WO2023246914A1 - 杂环取代的嘧啶并吡喃类化合物及其应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一类杂环取代的嘧啶并吡喃类化合物及其应用，具体公开了式(VII)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202210731477.1，申请日：2022年06月24日；
CN202210743845.4，申请日：2022年06月27日；
CN202210969097.1，申请日：2022年08月12日；
CN202211494347.7，申请日：2022年11月25日；
CN202310010084.6，申请日：2023年01月04日；
CN202310082801.6，申请日：2023年02月03日；
CN202310206933.5，申请日：2023年03月06日。
本发明涉及一类杂环取代的嘧啶并吡喃类化合物及其应用，具体涉及式(VII)所示化合物及其药学上可接受的盐。
RAS癌基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，发生在30％的人类肿瘤中。RAS基因家族包括三个亚型(KRAS、HRAS和NRAS)，其中85％的RAS驱动的癌症是由KRAS亚型突变引起的。KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，是RAS蛋白中的重要一员。KRAS好像分子开关，当正常时能控制调控细胞生长的路径；KRAS基因突变后，可以不依赖于上游生长因子受体信号，独立向下游通路传输生长和增殖信号，造成不受控制的细胞生长和肿瘤进展。同时KRAS基因是否有突变，也是肿瘤预后的一个重要指标。
KRAS突变常见于实体肿瘤中，如：肺腺癌、胰腺导管癌和结直肠癌等。在KRAS突变肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12上，最常见的突变包括：p.G12D(41％)、p.G12V(28％)和p.G12C(14％)。美国每年新增约166000例KRAS单突变患者(其中G12D、G12V突变占比最高)，新增KRAS扩增患者约9000例，新增KRAS多突变患者约4000人，绝大多数患者目前缺乏有效的靶向治疗药物。
目前，直接靶向KRAS突变的小分子主要集中在KRASG12C领域。其中，Amgen公司的AMG510和Mirati Therapeutics的MRTX849在已获批上市，对KRASG12C突变的肿瘤患者都展现出了良好的治疗效果。但至今还没有针对泛KRAS突变小分子进入临床研究阶段，泛KRAS突变和KRAS扩增肿瘤患者也还没有从精准医疗中获益。
发明内容
本发明提供了式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环B选自5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基，所述
5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代，环A选自
或者，环B选自环A选自
环C选自5-6元含氮杂芳基；
各R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-SH、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-Rc、C3-6环烷基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
或者，两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代；
R2选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述苯基、萘基和5-10元杂芳基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R6和R7分别独立地选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br和I；
T1选自CH2和O；
T2选自O和S；
Ra选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；
Rb选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；
Rc选自H、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
各R分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
各R0分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1和2。
本发明还提供了式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自
环B选自5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基，所述
5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；
或者，环A选自环B选自
环C选自5-6元含氮杂芳基；
各R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-
3烷基、-SH、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-Rc、C3-6环烷基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
或者，两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代；
R2选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述苯基、萘基和5-10元杂芳基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R3选自H；
R4选自F；
R5选自H；
R6和R7分别独立地选自H、C1-3烷基和卤素；
T1选自CH和O；
T2选自O和S；
Ra选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
Rb选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
Rc选自H、C3-6环烷基和5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
各R分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1和2。
本发明还提供了式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自
环B选自所述分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；
或者，环B选自5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基，所述5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；
环C选自5-6元含氮杂芳基；
各R1分别独立地选自卤素、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-
3烷基、-SH、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-Rc、C3-6环烷基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
或者，两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代；
R2选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述苯基、萘基和5-10元杂芳基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R6和R7分别独立地选自H、C1-3烷基和卤素；
T1选自CH和O；
Ra选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
Rb选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
Rc选自H、C3-6环烷基和5-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
各R分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1和2。
本发明还提供了式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自卤素、OH、C1-3烷基、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-Rc和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
R2选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述苯基、萘基和5-10元杂芳基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
环A选自
环B选自
T1选自CH和O；
Ra选自H和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rc选自H、C3-6环烷基和5-6元杂环烷基；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
各R分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；
m选自0、1、2和3；
n选自0、1和2。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(V-1)，
其中，
R1、R2、R6、R7、环B、环C和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(V-1)，
其中，
R1、R2、环B、环C和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(IV-3)，
其中，
R1选自卤素、OH、C1-3烷基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；
R、R1、R2、环A、环B和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(IV-1)，
其中，
R1、R2、环B和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(P-1)，
其中，
环B选自和5-12元杂环烯基和所述
和5-12元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；
R1、R2、R6、R7、各Re、环C和m如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(P-2)，
其中，
环B选自所述分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；
p选自1、2、3、4或5；
R1、各Re、各Rd和m如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(P-2-1)、(P-2-2)和(P-2-3)，
其中，
p选自1、2、3、4或5；
R1、Re、各Rd和m如本发明所定义；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(IV-2)，
其中，
环A选自
或者，环A选自
R1选自卤素、OH、C1-3烷基、-C(＝O)-NRaRb和-C(＝O)-Rc；
R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R3a和R4a相连，使结构单元选自R5a选自H；
或者，R4a和R5a相连形成所述任选被1或2个Re取代，R3a选自H；
Ra选自H和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rc选自5-6元杂环烷基；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
m选自0、1、2和3。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(I-1)，
其中，
环A选自
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、环C和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R分别独立地选自F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R选自F和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R0选自D，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra选自H、CH3、CD3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra选自H、CH3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb选自H、CH3、CD3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb选自H、CH3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H、环丙基、四氢吡咯基和吗啉基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自四氢吡咯基和吗啉基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CF2H、CF3、CH2CH3、CF2CF3、-C≡CH、-C≡CF、-C≡CBr、-C≡CCH3和-C≡CCF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd分别独立地选自F、Cl、NH2、OH、CH3、CF3、CH2CH3、-C≡CH和-C≡CCH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Re分别独立地选自H和F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T1选自CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T1选自O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T2选自O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、
CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、-CH3OCH3、-CH3OCH2CH3、-CH2CH3OCH3、-CH2CH2CH3OCH3、-SH、环丙基、环丁基、吡啶、嘧啶、噻吩、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑，所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、环丙基、环丁基、吡啶、嘧啶、噻吩、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑分别独立地任选被1、2、3或4个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、Br、I、OH、
CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶、嘧啶、噻吩、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑，所述CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、吡啶、嘧啶、噻吩、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑分别独立地任选被1、2、3或4个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R1分别独立地选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH(CH3)2、环丙基、CF3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各R1分别独立地选自F、Cl、OH、NH2、CN、CH3、CH(CH3)2、环丙基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、OH、CH3、CF3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自F、Cl、OH、CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、苯并嘧啶基和喹啉基，所述苯基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、苯并嘧啶基和喹啉基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自苯基、萘基和吡啶基，所述苯基、萘基和吡啶基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环C选自吡唑基和咪唑基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自8-9元杂环烯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自5-12元杂环烯基、7-12元三环杂环烷基和所述5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自5-12元杂环烯基，所述5-12元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；或者；环B选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自
环B选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自环B选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代，使结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自
结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
环B选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自
环B选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R7选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明还提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自
或者，环A选自
R1选自卤素、OH、C1-3烷基、-C(＝O)-NRaRb和-C(＝O)-Rc；
R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R3选自H，R4选自F，R5选自H；
或者，R3和R4相连，使结构单元选自R5选自H；
或者，R4和R5相连形成所述任选被1或2个Re取代，R3选自H；
Ra选自H和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rc选自5-6元杂环烷基；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；
m选自0、1、2和3。
本发明还提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐
其中，
环A选自
R1选自卤素、OH、C1-3烷基、-C(＝O)-NRaRb和-C(＝O)-Rc；
R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R3选自H，R4选自F，R5选自H；
或者，R3和R4相连，使结构单元选自R5选自H；
或者，R4和R5相连，使结构单元选自R3选自H；
Ra选自H和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rc选自5-6元杂环烷基；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
m选自0、1、2或3。
本发明还提供了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐
其中，
环A选自
或者，环A选自
R1选自卤素、OH、C1-3烷基、-C(＝O)-NRaRb和-C(＝O)-Rc；
R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；
R3选自H，R4选自F，R5选自H；
Ra选自H和C1-3烷基；
Rb选自H和C1-3烷基；
Rc选自5-6元杂环烷基；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个卤素取代；
m选自0、1、2和3。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、CH3和CH(CH3)2，
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb选自H、CH3和CH(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rc选自四氢吡咯基和吗啉基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2F、CF2H、CF3、CH2CH3、CF2CF3、-C≡CH、-C≡CF、-C≡CBr、-C≡CCH3和-C≡CCF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rd分别独立地选自F、Cl、NH2、OH、CH3、CF3、CH2CH3、-C≡CH和-C≡CCH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自F、Cl、OH、CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自苯基和萘基，所述苯基和萘基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明地一些方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明地一些方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明地一些方案中，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明提供了下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
本发明还提供了下列合成方法：
合成方法1：
合成方法2：
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与pan-KRAS相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。
测试方法1：H358细胞实验
1实验目的
测试化合物对H358细胞增殖抑制的IC50。
2试剂
本研究使用的主要试剂包括RPMI-1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。
CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。NCI-H358细胞系购自中国科学院细胞库。
3仪器
本研究所使用主要仪器为Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
4实验方法：
1)将NCI-H358细胞种于白色96孔板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含4000个NCI-H358细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
2)将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第9个浓度，即从2mM稀释至5.12nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.0256nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
3)向细胞板中加入每孔25μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。
测试方法2.化合物在肿瘤细胞系AsPC-1中的抗细胞增殖作用
研究目的
本实验通过检测化合物在肿瘤细胞系AsPC-1中对体外细胞活性的影响而研究化合物抑制细胞增殖的作用。
实验材料
Ultra Low Cluster-96孔板(Coming-7007)
Greiner CELLSTAR 96-孔板(#655090)
Promega CellTiter-Glo 3D发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G9683)
2104-10 EnVision读板器，PerkinElmer
RPMI 1640，DMEM，PBS(磷酸盐缓冲溶液)，FBS(胎牛血清)，Antibiotic-antimycotic(抗生素-抗真菌药)，L-glutamine(L-谷氨酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)
实验方法及步骤
细胞培养
将肿瘤细胞系按培养方法所示的培养条件在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
细胞铺板
用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞。
将细胞浓度调整至合适浓度。
在ULA培养板中每孔加入135μL细胞悬液，在空白对照空中加入同样体积且不含细胞的培养液。
铺板后，立刻在室温条件下将ULA培养板离心10分钟，离心条件1000rpm。注意：在离心后，务必小心处理后续操作，不要造成不必要的震荡。
将培养板在37℃，5％CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
10X化合物工作液的配制及化合物处理细胞(第一天)
配制好10X化合物工作液(DMSO 10X工作液)后，分别向ULA培养板内加入15μL的10X化合物工作液，在溶媒对照和空白对照中加入15μL DMSO-细胞培养液混合液。
将96孔细胞板放回培养箱中培养120小时。
每天观察细胞成球情况直至实验终点。
CellTiter-Glo发光法细胞活性检测(第五天)
以下步骤按照Promega CellTiter-Glo 3D发光法细胞活性检测试剂盒(Promega#G9683)的说明书来进行。
在每孔中加入150μL(等于每孔中细胞培养液体积)的CellTiter-Glo 3D试剂。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
将培养板在轨道摇床上振摇5分钟。
小心的用移液管上下吹打10次，混匀空内混合物。在继续下一步之前需确保细胞球体充分被分离。
然后将ULA培养板内的溶液转移至黑底培养板(#655090)中，在室温放置25分钟以稳定发光信号。
在2104 EnVision读板器上检测发光信号。
数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1-(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照))×100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小抑制率，最大抑制率及IC50。
技术效果
本发明化合物对多种KRAS突变和KRAS扩增的细胞具有良好的抑制活性；在GP2D和Panc0403细胞系中表现出良好的抑制肿瘤作用。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必表示所有症状都全部消除。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明
的范围之内。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有说明，在本发明的一些方案中，当环B选自所述分别独立地被1、2、3、4、5或6个Re取代时，取代表示为六氢-1H-吡咯里嗪环上被Re取代。
除非另有说明，在本发明的一些方案中，当结构片段被R1取代时，取代表示为哌啶环上被R1取代。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用表示，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-
3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-
3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1-4烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-4、C4和C3烷氧基等。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和
t-丁氧基)等。
除非另有规定，“C2-4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4烯基包括C2-3、C4、C3和C2烯基等；所述C2-4烯基可以是一价、二价或者多价。C2-4烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C2-4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-4炔基包括C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“5-12元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至12个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-12元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-12元杂环烯基包括5-10元、5-8元、5-6元、4-5元、4元、5元和6元杂环烯基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“5-6元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基或六氢哒嗪基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱
和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基。
除非另有规定，术语“7-12元三环杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由7至12个环原子组成的三环饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。所述7-12元三环杂环烷基包括螺环、并环和桥环。此外，就该“7-12元三环杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述7-12元三环杂环烷基包括7-10元、7-8元、8-10元、8-12元、9-10元、9-12元、10-12元、9元和10元杂环烷基等。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元含氮杂芳环”和“5-6元含氮杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元含氮杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其中至少1个杂原子为N，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的
其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表N，N-二异丙基乙胺；DCM代表二氯甲烷；m-CPBA代表u氯过氧苯甲酸；NBS代表N-溴化丁二酰亚胺；HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；戴斯马丁试剂代表(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤1：化合物1-2的合成
称取化合物1-1(1g，1.31mmol)，1-1A(444.20mg，2.63mmol)溶于DMF(50mL)中，加入DIPEA(1.70g，13.13mmol，2.29mL)，升温至100℃反应2小时。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，水(30mL)洗，浓缩。得化合物1-2，MS m/z＝781.5[M+H]+。
步骤2：化合物1-3的合成
称取化合物1-2(1.06g，1.36mmol)，溶于DCM(30mL)中，0℃条件下加入m-CPBA(276.34mg，1.36
mmol，85％纯度)，在25℃反应1小时。浓缩得化合物1-3，MS m/z＝797.5[M+H]+。
步骤3：化合物1-4的合成
将化合物1-2A(847.12mg，5.32mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(511.38mg，5.32mmol)，降温至0℃反应30分钟，加入化合物1-3(1.06g，1.33mmol)，在25℃条件反应1小时。向反应液加入20mL饱和氯化铵溶液，使用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物1-4。MS m/z＝892.6[M+H]+。
步骤4：化合物1A和1B的盐酸盐合成
将化合物1-4(0.7g，784.82μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，25℃反应2小时，反应完成后，直接浓缩，经高效液相色谱制备(Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：10％-30％)，得到化合物1A的盐酸盐和1B的盐酸盐。分析方法：色谱柱：ChromCore 120 C18 3μm，3.0×30mm；流动相：[水(0.04％三氟乙酸)-乙腈(0.02％三氟乙酸)]；梯度：乙腈(0.02％三氟乙酸)％：10％-80％，7min_220&254nm)，保留时间：1A(Rt＝2.694min)，MS m/z＝652.3[M+H]+，1B(Rt＝2.848min)，MS m/z＝652.2[M+H]+。
1A：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.90-6.66(m，1H)，5.75-5.45(m，1H)，5.39-5.22(m，1H)，5.00-4.94(m，2H)，4.79-4.63(m，3H)，4.24-4.07(m，1H)，4.02-3.81(m，3H)，3.71-3.62(m，1H)，3.61-3.54(m，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.17-3.04(m，1H)，2.71-2.46(m，3H)，2.27-2.17(m，1H)，2.23(dt，J＝4.1，13.1Hz，6H)，2.10-1.99(m，1H)，1.96-1.78(m，2H)。
1B：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.43-7.34(m，1H)，7.06-6.90(m，1H)，6.88-6.76(m，1H)，5.74-5.50(m，1H)，5.35-5.20(m，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.78-4.72(m，2H)，4.52-4.39(m，1H)，4.20-4.07(m，1H)，4.05-3.77(m，4H)，3.53-3.38(m，3H)，3.13-2.99(m，1H)，2.78-2.58(m，2H)，2.53-2.43(m，1H)，2.40(br d，J＝3.8Hz，3H)，2.37-2.31(m，2H)，2.28-2.15(m，1H)，2.12-2.01(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)。
实施例2
步骤1：化合物2-1的合成
称取化合物1-1(800mg，1.05mmol)，2-1A(175.18mg，1.16mmol)，加入DMF(10mL)，加入DIPEA(407.21mg，3.15mmol，548.80μL)，升温至100℃反应2小时。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL x 2)
萃取，水(30mL)洗，浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得化合物2-1，MS m/z＝727.3[M+H]+。
步骤2：化合物2-2的合成
称取化合物2-1(620mg，853.03μmol)，加入DCM(20mL)溶解，加入m-CPBA(173.18mg，853.03μmol，85％纯度)，在25℃反应1小时。将反应液用50mL二氯甲烷稀释，用30mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得化合物2-2，MS m/z＝743.3[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
将化合物1-2A(128.59mg，807.73μmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入叔丁醇钠(77.62mg，807.73μmol)，25℃反应30分钟，加入化合物2-2(300mg，403.87μmol)，25℃反应1小时。将反应液用60mL乙酸乙酯稀释，用30mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2-3。MS m/z＝838.4[M+H]+。
步骤4：化合物2的盐酸盐合成
将化合物2-3(0.3g，358.03μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，25℃反应2小时，反应完成后，直接浓缩，经高效液相色谱制备(Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：5％-35％，10min)，得到化合物2的盐酸盐。MS m/z＝598.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.85-6.67(m，1H)，5.69-5.52(m，1H)，5.32-5.22(m，1H)，5.00-4.94(m，1H)，4.80-4.74(m，3H)，4.61-4.34(m，1H)，4.06-3.83(m，4H)，3.55-3.36(m，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.82-2.61(m，2H)，2.54-2.44(m，1H)，2.42-2.30(m，5H)，2.30-2.17(m，1H)，2.14-1.98(m，1H)，1.89-1.65(m，3H)，1.34-1.25(m，3H)。
实施例3
步骤1：化合物3-1的合成
称取化合物1-1(300mg，0.39mmol)，3-1A(144.57mg，0.59mmol)，加入DMF(5mL)，加入DIPEA(152.70mg，1.18mmol，205.80μL)，升温至100℃反应1小时。直接浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)，得化合物3-1，MS m/z＝820.5[M+H1+。
步骤2：化合物3-2的合成
称取化合物3-1(320mg，390.29μmol)，加入DCM(5mL)溶解，加入m-CPBA(79.24mg，390.29μmol，
85％纯度)，在25℃反应0.5小时。将反应液用40mL二氯甲烷稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得化合物3-2，MS m/z＝836.5[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
将化合物1-2A(91.42mg，574.23μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(55.19mg，574.23μmol)，25℃反应30分钟，加入化合物3-2(300mg，358.89μmol)，25℃反应1小时。将反应液用40mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物3-3。MS m/z＝931.7[M+H]+。
步骤4：化合物3的盐酸盐合成
将化合物3-3(310mg，332.97μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，25℃反应1小时，反应完成后，浓缩，经高效液相色谱制备(Phenomenex C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：13％-43％，10min)，得到化合物3的盐酸盐。MS m/z＝691.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.08-6.91(m，1H)，6.87-6.71(m，1H)，5.77-5.47(m，1H)，5.35-5.15(m，2H)，4.99(brs，3H)，4.89-4.81(m，1H)，4.78-4.69(m，1H)，4.67-4.55(m，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.21-4.05(m，2H)，4.03-3.80(m，3H)，3.53-3.34(m，5H)，3.20-2.99(m，4H)，2.80-2.61(m，2H)，2.60-2.51(m，1H)，2.50-2.17(m，8H)。
实施例4
步骤1：化合物4-2的合成
称取化合物4-1(480g，2.53mol)，加入DMF(2500mL)，加入4-甲氧基氯苄(5.18mol，702.79mL)，碳酸钾(872.82g，6.32mol)，碘化钾(419.35g，2.53mol)，65℃反应2小时。加水(1000mL)淬灭，乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，有机相减压浓缩，得化合物4-2，MS m/z＝430.0[M+H]+。
步骤2：化合物4-3的合成
称取化合物2，2，6，6-四甲基哌啶(220.59g，1.56mol，265.13mL)，加入THF(3000mL)，-5℃加入正丁基锂(2.5M，499.73mL)，搅拌0.5小时，降温至-60℃加入4-2(280g，624.67mmol)，搅拌0.5小时，最后加入DMF(228.28g，3.12mol，240.30mL)。继续反应0.5小时。将反应液倒入水中(1000mL)淬灭，加入盐酸调pH到7，用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，减压浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得化合物4-3。
步骤3：化合物4-4的合成
称4-3(370g，807.30mmol)，加入甲苯(1500mL)，二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(2.86g，4.04mmol，2.86mL)和三丁基(1-丙炔基)锡(265.69g，807.30mmol)，氮气保护下120℃反应2小时。减压浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得化合物4-4。MS m/z＝418.1[M+H]+。
步骤4：化合物4-5的合成
称4-4(450g，970.13mmol)，加入DMF(100mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(189.93g，1.07mol)，25℃反应2小时。补加N-溴代丁二酰亚胺(17.27g，97.01mmol)，继续反应3小时。直接旋干，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得化合物4-5。MS m/z＝496.0[M+H]+。
步骤5：化合物4-6的合成
称4-5(55g，110.81mmol)，加入DMF(300mL)，加入氟磺酰二氟乙酸甲酯(42.57g，221.61mmol，28.19mL)，碘化亚铜(42.21g，221.61mmol)，110℃氮气保护下反应2小时。加入500mL水淬灭，用乙酸乙酯(600mL×3)萃取，合并萃取后的有机相，依次用水(800mL×2)和饱和食盐水(800mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得化合物4-6。MS m/z＝485.9[M+H]+。
步骤6：化合物4-7的合成
在0℃下，向钠氢(6.34g，158.61mmol，60％纯度)的四氢呋喃(350mL)溶液中滴加乙酰乙酸甲酯(18.42
g，158.61mmol，17.10mL)，反应15分钟。冷却到-20℃接着滴加正丁基锂(2.5M，63.44mL)，滴加完毕后继续搅拌15min，再加入4-6(35g，72.10mmol)的四氢呋喃溶液(350mL)。反应0.5小时。加入200mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并萃取后的有机相，用饱和食盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)，得化合物4-7。MS m/z＝624.2[M+Na]+。
步骤7：化合物4-8的合成
称4-7(38g，63.17mmol)，加入二氯甲烷(300mL)，再加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.03g，75.80mmol)。25℃反应16小时。冷到0℃，加入三氟化硼乙醚(10.76g，75.80mmol，9.32mL)，体系在0℃下继续搅拌1小时，向体系中加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，分离出有机相，水相用200mL二氯甲烷萃取，合并萃取后的有机相，用250mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)，得化合物4-8。MS m/z＝612.1[M+H]+。
步骤8：化合物4-9的合成
称4-8(30g，49.05mmol)，加入四氢呋喃(300mL)，-60℃条件下加入三仲丁基硼氢化锂(1M，53.96mL)。-60℃反应1小时，向体系中加入200mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，合并萃取后的有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)，得化合物4-9。MS m/z＝614.1[M+H]+。
步骤9：化合物4-10的合成
称4-9(20g，32.59mmol)，加入乙醇(200mL)，再加入2-甲基-2-硫代异脲硫酸盐(27.22g，97.78mmol)，碳酸钠(6.91g，65.19mmol)，50℃反应13小时。将反应液浓缩干，加入40mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并萃取后的有机相，用60mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得化合物4-10。MS m/z＝654.3[M+H]+。
步骤10：化合物4-11的合成
称4-10(21g，32.13mmol)，加入DMF(200mL)，再加入N，N-二异丙基乙基胺(12.46g，96.38mmol，16.79mL)，N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(13.77g，38.55mmol)，25℃反应1小时。向体系中加入300mL水，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，依次用水(400mL×2)和饱和食盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得化合物4-11。
步骤11：化合物4-12的合成
称取化合物4-11(5g，6.36mmol)，3-1A(2.34g，9.55mmol)，加入DMF(15mL)，加入DIPEA(2.47g，19.09mmol，3.33mL)，100℃反应1小时。直接浓缩，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得化合物4-12，MS m/z＝844.3[M+H]+。
步骤12：化合物4-13的合成
称取化合物4-12(5.3g，6.28mmol)，加入DCM(60mL)溶解，加入m-CPBA(1.27g，6.28mmol，85％纯度)，在25℃反应0.5小时。将反应液用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物4-13，MS m/z＝860.5[M+H]+。
步骤13：化合物4-14的合成
将化合物1-2A(1.30g，8.16mmol)溶于无水四氢呋喃(60mL)，加入叔丁醇钠(784.51mg，8.16mmol)，25℃反应30分钟，加入化合物4-13(5.4g，6.28mmol)，25℃反应0.5小时。反应液用300mL乙酸乙酯稀释，用200mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物4-14。MS m/z＝955.8[M+H]+。
步骤14：化合物4A和4B的合成
将化合物4-14(3.4g，3.56mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，20℃反应1小时，将反应液浓缩，用饱和碳酸钠溶液调节pH到9-11，用二氯甲烷萃取(100mL×2)合并萃取后的有机相，
用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到化合物4，进行SFC拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×50mm，10μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇(0.1％氨水)％：40％-40％)得到化合物4A和化合物4B。手性SFC分析(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-3(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.05％二乙胺)]；(甲醇(0.05％二乙胺))％：40％-40％)，化合物4A，Rt＝3.084分钟，ee值99％；化合物4B，Rt＝5.110分钟，ee值98％。
化合物4A：MS m/z＝715.4[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.98-6.86(m，1H)，6.73-6.58(m，1H)，5.40-5.21(m，1H)，5.20-5.12(m，1H)，4.84(brs，4H)，4.58-4.40(m，2H)，4.15-4.04(m，2H)，4.00-3.82(m，2H)，3.34(s，6H)，3.37-3.17(m，1H)，3.12-3.06(m，3H)，3.06-2.98(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)，2.20-2.06(m，3H)，2.05-2.02(m，3H)，2.01-1.84(m，3H)。化合物4B：MS m/z＝715.4[M+H]+。
实施例5
步骤1：中间体5-1A的合成
将化合物5-1进行SFC分析方法(色谱柱：Chiralpak IH-3，100×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A(超临界CO2)和B(EtOH，含0.1％异丙胺)；梯度：B％＝10～50％，运行时间3.7min)，出峰时间为1.266min和1.521min，其中1.521min的为化合物5-1A。再进行制备超临界流体色谱(SFC)纯化(色谱柱：ChiralPak IH，250×50mm，10μm；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇(0.1％氨水)％：20％-20％)，得到化合物5-1A，SFC分析(色谱柱：ChiralpakIH-3，100×4.6mmID.，3μm；流动相：A(超临界CO2)和B(EtOH，含0.1％异丙胺)；梯度：B％＝10～50％，4min；流速：3.4mL/min；波长：220nm；压力：2000psi)，化合物5-1A，Rt＝1.489min，ee值98.8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.99-4.86(m，2H)，4.26-3.95(m，3H)，3.59(m，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.88-2.15(m，4H)，1.91(s，1H)，1.20-1.09(m，3H)。
步骤2：中间体5-2的合成
将四氢铝锂(1.55g，40.15mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，降温至0℃，氮气保护下加入化合物5-1A(2.8g，13.38mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液，70℃反应1小时。0℃条件下向反应液中加入1.5mL水，加入1.5mL 15％氢氧化钠溶液，再加入4.5mL水，搅拌20分钟，反应液过滤，滤饼用10mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩，得到化合物5-2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.99-4.86(m，2H)，4.28-3.95(m，3H)，3.61-3.59(m，1H)，3.00-2.88(m，1H)，2.74-2.27(m，4H)，1.91(s，1H)，1.20-1.08(m，3H)。
步骤3：化合物5-3的合成
将化合物5-2(88.20mg，575.63μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(55.32mg，575.63μmol)，25℃反应30分钟，加入化合物4-13(330mg，383.75μmol)，25℃反应0.5小时。反应液用30mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物5-3。MS m/z＝949.1[M+H]+。
步骤4：化合物5A和5B的合成
将化合物5-3(360mg，379.33μmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应1小时，将反应液浓缩，经高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)，得到化合物5的盐酸盐。进行SFC拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇(0.1％氨水)％：40％-40％)得到化合物5A和化合物5B。手性SFC分析(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-3(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.05％二乙胺)]；乙醇(0.05％二乙胺)％：40％-40％)，化合物5A，Rt＝0.848min，ee值
100％；化合物5B，Rt＝2.371min，ee值99％。
化合物5A：MS m/z＝709.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3Cl)δppm 6.93-6.85(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，5.36-5.22(m，2H)，5.20-5.11(m，1H)，4.89-4.41(m，10H)，4.18-3.99(m，3H)，3.97-3.77(m，2H)，3.61-3.48(m，1H)，3.42-3.26(m，4H)，3.17-3.04(m，4H)，3.01-2.88(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，2.56-2.42(m，1H)，2.35-2.23(m，2H)，2.21-2.12(m，2H)，2.10-2.04(m，3H)。化合物5B：MS m/z＝709.3[M+H]+。
实施例6
步骤1：中间体6-2的合成
将化合物6-1(20g，56.53mmol)溶入盐酸/乙酸乙酯(4M，120mL)。25℃下反应2小时。反应液直接浓缩得到粗品6-2。粗品直接用于下一步。
步骤2：中间体6-3的合成
将粗品6-2(20g)溶入DMF(65mL)，加入碳酸钾(14.2g，102mmol)。25℃下反应12小时。反应液用500mL乙酸乙酯稀释，水(300mL x 2)洗，300mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到化合物6-3。
步骤3：中间体6-4的合成
将化合物6-3(7g，32.23mmol)溶入2-甲基四氢呋喃(75mL)，氮气置换3次后，氮气保护下在10℃缓慢加入红铝(37.2g，129mmol，35.8mL，70％纯度)。25℃下反应12小时。将反应液逐滴加入到26.0％的酒石酸钠水溶液中淬灭，使用2-甲基四氢呋喃(200mL)萃取，水相用2-甲基四氢呋喃(50mL x 3)萃取。合并的有机相使用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物6-4。
步骤4：中间体6-5的合成
将化合物6-4(2.2g，13mmol)溶入DCM(30mL)，加入咪唑(3.5g，53mmoD，4-二甲氨基吡啶(160mg，1.3mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(7.2g，25mmol)。45℃下反应12小时。向反应液加入水(50mL)，分离有机相，水相用二氯甲烷(40mL)萃取。合并有机相，用40mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。向其中加入甲基叔丁基醚(10mL)，正庚烷(21mL)和盐酸溶液(2M，21mL)，分离出水相，用甲基叔丁基醚∶正庚烷＝1∶2的混合溶剂(20mL×3)洗，再用碳酸钠水溶液调至pH＝7，使用200mL乙酸乙酯萃取，合
并有机相，用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，分出第一个点(Rf＝0.6，另一异构体Rf＝0.5)得到粗品中间体6-5。
步骤5：中间体6-6的合成
将化合物6-5(2g，4.6mmol)进行SFC分析(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A(超临界CO2)和B(甲醇，含0.05％二乙胺)；梯度：B％＝5～10％，流速：3mL/min)，出峰时间为2.117min和2.980min，其中2.117min的样品为中间体6-6。然后用手性SFC拆分分离纯化(色谱柱：DAICEL CHIRALPAKIC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇(0.1％氨水)％：25％-25％，4.5min)，得化合物6-6。SFC分析方法(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.，3μm；流动相：A(超临界CO2)和B(甲醇，含0.05％二乙胺)；梯度：B％＝5～10％，流速：3mL/min)，Rt＝2.014min，ee值98％。MS m/z＝410.3[M+H]+。
步骤6：中间体6-7的合成
将化合物6-6(1.2g，2.93mmol)溶于24mL 1，4-二氧六环，加入浓盐酸(12M，7.20mL)。95℃下反应12小时。反应液冷却后，用10mL水稀释，10mL乙酸乙酯洗涤，水相冻干即得化合物6-7的盐酸盐。再用甲醇(20mL)溶解，加入2g碳酸钾，过滤，浓缩，再加四氢呋喃(20mL)溶解，过滤，浓缩。得化合物6-7。
步骤7：化合物6-8的合成
将化合物6-7(92.58mg，540.74μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(51.97mg，540.74μmol)，25℃反应30分钟，加入化合物4-13(310mg，360.49μmol)，25℃反应0.5小时。反应液用30mL乙酸乙酯稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物6-8。MS m/z＝967.3[M+H]+。
步骤8：化合物6A和6B的合成
将化合物6-8(345mg，356.76μmol，)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃反应1小时，将反应液浓缩，经高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)，得到化合物6的盐酸盐。再进行SFC拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.1％氨水)]；甲醇(0.1％氨水)％：40％-40％)得到化合物6A和化合物6B。手性SFC分析(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-3(150mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.05％二乙胺)]；(甲醇(0.05％二乙胺))％：40％-40％)，化合物6A，Rt＝3.658分钟，ee值99.9％；化合物6B，Rt＝7.041分钟，ee值99.9％。
化合物6A：MS m/z＝727.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.90-6.64(m，2H)，6.60-6.55(m，1H)，5.13-5.01(m，1H)，4.84(brs，2H)，4.69-4.57(m，2H)，4.47-4.38(m，2H)，4.37-4.26(m，3H)，4.06-3.96(m，1H)，3.90-3.75(m，2H)，3.72-3.62(m，1H)，3.26-3.23(m，3H)，3.19-3.10(m，2H)，3.04-2.93(m，3H)，2.88-2.62(m，3H)，2.36-2.23(m，1H)，2.02(s，5H)，1.93-1.87(m，3H)。化合物6B：MS m/z＝727.3[M+H]+。
实施例7
步骤1：中间体4-11B的合成
将化合物4-11进行制备SFC拆分(色谱柱：DAICEL CHIRALPAKIG(250mm×50mm，10μm)；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.1％氨水)]；乙醇(0.1％氨水)％：25％-25％)得到化合物4-11B及其异构体。手性SFC分析(色谱柱：ChiralPak IG-3(100mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.05％二乙胺)]；(乙醇(0.05％二乙胺))％：5％-40％)，化合物4-11B，Rt＝3.055分钟，ee值99％；其异构体，Rt＝2.574分钟，ee值99％；
步骤2：中间体7-2的合成
称取化合物4-11B(0.4g，509.07μmol)加入DMF(15mL)溶解，称取7-1(125.62mg，610.88μmol)加入，再加入DIPEA(197.38mg，1.53mmol)到反应体系，加完100℃反应1小时。向反应液加入水(15mL)，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物7-2，MS m/z＝805.6[M+H]+。
步骤3：中间体7-3的合成
称取化合物7-2(381.80mg，474.37μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(96.31mg，474.37μmol，85％纯度)，在25℃反应1小时。向反应液中加水(15mL)，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物7-3，MS m/z＝821.6[M+H]+。
步骤4：中间体7-4的合成
将化合物5-2(286.64mg，1.87mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(179.79mg，1.87mmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物7-3(383.90mg，467.69μmol)，0℃反应1小时。向反应液中加水(15mL)，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物7-4。MS m/z＝910.5[M+H]+。
步骤5：化合物7A和7B的合成
将化合物7-4(0.2833g，311.33μmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(4.33g，38.01mmol，2.82mL)，20℃反应1小时。将反应液浓缩，用饱和碳酸钠溶液调节pH到10，用二氯甲烷萃取(100mL×2)合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；乙腈％：41％-71％over 8min)得到化合物7A和化合物7B。手性SFC分析(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL AS-3(100mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-甲醇(0.05％二乙胺)]；(甲醇(0.05％二乙胺))％：40％-40％)，化合物7A，Rt＝1.445分钟，ee值97.4％，MS m/z＝670.3[M+H]+。化合物7B，Rt＝0.863分钟，ee值94.9％，MS m/z＝670.3[M+H]+。
实施例8
步骤1：中间体8-2的合成
称取化合物8-1(0.2g，710.86μmol)，加入DMF(5mL)溶解，向反应体系中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(351.38mg，924.12μmol)，DIPEA(367.50mg，2.84mmol，495.28μL)与二甲胺盐酸盐(173.90mg，2.13mmol)，在室温18℃反应2小时。向反应液中加入水(20mL)，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物8-2，MS m/z＝295.2[M+H]+。
步骤2：中间体8-3的盐酸盐合成
称取化合物8-2(209mg，674.54μmol)，加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，反应体系在室温18℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得化合物8-3的盐酸盐，MS m/z＝195.1[M+H]+。
步骤3：中间体8-4的合成
称取化合物4-11B(0.2g，254.53μmol)，加入DMF(8mL)溶解，加入8-3的盐酸盐(59.33mg)，量取DIPEA(98.69mg，763.60μmol)加入反应体系，加完100℃反应1小时，向反应液加入水(20mL)淬灭，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，旋蒸低压浓缩，粗品过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物8-4，MS m/z＝830.6[M+H]+。
步骤4：中间体8-5的合成
称取化合物8-4(0.099g，119.29μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(24.22mg，119.29μmol，85％纯度)，在25℃反应1小时。将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得化合物8-5，MS m/z＝846.6[M+H]+。
步骤5：中间体8-6的合成
将化合物5-2(46.73mg，305.00μmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入叔丁醇钠(29.31mg，305.00μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物8-5(129mg，152.50μmol)，0℃反应1小时。向反应液加入水(20mL)，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物8-6。MS m/z＝935.5[M+H]+。
步骤6：化合物8的盐酸盐合成
将化合物8-6(0.142g，151.87μmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(2.11g，18.54mmol，1.38mL)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)，得到化合物8的盐酸盐。MS m/z＝695.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69-6.47(m，1H)，5.39-5.32(m，2H)，5.30-5.21(m，1H)，5.13-5.04(m，2H)，4.95(br d，J＝5.0Hz，2H)，4.69-4.56(m，2H)，4.55-4.42(m，2H)，4.41-4.31(m，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.87-3.77(m，1H)，3.47-3.36(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，3.20-2.98(m，5H)，2.91-2.81(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.33-2.12(m，3H)，2.04(s，3H)。
实施例9
步骤1：中间体9-2的合成
称取化合物4-11B(0.2g，254.53μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入9-1(61.59mg，305.44μmol)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol，133.00μL)，加完100℃反应1小时，向反应液中加水(20mL)淬灭，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物9-2，MS m/z＝801.6[M+H]+。
步骤2：中间体9-3的合成
称取化合物9-2(158.80mg，198.29μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(40.26mg，198.29
μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应1小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物9-3，MS m/z＝817.4[M+H]+。
步骤3：中间体9-4的合成
将化合物5-2(60.44mg，394.44μmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入叔丁醇钠(37.91mg，394.44μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物9-3(0.1611g，197.22μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用50mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物9-4。MS m/z＝906.7[M+H]+。
步骤4：化合物9的盐酸盐合成
将化合物9-4(127.44mg，140.66μmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.96g，17.17mmol，1.28mL)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物9的盐酸盐。MS m/z＝666.3[M+H]+。
实施例10
步骤1：中间体10-2的合成
称取化合物4-11B(0.205g，260.90μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入10-1(55.29mg，313.08μmol)，再加入DIPEA(101.16mg，782.69μmol，136.33μL)，加完100℃反应1小时，反应液加水(20mL)淬灭，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物10-2，MS m/z＝776.3[M+H]+。
步骤2：中间体10-3的合成
称取化合物10-2(0.202g，260.37μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(52.86mg，260.37μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应1小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物10-3，MS m/z＝792.5[M+H]+。
步骤3：中间体10-4的合成
将化合物5-2(79.34mg，517.80μmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入叔丁醇钠(49.76mg，517.80μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物10-3(0.1611g，197.22μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，100mL饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物10-4。MS m/z＝881.7[M+H]+。
步骤4：化合物10的盐酸盐合成
将化合物10-4(0.1338g，151.89μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，20℃反应1小时，将反应液浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物10的盐酸盐。MS m/z＝641.1[M+H]+。
实施例11
步骤1：中间体11-2的合成
称取化合物4-11B(0.48g，610.88μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入11-1(96.16mg，733.06μmol)，再
加入DIPEA(236.85mg，1.83mmol，319.21μL)，在100℃反应1小时，反应液加水(20mL)淬灭，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物11-2，MS m/z＝767.4[M+H]+。
步骤2：中间体11-3的合成
称取化合物11-2(452.40mg，589.95μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(119.77mg，589.95μmol，85％纯度)，在室温25℃反应1小时。将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物11-3，MS m/z＝783.5[M+H]+。
步骤3：中间体11-4的合成
将化合物5-2(180.46mg，1.18mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(113.19mg，1.18mmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物11-3(0.461g，588.88μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物11-4。MS m/z＝872.5[M+H]+。
步骤4：化合物11A的盐酸盐和11B的盐酸盐合成
将化合物11-4(0.2g，229.37μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3.19g，28.00mmol，2.08mL)，20℃反应1小时，将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物11A的盐酸盐和11B的盐酸盐。分析方法：(色谱柱：ChromCore 120 C18 3μm，3.0×30mm；流动相：[水(0.04％三氟乙酸)-乙腈(0.02％三氟乙酸)]；乙腈(0.02％三氟乙酸)％：10％-80％，7min)，保留时间：11A(Rt＝2.902min)，MS m/z＝632.2[M+H]+；11B(Rt＝3.020min)，MS m/z＝632.2[M+H]+。
实施例12
步骤1：中间体12-2的合成
称取化合物4-11B(0.2g，254.53μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入12-1(54.27mg，305.44μmol)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol，133.00μL)，在100℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品过柱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物12-2，MS m/z＝777.4[M+H]+。
步骤2：中间体12-3的合成
称取化合物12-2(0.1976g，254.35μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(51.67mg，254.35μmol，85％纯度)，室温25℃反应1小时。将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，80mL饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物12-3，MS m/z＝793.6[M+H]+。
步骤3：中间体12-4的合成
将化合物5-2(77.68mg，507.01μmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(48.73mg，507.01μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物12-3(0.201g，253.51μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物12-4。MS m/z＝882.5[M+H]+。
步骤4：化合物12的盐酸盐合成
将化合物12-4(0.221g，250.57μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3.49g，30.59mmol，2.27mL)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物12的盐酸盐。MS m/z＝642.4[M+H]+。
实施例13
步骤1：中间体13-2的合成
称取化合物4-11B(0.35g，445.44μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入13-1(121.72mg，534.52μmol)，再加入DIPEA(172.70mg，1.34mmol，232.76μL)，在100℃反应1小时，反应液加水(20mL)淬灭，用100mL
乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物13-2，MS m/z＝827.4[M+H]+。
步骤2：中间体13-3的合成
称取化合物13-2(0.4165g，503.68μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(102.26mg，503.68μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应1小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物13-3，MS m/z＝843.5[M+H]+。
步骤3：中间体13-4的合成
将化合物5-2(154.33mg，1.01mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(96.80mg，1.01mmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物13-3(0.4245g，503.61μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物13-4。MS m/z＝932.4[M+H]+。
步骤4：化合物13A和13B的盐酸盐合成
将化合物13-4(0.293g，314.26μmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(4.37g，38.36mmol，2.85mL)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物13A和13B的盐酸盐。分析方法：(色谱柱：ChromCore 120 C18 3μm，3.0×30mm；流动相：[水(0.04％三氟乙酸)-乙腈(0.02％三氟乙酸)]；乙腈(0.02％三氟乙酸)％：10％-80％，7min)，保留时间：13A(Rt＝2.891min)，MS m/z＝692.2[M+H]+；13B(Rt＝3.126min)，MS m/z＝692.2[M+H]+。
实施例14
步骤1：中间体14-2的合成
称取化合物4-11B(200.00mg，254.53μmol)加入DMF(10mL)溶解，加入14-1的盐酸盐(106.21mg)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol，133.01μL)，在100℃反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物14-2，MS m/z＝878.6[M+H]+。
步骤2：中间体14-3的合成
称取化合物14-2(200.23mg，227.95μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(39.34mg，227.95μmol，85％纯度)，在室温25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物14-3，MS m/z＝894.3[M+H]+。
步骤3：中间体14-4的合成
将化合物5-2(61.67mg，402.52μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(38.68mg，402.52μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物14-3(180mg，201.26μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭，使用1N的稀盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物14-4。MS m/z＝983.8[M+H]+。
步骤4：化合物14和化合物14的盐酸盐的合成
将化合物14-4(118mg，119.98μmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；乙腈％：52％-82％over 8min)，得到化合物14。MS m/z＝743.2[M+H]+。
上述粗品经盐酸条件制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：17％-47％，10min)，得到化合物14的盐酸盐。进行手性SFC分析(色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OD-3(50mm×4.6mm，3μm)；流动相：[超临界CO2-乙醇(0.05％二乙胺)]；乙醇(0.05％二乙胺)％：40％-40％)显示Rt＝0.745min。MS m/z＝743.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.00-6.93(m，1H)，5.34(br d，J＝5.9Hz，2H)，5.27-5.15(m，2H)，5.09(br d，J＝14.0Hz，1H)，5.00-4.93(m，2H)，4.83(br d，J＝11.8Hz，1H)，4.65(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.59-4.51(m，1H)，4.37-4.27(m，2H)，4.17(br d，J＝13.4Hz，1H)，3.96-3.89(m，2H)，3.85-3.76(m，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.16(s，3H)，3.13-3.09(m，3H)，3.08-2.97(m，2H)，2.83(br d，J＝16.3Hz，1H)，2.62-2.48(m，1H)，2.47-2.33(m，2H)，2.31-2.13(m，3H)，2.04(s，3H)。
实施例15
步骤1：中间体15-2的合成
称取化合物4-11B(200.00mg，254.53μmol)加入DMF(10mL)溶解，加入15-1的盐酸盐(92.29mg，381.80μmol)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol)，在100℃反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物15-2，MS m/z＝841.6[M+H]+。
步骤2：中间体15-3的合成
称取化合物15-2(150.00mg，178.37μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(30.78mg，178.37
μmol，85％纯度)，在室温25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物15-3，MS m/z＝857.6[M+H]+。
步骤3：中间体15-4的合成
将化合物5-2(46.49mg，303.41μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(29.16mg，303.41μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物15-3(130mg，151.71μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭，使用1N的稀盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物15-4。MS m/z＝946.8[M+H]+。
步骤4：化合物15的盐酸盐合成
将化合物15-4(100mg，105.70μmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物15的盐酸盐。MS m/z＝706.3[M+H]+。
实施例16
步骤1：中间体16-2的合成
称取化合物16-1(500mg，1.78mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(810.99mg，2.13mmol)，三乙胺(539.57mg，5.33mmol，742.18μL)，在25℃搅拌1小时后加入2-(2-氟苯基)乙酰肼盐酸盐(235.78mg，2.13mmol)，然后25℃反应16小时。使用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到化合物16-2。MS m/z＝338.2[M+H]+。
步骤2：中间体16-3的合成
称取三苯基膦(777.45mg，2.96mmol)和单质碘(752.31mg，2.96mmol)在0℃下溶于二氯甲烷(10mL)中，溶解完成之后，加入DIPEA(766.17mg，5.93mmol)，然后将化合物16-2(500mg，1.48mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)加入，在20℃搅拌反应6小时。使用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到化合物16-3。MS m/z＝320.2[M+H]+。
步骤3：中间体16-4的盐酸盐合成
称取化合物16-3(1g，1.41mmol)溶解在4M盐酸/乙酸乙酯溶液(10mL)中，25℃搅拌1小时。减压浓缩得到化合物16-4的盐酸盐。
步骤4：中间体16-5的合成
称取化合物4-11B(200.00mg，254.53μmol)加入DMF(10mL)溶解，加入16-4的盐酸盐(97.63mg)，再加入DIPEA(148.03mg，1.15mmol，199.50μL)，在100℃反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品过柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物16-5，MS m/z＝855.5[M+H]+。
步骤5：中间体16-6的合成
称取化合物16-5(120mg，140.37μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(24.22mg，140.37μmol，85％纯度)，在室温25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物16-6，MS m/z＝871.4[M+H]+。
步骤6：中间体16-7的合成
将化合物5-2(35.19mg，229.64μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(22.07mg，229.64μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物16-6(100mg，114.82μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭，使用1N的稀盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物16-7。MS m/z＝960.8[M+H]+。
步骤7：化合物16的合成
将化合物16-7(70mg，72.91μmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；乙腈％：52％-82％over 8min)，得到化合物16。MS m/z＝720.2[M+H]+。
实施例17
步骤1：中间体17-1的合成
称取化合物16-1(500mg，1.78mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入草酰氯(451.22mg，3.55mmol，311.18μL)和DMF(12.99mg，177.74μmol，13.67μL)，然后25℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到化合物17-1。MS m/z＝300.1[M+H]+。
步骤2：中间体17-2的合成
称取化合物17-1(400mg，1.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入DIPEA(517.39mg，4.00mmol，697.29μL)，N-羟基乙脒(118.63mg，1.60mmol)，然后在微波下150℃反应0.5小时。将反应液减压浓缩，过柱分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到化合物17-2。MS m/z＝320.2[M+H]+。
步骤3：中间体17-3的盐酸盐合成
称取化合物17-2(260mg，814.13μmol)溶解在4M盐酸/乙酸乙酯溶液(10mL)中，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物17-3的盐酸盐。
步骤4：中间体17-4的合成
称取化合物4-11B(300mg，381.80μmol)加入DMF(10mL)溶解，加入17-3的盐酸盐(146.44mg)，再加入DIPEA(148.03mg，1.15mmol，199.50μL)，在100℃反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物17-4，MS m/z＝855.4[M+H]+。
步骤5：中间体17-5的合成
称取化合物17-4(150mg，175.46μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(30.28mg，175.46μmol，85％纯度)，在室温25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得化合物17-5，MS m/z＝871.3[M+H]+。
步骤6：中间体17-6的合成
将化合物5-2(52.78mg，344.47μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入叔丁醇钠(33.10mg，344.47μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物17-5(150.00mg，172.23μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(10mL)淬灭，使用1N的稀盐酸调节PH＝6，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物17-6。MS m/z＝960.5[M+H]+。
步骤7：化合物17的合成
将化合物17-6(130mg，135.41μmol)溶解在三氟乙酸(5mL)中，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行制备高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；乙腈％：52％-82％over 8min)，得到化合物17。MS m/z＝720.3[M+H]+。
实施例18
步骤1：中间体18-1的合成
称取化合物4-11B(0.15g，190.90μmol)加入DMF(15mL)溶解，加入2-1A(34.74mg，229.08μmol)，再加入DIPEA(74.02mg，572.70μmol，99.75μL)，在100℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用100mL乙酸乙酯稀释，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物18-1，MS m/z＝751.5[M+H]+。
步骤2：中间体18-2的合成
称取化合物18-1(106.5mg，141.84μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(28.80mg，141.84μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应1小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物18-2，MS m/z＝767.5[M+H]+。
步骤3：中间体18-3的合成
将化合物5-2(86.32mg，563.35μmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入叔丁醇钠(54.14mg，563.35μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物18-2(0.108g，140.84μmol)，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到化合物18-3。MS m/z＝856.7[M+H]+。
步骤4：化合物18的盐酸盐合成
将化合物18-3(120.4mg，140.66μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.96g，17.17mmol，1.28mL)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：10％-40％，10min)，得到化合物18的盐酸盐。MS m/z＝616.3[M+H]+。
实施例19
步骤1：中间体19-2的合成
称取化合物4-11B(150mg，190.90μmol)加入DMF(5mL)溶解，加入19-1(40mg，152.26μmol)，再加入DIPEA(74.02mg，572.70μmol，99.75μL)，在100℃反应1小时。减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物19-2，MS m/z＝862.6[M+H]+。
步骤2：中间体19-3的合成
称取化合物19-2(120mg，139.22μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(24.03mg，139.22μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应0.5小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用100mL二氯甲烷稀释，用80mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物19-3，MS m/z＝878.3[M+H]+。
步骤3：中间体19-4的合成
将化合物5-2(41.89mg，273.37μmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，0℃加入叔丁醇钠(26.27mg，273.37μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物19-3(120mg，136.69μmol)的5mL四氢呋喃溶液，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，使用稀盐酸调节pH＝6左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物19-4。MS m/z＝967.5[M+H]+。
步骤4：化合物19的合成
将化合物19-4(80mg，82.73μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：53％-83％，9min)，得到化合物19。MS m/z＝727.2[M+H]+。
实施例20
步骤1：中间体20-2的合成
称取化合物20-1(400mg，1.30mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NBS(346.30mg，1.95mmol)，然后25℃反应1小时。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥得到粗品。粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物20-2。MS m/z＝387.0，389.0[M+H]+。
步骤2：中间体20-3的盐酸盐合成
称取化合物20-2(250mg，645.54μmol)溶解在氯化氢/乙酸乙酯(4M，10mL)中，然后25℃反应1小时。反应液减压浓缩，得到化合物20-3的盐酸盐。MS m/z＝287.0，289.1[M+H]+。
步骤3：中间体20-4的合成
称取化合物4-11B(200mg，254.53μmol)加入DMF(5mL)溶解，加入20-3的盐酸盐(123.56mg)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol)，在100℃反应1小时。反应液减压浓缩得到粗品，粗品柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物20-4，MS m/z＝922.1，924.0[M+H]+。
步骤4：中间体20-5的合成
称取化合物20-4(180mg，195.05μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(33.66mg，195.05μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应0.5小时，将反应液加水(15mL)淬灭，用20mL二氯甲烷稀释，用20mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得化合物20-5，MS m/z＝938.2，940.15[M+H]+。
步骤5：中间体20-6的合成
将化合物5-2(39.17mg，255.64μmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，0℃加入叔丁醇钠(24.57mg，255.64μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物20-5(120mg，127.82μmol)的5mL四氢呋喃溶液，0℃反应1小时。反应液加水(20mL)淬灭，使用稀盐酸调节pH＝6左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，用100mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物20-6。MS m/z＝1027.4，1029.5[M+H]+。
步骤6：化合物20的合成
将化合物20-6(100mg，97.28μmol)溶解在三氟乙酸(5mL)，25℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：45％-75％，8min)，得到化合物20。MS m/z＝787.1，789.05[M+H]+。
实施例21
步骤1：中间体21-1的合成
将化合物1-2A(291.78mg，1.83mmol)，叔丁醇钠(140.91mg，1.47mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)，-15℃反应15分钟，滴加化合物20-5(0.35g，366.56μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，-15-0℃反应1小时。反应液加入5mL饱和氯化铵，使用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，使用饱和食盐水(20mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物21-1。MS m/z＝1033.2，1035.2[M+H]+。
步骤2：化合物21的盐酸盐合成
将化合物21-1(100mg，96.7μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(771.96mg，6.77mmol)，18℃反应16小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％：15％-45％，8min)，得到化合物21的盐酸盐。MS m/z＝793.1，795.1[M+H]+。
实施例22
步骤1：中间体22-1的合成
将化合物1-2A(35.60mg，223.62μmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，加入叔丁醇钠(21.49mg，223.62μmol)，0℃反应60钟，滴加化合物14-3(0.1g，111.81μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，0℃反应1小时。反应液加入5mL饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涤两次后，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物22-1。MS m/z＝989.4[M+H]+。
步骤2：化合物22的盐酸盐合成
将化合物22-1(0.077g，77.82μmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(1.08g，9.50mmol)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物22的盐酸盐。MS m/z＝749.2[M+H]+。
实施例23
步骤1：中间体23-1的合成
将化合物1-2A(15.41mg，96.82μmol)溶于无水四氢呋喃(0.5mL)，氮气保护，降温至-15℃，加入叔丁醇钠(7.44mg，77.46μmol)，-15℃反应0.25小时，滴加化合物19-3(17mg，19.36μmol)的四氢呋喃(0.5mL)
溶液，-15℃反应1小时。反应液加入3mL饱和氯化铵淬灭，使用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水洗涤两次后，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物23-1。MS m/z＝973.2[M+H]+。
步骤2：化合物23的盐酸盐合成
将化合物23-1(23mg，23.64μmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，-10℃加入三氟乙酸(539.04mg，4.73mmol)，20℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，8min)，得到化合物23的盐酸盐。MS m/z＝733.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 6.93(d，J＝8.4Hz，1H)5.68-5.51(m，1H)，5.17-5.12(m，3H)，4.97-4.95(m，1H)，4.75-4.72(m，1H)，4.64(s，3H)，4.44-4.36(m，1H)，4.05(s，2H)，3.97-3.84(m，3H)，3.51-3.42(m，2H)，3.31-3.27(m，3H)，3.08(s，3H)，2.99-2.94(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.53-2.44(m，1H)，2.43-2.28(m，3H)，2.27-2.07(m，2H)，2.02(s，3H).
实施例24
步骤1：中间体24-1的合成
在反应瓶中加入化合物20-2(0.1g，258.22μmol)，水(0.3mL)，1，4-二氧六环(1.5mL)，异丙烯基硼酸嚬哪醇酯(56.41mg，335.68μmol)，碳酸钾(178.44mg，1.29mmol)，氮气保护，加入双(三特丁基膦)钯(13.20mg，
25.82μmol)，80℃反应12小时。反应液降至室温，向其中加入2mL水，用乙酸乙酯(2mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到化合物24-1。MS m/z＝349.0[M+H]+。
步骤2：中间体24-2的合成
在氩气保护下，向反应瓶中加入甲醇(2mL)，湿氢氧化钯碳(20mg，14.24μmol，10％purity)，化合物24-1(39mg，111.93μmol)，通入氢气，15Psi，20℃反应16小时。反应液过滤，滤饼用10mL甲醇洗涤，收集滤液，减压浓缩。得到化合物24-2。MS m/z＝351.2[M+H]+。
步骤3：中间体24-3的盐酸盐合成
在反应瓶中加入化合物24-2(0.04g，114.14μmol)，盐酸/甲醇(4M，0.5mL)，20℃反应0.5小时。反应液直接减压浓缩。得到化合物24-3的盐酸盐。MS m/z＝251.2[M+H]+。
步骤4：中间体24-4的合成
称取化合物4-11B(60mg，76.36μmol)加入DMF(1mL)溶解，加入24-3的盐酸盐(32.85mg)，再加入DIPEA(1mL)，在50℃反应1小时。反应液降至室温，向其中加入2ml水，用乙酸乙酯(3mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到化合物24-4。MS m/z＝886.3[M+H]+。
步骤5：中间体24-5的合成
称取化合物24-4(68mg，76.75μmol)，加入DCM(1mL)溶解，加入m-CPBA(10.91mg，53.72μmol，85％纯度)，加完室温20℃反应1小时，将反应液用5mL二氯甲烷稀释，用3mL5％硫代硫酸钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物24-5，MS m/z＝902.2[M+H]+。
步骤6：中间体24-6的合成
将化合物5-2(19.53mg，127.49μmol)溶于无水四氢呋喃(0.5mL)，-15℃加入叔丁醇钠(9.80mg，101.99μmol)，反应体系在-15℃反应0.25小时，加入化合物24-5(23mg，25.50μmol)的0.5mL四氢呋喃溶液，0℃反应1小时。向反应液中加入3mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物24-6，MS m/z＝991.3[M+H]+。
步骤7：化合物24的合成
将化合物24-6(22mg，22.20μmol)溶解在二氯甲烷中(1mL)，-10℃加入三氟乙酸(253.10mg，2.22mmol)，-10℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：30％-60％，8min)，得到化合物24。MS m/z＝751.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 6.90-6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.21-5.13(m，1H)，4.98-4.78(m，3H)，4.63(d，J＝13.6Hz，1H)，4.50-4.39(m，3H)，4.10(s，2H)，3.99(d，J＝14.4Hz，1H)，3.75-3.57(m，2H)，3.23-3.11(m，1H)，3.00-3.17(m，6H)，2.93(s，3H)，2.84-2.78(m，1H)，2.66-2.77(m，2H)，2.44-2.34(m，1H)，2.26-2.04(m，3H)，2.02(s，3H)，1.98-1.77(m，3H)，1.22(d，J＝7.2Hz，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例25
步骤1：中间体25-1的合成
在干燥的反应瓶中加入化合物20-2(0.15g，387.33μmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，氰化亚铜(104.07mg，1.16mmol)，氮气保护，加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(28.34mg，38.73μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(35.47mg，38.73μmol)，加热至120℃反应12小时。反应液降至室温，向其中加入10mL水，用乙酸乙酯(5mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。使用板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到化合物25-1，MS m/z＝333.9[M+H]+。
步骤2：中间体25-2的盐酸盐合成
在反应瓶中加入化合物25-1(80mg，239.96μmol)，盐酸/乙酸乙酯(4M，2mL)，20℃反应1小时。反应液直接减压浓缩。得到化合物25-2的盐酸盐。MS m/z＝234.2[M+H]+。
步骤3：中间体25-3的合成
称取化合物4-11B(120mg，152.72μmol)加入DMF(2mL)溶解，加入25-2的盐酸盐(82.39mg)，再加入DIPEA(59.21mg，458.16μmol)，在50℃反应1小时。反应液降至室温，向其中加入2ml水，用乙酸乙酯(3mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。得到化合物25-3。MS m/z＝869.2[M+H]+。
步骤4：中间体25-4的合成
称取化合物25-3(90mg，103.57μmol)，加入DCM(2mL)溶解，加入m-CPBA(14.72mg，72.50μmol，85％纯度)，加完室温20℃反应1小时，将反应液用5mL二.氯甲烷稀释，用3mL5％硫代硫酸钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥过滤，滤液减压浓缩。使用薄板层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得
到化合物25-4，MS m/z＝885.1[M+H]+。
步骤5：中间体25-5的合成
将化合物5-2(65.79mg，429.41μmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)，-15℃加入叔丁醇钠(33.01mg，343.53μmol)，反应体系在-15℃反应0.25小时，加入化合物25-4(76mg，85.88μmol)的1mL四氢呋喃溶液，继续反应1小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物25-5，MS m/z＝974.2[M+H]+。
步骤6：化合物25的合成
将化合物25-5(96mg，98.56μmol)溶解在二氯甲烷中(1mL)，-10℃加入三氟乙酸(2.25g，19.71mmol，1.46mL)，20℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100×30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：25％-55％，8min)，得到化合物25。MS m/z＝734.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.87(d，J＝8.38Hz，1H)，5.20-5.18(m，1H)，5.07-4.77(m，4H)，4.75-4.64(m，2H)，4.60-4.47(m，1H)，4.41-4.31(m，1H)，4.06(s，3H)，4.01-3.56(m，4H)，3.36-3.22(m，4H)，3.19-3.04(m，4H)，2.97-2.90(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.41-2.25(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，2.04(s，3H)，1.96-1.84(m，2H)，1.79-1.65(m，2H)。
实施例26
步骤1：中间体26-1的合成
将化合物21-1(50mg，48.36μmol)，三丁基(三甲基甲硅烷基乙炔基)锡(112.37mg，290.16μmol)溶于无水甲苯(2mL)，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(11.18mg，9.67μmol)，130℃反应16小时。将反应液浓缩，加入5mL水，3mL×2乙酸乙酯萃取，使用3mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物26-1。MS m/z＝1051.3[M+H]+。
步骤2：中间体26-2的三氟乙酸盐合成
将化合物26-1(50mg，47.56μmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(612.82mg，5.37mmol)，15℃反应1小时。将反应液减压浓缩。得到化合物26-2的三氟乙酸盐。MS m/z＝811.2[M+H]+。
步骤3：化合物26的合成
将化合物26-2的三氟乙酸盐(0.1g)溶于无水甲醇(2.5mL)，加入碳酸钾(34.09mg，246.63μmol)，18℃反应2小时。将反应液浓缩，加入水(10mL)与乙酸乙酯(5mL×2)分液，合并有机相，使用5mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex Luna C18
75×30mm×3μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，8min)，拆分液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝9，减压浓缩去除有机相，使用乙酸乙酯(5mL×2)萃取后减压浓缩并冻干。得到化合物26。MS m/z＝739.2[M+H]+。
实施例27
步骤1：中间体27-1的合成
在干燥的反应瓶中加入化合物20-2(0.2g，516.43μmol)，N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，加入氟磺酰二氟乙酸甲酯(496.07mg，2.58mmol)，碘化亚铜(196.71mg，1.03mmol)，100℃反应10小时。反应液加入5mL水，使用5mL×2乙酸乙酯萃取，使用5mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品进行高效液相色谱(色谱柱：Phenomenex luna C18 100×40mm×3μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％：30％-60％，18.0min)分离，机分液调节pH＝8～9，减压浓缩去除有机相，水相使用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相使用3mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到化合物27-1。MS m/z＝377.1[M+H]+。
步骤2：中间体27-2的盐酸盐合成
在反应瓶中加入化合物27-1(90mg，239.12μmol)，盐酸/乙酸乙酯(4M，2.5mL)，18℃反应2小时。反
应液减压浓缩。得到化合物27-2的盐酸盐。MS m/z＝277.1[M+H]+。
步骤3：中间体27-3的合成
称取化合物4-11B(100mg，127.27μmol)加入DMF(1mL)溶解，加入27-2的盐酸盐(42.19mg)，再加入DIPEA(49.34mg，381.80μmol)，在50℃反应1小时。反应液降至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物27-3。MS m/z＝912.1[M+H]+。
步骤4：中间体27-4的合成
称取化合物27-3(0.14g，153.52μmol)，加入DCM(2.5mL)溶解，加入m-CPBA(46.57mg，230.28μmol，85％纯度)，加完室温18℃反应1小时，反应液使用20mL 5％亚硫酸钠溶液淬灭，使用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，使用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到化合物27-4，MS m/z＝944.1[M+H]+。
步骤5：中间体27-5的合成
将化合物5-2(113.63mg，741.58μ.mol)溶于无水四氢呋喃(1mL)，-15℃加入叔丁醇钠(57.01mg，593.27μmol)，反应体系在-15℃反应0.25小时，加入化合物27-4(0.14g，148.32μmol)的2mL四氢呋喃溶液，继续反应1小时。向反应液中加入5mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物27-5，MS mn/z＝1017.6[M+H]+。
步骤6：化合物27的盐酸盐合成
将化合物27-5(0.12g，117.99μmol)溶解在二氯甲烷中(2.5mL.)，18℃加入三氟乙酸(766.83mg，6.73mmol)，18℃反应16小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相：[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，8min)，得到化合物27的盐酸盐。MS m/z＝777.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.00-6.90(m，1H)，5.31-5.06(m，4H)，5.02-4.80(m，2H)，4.79-4.61(m，2H)，4.59-4.30(m，4H)，4.10-3.70(m，4H)，3.52-3.40(m，2H)，3.24-3.08(m，2H)，3.02-2.93(m，6H)，2.49-2.40(m，1H)，2.38-2.27(m，3H)，2.13-1.84(m，6H)。
实施例28
步骤1：中间体28-2的合成
称取化合物4-11B(0.22g，279.99μmol)加入DMF(20mL)溶解，加入28-1(0.1g，449.87μmol)，再加入DIPEA(180.93mg，1.40mmol)，在100℃反应1小时。反应液降至室温，加入饱和氯化铵淬灭(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物28-2。MS m/z＝858.3[M+H]+。
步骤2：中间体28-3的合成
称取化合物28-2(0.154g，179.50μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(36.44mg，179.50μmol，85％纯度)，加完室温25℃反应1小时，加水淬灭(10mL)，使用10mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，使用20mL×2饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到化合物28-3，MS m/z＝874.3[M+H]+。
步骤3：中间体28-4的合成
将化合物5-2(56.50mg，368.76μmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，0℃加入叔丁醇钠(35.44mg，368.76μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物28-3(161.14mg，184.38μmol)，继续反应1小时。向反应液中加入5mL水溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物28-4，MS m/z＝963.4[M+H]+。
步骤4：化合物28的盐酸盐合成
将化合物28-4(0.173g，179.63μmol)溶解在二氯甲烷中(15mL)，20℃加入三氟乙酸(2.50g，21.93mmol)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：20％-50％，10min)，得到化合物28的盐酸盐。MS m/z＝723.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOH)δ＝6.99-6.90(m，1H)，5.38-5.29(m，2H)，5.26-5.11(m，2H)，5.10-4.95(m，2H)，4.75-4.66(m，2H)，4.55-4.47(m，1H)，4.38-4.28(m，2H)，4.20-4.07(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.28-3.20(m，2H)，3.20-3.07(m，6H)，3.05-2.95(m，2H)，2.91-2.79(m，1H)，2.43-2.16(m，8H)，2.08-2.01(m，3H)。
实施例29
步骤1：中间体29-1的合成
将化合物20-6(0.15g，145.92μmol)，三丁基(1-丙炔基)锡(384.20mg，1.17mmol)溶于无水甲苯(6mL)，氮气保护下加入二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(31.00mg，43.78μmol)，抽换氮气5次，120℃反应24小时。加入5mL水淬灭，垫硅藻土过滤，乙酸乙酯洗滤饼，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，使用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物29-1。MS m/z＝987.7[M+H]+。
步骤2：化合物29的合成
将化合物29-1(67.2mg，68.08μmol)溶解在二氯甲烷中(15mL)，20℃加入三氟乙酸(212.92mg，1.87mmol)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：[水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：40％-70％，9min)，得到化合物29。MS m/z＝747.3[M+H]+。
实施例30
步骤1：中间体30-2的合成
称取化合物30-1(0.25g，844.27μmol)，加入DMF(5ml)溶解，向溶液中加入HATU(417.32mg，1.10mmol)与DIPEA(436.46mg，3.38mmol，588.22μL)以及二甲基-d6-胺盐酸盐(314.18mg，2.53mmol)，加完室温18℃反应1小时，向反应液加入5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，使用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物30-2。MS m/z＝315.2[M+H]+。
步骤2：化合物30-3的合成
称取化合物30-2(264.97mg，800.60μmol)，加入DMF(3mL)溶解，向反应体系中加入NCS(160.36mg，1.20mmol)，加完55℃反应2小时，向反应液加入5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，使用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物30-3。MS m/z＝349.2[M+H]+。
步骤3：化合物30-4的盐酸盐合成
称取化合物30-3(0.27g，735.26μmol)，加入氯化氢/乙酸乙酯(15mL)，18℃反应1小时，减压浓缩，得到化合物30-4的盐酸盐。MS m/z＝249.2[M+H]+。
步骤4：化合物30-5的合成
称取化合物4-11B(0.2g，254.53μmol)加入DMF(5mL)溶解，加入30-4的盐酸盐(145.19mg)，再加入DIPEA(98.69mg，763.60μmol)，在100℃反应1小时。反应液降至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物30-5。MS m/z＝884.3[M+H]+。
步骤5：中间体30-6的合成
称取化合物30-5(0.214g，241.97μmol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(49.13mg，241.97μmol，85％纯度)，加完室温18℃反应1小时，加入10mL水淬灭，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到化合物30-6，MS m/z＝900.3[M+H]+。
步骤6：中间体30-7的合成
将化合物5-2(71.47mg，466.45μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，0℃加入叔丁醇钠(44.83mg，466.45μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物30-6(0.21g，233.23μmol)的5mL四氢呋喃溶液，继续反应1小时。向反应液中加入5mL水淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物30-7，MS m/z＝989.4[M+H]+。
步骤7：化合物30的盐酸盐合成
将化合物30-7(0.22g，222.33μmol)溶解在二氯甲烷中(15mL)，20℃加入三氟乙酸(5.65g，49.53mmol)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：17％-47％，14min)，得到化合物30的盐酸盐。MS
m/z＝749.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.01-6.91(m，1H)，5.39-5.29(m，2H)，5.26-5.19(m，1H)，5.16-5.00(m，4H)，4.76-4.69(m，1H)，4.59-4.44(m，2H)，4.41-4.21(m，2H)，4.17-4.06(m，1H)，4.01-3.85(m，2H)，3.84-3.73(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.09-2.95(m，2H)，2.86-2.72(m，1H)，2.56-2.10(m，6H)，2.08-1.97(m，3H)。
实施例31
步骤1：中间体31-2的合成
称取化合物30-1(0.25g，844.27μmol)，加入DMF(5ml)溶解，向溶液中加入HATU(417.32mg，1.10mmol)与DIPEA(436.46mg，3.38mmol，588.22μL)以及氮杂环丁烷盐酸盐(236.96mg，2.53mmol)，加完室温18℃反应2小时，向反应液加入5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，使用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物31-2。MS m/z＝321.2[M+H]+。
步骤2：化合物31-3的合成
称取化合物31-2(0.27g，800.60μ，mol)，加入DMF(3mL)溶解，向反应体系中加入NCS(160.36mg，1.20mmol)，加完55℃反应2小时，向反应液加入5mL水淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，使用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物31-3。MS m/z＝355.2[M+H]+。
步骤3：化合物31-4的三氟乙酸盐合成
称取化合物31-3(0.06g，160.64μmol)，加入三氟乙酸(18.32mg，160.64μmol)，18℃反应1小时，减压浓缩，得到化合物31-4的三氟乙酸盐。MS m/z＝255.1[M+H]+。
步骤4：化合物31-5的合成
称取化合物4-11B(0.05g，63.63μmol)加入DMF(5mL)溶解，加入31-4的三氟乙酸盐(28.16mg)，再加入DIPEA(24.67mg，190.90μmol)，在100℃反应1小时。反应液降至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物31-5。MS m/z＝890.3[M+H]+。
步骤5：中间体31-6的合成
称取化合物31-5(0.278g，312.22μ，mol)，加入DCM(10mL)溶解，加入m-CPBA(63.39mg，312.23μmol，85％纯度)，加完室温18℃反应1小时，加入10mL水淬灭，使用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，使用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。得到化合物31-6，MS m/z＝906.3[M+H]+。
步骤6：中间体31-7的合成
将化合物5-2(81.14mg，529.58μmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，0℃加入叔丁醇钠(50.89mg，529.58μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物31-6(0.24g，264.79μmol)的5mL四氢呋喃溶液，继续反应1小时。向反应液中加入5mL水淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物31-7，MS m/z＝995.4[M+H]+。
步骤7：化合物31的盐酸盐合成
将化合物31-7(0.05g，50.23μmol)溶解在二氯甲烷中(15mL)，20℃加入三氟乙酸(157.08mg，1.38mmol)，20℃反应1小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Phenomenex C18 80×40mm×3μm；流动相：[水(0.05％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：57％-87％，8min)，得到化合物31的盐酸盐。MS m/z＝755.2[M+H]+。
实施例32
步骤1：中间体32-2的合成
将化合物3，5-二甲酸甲酯吡唑(6.5g，35.30mmol)和化合物32-1(10.56g，35.30mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，然后加入碳酸钾(9.76g，70.59mmol)，所得反应液在氮气保护下，升温至100度搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品中加入乙酸乙酯500mL搅拌5分钟，过滤，滤液减压得到粗品。粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物32-2。HNMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.34(m，1H)，4.69(t，J＝6.8Hz，2H)，4.49(br s，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)，3.83-3.64(m，1H)，2.12-2.05(m，1H)，1.99-1.83(m，1H)，1.44(s，9H)，1.17(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤2：中间体32-3的合成
将化合物32-2(11.5g，32.36mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入氯化氢/乙酸乙酯(4M，40.45mL)，所得反应液在氮气保护下15℃，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩得到残留物，残留物中加入水30mL和二氯甲烷50mL，然后用2M氢氧化钠溶液调节pH到9，分出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取，合
并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物32-3。
步骤3：中间体32-4的合成
将化合物32-3(8.3g，32.51mmol)溶于无水甲醇(50mL)中，然后加入甲醇钠(3.51g，65.03mmol)，反应液氮气保护下，60℃搅拌反应15小时。将反应液冷却到室温，过滤，收集固体，真空干燥0.5小时得到化合物32-4。HNMR：(400MHz，CDCl3)δ：7.34(s，1H)，6.10(br s，1H)，4.65(ddd，J＝3.6，6.8，14.3Hz，1H)，4.49(ddd，J＝5.9，10.3，14.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.68-3.52(m，1H)，2.46-2.33(m，1H)，2.09-1.95(m，1H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤4：中间体32-5的合成
将化合物32-4(4.05g，18.14mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，分批缓慢向其中加入铝锂氢(2.75g，72.57mmol)，加毕，20℃搅拌反应2小时，然后缓慢升温是60℃搅拌反应15小时。将反应液冷却到0℃，然后缓慢向其中滴加2.8mL水和2.8mL 15％氢氧化钠溶液淬灭反应，搅拌10分钟，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物32-5。(400MHz，CDCl3)δ：6.07(s，1H)，4.61(s，2H)，4.53-4.40(m，1H)，4.25-4.05(m，2H)，3.72(d，J＝15.6Hz，1H)，3.10-2.96(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤5：中间体32-6的合成
将化合物32-5(2.80g，15.45mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后加入叔丁氧羰基酸酐(3.37g，15.45mmol，3.55mL)，反应液在氮气保护下，15℃搅拌反应15小时。将反应液减压浓缩，残留物中加入甲醇20mL和水20mL，然后加入碳酸钾(4.27g，30.90mmol)，所得体系加热到80℃搅拌反应8小时。将反应液减压浓缩，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物32-6。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：6.07(br s，1H)，5.12-4.67(m，1H)，4.60(s，2H)，4.46-4.34(m，1H)，4.17-3.89(m，2H)，2.45(br s，1H)，2.26-2.12(m，1H)，2.04-1.79(m，1H)，1.50-1.30(m，9H)，1.24(d，J＝5.8Hz，3H)。
步骤6：中间体32-7的合成
将化合物32-6(4.3g，15.28mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，所得溶液冷却到0℃，然后缓慢加入戴斯马丁试剂(6.48g，15.28mmol)，加毕，撤去冰浴，升温至室温20℃搅拌反应3小时。将反应液用30mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物32-7。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：9.92-9.85(m，1H)，6.62(br s，1H)，5.17-4.33(m，3H)，4.24(dd，J＝10.1，14.1Hz，1H)，4.02(br d，J＝16.6Hz，1H)，2.33-2.19(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.39(br s，9H)，1.30-1.26(m，3H)。
步骤7：中间体32-8的合成
将化合物32-7(2.0g，7.16mmol)溶解于二甲基亚砜(25mL)中，然后加入磷酸二氢钾(2.53g，18.62mmol)的水(5mL)溶液，接着滴加入亚氯酸钠(1.36g，15.04mmol)的水(5mL)溶液，滴毕，20℃搅拌反应2小时。将反应液用200mL乙酸乙酯稀释，然后用水(40mL×2)和40mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物32-8。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：6.69(br s，1H)，5.18-4.34(m，3H)，4.24(br dd，J＝10.3，14.1Hz，1H)，4.03(br d，J＝16.6Hz，1H)，2.32-2.18(m，1H)，2.00(br s，1H)，1.40(br s，9H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤8：中间体32-9的合成
将化合物32-8(1.0g，3.39mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，然后加入羰基二咪唑(823.56mg，5.08mmol)，在氮气保护下10℃搅拌反应1小时。然后加入二甲胺/四氢呋喃溶液(2M，5.08mL)，所得反应液在氮气保护下继续搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品中加入乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用水(10mL×3)洗涤，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物32-9。1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：6.46(s，1H)，5.18-4.30(m，3H)，4.22-4.10(m，1H)，4.00(d，J＝16.8Hz，1H)，3.32(br s，3H)，3.08(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.03-1.88(m，1H)，1.50-1.31(m，9H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤9：中间体32-10的合成
将化合物32-9(1.03g，3.19mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入氮氯代丁二酰亚胺(853.21mg，6.39mmol)，所得反应液氮气保护下，55℃搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得到化合物32-10，MS m/z＝357.0[M+H]+。
步骤10：中间体32-11的盐酸盐合成
将化合物32-10(300mg，622.12μmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，然后加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4M，1.56mL)，所得反应液氮气保护下20℃搅拌反应0.5小时，将反应液减压浓缩得到粗品化合物32-11的盐酸盐。MS m/z＝257.0[M+H]+。
步骤11：中间体32-12的合成
称取化合物4-11B(200mg，254.53μmol)加入DMF(1.5mL)溶解，加入32-11的盐酸盐(217.00mg)，再加入DIPEA(164.48mg，1.27mmol)，在100℃反应1小时。反应液降至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，分液，合并有机相，用饱和食盐水(5mL×2)萃取，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物32-12。MS m/z＝892.4[M+H]+。
步骤12：中间体32-13的合成
取化合物32-12(58mg，64.99μmol)，加入DCM(1mL)溶解，加入m-CPBA(13.19mg，64.99μmol，85％纯度)，室温18℃反应1小时，减压浓缩。得到化合物32-13，MS m/z＝908.3[M+H]+。
步骤13：中间体32-14的合成
将化合物5-2(39.13mg，255.39μmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，0℃加入叔丁醇钠(24.54mg，255.39μmol)，反应体系在0℃反应1小时，加入化合物32-13(58mg，63.85μmol)，继续反应1小时。向反应液中加入0.5mL水淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物32-14，MS m/z＝997.4[M+H]+。
步骤14：化合物32A和32B的盐酸盐合成
将化合物32-14(36mg，36.09μmol)溶解在三氟乙酸(0.5mL)中，20℃反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品。粗品进行高效液相色谱分离(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×5μm；流动相：[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％：30％-60％)，得到化合物32A和32B的盐酸盐。分析液相：色谱柱：ChromCore 120 C18 3μm，3.0×30mm；流动相：[水(0.04％三氟乙酸)-乙腈(0.02％三氟乙酸)]；乙腈(0.02％三氟乙酸)％：10％-80％，7min_220&254nm)，保留时间：32A(Rt＝3.484min)，MS m/z＝757.1[M+H]+，32B(Rt＝3.606min)，MS m/z＝757.2[M+H]+。
生物测试数据：
实验例1.化合物在肿瘤细胞系AsPC-1中的抗细胞增殖作用
研究目的
本实验通过检测化合物在KRASG12D突变的肿瘤细胞系AsPC-1中对体外细胞活性的影响而研究化合物抑制细胞增殖的作用。
实验材料
细胞系为AsPC-1，肿瘤类型为胰腺癌，贴壁生长，培养方法为RPMI 1640+10％FBS
Ultra Low Cluster-96孔板(Corning-7007)
Greiner CELLSTAR 96-孔板(#655090)
Promega CellTiter-Glo 3D发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G9683)
2104-10 EnVision读板器，PerkinElmer
RPMI 1640，DMEM，PBS(磷酸盐缓冲溶液)，FBS(胎牛血清)，Antibiotic-antimycotic(抗生素-抗
真菌药)，L-glutamine(L-谷氨酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)
实验方法及步骤
细胞培养
将肿瘤细胞系按培养方法所示的培养条件在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板。
细胞铺板
用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞。
将细胞浓度调整至合适浓度。
细胞系为AsPC-1，密度(每孔)7000个细胞。
在ULA培养板中每孔加入135μL细胞悬液，在空白对照空中加入同样体积且不含细胞的培养液。
铺板后，立刻在室温条件下将ULA培养板离心10分钟，离心条件1000rpm。注意：在离心后，务必小心处理后续操作，不要造成不必要的震荡。
将培养板在37℃，5％CO2，及100％相对湿度的培养箱中培养过夜。
10X化合物工作液的配制及化合物处理细胞(第一天)
配制好10X化合物工作液(DMSO 10X工作液)后，分别向ULA培养板内加入15μL的10X化合物工作液，在溶媒对照和空白对照中加入15μL DMSO-细胞培养液混合液。
将96孔细胞板放回培养箱中培养120小时。
每天观察细胞成球情况直至实验终点。
CellTiter-Glo发光法细胞活性检测(第五天)
以下步骤按照Promega CellTiter-Glo 3D发光法细胞活性检测试剂盒(Promega#G9683)的说明书来进行。
在每孔中加入150μL(等于每孔中细胞培养液体积)的CellTiter-Glo 3D试剂。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
将培养板在轨道摇床上振摇5分钟。
小心的用移液管上下吹打10次，混匀空内混合物。在继续下一步之前需确保细胞球体充分被分离。
然后将ULA培养板内的溶液转移至黑底培养板(#655090)中，在室温放置25分钟以稳定发光信号。
在2104 EnVision读板器上检测发光信号。
数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate，IR)：IR(％)＝(1-(RLU化合物-RLU空白对照)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照))×100％。在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数，包括最小抑制率，最大抑制率及IC50。
实验结果
结果见表1。
表1化合物对AsPC-1细胞抑制的IC50值
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASG12D突变AsPC-1细胞抗增殖作用。
实验例2.AsPC-1细胞增殖测试
1.目的
通过3D-CTG的方法，筛选出能有效抑制KRASG12D突变的AsPC-1细胞增殖的化合物。
2.实验材料：
ASPC-1细胞购自ATCC；RPMI-1640培养基购自ATCC；胎牛血清购自Ausgenex；3D assay kit(3D-CTG)购自Promega；CellCarrier-96 Spheroid ULA/CS购自PE。
3.实验方法：
1)ASPC-1细胞种于透明96孔细胞培养板中，195μL细胞悬液每孔，每孔包含2000个细胞；
2)将待测化合物用100％DMSO稀释到10mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行5倍稀释至第8个浓度，即从10mM稀释至0.13μM。取2μL梯度稀释后的化合物加入48μL细胞培养基中进行二次稀释，混匀后，取5μL二次稀释后化合物加入到对应195μL的细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱孵育7天，此时化合物浓度为10μM至0.128nM，DMSO浓度为0.1％；
3)结束孵育后，弃掉100μL细胞上清，并加入60μL 3D-CTG每孔，室温200rpm震荡孵育20分钟；并放入孵箱，室温孵育1h。
4)吸取100μL孔板中的上清转移至96孔黑色底透板中，在BMG中读取luminescence。
4.数据分析：
利用方程式Inhibition％＝(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。
H孔：DMSO孔的读值
L孔：Medium的读值
5实验结果
结果见表2。
表2化合物对AsPC-1细胞抑制的IC50值
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASG12D突变AsPC-1细胞抗增殖作用。
实验例3.H727细胞增殖测试
1.目的
通过3D-CTG的方法，筛选出能有效抑制KRASG12V突变的H727细胞增殖的化合物。
2.实验材料：
H727细胞购自ATCC；RPMI-1640培养基购自ATCC；胎牛血清购自Ausgenex；3D assay kit(3D-CTG)购自Promega；CellCarrier-96Spheroid ULA/CS购自PE。
3.实验方法：
5)以上多个·细胞种于透明96孔细胞培养板中，195μL细胞悬液每孔，每孔包含2000个细胞；
6)将待测化合物用100％DMSO稀释到10mM作为第一个浓度，然后再用移液器进行5倍稀释至第8个浓度，即从10mM稀释至0.13μM。取2μL梯度稀释后的化合物加入48μL细胞培养基中进行二次稀释，混匀后，取5μL二次稀释后化合物加入到对应195μL的细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱孵育7天，此时化合物浓度为10μM至0.128nM，DMSO浓度为0.1％；
7)结束孵育后，弃掉100μL细胞上清，并加入60μL 3D-CTG每孔，室温200rpm震荡孵育20分钟；并放入孵箱，室温孵育1h。
8)吸取100μL孔板中的上清转移至96孔黑色底透板中，在BMG中读取luminescence。
4.数据分析：
利用方程式Inhibition％＝(Ave_H-Sample)/(Ave_H-Ave_L)将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。
H孔：DMSO孔的读值
L孔：Medium的读值
5实验结果
结果见表3。
表3化合物对H727细胞抑制的IC50值
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASG12V突变H727细胞的抗增殖作用。
实验例4.SW620细胞体外增殖测试
实验材料：
RPMI1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。SW620(KRAS G12V突变)细胞系购自ATCC，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将各细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表4提供了本发明的化合物对SW620细胞增殖的抑制活性。
表4：本发明化合物体外筛选试验结果
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASG12V突变SW620细胞的抗增殖作用。
实验例5.LU99细胞体外增殖测试
实验材料：
RPMI1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。LU99(KRAS G12C突变)细胞购自JCRB，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将各细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表5提供了本
发明的化合物对LU99细胞增殖的抑制活性。
表5：本发明化合物体外筛选试验结果
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASG12C突变LU99细胞的抗增殖作用。
实验例6.MKN-1细胞体外增殖测试
实验材料：
RPMI1640培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自Gibco，胎牛血清购自Hyclone。3D CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。MKN-1(KRASWT扩增)细胞购自JCRB，Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将各细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含1000个细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释8个浓度，即从2mM稀释至25.6nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。另准备一块细胞板，在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育30分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表6提供了本发明的化合物对MKN-1细胞增殖的抑制活性。
表6：本发明化合物体外筛选试验结果
注：/代表未检测。
实验结论：本发明化合物具有优秀的KRASWT扩增MKN-1细胞的抗增殖作用。
实验例7.体内药效学研究
实验方法：
建立人结肠癌GP2D细胞皮下异种移植肿瘤Balb/cnude小鼠模型，将0.2mL(2×106个)GP2D细胞(加基质胶，体积比为1∶1)皮下接种于每只小鼠的右后背，当肿瘤平均体积达到270mm3时开始分组给药，每组6或4只。实验当天动物按组别给予相对应的药物。第一组G1设溶媒组，单独灌胃给予5％DMSO+95％(10％HP-β-CD)，第二组G2给予化合物14的盐酸盐(溶媒：5％DMSO+95％(10％HP-β-CD)，给药剂量和方案如表7所示。
表7受试物在人结肠癌GP2D小鼠异种移植瘤模型中对动物肿瘤大小影响的研究
注：PO表示口服，QD表示每日一次，BID表示每日一次。
注：PO表示口服，QD表示每日一次，BID表示每日一次。
实验期间每周测定2次动物的体重和肿瘤的大小，同时每天观察并记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
肿瘤的测量用数显游标卡尺来测定长(a)和宽(b)，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。
实验结果：
化合物14的盐酸盐对人结肠癌GP2D小鼠异种移植瘤有显著的抑制作用，给药28天后，第二组G2(150mg/kg，PO，BID)在第28天时，肿瘤体积抑制率TGI(％)为97.2，详细结果如表8所示。
表8受试物在人结肠癌GP2D小鼠异种移植瘤模型中对动物肿瘤大小的影响
注：N/A表示未检测。
注：N/A表示未检测。
实验结论：在体内药效方面，本发明化合物在GP2D细胞系中表现出良好的抑制肿瘤作用。
实验例8.体内药效学研究
实验方法：
建立人胰腺癌Panc0403细胞皮下异种移植肿瘤Balb/cnude小鼠模型，将0.2mL(5×106个)Panc0403细胞皮下接种于每只小鼠的右后背，当肿瘤平均体积达到190mm3时开始分组给药，每组6或4只。实验当天动物按组别给予相对应的药物。第一组G1设溶媒组，单独灌胃给予5％DMSO+95％(10％HP-β-CD)，第二组G2给予化合物4A(溶媒：5％DMSO+95％(10％HP-β-CD)，给药剂量和方案如表9所示。
表9受试物在人胰腺癌Panc0403小鼠异种移植瘤模型中对动物肿瘤大小影响的研究
注：PO表示口服，QD表示每日一次，BID表示每日一次。
注：PO表示口服，QD表示每日一次，BID表示每日一次。
实验期间每周测定2次动物的体重和肿瘤的大小，同时每天观察并记录动物的临床症状，每次给药均参考最近一次称量的动物体重。
肿瘤的测量用数显游标卡尺来测定长(a)和宽(b)，肿瘤体积(Tumor volume，TV)的计算公式为：TV＝a×b2/2。
实验结果：
化合物4A对人胰腺癌Panc0403小鼠异种移植瘤有显著的抑制作用，给药28天后，第二组G2(150mg/kg，PO，BID)在第28天时，肿瘤体积抑制率TGI(％)为113.7，详细结果如表10所示。
表10受试物在人胰腺癌Panc0403小鼠异种移植瘤模型中对动物肿瘤大小的影响
注：N/A表示未检测。
注：N/A表示未检测。
实验结论：在体内药效方面，本发明化合物在Panc0403细胞系中表现出良好的抑制肿瘤作用。
Claims (23)
- 式(VII)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环B选自5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基，所述 5-12元杂环烯基和7-12元三环杂环烷基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代，环A选自或者，环B选自环A选自环C选自5-6元含氮杂芳基；各R1分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、-SH、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝O)-Rc、C3-6环烷基和5-6元杂芳 基，所述C1-3烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C1-3烷基-O-C1-3烷基、C3-6环烷基和5-6元杂芳基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；或者，两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代；R2选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，所述苯基、萘基和5-10元杂芳基分别独立地任选被1、2、3、4或5个Rd取代；R6和R7分别独立地选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br和I；T1选自CH2和O；T2选自O和S；Ra选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；Rb选自H和C1-3烷基，所述C1-3烷基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；Rc选自H、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基和4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R取代；各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3烷基和C2-4炔基，所述C1-3烷基和C2-4炔基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R0取代；各Re分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、CH3和OCH3；各R分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基；各R0分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；m选自0、1、2、3、4和5；n选自0、1和2。 - 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自F和CH3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、CH3、CD3和CH(CH3)2。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rb选自H、CH3、CD3和CH(CH3)2。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Rc选自H、环丙基、四氢吡咯基和吗啉基；或者，Rc选自四氢吡咯基和吗啉基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rd分别独立地选自F、Cl、NH2、OH、CH3、CF3、CH2CH3、-C≡CH和-C≡CCH3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Re分别独立地选自H和F。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R1分别独立地选自F、Cl、Br、OH、NH2、CN、CH3、CH(CH3)2、环丙基、CF3、
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6和R7分别独立地选自H。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环C选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基；或者，环C选自吡唑基和咪唑基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自和5-12元杂环烯基，所述和5-12元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；或者；环B选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自 环A选自
- 根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自 结构单元选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述两个相邻原子上的R1与它们相连的原子形成5-6元杂环烯基，所述5-6元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4或5个R取代，使结构单元选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自环A选自
- 根据权利要求16所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自结构单元 选自
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T2选自O。
- 根据权利要求1～18所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(P-1)，
其中，环B选自和5-12元杂环烯基和所述 和5-12元杂环烯基分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；R1、R2、R6、R7、各Re、环C和m如权利要求1～18所定义；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。 - 根据权利要求19所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自式(P-2)，
其中，环B选自所述分别独立地任选被1、2、3、4、5或6个Re取代；p选自1、2、3、4或5；R1、各Re、各Rd和m如权利要求19所定义；带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。 - 下列所示化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求21所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
- 根据权利要求1-22任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与pan-KRAS相关疾病的药物中的应用。
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