 mL, 82 mmol)의 용액에 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(5.07 g, 27.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 20분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1의 혼합물로 분쇄(triturate)하여 원하는 생성물(12g, 91.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 447.2 [M+H]+. 1 H-NMR　(400 MHz, CDCl3)　δ: 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-(2- 모르폴리노에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
건조 DMSO(6 mL) 내 화합물 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 2.1 mmol), 2-모르폴리노에탄-1-올(1.4 g, 10.5 mmol) 및 KF(0.25 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2CO3상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Isolera One(EtOAc/헥산=0-100%)을 통해 정제하여 원하는 생성물(675 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(2- 모르폴리노에톡시 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트:
밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(10 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(835 mg, 1.0 eq.)의 용액에 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(1.16 g, 5.0 eq., 98%), 테트라키스(842 mg, 0.5 eq.) 및 5 mL의 수성 Na2CO3(1M)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 밀봉된 튜브에서 5 mL의 수성 Na2CO3(1M) 및 디옥산 10 mL 내 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(647 mg, 1.0 eq.), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(899 mg, 5.0 당량, 98%), 테트라키스(653 mg, 0.5 eq.)의 다른 배치로 상기 과정을 반복하였다. 상기 두 배치의 반응 혼합물을 조합하고, 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(811 mg, 52% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 606.2 [M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(2- 모르폴리노에톡시 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM(12 ml) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(811 mg, 1.0 eq.)의 용액에 2.5 mL의 TFA를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다.
상기 수득된 잔류물을 Na2CO3 수용액(1M, 20 mL) 및 아세톤(8 mL)에 현탁시켰다. 아크릴로일 클로라이드(268 ㎕, 2.1 eq.)를 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(135mg, 2 단계에 걸쳐 18% 수율). 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.23(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.34(dd, J =15, 8.5 Hz, 1H), 6.85(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.80(m, 2H), 6.17(dd, J=17, 2.5 Hz, 1H), 5.74(dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 4.46(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.90-3.76(m, 8H), 3.55(t, J=5 Hz, 4H), 2.70(t, J=5.5 Hz, 2H), 2.47(m, 4H); ESI -MS m/z: 560.2[M+H]+.
실시예 2
1-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-8-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00270
실시예 2는 일반 합성 방법 B에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
4-(7- 브로모 -6- 클로로 -2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일)아미노)-8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
i-PrOH(80 ml) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(5 g, 10.43 mmol) 및 1-시클로프로필피페리딘-4-아민(4.4 g, 31.24 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(3.4 g, 26.03 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH=150:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물(6 g, 98% 수율)을 수득하였다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일)아미노)-8- 플루오로 -7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(6 g, 10.28 mmol), (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산(5.4 g, 30.83 mmol), Na2CO3(3.3 g, 30.83 mmol), Pd(PPh3)4(1.2 g, 1.03 mmol)을 디옥산(160 mL) 및 물(40 mL)의 혼합물 내에 현탁하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(150 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH=100:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물(3.8g, 54% 수율)을 수득하였다.
1-(4-(6- 클로로 -2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일)아미노)-8- 플루오로 -7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
디클로로메탄(40 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노)-8-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.7 g, 4.26 mmol)의 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(60 mL)에 용해시키고, NaHCO3로 처리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(2.0 g)을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄(60 mL)에 용해시키고, 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 TEA(1.1g, 11.24mmol)를 첨가한 후, 디클로로메탄(30mL) 내 아크릴로일 클로라이드(481mg, 5.34mmol)를 천천히 첨가하였다(10 분에 걸쳐). 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF 및 H2O의 혼합물(4/1, 20 mL)에 용해시켰다. 이어서, LiOH·H2O(1.0 g, 25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분동안 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 HCl(1N)로 산성화하여 pH=6-7로 조정한 후, 디클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100:1, 50:1, 20:1)로 정제하여 순수한 생성물(800mg, 36.4%)을 수득하였다(참고: 회전 증발기 수조의 온도는 30℃ 이하로 제어). 1 H NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 13.15(s, 1H), 7.80( s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.38-7.36(m, 2H), 6.86　(dd, J=10.4, 16.4 Hz, 1H), 6.18　(dd, J=2, 16.4 Hz, 1H), 5.77-5.73(m, 1H), 3.84-3.70(m, 9H), 2.92(s, 2H), 2.26-2.20(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.85-1.83(m, 2H), 1.61-1.56(m, 1H), 1.50-1.40(m, 2H), 0.40-0.28(m, 4H). ESI -MS m/z: 589.3[M+H]+.
실시예 3
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00271
실시예 3은 일반 합성 방법 B에 따른 또다른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(20 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(504 mg, 1.0 eq.)의 용액에 KF(308 ㎎, 5.0 eq.) 및 1-메틸피페리딘-4-아민(192 ㎕, 1.4 eq.)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄 내 20% 이소프로판올로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(614 mg, 100% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 557.1 [M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
밀봉된 튜브내에서 1,4-디옥산(10 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(362 mg, 1.0 eq.)의 용액에 (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(476 mg, 5.0 eq., 98%), 테트라키스(346 mg, 0.5 eq.) 및 수성 Na2CO3(1M, 5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(352 mg, 100% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 589.3 [M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-((1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
디클로로메탄(10 mL) 내 상기 수득된 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(352 mg, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 이 혼합물에 DIEA(1.04 mL, 10.0 eq.) 및 아크릴로일 클로라이드(53 μL, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(40 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (dd, J =15, 8 Hz, 1H), 6.803 (m, 3H), 6.166 (dd, J = 16.5, 2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 2Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 8H), 3.04 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (s, 2H); ESI -MS m/z: 543.2 [M+H]+.
실시예 4
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00272
실시예 4는 일반 합성 방법 C에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-(2-(피리딘-2-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
건조 디옥산/DMSO(1:1, 10mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 1.04 mmol), 2-(피리딘-2-일)에탄-1-올(1.28 g, 10.5 mmol) 및 KF(0.61 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(Isolera One Biotage, EtOAc/헥산=0-100%)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 이 물질은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
1-(4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-(2-(피리딘-2-일) 에톡시 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM(10 mL) 내 상기 수득된 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 50% TFA 용액을 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 용매 부피를 10 mL로 감소시켰다. 0℃에서 이 혼합물에 0.3 mL의 NEt3을 첨가한 다음 아크릴 염화물(190 mg, 2.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(0.6 g)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
디옥산(3 mL) 및 0.5 M Na2CO3(1 mL)의 공용매 내 상기 수득된 1-(4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(135 mg, 0.26 mmol), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(78.5 mg, 0.39 mmol) 및 테트라키스(45 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기의 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 55분동안 교반하였다. 추가량의 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(78.5 mg, 0.39 mmol) 및 테트라키스(45 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 55분동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 동일 규모의 상기 반응을 반복하였다. 조합된 두 배치를 Isolera One(MeOH/DCM=0-5%)을 통해 정제하여, 원하는 생성물을 수득하였다(120 mg, 82% 수율).
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃에서 DCM(5 mL) 내 1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(2-(피리딘-2-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(120 mg, 0.21 mmol)의 용액에 DCM 내 BBr3(1.0 M, 2 mL)을 첨가하고, -78℃에서 실온으로 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 i-PrOH(1 mL)를 첨가하고, 1시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Isolera One(MeOH/DCM=0-5%)을 통해 정제하여 원하는 생성물(59 mg, 50% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 8.51(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.31-7.39(m, 2H), 7.24(m, 1H), 6.76-6.87(m, 3H), 6.16(d, J=16.5 Hz, 1H), 5.73(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.74(dd, J=6.5, 7.0 Hz, 2H), 3.7-3.9(m, 8H), 3.23(t, J=7.0 Hz, 2H); ESI -MS m/z: 553.2[M+H]+.
실시예 5
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-2-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00273
실시예 5는 일반 합성 방법 D에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-((2-(2- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
압력용기내에서 MeOH(10 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(240 mg, 0.5 mmol), 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-아민 디히드로클로라이드(119mg, 0.6 mmol) 및 DIEA(195mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -2-((2-(2- 메틸 -1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 4에 기술된 과정에 따라, 스즈키 커플링 단계에서 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 대신에, (5-메틸-1H-인다졸-4-일)보론산을 사용하여 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 13.14(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.55-7.58(m, 2H), 7.37(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.85(dd, J=10.5, 16.5 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.18(d, J=16.5 Hz, 1H), 5.74(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.08(br s, 2H), 3.53-3.87(m, 10H), 2.26(s, 3H), 2.17(s, 3H); ESI -MS m/z: 575.2[M+H]+.
실시예 6
1-(4-(6-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-플루오로-7-(5-메틸-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00274
실시예 6은 일반 합성 방법 E에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
7- 브로모 -6- 클로로 -2-(2- 클로로에틸 )-8- 플루오로퀴나졸린 -4-올
디옥산(30 mL) 내 메틸 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조에이트(500 mg, 1.77 mmol) 및 3-메톡시프로판니트릴(1.1 g, 12.94 mmol)의 혼합물에 HCl 가스를 50분동안 실온에서 불어넣었다. 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 희미한 황색 고체로서 수득하였다(58 mg, 10% 수율). ESI -MS m/z: 339.9[M+H]+.
7- 브로모 -4,6- 디클로로 -8- 플루오로 -2- 비닐퀴나졸린
POCl3(30 mL) 내 7-브로모-6-클로로-2-(2-클로로에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4-올(350 mg, 1.03 mmol) 및 DIEA(3 mL)의 혼합물을 130℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-Et3N 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl(150 mL) 용액에 부었다. 수성 상을 DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:10)로 정제하여 생성물(120 mg, 36% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 322.9[M+H]+.
tert -부틸-4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2- 비닐퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(20 mL) 내 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로-2-비닐퀴나졸린(120 mg, 0.373 mmol), tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(84 mg, 0.447 mmol) 및 Et3N(38 mg, 0.373 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5)로 정제하여 생성물(110 mg, 63% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 473.1[M+H]+.
tert -부틸-4-(7- 브로모 -6- 클로로 -2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디메틸아민(THF 중 2.0 M) 내 tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-비닐퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(110 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 AcOH(5 방울)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=1:10)로 정제하여 원하는 생성물(82 mg, 69% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 516.2[M+H]+.
tert -부틸-4-(6- 클로로 -2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8- 플루오로 -7-(5- 메틸 -1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산/H2O(15 mL/5 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(82 mg, 0.16 mmol), (5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)보론산(165 mg, 0.64 mmol), Pd(PPh3)4(28 mg, 0.024 mmol) 및 Na2CO3(51 ㎎, 0.48 mmol)의 혼합물을 110℃에서 아르곤하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 2M NaOH 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물(37 mg, 36% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 652.4[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8- 플루오로 -7-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
10 mL의 20% TFA-DCM 용액 내 tert-부틸-4-(6-클로로-2-(2-(디메틸아미노)에틸)-8-플루오로-7-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(37 mg, 0.057 mmol)의 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다.
-40℃에서 DCM(20 mL) 내 상기 얻어진 잔류물 및 Et3N(58 mg, 0.57 mmol)의 용액에 DCM(1 mL) 내 아크릴로일 클로라이드(5 mg, 0.057 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 10분동안 교반하였다. 혼합물을 20 mL의 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Al2O3 크로마토그래피에, 이어서 Pre-HPLC 정제를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. ESI -MS m/z: 523.3[M+H]+.
실시예 7
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00275
실시예 7은 일반 합성 방법 F에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸-4-(2-( 아세톡시메틸 )-7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(70 mL) 내 tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.25 g, 4.56 mmol) 및 NaOAc(1.12 g, 13.69 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(30 mL×4)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5 내지 1:3)로 정제하여 원하는 생성물(1.27 g, 53% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 519.2[M+H]+.
tert -부틸-4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-( 히드록시메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF(50 mL) 내 tert-부틸-4-(2-(아세톡시메틸)-7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.27 g, 2.45 mmol)의 혼합물에 물(40 mL) 내 LiOH·H2O(412 mg, 9.81 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 염수(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5 내지 1:2)로 정제하여 원하는 생성물(969 mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 477.1[M+H]+.
tert -부틸-4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2- 포르밀퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄(110 mL) 내 tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(히드록시메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(969 mg, 2.04 mmol)의 혼합물에 MnO2(1.77 g, 20.38 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 크로마토그래피를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(892 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
7- 브로모 -4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -2-카르복실산
0℃에서, THF(30 mL), 디클로로메탄(10 mL), t-BuOH(30 mL) 및 H2O(30 mL) 내 tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-포르밀퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(892 mg, 1.88 mmol)의 혼합물에, NaClO2(682 mg, 7.54 mmol), NaH2PO4(904 mg, 7.54 mmol), 및 2-메틸부트-2-엔(923 mg, 13.19 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 50 mL 및 에틸 아세테이트 100 mL로 희석한 다음, 1M HCl로 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(1.35 g)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 489.3[M+H]+. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)퀴나졸린-2-카르복실산
디옥산(40 mL) 및 H2O(10 mL) 내 7-브로모-4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2-카르복실산(800 mg, 1.63 mmol) 및 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(832 mg, 4.90 mmol), Na2CO3(692 mg, 6.54 mmol)의 혼합물을 100℃에서 아르곤하에 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시키고, 50 mL의 0.5 M HCl을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물(725 mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 535.3[M+H]+.
tert -부틸-4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF(20 mL) 내 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-2-카르복실레이트(200 mg, 0.37 mmol), 모르폴린(81 mg, 0.94 mmol) 및 BOP(248 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 DIEA(193 mg, 1.496 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:2 내지 1:1 및 디클로로메탄/MeOH=40:1)로 정제하여 원하는 생성물(213 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 . ESI -MS m/z: 604.4[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
MeOH.HCl(20 mL, 2.8 M) 용액 내 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(213 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(30 mL) 및 Et3N(178 mg, 1.76 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DCM(1 mL) 내 아크릴로일 클로라이드(48 mg, 0.33 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 10분동안 교반하고, 20 mL 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30:1)로 정제하여 원하는 생성물(169 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 558.3[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃ 에서 질소 분위기에서, DCM(30 mL) 내 1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-(모르폴린-4-카르보닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(169 mg, 0.30 mmol)의 용액에 BBr3(265 mg, 1.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안, 및 30℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 -30℃에서 NaHCO3 용액으로 켄칭시킨 다음, 10% MeOH-DCM 공-용매로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30:1)정제한 후, 전-TLC 플레이트 정제하여 원하는 생성물(25 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.35(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.41(dd, J=8.4, 15.6 Hz, 1H), 6.88(m, 3H), 6.20(dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.76(dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.98(m, 16H); ESI -MS m/z: 454.3[M+H]+.
실시예 8
4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-2-카르보니트릴
Figure pct00276
실시예 8은 일반 합성 방법 G에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸-4-(2- 카르바모일 -6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMF(20 mL) 내 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-2-카르복실레이트(525 mg, 0.98 mmol), 및 NH4Cl(131 mg, 2.45 mmol), BOP(651 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 DIEA(633 mg, 4.91 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=40:1 내지 30:1)로 정제하여 원하는 생성물(288 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 604.4[M+H]+.
4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )퀴나졸린-2-카르복스아미드
실시예 7에 기술된 과정에 따라 tert-부틸 4-(2-카르바모일-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34(s, 1H), 8.13(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.39(t, J 1 =8.4 Hz, J 2 =15.6 Hz, 1H), 6.89-6.81(m, 3H), 6.20(dd, J 1 =2.0 Hz, J 2 =16.4 Hz, 1H), 5.77(dd, J 1 =2.4 Hz, J 2 =10.8 Hz, 1H), 4.04(m, 4H), 3.84(m, 4H); ESI -MS m/z: 474.3[M+H]+.
4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )퀴나졸린-2-카르보니트릴
DCM(30 mL) 및 Et3N(2 mL) 내 4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-2-카르복스아미드(70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 (CF3CO)2O(0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(70 mL)으로 켄칭시키고, DCM(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(24 mg, 36% 수율). 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.43(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.42(m, 1H), 6.89(m, 3H), 6.21(m, 1H), 5.76(m, 1H), 4.06(m, 8H); ESI -MS m/z: 456.3[M+H]+.
실시예 9
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00277
실시예 9는 일반 합성 방법 H에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
3-아미노-2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산
1,4-디옥산(400 mL) 및 물(100 mL) 내 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(10 g, 43 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(36 g, 213 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(2.5 g, 2.15 mmol) 및 Na2CO3(27 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 탈가스하고, 질소로 다시 여러번 채우고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 버리고, 1M HCl 용액을 수성 상에 첨가하여 pH <3으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(200 mL×2), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(11g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 280.1[M+H]+.
3-아미노-6- 클로로 -2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 내 3-아미노-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(11 g, 39.6 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(5.27 g, 39.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O(300 mL)에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(11.5 g, 93.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -2,4- 디올
메틸 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(11.5 g, 37 mmol) 및 우레아(22.5 g, 370 mmol)의 혼합물을 210℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(10 g, 80% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
2,4,6- 트리클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린
POCl3(200 mL) 및 DIPEA(20 mL) 내 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-2,4-디올(10 g, 29.7 mmol)의 혼합물을 16시간동안 환류하면서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 생성물(6.8 g, 61.5% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
tert -부틸 4-(2,6- 디클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 1,4-디옥산(100 mL) 내 2,4,6-트리클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(6.8 g, 18.2 mmol) 및 DIEA(2.82 g, 21.8 mmol)의 용액에 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(3.39 g, 18.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)로 정제하여 원하는 생성물(9 g, 94% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 524.1[M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2- 비닐퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF(100 mL) 내 tert-부틸 4-(2,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.14 g, 6 mmol)의 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(1.85 g, 12 mmol), 팔라듐(II) 비스(트리페닐포스핀)디클로라이드(420 mg, 0.598 mmol) 및 K3PO4·3H2O(27g, 258 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 여러번 플러싱한 다음, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트석유 에테르=0-50%)로 정제하여 원하는 생성물(2.5g, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 517.1[M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2(2-((2,4- 디메톡시벤질 )아미노)에틸)-8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올(20 mL) 및 아세트산(2 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-비닐퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.5 g, 4.84 mmol) 및 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민(1.62 g, 9.68 mmol)의 혼합물을 48시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. NaHCO3 용액을 가하여 pH> 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔상의 플래시 크로마토그래피(CH3OH/DCM 내 7M NH3=0-10%)로 정제하여 원하는 생성물(800mg, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 684[M+H]+.
tert -부틸 4-(6-클로로-2-(2-((2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-2-일)아미노)에틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(15 mL) 내 4-(6-클로로-2-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)에틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(300mg, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 KF(76mg, 1.32 mmol) 및 2-클로로피리미딘(100mg, 0.88 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM=0-5%)로 정제하여 원하는 생성물(310 mg, 92.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 762.1[M+H]+.
N-(2-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)에틸)피리미딘-2-아민
2,2,2-트리플루오로아세트산(10 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-(2-((2,4-디메톡시벤질)(피리미딘-2-일)아미노)에틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(310 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 용액으로 염기화시켜 pH> 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 증발시킨 후, 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 74% 수율). ESI-MS m/z: 662.1[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(2-(피리미딘-2-일아미노)에틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 7에 기술된 과정에 따라 N-(2-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)에틸)피리미딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1 H NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.28(s, 1H), 8.25-8.24(d, 2H), 7.99(s, 1H), 7.38-7.36(m, 1H), 7.20-7.17(m, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.55-6.53(m, 1H), 6.20-6.16(dd, J=1.6, 18.4 Hz, 1H), 5.16-5.13(dd, J=1.2, 12.0 Hz, 1H), 3.88-3.76(m, 10H), 3.10-3.06(m, 2H). ESI -MS m/z: 552.1[M+H]+.
실시예 10
1-(4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2,8-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00278
실시예 10은 일반 합성 방법 J에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -2,8- 디메톡시퀴나졸린 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
플라스크 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(240 mg, 0.5 mmol)를 고진공하에 밤새 건조시켰다. NaH를 첨가하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 후 THF(2 mL, -78℃로 냉각)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시킨 다음, -78℃에서 밤새 동결시켰다. 반응물을 THF/물로 켄칭시키고, EtOAc(100 mL)로 추가로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM 내 1-4% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(221 mg, 91% 수율). ESI -MS m/z: 487.1[M+H]+.
2-(6- 클로로 -2,8- 디메톡시 -4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 -7-일)-3- 플루오로페놀
DCM(2 mL) 및 TFA(2 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2,8-디메톡시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(117 mg, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 2-(6-클로로-2,8-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페놀을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2,8- 디메톡시퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
4 mL의 메틸-THF 및 2 mL의 물 내 2-(6-클로로-2,8-디메톡시-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페놀(아마도 0.226 mmol)의 용액에 NaHCO3 고체(190 mg, 2.26 mmol, 10 eq.)를 천천히 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분동안 교반하였다. 이어서, 아크릴로일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaOH(1N, 2 mL)로 5분동안 처리하였다. 유기층을 수층으로부터 분리하고, 수층을 EtOAc(10 mL×3)로 추가 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0-7% MeOH)로 정제하여 원하는 생성물(88.4 mg, 83%)을 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.72(s, 1H), 7.31(m, 1H), 6.86(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80(t, J=9.0 Hz, 1H), 6.60(dd, J=17, 10.5 Hz, 1H), 6.37(dd, J=17, 1.5 Hz, 1H), 5.78(m, 2H), 4.08(s, 3H), 4.03(s, 3H); ESI -MS m/z: 473.1[M+H]+.
실시예 11
1-(4-(6-클로로-2-(3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00279
실시예 11은 일반 합성 방법 K에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-(3-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일) 아제티딘 -1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(400 mg, 0.76 mmol), 1-(아제티딘-3-일)-4-시클로프로필피페라진(207 mg, 1.14 mmol) 및 DIEA(186 mg, 1.53 mmol)를 i-PrOH(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄=0-5%)로 정제하여 원하는 생성물(300 mg, 58.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 670.5[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -2-(3-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일) 아제티딘 -1-일)-8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
2,2,2-트리플루오로아세트산(10 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-(3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(300 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 2,2,2-트리플루오로아세트산을 제거하였다. NaHCO3 용액을 첨가하여 pH> 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, Et3N(68 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드(50 mg, 0.54 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, 물에 붓고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(220 mg, 78.7% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 624.3[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -2-(3-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일) 아제티딘 -1-일)-8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃에서 디클로로메탄(40 mL) 내 1-(4-(6-클로로-2-(3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(220 mg, 0.35 mmol)의 용액에 BBr3(883 mg, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, NaHCO3으로 켄칭시키고, DCM(30 mL×3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄=0-5%)로 정제하여 원하는 생성물(55 mg, 25.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 610.3[M+H]+; 1 H NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.20(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 6.87-6.77(m, 3H), 6.20-6.15(dd, J=2, 16.8 Hz, 1H), 5.75-5.72(dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.92-3.75(m, 8H), 3.36-3.34(m, 2H), 3.19-3.16(m, 1H), 2.55-2.31(m, 8H), 1.60-1.57(m, 1H), 0.40-0.38(m, 2H), 0.28-0.27(m, 2H).
실시예 12
1-(4-(6-클로로-2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)메톡시)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00280
실시예 12는 방법 L에 따른 예시적인 과정을 제공한다
tert -부틸 4-(2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일) 메톡시 )-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
0℃에서 DMF(20 mL) 내 (1-시클로프로필피페리딘-4-일)메탄올(258 mg, 1.67 mmol)의 용액에 NaH(67 mg, 1.67 mmol, 오일 내 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고, tert-부틸 4-(2,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(400 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로에탄)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(150 mg, 28% 수율).
1-(4-(2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일) 메톡시 )-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
디클로로메탄(5 mL) 내 tert-부틸 4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(150mg, 0.28mmol)의 용액에 TFA(2.5mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL) 내 Et3N(83.6 mg, 0.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음, 아크릴로일 클로라이드(25 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, 물에 붓고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(100 mg, 61% 수율).
1-(4-(2-((1- 시클로프로필피페리딘 -4-일) 메톡시 )-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
디클로로메탄(10 mL) 내 1-(4-(2-((1-시클로프로필피페리딘-4-일)메톡시)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(100 ㎎, 0.167 mmol)의 용액에 -78℃에서 BBr3(418 ㎎, 1.67 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로에탄)로 정제하여 원하는 생성물(28 mg, 29% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z : 584.3[M+H] + ; 1 H-NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.28(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.36(m, 1H), 6.87-6.79(m, 3H), 6.20-6.16(dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.77-5.73(dd, J=2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 3.89-3.76(m, 8H), 2.97(m, 2H), 2.19(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.60(m, 1H), 1.24-1.16(m, 4H), 0.41(m, 2H), 0.28(m, 2H).
실시예 13
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00281
실시예 13은 방법 M에 따른 예시적인 과정을 제공한다
메틸 3-아미노-6- 클로로 -2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트
3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(2 g, 6.41 mmol) 및 K2CO3(1.33 g, 9.62 mmol)을 DMF(20 mL)에 용해시키고, CH3I(0.994 g, 7.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(1.9g, 90.3% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 328.0[M+H]+.
6- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-올
메틸 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(1.85 g, 5.67 mmol) 및 2-클로로아세토니트릴(2.2 g, 28.37 mmol)을 1,4-디옥산(80 mL)에 용해시키고, HCl 가스를 용액에 30분동안 발산시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(1.85 g, 88.5% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 371.1[M+H]+.
4,6- 디클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린
6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올(1.9 g, 5.14 mmol)을 POCl3(40 mL)에 용해시키고, DIPEA(4 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(1.1g, 55.3% 수율)을 수득하였다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
이소프로판올(100 mL) 내 4,6-디클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(1.1 g, 2.84 mmol) 및 tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(791 mg, 4.25 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)로 정제하여 원하는 생성물(650 mg, 42.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
tert -부틸 4-(2-( 아지도메틸 )-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(10 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(650 mg, 1.21 mmol)의 용액에 NaN3(118 mg, 1.81 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(600 mg, 90.1% 수율)을 수득하였다.
tert -부틸 4-(2-( 아미노메틸 )-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
4-(2-(아지도메틸)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 1.09 mmol) 및 PPh3(574 mg, 2.18 mmol)을 THF(10 mL) 및 H2O(10 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 조 질의 원하는 생성물(600mg)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 520.7[M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-(아미노메틸)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 1.15mmol), 피리딘 N-옥시드(120mg, 1.26mmol) 및 Py-BrOP(804mg, 1.73mmol)의 교반된 용액에, DIEA(445mg, 3.45mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(450 mg, 66.1% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 597.3[M+H]+.
N-((6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 -2-일)메틸)피리딘-2-아민
4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(450 mg, 0.76 mmol)을 2,2,2-트리플루오로아세트산(10 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 TFA를 제거하였다. NaHCO3 용액을 첨가하여 pH> 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(330 mg, 87.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-2-((피리딘-2- 일아미노 )메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
N-((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)메틸)피리딘-2-아민(330 mg, 0.661 mmol)과 Et3N(80.8 mg, 0.801 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, -78℃로 냉각시킨 후 그 용액에 아크릴로일 클로라이드(61 mg, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH> 7로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH=30:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(220 mg, 60% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 551.6[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-((피리딘-2- 일아미노 )메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-2-((피리딘-2-일아미노)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(220 mg, 0.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, BBr3(1.0 g, 4 mmol)을 그 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH> 7로 조정한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH=30:1), 이어서 Pre-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(40 mg, 18.7% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 537.7[M+H]+. 1H-NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.93-7.92(m, 1H), 7.40-7.35(m, 2H), 6.90-6.80(m, 4H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.50-6.47(m, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 5.76-5.73(m, 1H), 4.61-4.59(m, 2H), 3.87-3.68(m, 8H).
실시예 14
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00282
실시예 14는 방법 O에 따른 예시적인 과정을 제공한다.
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4(1H)-온
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(2.0 g, 7.49 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트아미드(2.54 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 150℃에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(500 mg, 19% 수율).
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF(15 mL) 내 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4(1H)-온(500 mg, 1.45 mmol), tert-부틸피페라진-1-카르복실레이트(537 mg, 2.89 mmol), 트리에틸아민(439 mg, 4.35 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.5 g, 2.89 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(600 mg, 81% 수율). ESI -MS m/z: 513.3[M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
1,4-디옥산/H2O(10 mL/2 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(250 mg, 0.48 mmol), 2-플루오로-6-히드록시페닐보론산(449 mg, 2.91 mmol), Pd(PPh3)4(56 mg, 0.048 mmol) 및 Na2CO3(257 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 100℃에서 아르곤 하에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(130 mg, 49% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 545.2[M+H]+.
2-(6- 클로로 -8- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )-4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페놀
실온에서, 디클로로메탄(5 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(130 mg, 0.24 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물을 수득하였다(100 mg, 100% 수율).
2-(4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -2-( 트리플루오로메틸 )퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페닐 아크릴레이트
0℃에서 Et3N(72 mg, 0.71 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL) 내 상기 수득된 조 질의 2-(6-클로로-8-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페놀(100 mg, 0.238 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(32 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(50mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페닐 아크릴레이트(50 mg, 0.09 mmol)를 THF(5 mL) 및 H2O(2.5 mL)의 혼합물을 용해하였다. LiOH·H2O(37 mg, 0.92 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-5% MeOH/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(30 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 499.1[M+H]+; 1 HNMR　(400 MHz, DMSO-d6 )　δ: 10.38(s, 1H), 8.17(s, 1H),7.43-7.37(m, 1H), 6.89-6.79(m, 3H), 6.21-6.17(dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.76-5.74(dd, J=2.1, 10.0 Hz, 1H), 4.10(m, 4H), 3.88-3.79(m, 8H).
실시예 15
1-(4-(6-클로로-2-(디메틸포스포릴)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00283
실시예 15는 방법 Q에 따른 예시적인 과정을 제공한다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-( 디메틸포스포릴 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(25 mL) 내 tert-부틸 4-(2,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 0.38 mmol), Pd2 (dba)3(35 mg, 0.038 mmol), Cs2CO3(372 mg, 1.14 mmol), 크산포스(Xantphos)(22 mg, 0.038 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드(118 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 N2 하에 환류하면서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(129 mg, 60% 수율)을 고체로서 수득하였다.
(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 -2-일)디메틸포스핀 옥시드
디클로로메탄(20 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-(디메틸포스포릴)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(129 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물(106mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -2-( 디메틸포스포릴 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)디메틸포스핀 옥시드(106 mg, 0.23 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 내 Et3N(70 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음, 아크릴로일 클로라이드(25 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, 물에 붓고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(60mg, 51% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1-(4-(6- 클로로 -2-( 디메틸포스포릴 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃에서 디클로로메탄(30 mL) 내 1-(4-(6-클로로-2-(디메틸포스포릴)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(60 mL, 0.12 mmol)의 용액에 BBr3(0.5 mL, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(30 mg, 52% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z: 507.2[M+H] + ; 1H-NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.35(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.41-7.3 5(m, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.18(dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.75(dd, J=2.4, 10.0 Hz, 1H), 4.03-4.01(m, 4H), 3.85-3.77(m, 4H), 1.78(s, 3H), 1.75(s, 3H).
실시예 16
1-(4-(6-클로로-2-((디메틸포스포릴)메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00284
실시예 16은 방법 R에 따른 예시적인 과정을 제공한다.
메틸 3-아미노-6- 클로로 -2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실레이트
실온에서 DMF(15 mL) 내 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(2.0 g, 6.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3(1.8g, 12.8mmol) 및 CH3I(1.1g, 7.7mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(2.0 g, 95% 수율)을 고체로서 수득하였다.
6- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-올
디옥산(30 mL) 내 메틸 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트(2.0 g, 6.12 mmol), 2-클로로아세토니트릴(2.3 g, 30.6 mmol)의 혼합물에 HCl(기체)를 1시간동안 버블링시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(10-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 원하는 생성물(2.1 g, 93% 수율)을 고체로서 수득하였다.
4,6- 디클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린
POCl3(40 mL) 내 6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올(2.1 g, 5.66 mmol), Et3N(4 mL)의 혼합물을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(2.0g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-( 클로로메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
THF(40 mL) 내 4,6-디클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(2.6 g, 5.13 mmol), Et3N(1.6 g, 15.39 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.43 g, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 물에 붓고, MeOH/DCM로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(20-50% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 원하는 생성물(2.0 g, 72% 수율)을 고체로서 수득하였다.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -2-(( 디메틸포스포릴 ) 메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO(30 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.0 g, 1.86 mmol), KOH(312 mg, 1.14 mmol) 및 디메틸포스핀 옥시드(435 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 100℃에서 15시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 생성물(400 mg, 36% 수율)을 고체로서 수득하였다.
((6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린 -2-일)메틸)디메틸포스핀 옥시드
DCM(20 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((디메틸포스포릴)메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(400 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물(200 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1-(4-(6- 클로로 -2-(( 디메틸포스포릴 ) 메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)메틸)디메틸포스핀 옥시드(200 mg, 0.42 mmol)를 DCM(15 mL) 내 Et3N(127 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5분동안 교반한 다음, 아크릴로일 클로라이드(76 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하고, 물에 붓고, MeOH/DCM로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(1-2% 메탄올/디클로로에탄)로 정제하여 원하는 생성물(150 mg, 68% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1-(4-(6- 클로로 -2-(( 디메틸포스포릴 ) 메틸 )-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃에서 DCM(20 mL) 내 1-(4-(6-클로로-2-((디메틸포스포릴)메틸)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(150 mL, 0.28 mmol)의 용액에 BBr3(0.5 mL, 5.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, NaHCO3(50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로에탄)로 정제하여 원하는 생성물(90 mg, 62% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI-MS m/z : 521.2[M+H] + ; 1 H NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.88-6.80(m, 3H), 6.18(dd, J=2.4, 16.8 Hz, 1H), 5.75(dd, J =2.4, 10.0 Hz, 1H), 3.92-3.77(m, 8H), 3.45(d , J =15.6 Hz, 2H), 1.57(s, 3H), 1.54(s, 3H).
실시예 17
4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00285
실시예 17은 방법 U에 따른 예시적인 방법을 제공한다.
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -1H- 벤조[d][1,3]옥사진 -2,4- 디온
250 mL의 단일 목 플라스크에서 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(5 g, 18.6 mmol)을 THF(60 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트(5.52 g, 18.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 혼합물을 염수 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:1)로 정제하여 원하는 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.3 g, 42% 수율).
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2,4- 디히드록시퀴놀린 -3- 카르보니트릴
DMF(30 mL) 내 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(1.4 g, 4.75 mmol), 에틸 2-시아노아세테이트(806 mg, 7.13 mmol) 및 Et3N(1.92 g, 19.01 mmol)의 혼합물을 120℃에서 아르곤하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1M HCl로 세척하였다. 고체를 여과로 수집하고, 건조시키고, 다음 단계에서 추가 정제없이 목적 화합물을 갈색 고체(2.1 g, 미정제)로서 수득하였다.
7- 브로모 -2,4,6- 트리클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -3- 카르보니트릴
MeCN(5 mL) 및 POCl3(30 mL) 내 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2,4-디히드록시퀴놀린-3-카르보니트릴(1.8 g, 5.67 mmol)을 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/Et3N(200/10 mL) 용액에 붓고, 얼음물로 세척하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 갈색 고체(947 mg, 미정제)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -2,6- 디클로로 -3- 시아노 -8- 플루오로퀴놀린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄(30 mL) 내 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르보니트릴(200mg, 0.56mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(210mg, 1.13mmol) 및 Et3N(228mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:4)로 정제하여 원하는 생성물(268 mg, 95% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS　 m/z: 505.2[M+H]+.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -3- 시아노 -2-(3-(디메틸아미노) 아제티딘 -1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
i-PrOH(20 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-3-시아노-8-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(268 mg, 0.53 mmol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드(368 mg, 2.12 mmol) 및 DIEA(549 mg, 4.25 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄=1:40)로 정제하여 원하는 생성물(189 mg, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS　 m/z: 569.3[M+H]+.
tert -부틸 4-(3- 시아노 -2-(3-(디메틸아미노) 아제티딘 -1-일)-8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-6-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산(30 mL) 및 H2O(2 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(189 mg, 0.33 mmol), (2-플루오로-6-히드록시페닐)보론산(208 mg, 1.33 mmol), 1.5 M Na2CO3 용액(0.56 mL, 0.84 mmol) 및 Pd(PPh3)4(38 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄=1:40)로 정제하여 원하는 생성물(85 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS　m/z: 599.35[M+H]+.
4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-2-(3-(디메틸아미노) 아제티딘 -1-일)-8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-6-메틸퀴놀린-3-카르보니트릴
디클로로메탄(8 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-3-시아노-2-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(85 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 ml)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(86 mg, 0.85 mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(26 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후, 포화된 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF(20 mL) 및 물(10 mL)에 용해시키고, LiOH.H2O(30 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 1M HCl로 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/디클로로메탄=1:40)에 의해 정제한 후, Pre-TLC로 정제하여 원하는 생성물(35 ㎎, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI -MS　m/z: 553.3[M+H]+; 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.25(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 6.93-6.7(m, 3H), 6.19(dd, J=2.4, 16.6 Hz, 1H), 5.75(dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.31(t, J=8.2 Hz, 2H), 4.07-4.04(m, 2H), 3.86-3.83(m, 4H), 3.62(brs, 4H), 3.19-3.17(m, 1H), 2.12(s, 6H).
실시예 18
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-(((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00286
실시예 18은 일반 합성 방법 Q에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -2-(((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메톡시 )메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DCM 5 mL 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-(클로로메틸)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(494 mg, 1 mmol), (3-플루오로피리딘-2-일)메탄올(381 mg, 3 mmol) 및 Bu4NBr(322 mg, 1 mmol)의 용액에 5 mL의 20% NaOH 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 바이알 내에서 50℃에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Isolera One(MeOH/DCM=0-10%)을 통해 정제하여 원하는 생성물(450mg, 77% 수율)을 수득하였다.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 )-2-(((3- 플루오로피리딘 -2-일)메톡시)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
실시예 3에서, 1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성과 유사한 방식으로 두 단계로 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((3-플루오로피리딘-2-일)메톡시)메틸)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28(s, 1H), 8.38(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7,71(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.77-6.88(m, 3H), 6.16(d, J=2.5, 14.5 Hz, 1H), 5.73(d, J =2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.70-3.98(m, 8H); ESI -MS m/z: 569.6[M+H]+.
실시예 19
1-(4-(6-클로로-7-(2,3-디플루오로-6-히드록시페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00287
실시예 19는 일반 합성 방법 R에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4(3H)-온
실온에서 EtOH(200 mL) 내 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(21.2 g, 79.1 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(82 g, 791 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 세정하고, 건조시켜 회색 고체(17.6 g, 80% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다. ESI -MS m/z: 278.9[M+H]+.
7- 브로모 -4,6- 디클로로 -8- 플루오로퀴나졸린
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(17.6 g, 63.43 mmol), SOCl2(300 mL) 및 DMF(12 점적)의 혼합물을 환류하면서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켜 조 생성물(19.6 g)을 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1- 카르복실레이트
실온에서 디클로로메탄(150 mL) 내 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린(19.6 g, 65.6 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(24.6 g, 197 mmol) 및 Et3N(27.5 mL, 197 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1의 혼합물로 분쇄하여 원하는 생성물을 백색 고체(26 g, 89% 수율)로서 수득하였다. 1 HNMR　(400 MHz, CDCl3)　δ: 8.78 (S, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.68-3.66 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); ESI -MS m/z: 446.1 [M+H]+.
tert -부틸 4-(6- 클로로 -7-(2,3- 디플루오로 -6- 히드록시페닐 )-8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-카르복실레이트:
밀봉된 튜브내에서 디옥산(10 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(405 mg, 1.0 eq.)의 용액에, (2,3-디플루오로-6-히드록시페닐)보론산(317 mg, 2.0 eq.), 테트라키스(211 mg, 0.2 eq.) 및 수성 Na2CO3(1M, 3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 마이크로파 반응기에서 1시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 이를 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(87 mg, 19% 수율)을 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 495.1[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -7-(2,3- 디플루오로 -6- 히드록시페닐 )-8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
DCM(10 mL) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-7-(2,3-디플루오로-6-히드록시페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(87 mg, 1.0 eq.)의 용액에, TFA(1.3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
-78℃에서 DCM/DMF(2 mL/2 mL) 내 아크릴산(12 μL, 1.12 eq.) 및 HATU(67 mg, 1.12 eq.)의 혼합물에 DIEA(86 μL, 3.4 eq.)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분동안 교반하였다. 그 다음, 냉각 조(bath)를 제거하고, 실온에서 20분동안 교반을 계속하였다. -78℃에서, DCM(10 mL) 내 상기 수득된 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 내 20% 이소프로판올로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 원하는 생성물(23 mg, 2단계에 걸쳐 29% 수율)을 수득하였다. 1 H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.29(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.44(dd, J=20, 9.5 Hz, 1H), 6.82(m, 2 H), 6.17(dd, J=16.5, 2 Hz, 1H), 5.74(dd, J=10, 2.0 Hz, 1H), 3.93-3.76(m, 8H); ESI -MS m/z: 449.1[M+H]+.
실시예 20
1-(2-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00288
실시예 20은 방법 S에 따른 예시적인 과정을 제공한다.
6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-올
실온에서 EtOH(100 mL, >99.7%) 내 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(8.1 g, 25.88 mmol)의 용액에 포름이미드아미드 아세테이트(35 g, 336.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 EtOH를 제거하고, H2O에 서서히 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(7.5 g, 90.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
4,6- 디클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린
6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올(10 g, 31.1 mmol), POCl3(100 mL) 및 DIPEA(10 mL)의 혼합물을 환류하면서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=2.5-10%)로 정제하여 생성물(9.3g, 87.7% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
tert -부틸 2-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트
4,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(100 mg, 0.29 mmol), tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트(80 mg, 0.37 mmol), TEA(60 mg, 0.58 mmol) 및 디클로로메탄(5 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:5)로 정제하여 원하는 생성물(120 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(6- 클로로 -8- 플루오로 -4-(2,6- 디아자스피로[3.4]옥탄 -2-일) 퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페놀
2-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-카르복실레이트(120 mg, 0.23 mmol), TFA(2 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 후, -78℃에서 혼합물에 BBr3(1 mL, 10.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로에탄)로 정제하여 원하는 생성물(20 mg, 21% 수율)을 고체로서 수득하였다.
1-(2-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)프로프-2-엔-1-온
실온에서 디클로로메탄(3 mL) 내 2-(6-클로로-8-플루오로-4-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페노(20 mg, 0.05 mmol) 및 TEA(20 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(6 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/H2O(3 mL/1.5 mL)에 용해시키고, LiOH.H2O(21 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 1M HCl 용액을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1 내지 20:1)로 정제하여 조 화합물을 수득하고, 이를 예비 TLC로 추가로 정제하여 목적 화합물을 얻었다(4 mg, 18% 수율) 백색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 457.1[M+H]+; 1H-NMR　(400 MHz, CDCl3)　 δ: 8.40-8.38(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.37-7.31(m, 1H), 6.92-6.90(m, 1H), 6.79-6.74(m, 1H), 6.46-6.38(m, 2H), 5.79-5.72(m, 1H), 4.50-4.43(m, 4H), 3.88-3.78(m, 2H), 3.75-3.62(m, 2H), 2.35-2.31(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1 H).
실시예 21
N-(3-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)페닐)아크릴아미드
Figure pct00289
실시예 21은 방법 T에 따른 예시적인 과정을 제공한다.
6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )-4-(3- 니트로페닐 ) 퀴나졸린
THF(30 mL) 내 4,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(380 mg, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 3-니트로페닐보론산(560 mg, 3.36 mmol), PdCl2(PPh3)2(84 mg, 0.12 mmol) 및 K3PO4(1.2 g, 5.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체로서 원하는 생성물(180 mg, 42.2% 수율)을 수득하였다.
3-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일) 벤젠아민
CH3CH2OH(30 mL) 내 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-4-(3-니트로페닐)퀴나졸린(360 mg, 0.42 mmol)의 용액에 SnCl2(396 ㎎, 2.10 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 5시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액(40 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(140 mg, 83.3% 수율)을 수득하였다.
2-(4-(3- 아미노페닐 )-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3- 플루오로페놀
-78℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 3-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)벤젠아민(140 mg, 0.35 mmol)의 용액에, BBr3(880 mg, 3.5 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하였다. 혼합물을-10℃로 냉각시키고, NaHCO3 용액을 첨가하여 pH> 7로 조정 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1), 이어서 Pre-HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(60 mg, 44.6% 수율)을 수득하였다.
2-(4-(3-( 아크릴아미도 )페닐)-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3- 플루오로페닐 아크릴레이트
0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 2-(4-(3-아미노페닐)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페놀(60 mg, 0.156 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(72mg, 0.78mmol) 및 Et3N(158mg, 1.56mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 회백색 고체로서 원하는 생성물(75mg, 91.7% 수율)을 수득하였다.
N-(3-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)페닐)아크릴아미드
THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 내 2-(4-(3-(아크릴아미도)페닐)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페닐 아크릴레이트(75 mg, 0.143 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(18 mg, 0.428 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(30 mg, 48% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 438.1[M+H]+; 1 H NMR　(400 MHz, DMSO-d6)　δ: 10.47-10.42(m, 1H), 9.4 9(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.14-8.13(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.66-7.58(m, 2H), 7.45-7.39(m, 1H), 6.91-6.84(m, 2H), 6.51-6.45(m, 1H), 6.34-6.29(dd, J=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.83-5.80(dd, J=2.0, 10.4 Hz, 1H).
실시예 22
2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페닐 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00290
질소 분위기하에, 0℃에서 무수 DCM(5 mL) 내 (S)-1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(400 mg, 0.93 mmol)(상기 일반 과정에 따라 제조됨)의 교반된 용액에, 피리딘(1.54 g, 19.5 mmol)을 첨가한 후, 건조 DCM 5mL 내 POCl3 용액(1.42g, 9.3 mmol)을 천천히 첨가하였다(10분에 걸쳐). POCl3을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 아세톤/물(6 mL)의 1:1 혼합물을 적가하여 반응물을 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 예비 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(274 mg, 58% 수율). ESI-MS　m/z: 511.0[M+H]+; 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.57(dd, J=8.5, 15.5 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20(t, J =8.5, 8.5 Hz, 1H), 6.83(dd, J=10.5, 17.0 Hz, 1H), 6.17(dd, J=2.5, 17.0 Hz, 1H), 5.74(dd, J=2.5, 11.5 Hz, 1H), 3.75-3.95(m, 8H).
실시예 23
(S)-(2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페녹시)메틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00291
(S)-(2-(4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페녹시)메틸 디-tert-부틸 포스페이트
(S)-1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(722 mg, 1.68 mmol), 수소화 나트륨(60%, 370 mg, 9.2 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드(208 mg, 0.56 mmol)를 플라스크에 넣고, -78℃로 냉각시켰다. 디-tert-부틸(클로로메틸) 포스페이트(2.7 g, 10.4 mmol)를 차가운 DMF(4 mL)에 용해시키고, 부분적으로 첨가하였다. THF(2 mL)를 첨가하여 -78℃에서 혼합물을 용해시켰다. 반응물을 격렬하게 교반하고, 4시간동안 0℃로 서서히 가온하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하였다. 반응물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 여과하고, -78℃로 냉각시키고, 얼음으로 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온까지 가온하고, 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(DCM 중 0-6% 메탄올)상에서 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ESI -MS　m/z: 653.2[M+H]+.
(S)-(2-(4-(4- 아크릴로일피페라진 -1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페녹시)메틸 디하이드로겐 포스페이트
(S)-(2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페녹시)메틸 디-tert-부틸 포스페이트(약 1.1 g, 1.68 mmol)을 DCM/TFA(2 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20분동안 격렬히 교반하고, 용매를 제거한 후, prep-HPLC(물 중 5-60% MeCN)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(138 mg, 15% 수율). ESI -MS　m/z: 541.0[M+H]+; 1H-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.60(q, J1=6.4 Hz, J2=12.0 Hz, 1H), 7.26(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.13(t, J=6.8 Hz, 1H), 6.82(dd, J1=8.4 Hz, J2=13.6 Hz), 6.17(dd, J1=2 Hz, J2=13.6 Hz, 1H), 5.74(dd, J1=2 Hz, J2=8.4 Hz), 5.48(m, 2H), 3.90-6.70(br m, 12).
실시예 24
1-((3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00292
실시예 24는 일반 합성 방법 V에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
tert -부틸(S)-4-(6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)-3- 메틸피페라진 -1- 카르복실레이트
아세토니트릴 내 6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 및 BOP(1.1 eq.)의 혼합물 800mg(4.04 mmol, 1.0 eq.)에 DBU(1.3 eq.) 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1.1 eq.)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 내지 100℃에서 37시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 내 0-10% MeOH의 단계적 구배)에 의해 정제하여 원하는 생성물(685 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
tert -부틸(3S)-4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
기계적으로 교반하면서 화염 건조된 둥근 병(진공 상태에서 비워 내고, N2로 채움)을 고정하고, 건조 THF 내 tert-부틸 (S)-4-(6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(685 mg, 1.80 mmol, 1.0 eq.) 용액을 채웠다. 비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐)아연, 염화 리튬, 염화 마그네슘 착체((TMP)2Zn·2MgCl2·2LiCl)(THF/톨루엔 내 0.35M 용액, 1.0 eq.)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 45분동안 교반한 후, 질소를 용액에 15분동안 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 고체 2-브로모-1-플루오로-3-메톡시벤젠(1.0 eq.) 및 CPhos 3세대 예비 촉매(0.1 eq.)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 포화 염화 암모늄 및 H2O의 1:1 용액으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20%-30% EtOAc의 단계적 구배)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(504 mg, 56% 수율).
1-((3S)-4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-3-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
-78℃에서 디클로로메탄 내 tert-부틸(3S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(228 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 용액에 디클로로메탄(1 M, 6.0 eq.) 내 BBr3을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 현탁액을 19시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 얼음/물로 켄칭시켰다. 추가의 물을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층을 수집하였다. 유기층을 물로 추출하였다. 조합된 수층을 농축시키고, 2-MeTHF 및 고체 NaHCO3(20.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반하였다. 아크릴로일 클로라이드(2.5 eq.)를 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 5 N NaOH(0.5 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, 1 N HCl 1 mL를 첨가하여 중화시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중 0-10% MeOH의 단계적 구배)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(104 mg, 52% 수율). ESI -MS m/z: 445.1[M+H]+; 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.39-7.34(q, J=8.5 Hz, 1H), 6.87-6.80(m, 3H), 6.21-6.16(m, 1H), 5.43(dd, J=10, 2.5 Hz, 1H), 4.78(broad s, 1H), 4.40-3.96(m, 4H), 3.70-3.61(m, 2H), 1.30(s, 3H).
실시예 25
4-((3R,5S)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure pct00293
실시예 25는 일반 합성 방법 W에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
3- 브로모 -4- 클로로 -2- 플루오로벤젠아민
실온에서 DMF(10 mL) 내 3-브로모-2-플루오로벤젠아민(1.9 g, 10 mmol)의 용액에 NCS(1.4 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=30:1)로 정제하여 원하는 생성물(1.15 g, 51% 수율)을 수득하였다. ESI - MS m /z: 225.9[M+H]+.
디에틸 2-((3- 브로모 -4- 클로로 -2- 플루오로페닐아미노 )메틸렌) 말로네이트
3-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠아민(2.3 g, 10.2 mmol) 및 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트(2.42 g, 11.22 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 여과로 침전물을 수집하고, 건조시켜 원하는 생성물(2.76 g, 68.7% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 395.9[M+H]+.
에틸 7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로 -4- 히드록시퀴놀린 -3- 카르복실레이트
디에틸 2-((3-브로모-4-클로로-2-플루오로페닐아미노)메틸렌)말로네이트(2.76 g, 6.99 mmol)를 Ph2O(20 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 250℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 100 ㎖의 석유 에테르를 첨가하였다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, 석유 에테르(100 mL)로 세정하여 원하는 생성물(1.85 g, 76% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 349.9[M+H]+.
에틸 7- 브로모 -4,6- 디클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -3- 카르복실레이트
에틸 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트(1.85 g, 5.31 mmol) 및 POCl3(10 mL)의 혼합물을 환류하에 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(1.41 g)을 수득하였다.
에틸 7- 브로모 -4-(( 3R,5S )-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
디옥산(40 mL) 내 에틸 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(552 mg, 1.50 mmol), (2R,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(644 mg, 3.0 mmol), DIPEA(774 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(794 mg, 수율 94.7%). ESI -MS m/z: 546.3[M+H]+.
에틸 4-(( 3R,5S )-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실레이트
아르곤 하에 H2O(20 mL) 및 디옥산(80 mL) 내 에틸 7-브로모-4-((3R,5S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(794 mg, 1.46 mmol) 및 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(1.24 g, 7.29 mmol) 및 Na2CO3(464 mg, 4.37 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(201 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 원하는 생성물(178 mg, 20.7% 수율)을 수득하였다.
4-(( 3R,5S )-4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산
THF(10 mL) 및 물(10 mL) 내 에틸 4-((3R,5S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실레이트(178 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 수산화 리튬(51 mg, 1.21 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(30 mL)로 희석하고, 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 추출하였다. 수성 상을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 진공하에 농축시켜 조 생성물(189 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
( 2R,6S )- tert -부틸 4-(3- 카르바모일 -6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일-카르복실레이트
DMF(20 mL) 내 4-((3R,5S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복실산(189 mg, 0.34 mmol) 및 NH4Cl(54 mg, 1.01 mmol) 및 Py-BOP(350 mg, 0.67 mmol)의 혼합물에 DIPEA(174 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH=30:1)로 정제하여 조 생성물(310mg)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 561.4[M+H]+.
4-(( 3R,5S )-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드
디클로로메탄(10 mL) 내 (2R,6S)-tert-부틸 4-(3-카르바모일-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸피페라진(310 ㎎)의 혼합물에 TFA(3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH(40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이어서, 아크릴로일 클로라이드(1.5 mL)를 반응물에 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30:1)로 정제하여 원하는 생성물(84mg)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 515.30[M+H]+.
4-(( 3R,5S )-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드
-78℃에서 디클로로메탄(10 mL) 내 4-((3R,5S)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드(84mg, 0.16 mmol)의 혼합물에 BBr3(409mg, 1.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부어 에틸 아세테이트와 NaHCO3 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(57mg)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 501.2[M+H]+.
4-(( 3R,5S )-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-3-카르보니트릴
4-((3R,5S)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴놀린-3-카르복스아미드(57 mg) 및 Et3N(10 mL)의 용액에, (CF3CO)2O(1.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, 물(50 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM(10 mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/MeOH=50:1), 이어서 Pre-TLC로 정제하여 원하는 생성물(30 mg, 35% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 483.2[M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.45(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.42 (t, J 1 = 8.4 Hz, J 2 = 15.6 Hz, 1H), 6.90 (m, 3H), 6.23 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 16.4 Hz, 1H), 5.78 (dd, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 10.4 Hz, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 1.53 (m, 6H).
실시예 26
1-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
Figure pct00294
실시예 26은 일반 합성 방법 U에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
3- 브로모 -2- 플루오로벤젠아민
실온에서 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠(50 g, 228.4 mmol), HOAc(41.1 g, 685.2 mmol), EtOH(420 mL) 및 H2O(140 mL)의 혼합물에 철분(38.4 g, 685.2 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 다음, NaOH(5 N) 용액으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 갈색 오일로서 조 생성물(48 g, 111% 수율)을 수득하였다.
N-(3- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2-( 히드록시이미노 )아세트아미드
60℃에서 2,2,2-트리클로로에탄-1,1-디올(37.7 g, 228.6 mmol) 및 Na2SO4(243.5 g, 1714.5 mmol)의 혼합물을 물(600 mL)에 용해시켜 맑은 용액으로 만든다. 3-브로모-2-플루오로벤젠아민(36 g, 190.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 후, 35% 수성 HCl(31.7 mL, 381 mmol)을 첨가하였다. 이어서,이 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드(65.7 g, 952.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반하고 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 그 다음, 황색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 원하는 생성물(38.9 g, 78% 수율)을 수득하였다.
6- 브로모 -7- 플루오로인돌린 -2,3- 디온
60℃에서 진한 황산(270 mL)에 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-2-(히드록시이미노)아세트아미드(29.4 g, 113.1 mmol)를 첨가하였다. 온도를 90℃로 상승시키고, 1시간동안 유지하였다. 그런 다음 TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 보여준다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어 황색 침전물을 얻었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트=200:1 내지 20:1)로 정제하여 조질의 원하는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(18.9 g, 수율 68%). ESI -MS m/z: 278.9[M+H]+.. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.75(s, 1H), 7.39(dd, J=5.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.2 Hz, 1H).
2-아미노-4- 브로모 -3- 플루오로벤조산
0℃에서 2N NaOH(350 mL) 내 6-브로모-7-플루오로인돌린-2,3-디온(18.9 g, 77.5 mmol)의 혼합물에 H2O2(30%, 40 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3으로 켄칭시키고, 용액을 진한 HCl로 세척하여 pH=2로 조정하였다. 침전물을 형성하고, 여과하고, 공기 중에서 건조시켜 원하는 생성물을 백색 고체(17 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
2-아미노-4- 브로모 -5- 클로로 -3- 플루오로벤조산
실온에서 DMF(200 mL) 내 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(17 g, 72.6 mmol)의 용액에 NCS(10.2 g, 76.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차가운 염수에 부어 넣고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 원하는 생성물을 백색 고체(14.6 g, 75% 수율)로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 269.8[M+H]+.
7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4(3H)-온
실온에서 EtOH(200 mL) 내 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(21.2 g, 79.1 mmol)의 용액에 포름아미딘 아세테이트(82 g, 791 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 고체를 H2O로 세척하고, 공기상에서 건조시켜 회색 고체(17.6 g, 80% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다. ESI -MS m/z: 278.9[M+H]+.
7- 브로모 -4,6- 디클로로 -8- 플루오로퀴나졸린
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(2 g, 7.21 mmol), SOCl2(30 mL) 및 DMF(2 방울)의 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 조 생성물(2.4 g)을 수득하였다.
tert -부틸 4-(7- 브로모 -6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -4-일)-2- 메틸피페라진 -1-카르복실레이트
실온에서 디클로로메탄(25 mL) 내 7-브로모-4,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린(2.4 g, 8.25 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(3.3 g, 16.5 mmol) Et3N(5.3 g, 41.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 40분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1N HCl, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트=5:1의 혼합물로 세척하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(2.8g, 74% 수율).
tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
아르곤 하에서 90℃에서 1,4-디옥산/H2O(40 mL/10 mL) 내 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 2.18 mmol), 2-플루오로-6-히드록시페닐보론산(1.7 g, 10.9 mmol) Pd(PPh3)4(252 mg, 0.218 mmol) 및 Na2CO3(693 mg, 6.54 mmol)의 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100:1)로 정제하여 원하는 생성물(700 mg, 65% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 491.2[M+H]+.
1-(4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
MeOH(10 mL, 4 N) 내 tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트(150 mg, 0.30 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. 상기 수득된 조 생성물을 Et3N(157 mg, 1.55 mmol) 및 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, -20℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 아크릴로일 클로라이드(69 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 THF/H2O(10 mL/2 mL)에 용해시키고, LiOH·H2O(52 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 1N HCl 수용액과 NaHCO3 수용액으로 pH를 8로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다(32 mg, 3 단계에서 23% 수율). ESI -MS m/z: 445.1[M+H]+; 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.41-7.35(m, 1H), 6.89-6.77(m, 3H), 6.17(d, J=16.4 Hz, 1H), 5.73(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.70-4.52(m, 1H), 4.34-4.32(m, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 3.79-3.75(m, 1H), 3.53-3.52(m, 2H), 3.68(m, 1H), 1.13(m, 3H).
실시예 27
1-((2S,6R)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-히드록시페닐)퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
Figure pct00295
실시예 27은 일반 합성 방법 U에 따른 예시적인 제조예를 제공한다.
a3-아미노-2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산
1,4-디옥산(400 mL) 및 H2O(100 mL) 내 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(10 g, 43 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로-6-메톡시페닐보론산(36g, 213 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(2.5g, 2.15 mmol) 및 Na2CO3(27g, 258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 다시 여러번 채우고, 이어서 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(500mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하였다. 유기층을 버리고, 1M HCl 용액을 수성 상에 첨가하여 pH <3으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 원하는 생성물(11 g, 92% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI -MS m/z: 280.1[M+H]+.
3-아미노-6- 클로로 -2,2'- 디플루오로 -6'- 메톡시 -[1,1'-비페닐]-4- 카르복실산
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 내 3-아미노-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(11 g, 39.6 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(5.27 g, 39.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 물(300 mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(11.5 g, 93.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-올
EtOH(> 99%)(150 mL) 내 3-아미노-6-클로로-2,2'-디플루오로-6'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(8.1 g, 25.8 mmol)의 혼합물에 포름이미드아미드 아세테이트(35 g, 336.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 원하는 생성물(7.5 g, 90.3%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
4,6- 디클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린
POCl3(100 mL) 및 DIPEA(10 mL) 내 6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올(10 g, 31.1 mmol)의 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 POCl3를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=2.5-10%)로 정제하여 생성물(9.3g, 88% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
( 2S,6R )- tert -부틸 4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
실온에서 디옥산(30 mL) 내 4,6-디클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(250 mg, 0.73 mmol)의 용액에 DIEA(303 mg, 2.35 mmol) 및 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(251 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1:3)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(346 mg, 91% 수율). ESI -MS m/z : 519.3[M+H]+
6- 클로로 -4-(( 3S,5R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6-메톡시페닐)퀴나졸린
DCM(8 mL) 내 (2S,6R)-tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트(346 mg, 0.67 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 고체로서 원하는 생성물(263 mg, 94% 수율)을 수득하였다. ESI -MS m/z: 419.1[M+H]+.
2-(6- 클로로 -4-(( 3S,5R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페놀
-78℃에서 DCM(15 mL) 내 6-클로로-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-메톡시페닐)퀴나졸린(263 mg, 0.63 mmol)의 용액에 BBr3(784 mg, 3.14 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20:1)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(160 mg, 63% 수율). ESI -MS m/z: 405.1[M+H]+.
2-(4-(( 3S,5R )-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6- 클로로 -8- 플루오로퀴나졸린 -7-일)-3-플루오로페닐 아크릴레이트
0℃에서 DCM(20 mL) 내 2-(6-클로로-4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페놀(80 mg, 0.19 mmol) 및 Et3N(120 mg, 1.19 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(143 mg, 1.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물(130mg)을 수득하였다.
1-(( 2S,6R )-4-(6- 클로로 -8- 플루오로 -7-(2- 플루오로 -6- 히드록시페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온
THF(5 mL) 및 물(5 mL) 내 2-(4-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-7-일)-3-플루오로페닐 아크릴레이트(130 mg, 미정제)의 용액에 수산화 리튬(83 mg, 1.98 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시켜 pH를 8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20:1)로 정제하여 생성물을 수득하였다(51 mg, 2 단계에서 56% 수율). ESI-MS m/z: 459.1[M+H]+. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 (t, J 1 = 7.2 Hz, J 2 = 14.4 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.40 (m, 6H).
실시예 28
화합물의 생화학적 분석
DMSO(Fisher cat # BP-231-100) 내 10 mM 스톡 용액으로서 시험 화합물을 제조하였다. KRAS G12C 1-169, his-태그된 단백질, GDP-로딩된 단백질은 완충액(20 mM Hepes, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2)내에 2 μm으로 희석되었다. 화합물을 하기와 같이 활성에 대해 시험하였다:
화합물을 96-웰 저장 플레이트에서 DMSO 내 50X 최종 시험 농도로 희석시켰다. 복합 스톡 용액을 사용하기 전에 볼텍싱(vortexing)하고, 침전의 징후를 주의 깊게 관찰했다. 희석은 다음과 같다 :
ㆍ 100μM 최종 화합물 농도의 경우, 화합물을 5000μM(5μl 10mM 화합물 스톡 + 5μl DMSO)으로 희석하고, 피펫팅으로 잘 혼합했다.
ㆍ 30μM 최종 화합물 농도의 경우, 화합물을 1500μM(3μl 10mM 화합물 스톡 + 17μl DMSO)으로 희석하고, 피펫팅으로 잘 혼합했다.
ㆍ 10μM 최종 화합물 농도의 경우, 화합물을 500μM(2μl 10mM 화합물 스톡 + 38μl DMSO)으로 희석하고, 피펫팅으로 잘 혼합했다.
스톡 단백질 용액 49㎕를 96-웰 PCR 플레이트(Fisher cat # 1423027)의 각 웰에 첨가하였다. 1 ㎕의 희석된 50X 화합물을 12-채널 피펫터를 사용하여 PCR 플레이트 내의 적당한 웰에 첨가하였다. 반응물을 200ㆍl의 다중 채널 피펫터를 사용하여 위/아래로 피펫팅함으로써 조심스럽게 완전히 혼합하였다. 플레이트를 알루미늄 플레이트 밀봉재로 잘 밀봉하고, 실온에서 30분, 2시간 또는 24시간동안 서랍(drawer)에 보관하였다. DI H2O 내 2% 포름산(Fisher cat # A117) 5ㆍl를 각 웰에 첨가한 후 피펫으로 혼합하였다. 이어서, 플레이트를 알루미늄 밀봉으로 다시 밀봉하고, 아래에 기술된 바와 같이 분석될 때까지 드라이 아이스에 보관하였다.
상기한 검정은 하기 두가지 방법 중 하나에 따라 질량 분광법에 의해 분석되었다:
RapidFire/TOF 분석:
MS 장비는 양극성, 2GHz 해상도, 저 질량(1700) 모드로 설정되어 30분동안 평형을 유지한다. 그런 다음 계측기를 보정하고, 획득 모드로 전환하고, 적당한 방법을 로드한다.
또 다른 30분 평형 시간 후에, 장비가 적절하게 작동하도록 블랭크 배치(즉, 버퍼)가 실행된다. 샘플을 37℃에서 10분동안 해동시키고, 간단히 원심 분리하여 벤치 탑으로 옮긴다. 웰 A1 및 H12에 1 uL 500 uM 내부 표준 펩티드를 첨가하고 플레이트를 2000 ×g에서 5 분간 원심분리한다. 그런 다음, 이 방법을 실행하고, 각 개체의 질량을 잘 기록한다.
각 웰에 대한 질량 데이터(통합 데이터가 필요함)를 플레이트 맵에 붙여, 분석에서 내보내진다. 내부 표준에 대한 질량도 내보내진다. 50ppm에서의 데이터는 +19 충전 상태에 대해 추출되고, 웰 A1의 동일성은 내부 표준 스파이크를 사용하여 할당되고, 통합된다. 피크 데이터는 TOF 목록으로 내보내지고, 위의 단계는 +20, 21, 22, 23, 24 및 25 충전 상태에 대해 개별적으로 반복된다.
Q-정밀 분석(Exactive Assay):
KRAS G12C 단백질 종의 질량 및 피크 강도는 Q 정밀 플러스(Exactive Plus) 질량 분석기(Thermo Scientific)에 연결된 Dionex RSLCnano 시스템(Thermo Scientific)을 사용하여 측정되었다.
샘플 20 mL를 각각 20% 용매 A(H2O 내 0.1% 포름산) 및 80% 용매 B(아세토니트릴 내 0.1% 포름산)에 의해 600 μL min-1의 유속 40℃에서 유지된 Aeris™ 3.6 μm WIDEPORE C4 200 Å, LC 컬럼 50×2.1 mm 컬럼 상에 로딩하였다. 액체 크로마토그래피 조건은 1분동안 20% 용매 B, 1.5분동안 20% 내지 60% 용매 B, 0.5분동안 60% 내지 90% 용매, 0.2분동안 90% 용매 B, 0.2분동안 90% 내지 20% 용매 B 및, 샘플 주입 전에 1.6분 평형시켰다. 유속은 시료 분석을 통해 600 μl 분-1로 유지되었다.
질량 분광기는 50msec 최대 주사 시간 및 1e6의 AGC 타겟을 사용하여 17500, 5 마이크로스캔의 해상도로 프로파일 모드에서 작동하였고, 800-1850m/z의 전 질량 범위가 기록되었다. HCD 트래핑 가스는 손상되지 않은 단백질의 최대 감도에 최적화되어 있다. 이온화 방법은 분무 전압 4kV, 시스(sheath) 가스 유량 50au, 보조 가스 유량 10au, 스윕 가스 유량 1au를 사용하는 전기 분무 이온화였다. 모세관 이온 이동 온도는 320℃이고, S-렌즈 RF 레벨은 50 전압으로 설정되었다. 단백질 디콘볼루션(Protein Deconvolution) 소프트웨어(Thermo Scientific)를 사용하여 시료에서 단백질 종의 전하 포락선(charge envelope)을 디콘볼루션하였다.
써모 단백질 디콘볼루션(Thermo protein deconvolution) 패키지를 사용하여 데이터를 분석하였다. 간략하게는, 각 관찰 종의 전하 포락선을 정량적으로 디콘볼루션하여 각 모 종(변형 또는 비변형 단백질)의 질량과 강도를 측정했다. % 변형율은 디콘볼류션된 피크 강도에 기초하여 계산되었다.
기타 시험관내 분석은 다음과 같다:
세포 성장 억제:
RAS-매개된 세포 성장을 억제하는 본 화합물의 능력을 평가하고, 다음과 같이 입증한다. 야생형 또는 변이형 RAS를 발현하는 세포를 흰색의 깨끗한 바닥 96 웰 플레이트에 웰 당 5,000 세포의 밀도로 도말한다. 도말한 후 세포를 약 2시간동안 부착시킨 후, 본원에 개시된 화합물을 첨가한다. 특정 시간(예를 들어, 24시간, 48시간 또는 72시간의 세포 성장) 후에, 세포 증식은 제조사의 지시에 따라 세포 적정기(Cell Titer) Glo 시약(Promega)을 사용하여 총 ATP 함량을 측정함으로써 측정된다. 증식 EC50은 100 μM에서 감소하는 반-로그 간격으로 8점 화합물 투여량 반응을 분석하여 측정된다.
RAS-매개된 신호 전달의 억제:
RAS-매개된 신호 전달을 억제하는데 있어서 본원에 개시된 화합물의 능력은 다음과 같이 평가되고, 증명된다. 야생형 또는 변이형 RAS(예컨대 G12C, G12V 또는 G12A)를 발현하는 세포는 (대조군 세포) 대상 화합물과 함께 또는 없이 처리된다. 하나 이상의 대상 화합물에 의한 RAS 신호 전달의 억제는 대조군 세포들과 비교하여, 하나 이상의 대상 화합물로 처리된 세포내 인산화된 MEK, 인산화된 ERK, 인산화된 RSK 및/또는 Raf 결합의 정상 상태 수준의 감소에 의해 입증된다.
표 1의 각 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였고, KRAS G12C에 적어도 약 10%의 정도로 공유 결합하는 것으로 밝혀졌다(즉, 웰에 존재하는 단백질의 적어도 약 10%가 시험 화합물에 공유 결합되는 것으로 밝혀짐).
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
실시예 29
구조식(Ⅲ)의 화합물의 전혈(whole blood) 안정성
구조식(Ⅲ)의 대표적인 화합물을 하기와 같이 전혈 안정성에 대해 시험하였다:
시험 화합물을 DMSO 내 500μM 스톡 용액으로서 제조하였다(100% DMSO 190㎕에 10mM DMSO 스톡 용액 10㎕ 첨가). 전혈을 얼음 위에서 해동하였다. 460 μl의 전혈(필요에 따라 다른 종)을 96 웰(ml) 깊이 웰 플레이트에 첨가하여 전혈 플레이트를 제조하였다. 전혈 플레이트를 37℃에서 10분간 예비 배양하였다. 4㎕의 화합물 용액과 396㎕의 전혈을 플레이트에 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 각 샘플을 배양 플레이트(클러스터 튜브)에 분주(30 ㎕)하고, 빙냉된 100% ACN으로 0 시간에 켄칭시키고, 배양 플레이트를 37℃ 배양기(200 μl)에 첨가하였다.
시간 제로 샘플을 원심 분리될 때까지 4℃에서 유지하였다. 다른 모든 샘플은 서로 다른 시점(1, 2, 4시간)에서 켄칭시키고, 30초동안 볼텍싱하고, 4℃에서 15분동안 3500rpm으로 원심분리하였다. 상등액 30 ㎕를 0.1% FA 수용액 170 ㎕에 첨가하고, 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다.
비교 목적으로, 하기 화합물(A)도 시험하였다:
Figure pct00301
표 3은 대표 화합물 및 비교 화합물에 대한 전혈 안정성을 제공한다. 상기 데이터는 구조식 III(여기에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b 중 적어도 하나가 H가 아님)의 화합물이 화합물 A(여기에서, 각 R3a, R3b, R4a 및 R4b가 H임)보다 우수한 전혈 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
Figure pct00302
본 명세서 또는 첨부된 출원 데이터 시트에 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 공보는 모두 본원에 참고 문헌으로 통합되며, 그들의 전문이 본 명세서와 일치하지는 않는다.
상기 내용으로부터, 본 발명의 특정 구현예가 설명의 목적으로 설명되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구 범위를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (102)

  1. 하기 구조식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00303

    상기 식에서,
    A는 N 또는 CR'이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    L1은 결합 또는 NR7이고;
    L2는 결합 또는 알킬렌이고;
    R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 시아노, 할로, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시; C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R5a 및 R5b는 결합하여 옥소를 형성하고;
    R1이 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 아미노, 시아노, 치환된 알킬, 치환되거나 비치환된: 할로알킬, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬아미닐이거나; 또는 R1이 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴아릴인 경우, R6은 메틸이고;
    R7은 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일이고;
    m1 및 m2는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    X는 결합, -O-, -NR7- 또는 -S-이고; 및
    E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 모이어티이며,
    알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 알킬포스포릴, 알킬포스포릴아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시; 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬아미닐, 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리는 각각 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    단, 화합물은 표 2로부터 선택되는 화합물이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 구조식 (I'a)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00304

    상기 식에서,
    Figure pct00305
    는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
    Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pct00306
    가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 및
    Figure pct00307
    가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 구조식 (I'b), (I'c), (I'd) 또는 (I'e) 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00308
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 페닐인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1이 나프틸인, 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 할로, 아미노, 히드록실, C1-C6 알킬, 시아노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, 알킬아미닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아릴, 헤테로아릴, 보론산, -OC(=O)R, 포스페이트, 포스포알콕시 또는 C1-C6 알킬카르보닐옥시, 또는 이들의 조합으로 치환되며, 상기 R은 C1-C6 알킬인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 플루오로, 클로로, 히드록실, 메틸, 이소프로필, 시클로프로프릴, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00309
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로아릴인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 질소를 포함하는, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R1이 인다졸일, 인돌일, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸 또는 퀴놀리닐인, 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 히드록실, 할로 또는 C1-C6 알킬, 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00310
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2c가 H인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 알킬 또는 알콕시인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 플루오로, 클로로 또는 메톡시인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 클로로, 플루오로 또는 CF3인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, X는 결합이고, R6이 헤테로사이클일인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R6이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐인, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, R6이 치환되는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R6이 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, 헤테로사이클일 또는 스피로-헤테로사이클일, 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00311

    Figure pct00312
  26. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 내지 6의 정수이고, X는 -O-이고, R6은 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이며, 단 R1이 인다졸일인 경우, R6는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 이미다졸일이 아닌, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R6이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 모르폴리닐, 모르폴리노닐, 티오모르폴리닐 또는 이들의 산화된 유사체, 디옥솔라닐 또는 테트라히드로피라닐인, 화합물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, R6이 치환되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R6이 옥소, 시아노, 할로, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00313
  31. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 내지 6의 정수이고, X는 -NR7-이고, R6은 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이며, 단 R1이 인다졸일인 경우, R6는 N-메틸이미다졸일이 아닌, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R6이 피페리디닐, 피리디닐, 이미다졸일, 피롤리디닐, 피리미딜 또는 아제티디닐인, 화합물.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, R6이 치환되는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R6이 할로, 히드록실, C1-C6 알킬 C3-C8 시클로알킬, 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00314
  36. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, X는 -O-이고, R6이 시클로알킬, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이며, 단 R2a가 H인 경우, R6는 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐이 아니고, R1이 인다졸일인 경우, R6는 N-메틸피라졸일이 아닌, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R6이 시클로헥실, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤일, 피라졸일, 아제티디닐 또는 피페리디닐인, 화합물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R6이 치환되는, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R6이 히드록실, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 헤테로사이클일 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00315
  41. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0이고, X는 -NR7-이고, R6은 3, 4, 6, 7 또는 8-원 헤테로아릴이고, 단 R1이 인다졸일인 경우, R6는 테트라히드로피라닐 또는 N-메틸피페리디닐이 아니거나; 또는 n이 0이고, X가 -NR7-이고, R6이 5-원, 산소-함유 헤테로사이클일이고, R1이 아릴인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6이 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오피라닐 또는 이의 산화된 유사체, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 테트라히드로피라닐인, 화합물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, R6이 치환되는, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R6이 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로사이클일, C1-C6 알킬카르보닐, 헤테로아릴 또는 이들의 조합으로 치환되는, 화합물.
  45. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00316

    Figure pct00317
  46. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환된 알킬이고, R6이 알킬아미닐카르보닐, C2-C6 디알킬아미닐, 할로, C1-C6 모노알킬아미닐, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴알킬옥시 및 알킬설포닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고, R6이 하나 이상의 치환기를 임의로 포함하는, 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00318
  48. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬이며, X는 -O-인, 화합물.
  49. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬이며, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환된 C2-C6 알킬이고, X는 결합이고, n은 0인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R6이 디알킬아미닐로 치환되는, 화합물.
  52. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 시아노인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 아미노, C1-C6 알킬포스포릴, C1-C6 알킬포스포릴아미닐, 또는 퍼할로메틸인, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, R6이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00319
  55. 하기 구조식 (II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00320

    상기 식에서,
    A는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 모이어티이고;
    B는 N 또는 CR'이고;
    L1은 결합 또는 NR5이고;
    L2는 결합 또는 알킬렌이고;
    R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬; C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R5는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일알킬이고; 및
    E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 모이어티이며,
    단, 화합물은 표 4로부터 선택되는 화합물이 아니다.
  56. 제55항에 있어서, 하기 구조식 (II'), (II") 또는 (II"') 중 하나를 갖는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00321

    상기 에서,
    A'는 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    B는 N 또는 CR'이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    L1은 결합 또는 NR5이고;
    L2는 결합 또는 알킬렌이고;
    R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬; C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬; C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    m1 및 m2는 각각의 경우 독립적으로 1, 2 또는 3이고; 및
    E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 모이어티인, 화합물.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 화합물이 하기 구조식 (II'a), (II''a) 또는 (II'''a) 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00322

    상기 식에서,
    Figure pct00323
    는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
    Q는 -C(=O)-, C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pct00324
    가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이고, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 및
    Figure pct00325
    가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
  58. 제57항에 있어서, 화합물은 하기 구조식 (II'b), (II'c), (II'd), (II'e), (II'f), (II'g), (II''b), (II''c), (II'''b), (II'''c) 또는 (II'''d)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00326

    Figure pct00327
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴인, 화합물.
  60. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로아릴인, 화합물.
  61. 제55항 내지 60항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 구조식들 중 하나인, 화합물:
    Figure pct00328
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R2c가 H인, 화합물.
  63. 제55항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 할로, 할로알킬 또는 알콕시인, 화합물.
  64. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 플루오로인, 화합물.
  65. 제55항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 클로로 또는 CF3인, 화합물.
  66. 제55항에 있어서, A가 모노-사이클릭 헤테로사이클, 융합-바이사이클릭 헤테로사이클, 스피로-바이사이클릭 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 아릴인, 화합물.
  67. 제66항에 있어서, A가 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00329
  68. 하기 구조식 (III)을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체 또는 프로드럭:
    Figure pct00330

    상기 식에서,
    A는 CH 또는 N이고:
    B는 N 또는 CR'이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    L1은 결합 또는 NR5이고;
    L2는 결합 또는 알킬렌이고;
    R'는 H, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 아미노, 아미닐알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알콕시, 알킬아미닐알콕시, 알킬아미닐, 알킬아미닐알킬, 아미닐알킬아미닐, 카르복시알킬, 알킬카르보닐아미닐, 아미닐카르보닐, 알킬아미닐카르보닐 또는 아미닐카르보닐알킬이고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R2c는 H, 아미노, 할로, 히드록실, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아미노, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알케닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, 아미닐카르보닐, 헤테로아릴 또는 아릴이고;
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R3a 및 R3b가 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R3a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R3b는 R4b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이거나; 또는 R4a 및 R4b는 결합하여 옥소, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는 R4a는 H, -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이고, R4b는 R3b와 결합하여 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 각 경우 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로사이클일알킬이고;
    x 및 y는 독립적으로 0 내지 2의 정수이고; 및
    E는 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 위치 12에서 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성할 수 있는 친전자성 부분이며,
    알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 알킬아미닐, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 시클로알킬, 헤테로사이클일알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 고리의 각각의 경우는 다르게 명시되지 않는 한 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 및
    단, R3a, R3b, R4a 또는 R4b의 적어도 하나는 H가 아니며, R1이 인다졸일 또는 나프틸이고 R3a 또는 R3b 중 하나가 메틸, 디메틸아미노메틸 또는 히드록실메틸인 경우, R3a 또는 R3b의 적어도 하나 또는 R4a 또는 R4b의 적어도 하나는 H가 아니다.
  69. 제68항에 있어서, 화합물은 하기 구조식 (IIIa)를 갖는, 화합물:
    Figure pct00331

    상기 식에서,
    Figure pct00332
    는 이중 또는 삼중 결합을 나타내고;
    Q는 -C(=O)-, -C(=NR8')-, -NR8C(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NR8S(=O)2-이고;
    R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록실알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 시아노알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R8'은 H, -OH, -CN 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pct00333
    가 이중결합인 경우, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 카르복실, C1-C6 알킬, 알콕시카르보닐, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로아릴 또는 히드록실알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 결합하여 탄소환, 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Figure pct00334
    가 삼중결합인 경우, R9는 부재하고 R10은 H, C1-C6 알킬, 아미닐알킬, 알킬아미닐알킬 또는 히드록실알킬이다.
  70. 제69항에 있어서, 화합물은 하기 구조식 (IIIb), (IIIc), (IIId), (IIIe), (IIIf) 또는 (IIIg) 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00335
    Figure pct00336
  71. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴인, 화합물.
  72. 제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로아릴인, 화합물.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00337
  74. 제68항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R2c가 H인, 화합물.
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2a 및 R2b가 각각 독립적으로 할로, 할로알킬, 알콕시인, 화합물.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 플루오로인, 화합물.
  77. 제68항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R2b가 클로로 또는 CF3인, 화합물.
  78. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00338

    Figure pct00339

    상기 식에서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 -OH, -NH2, -CO2H, 할로, 시아노, 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알키닐, 히드록실알킬, 알콕시알킬, 아미닐알킬, 카르복시알킬, 아미닐카르보닐알킬 또는 아미닐카르보닐이다.
  79. 제78항에 있어서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 히드록실알킬인, 화합물.
  80. 제2항 내지 제54항, 제57항 내지 제67항 또는 제69항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 -C(=O)-인, 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, E가 하기 구조식 중 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00340
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 결합인, 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 결합인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 H인, 화합물.
  85. 제1항에 있어서, 화합물이 표 1에 개시된 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  86. 제55항에 있어서, 화합물이 표 3에 개시된 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  87. 제68항에 있어서, 화합물이 표 5에 개시된 화합물로부터 선택되는, 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 따른, 실질적으로 정제된 회전장애 이성질체(atropisomer).
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  90. 제89항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구 투여용으로 제형화되는, 약학적 조성물.
  91. 제89항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 주사용으로 제형화되는, 약학적 조성물.
  92. 암 치료방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제89항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  93. 제92항에 있어서, 암이 KRAS G12C, HRAS G12C 또는 NRAS G12C 변이에 의해 매개되는, 방법.
  94. 제92항에 있어서, 상기 암이 혈액암, 췌장암, 결장암, MYH 관련 용종증, 대장암 또는 폐암인, 방법.
  95. KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 KRAS G12C 변이 단백질을 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
  96. 세포 집단의 증식을 억제하기 위한 방법으로서, 세포 집단을 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 증식 억제가 세포 집단의 세포 생존율 감소로 측정되는, 방법.
  98. 치료를 필요로하는 대상에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이:
    상기 대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및
    상기 대상이 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 돌연변이를 갖는 것으로 결정되면, 치료적 유효량의 제89항의 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 질병이 암인, 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 암이 혈액암, 췌장암, MYH 관련 용종증, 대장암 또는 폐암인, 방법.
  101. 표지된 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이 단백질의 제조 방법으로서, 상기 방법은 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 변이체를 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물과 반응시켜 표지된 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 단백질을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 종양 전이를 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제89항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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