TW202115089A - 喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

Abstract

本公開涉及喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為KRAS抑制劑的用途，其中通式(I)的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的喹唑啉酮類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑，特別是作為KRAS抑制劑的用途。

RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族屬於小GTP酶超家族，廣泛表達於各類真核生物。人體中有三種RAS基因(HRAS、KRAS和NARS)，可表達為四種高度相關的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作為GDP-GTP調控的二元開關發生作用。通常情況下它們有兩種表現形式：非激活狀態下的GDP(二磷酸鳥苷)結合形式和激活狀態下的GTP(三磷酸鳥苷)結合形式。RAS蛋白藉由在兩種活性狀態間切換，來調控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在內的多個下游通路，從而影響細胞的生長、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295-308)。RAS基因在胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中突變率較高，激活的突變RAS蛋白會促進異常信號轉導，從而導致癌症發生和發展，以及對靶向藥產生耐藥性。其中KRAS突變是人類致癌基因中突變率最高的基因，占所有腫瘤的20~30%。

對於KRAS蛋白的突變形式和信號通路研究，近年來分子生物學已取得重大進展，然而開發相關的靶向藥物卻依然挑戰重重。在化學藥開發方面，由於KRAS和GTP的親和力非常高，達到60pM，而且細胞內GTP濃度在mM水平，因此這類直接競爭的分子對化合物親和力要求極高，目前為止還沒有成功的案例。在生物藥開發方面，抗體藥穿透細胞膜靶向KRAS蛋白，藥物遞送效率比較低下。所以不少研究者曾試圖另闢蹊徑，希望抑制KRAS下游信號通路中RAF、MEK和ERK等激酶的活性，達到抑制KRAS通路的目的。這類化合物有一定療效，但是由於下游抑制劑不能完全阻斷KRAS信號，而且靶點相關毒副作用很大，導致這些化合物在KRAS突變腫瘤上藥效欠佳。因此，開發新作用機理的KRAS抑制劑有非常大的臨床應用價值。

KRAS突變以點突變為主，包括12、13和61位胺基酸的突變。其中12位的甘胺酸突變成半胱胺酸(G12C)最為常見，該突變在肺癌、尤其是非小細胞肺癌中比例較大(14%)，此外還在一些結直腸癌(4%)、胰腺癌(2%)患者體內表達。在美國癌症人群中，該基因突變發生率甚至大於ALK、RET、TRK基因突變總和。

面對KRAS蛋白成藥性的難點，加州大學舊金山分校Kevan Shokat教授率先驗證了某些特殊的化合物可藉由共價鍵綁定KRAS G12C突變蛋白。藉由進一步研究發現，這些共價化合物可與KRAS突變蛋白12位的半胱胺酸結合，並佔據II號分子開關區域(switch-II regions)一個疏水別構調節口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力(Nature 2013，503,548-551)。KRAS G12C小分子抑制劑ARS-1620在多種KRAS G12C突變腫瘤模型上都能有效抑制腫瘤生長，甚至使 腫瘤完全消退。由於KRAS G12C是腫瘤細胞中的突變蛋白，而野生型KRAS並沒有這個突變位點，因此提供了一個完美的腫瘤選擇性靶標(Cell,2018,572,578-589)。以Araxas、Amgen和Mirati為代表的公司發表了若干KRAS G12C抑制劑的專利(WO2014152588、WO2016164675、WO2017087528、WO2017201161、WO2018119183等)。目前還沒有KRAS G12C的抑制劑藥物被批准上市，進展最快的Amgen和Mirati的小分子KRAS G12C抑制劑分別在2018年9月和12月進入臨床一期試驗，因此相關病患人群中存在重大未滿足的醫學需求。

本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

Y為O或S；

W¹為N或CR⁷；

W²為N或CR⁸；

G¹選自O、S(O)_m和NR⁹；

G²選自CR¹⁰R¹¹、CR¹⁰R¹¹CR^10aR^11a、C=O和C(O)CR¹⁰R¹¹；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁴選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_qNR¹²R¹³、環烷基和雜環基；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_qNR¹²R¹³、環烷基和雜環基；

R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、 羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R⁸選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R⁹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R¹⁰、R¹¹、R^10a和R^11a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹⁰和R¹¹與相連的C原子一起形成環烷基；或者，R^10a和R^11a與相連的C原子一起形成環烷基；

R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹²和R¹³與相連的N原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

r為0、1、2、3、4或5；

s為0、1、2、3、4或5；

t為0、1、2、3或4；

m為0、1或2；且

q為0、1、2、3或4。

在本公開一些較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(Ia)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(Ib)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如通式(I)中所定 義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為芳基或雜芳基，較佳為C₆-C₁₀芳基或5至10員雜芳基，更佳苯基、吡啶基和嘧啶基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環B為芳基或雜芳基，較佳為苯基或吡啶基。

[cxm1]

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Y為O。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中，

W¹為N或CR⁷；W²為CR⁸；

R⁷和R⁸如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W¹為N；W²為CR⁸；R⁸如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻 轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中W¹為CR⁷；W²為CR⁸；R⁷和R⁸如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G¹為O。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G²為CR¹⁰R¹¹；R¹⁰和R¹¹如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

G³、G⁴和G⁵相同或不同，且各自獨立地為N或CH，條件是G³、G⁴和 G⁵中最多兩個為N；

R^2a、R^2b和R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

p為0、1、2或3；

環A、Y、W¹、R¹、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹和r如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為烷基，更較佳為C_1-6烷基；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMb-7)或(IIMb-8)所示的化合物或 其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為烷基，更較佳為C_1-6烷基；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

[cxm2]

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為烷基；更較佳為C_1-6烷基；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為烷基；更較佳為C_1-6烷基；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G³和G⁵相同或不同，且各自獨立地選自N或CH，G⁴為CH；較佳G³、G⁴和G⁵為CH。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻 轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環A、R¹、R²、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIa)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環A、R¹、R²、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIb)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷 氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環A、R¹、R²、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(I)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為芳基或雜芳基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、或

；其中環D為芳基或雜芳基，環D較佳為苯基或5員雜芳基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為苯基或

；其中環D為芳基或雜芳基，環D較佳為苯基或5員雜芳基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為

；其中環D為芳基或雜芳基，環D較佳為苯基或5員雜芳基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻 轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自：

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自：

、

、

、

、

、

和

；較佳選自

、

和

。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻 轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中

選自：

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和R^1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

j為0、1、2或3；且

k為0、1、2、3或4；

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、羥基和胺基；較佳R^1a為鹵素，且R^1b為羥基或胺基[cxm4]。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^1c為氫原子或鹵素，且j為0、1或2；j較佳為0。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^1d為烷基，較佳為C_1-6烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^1e為氫原子或烷基，較佳地，R^1e為氫原子或C_1-6烷基且k為0或1。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中

為

。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、羥基和胺基，較佳地，R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基和胺基；且r為0、1、2、3或4，r較佳為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或 其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基和羥烷基，較佳選自氫原子、鹵素、烷基和羥基；且r為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基和環烷基，較佳地，R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；且s為0、1或2。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁷為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁸為氫原子或鹵素，較佳為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹⁰和R¹¹各自獨立地選自氫原子或烷基；或者，R¹⁰和R¹¹與相連的C原子一起形成環烷基；R¹⁰和R¹¹較佳為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子或烷基，且t為0、1或2；較佳為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^3a和R^3b各自獨立地選自氫原子或烷基，較佳地，R^3a和R^3b為氫原子或R^3a為C_1-6烷基，且R^3b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^3a為烷基，較佳為甲基，且R^3b為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁴為氫原子或鹵素，較佳為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁵和R⁶為氫原子。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^2a為烷基或環烷基，較佳地，R^2a為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，更較佳R^2a為異丙基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^2b選自氫原子、烷基和環烷基，較佳地R^2b選自氫原子、C_1-6烷基和C_3-6環烷基。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^2c為氫原子。

本公開的典型化合物包括但不限於：

或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。

本公開的另一方面涉及一種通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

其中：

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

Y為O或S；

W¹為N或CR⁷；

W²為N或CR⁸；

G¹選自O、S(O)_m和NR⁹；

G²選自CR¹⁰R¹¹、CR¹⁰R¹¹CR^10aR^11a、C=O和C(O)CR¹⁰R¹¹；

R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥 烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R⁸選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R⁹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

R¹⁰、R¹¹、R^10a和R^11a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹⁰和R¹¹與相連的C原子一起形成環烷基；或者，R^10a和R^11a與相連的C原子一起形成環烷基；

r為0、1、2、3、4或5；

s為0、1、2、3、4或5；

t為0、1、2、3或4；

m為0、1或2；且

n為0、1、2或3。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(Ia-A)或(Ib-A)所示的化合物：

其中：

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R³、M、n、r、s和t如通式(I-A)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIM-A)所示的化合物：

其中：

G³、G⁴和G⁵相同或不同，且各自獨立地為N或CH，條件是G³、G⁴和G⁵中最多兩個為N；

R^2a、R^2b和R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

p為0、1、2或3；

環A、Y、W¹、R¹、R⁸、R¹⁰、R¹¹、M、n和r如通式(I-A)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-A)或(IIMb-A)所示的化合物：

其中：

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁸、R¹⁰、R¹¹、M、n、p和r如通式(IIM-A)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-1-A)或(IIMa-2-A)所示的化合物：

其中：

R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為烷基；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁸、R¹⁰、R¹¹、M、n、p和r如通式(IIM-A)中所定義。

在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中n為0或1，較佳為1。

本公開通式(I-A)的典型化合物包括但不限於：

或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(I)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如通式(I)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(II-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(II)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(II)中所定義。

本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的本公開通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一 種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於抑制KRAS的藥物中的用途，較佳在製備用於抑制KRAS G12C的藥物中的用途。

本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物中的用途，較佳在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途；該癌症較佳選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。

本公開還涉及一種抑制KRAS的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療或預防KRAS介導的疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用 鹽，或包含其的醫藥組成物。

本公開還涉及一種治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的方法，較佳治療癌症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物；其中該癌症較佳選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。

本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作KRAS抑制劑，較佳作為KRAS G12C抑制劑的用途。

本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其治療或預防KRAS介導的疾病，較佳作為治療或預防KRAS G12C介導的疾病。

本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構 體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病，較佳用於治療或預防癌症；其中該癌症較佳選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。

本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑， 以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。

藉由加入水可使適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。

本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。

醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌 注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

發明的詳細說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基 己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，較佳包含3至8個(例如3、4、5、6、7或8)碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例 包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更較佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更較佳為雙 環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基、四氫萘基。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)z(其中z是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至8個環原子，其中1-3是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子) 的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_z(其中z是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_z(其中z是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的 原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_z(其中z是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環包括如上該雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上該芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更較佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地視需要選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“氰基烷基”指被氰基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。

“有機酸”指按照廣義的酸鹼理論，能接受電子對的化合物。有機酸包括羧酸、鹵酸、羥基酸、酮酸、胺基酸、磺酸、亞磺酸、硫羧酸、酚酸等，非限制性實施例包括甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、十二烷基苯磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、羥乙基磺酸等，較佳三氟乙酸；“無機酸”指能解離出氫離子的無機化合物，按照組成成分，無機酸可分成含氧酸、無氧酸、絡合酸、混酸、超酸等，非限制性實施例包括鹽酸、碳酸、硝酸、亞硝酸、次氯酸、硫酸或磷酸等，較佳鹽酸。

本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳 為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用¹⁸F-氟標記(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-富集的碳(¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-碳標記；¹¹C-、¹³C-、或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。

本公開的化合物可包含其所有方式的旋轉異構體和構象上受限的狀態。還包括阻轉異構體，術語“阻轉異構體”為由於圍繞單鍵的旋轉受阻而產生的立體異構體，其中歸因於立體應變或其他促成因素的能量差異形成足夠高 的旋轉壁壘以允許個別構象異構體分離。例如，某些本公開化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式存在或經純化的一種阻轉異構體的形式存在或富集存在一種阻轉異構體的形式存在。阻轉異構和軸向手性及構型排布規則的進一步描述可以在“Eliel,E.L.& Wilen,S.H.‘Stereochemistry of Organic Compounds’John Wiley and Sons,Inc.1994”中找到。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

本公開化合物的合成方法

為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：

方案一

本公開通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

第一步，通式(I-1)的化合物和氯化亞碸反應，反應液濃縮後加入氨水反應得到通式(I-2)的化合物；

第二步，通式(I-2)的化合物和醯化試劑(較佳為草醯氯)反應，反應液濃縮後加入通式(I-3)的化合物，反應得到通式(I-4)的化合物；

第三步，通式(I-5)的化合物在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為氫化鈉)下反應，而後加入通式(I-4)的化合物，反應得到通式(I-6)的化合物；

第四步，通式(I-6)的化合物在縮合試劑(較佳為苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽)存在下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)下反應得到通式(I-7)的化合物；

第五步，通式(I-7)的化合物與通式(I-8)的化合物，在催化劑(較佳為四(三苯基膦)鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鈉)下反應，得到通式(I-9)的化合物；或者通式(I-7)的化合物與硼酸或硼酸酯類化合物(較佳為聯硼酸頻那醇酯)，在催化劑(較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為醋酸鉀)下反應得到通式(I-8a)的化合物，通式(I-8a)的化合物與通式(I-8b)的化合物，在催化劑(較佳為四(三苯基膦)鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鈉)下反應，得到通式(I-9)的化合物；

第六步，通式(I-9)的化合物在酸性條件(提供酸性的條件的試劑較佳為氯化氫的1,4-二噁烷溶液)下脫去胺基保護基，得到通式(I-A)的化合物；

第七步，通式(I-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為三乙胺)下發生反應，得到通式(I)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

R^w為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如通式(I)中所定義。

方案二

本公開通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

第一步，通式(II-1)的化合物和氯化亞碸反應，反應液濃縮後加入氨水反應得到通式(II-2)的化合物；

第二步，通式(II-2)的化合物和醯化試劑(較佳為草醯氯)反應，反應液濃縮後加入通式(II-3)的化合物，反應得到通式(II-4)的化合物；

第三步，通式(II-5)的化合物在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為氫化鈉)下反應，而後加入通式(II-4)的化合物，反應得到通式(II-6)的化合物；

第四步，通式(II-6)的化合物在縮合試劑(較佳為苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽)存在下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)下反應得到通式(II-7)的化合物；

第五步，通式(II-7)的化合物與通式(I-8)的化合物，在催化劑(較佳為四(三苯基膦)鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鈉)下反應，得到通式(II-9)的化合物；或者通式(II-7)的化合物與硼酸或硼酸酯類化合物(較佳為聯硼酸頻那醇酯)，在催化劑(較佳為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為醋酸鉀)下反應得到通式(II-8a)的化合物，通式(II-8a)的化合物與通式(I-8b)的化合物，在催化劑(較佳為四(三苯基膦)鈀)作用下，在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為碳酸鈉)下反 應，得到通式(II-9)的化合物；

第六步，通式(II-9)的化合物在酸性條件(提供酸性的條件的試劑較佳為氯化氫的1,4-二噁烷溶液)下脫去胺基保護基，得到通式(II-A)的化合物；

第七步，通式(II-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件(提供鹼性條件的試劑較佳為三乙胺)下發生反應，得到通式(II)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

其中：

R^w為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(II)中所定義。

方案三

本公開通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(Ia-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(Ia)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(Ib-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(Ib)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如通式(I)中所定義。

方案四

本公開通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIM-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIM)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、 R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

方案五

本公開通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、 外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

方案六

本公開通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa-1-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-2-A)的化合物與或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-2)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMa-1)中所定義。

方案七

本公開通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa-3-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-3)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-4-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-4)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-1-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-1)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-2-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋 體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-2)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

方案八

本公開通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa-5-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-5)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-6-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-6)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-7-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-7)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-8-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMa-8)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMa-1)中所定義。

方案九

本公開通式(IIa)或(IIb)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIa-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIa)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIb-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIb)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、R¹、R²、R^3a、R^3b、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如通式(II)中所定義。

方案十

本公開通式(IIMa-3)、(IIMa-4)、(IIMb-1)或(IIMb-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa)或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽進行手性製備， 得到通式(IIMa-3)和通式(IIMa-4)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb)進行手性製備，得到通式(IIMb-1)和通式(IIMb-2)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIM)中所定義。

方案十一

本公開通式(IIMa-5)、(IIMa-6)、(IIMa-7)或(IIMa-8)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMa-1)或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽進行手性製備，得到通式(IIMa-5)和通式(IIMa-6)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMa-2)或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽進行手性製備，得到通式(IIMb-7)和通式(IIMb-8)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMa-1)中所定義。

方案十二

本公開通式(IIMb-7)或(IIMb-8)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMb-7-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-7)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-8-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-8)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMb-7)中所定義。

方案十三

本公開通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMb-3-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-3)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-4-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-4)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-5-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋 體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-5)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-6-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(IIMb-6)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

X為鹵素，較佳為氯；

M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

n為0、1、2或3，較佳為0或1；

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMb-7)中所定義。

方案十四

本公開通式(IIMb-3)、(IIMb-4)、(IIMb-5)或(IIMb-6)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIMb-7)或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽進行手性製備，得到通式(IIMb-3)和通式(IIMb-4)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

通式(IIMb-8)或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽進行手性製備，得到通式(IIMb-5)和通式(IIMb-6)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；

其中：

環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如通式(IIMb-7)中所定義。

提供酸性的條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、氯化銨、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸和TMSOTf。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。

該催化劑包括但不限於鈀/碳、四(三苯基膦)鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1'-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀。

上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、第三丁醇、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆ )、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)；waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)；THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮體系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷體系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，I：甲醇/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮1

第一步

4-溴-2,6-二氟苯甲醯胺1b

將4-溴-2,6-二氟苯甲酸1a(10.0g，42.29mmol，畢得)溶於氯化亞碸(50mL，泰坦)中，在70℃攪拌反應5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向反應液中加入40mL 1,4-二噁烷，降至0℃加入氨水(65mL，泰坦)，攪拌反應1小時。將反應液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮。得到標題產物1b(8.5g)，產率：85%。

MS m/z(ESI)：237.9[M+1]。

第二步

4-溴-2,6-二氟-N-((2-異丙基苯基)胺基甲醯基)苯甲醯胺1c

將化合物1b(8.0g，33.89mmol)溶於500mL 1,2-二氯乙烷中，加入草醯氯(50mL，Admas)，反應液在80℃攪拌5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向殘餘物中加入100mL二氯甲烷，降至0℃加入2-異丙基苯胺(5.5g，40.68mmol，畢得)，攪拌反應30分鐘。將反應液加水後用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品。用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題產物1c(11.5g)，產率：85%。

MS m/z(ESI)：396.9[M+1]。

第三步

3-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1d

將3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(5.4g，25.18mmol，韶遠)溶解於250mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在氬氣氛下攪拌並用冰浴降溫。接著向反應液中緩慢加入氫化鈉(3.0g，125.9mmol，60%純度，泰坦)，加完後將反應液保持0℃攪拌反應5小時。而後將化合物1c(5.0g，12.59mmol)溶解50mL在N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢注入反應液中，室溫反應16小時。將反應液加飽和氯化銨溶液後用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品。藉由用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物1d(4.8g)，產率：66%。

MS m/z(ESI)：573.4[M+1]。

第四步

10-溴-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯1e

在0℃將化合物1d(4.5g，7.86mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(10.4g，23.50mmol，上海韶遠試劑有限公司)溶解於乙腈/四氫呋喃(150mL/150mL)中，反應液在氬氣氛下攪拌10分鐘，接著向反應液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(7.2g，47.16mmol，安耐吉)，加完後將反應液升至室溫攪拌反應16小時。將反應液濃縮得粗產品，藉由用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物1e(3.0g)，產率：68%。

MS m/z(ESI)：557.3[M+1]。

第五步

8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯1f

將化合物1e(300mg，0.541mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(142mg，0.810mmol，畢得)、四(三苯基膦)鈀(62mg，0.054mmol，格林凱默)和碳酸鈉(172mg，1.623mmol，泰坦)溶解於N,N-二甲基甲醯胺/水(2mL/0.2mL)中，氬氣氛下，在120℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物1f(162mg)，產率：44%。

MS m/z(ESI)：607.2[M+1]。

第六步

8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽1g

將化合物1f(162mg，0.267mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，5mL，Chemart)，反應在室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮得到標題產物粗品1g(130mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：507.3[M+1]。

第七步

2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮1

將粗品化合物1g(130mg，0.257mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反應液滴加丙烯醯氯(23.0mg，0.257mmol，安耐吉)，然後加入三乙胺(78.0mg，泰坦)。反應在室溫攪拌30分鐘。向反應液中加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法純化，得到標題產物1(29.09mg)，產率：20%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.38-7.30(m,3H),7.18-7.16(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.21(d,1H),5.95(dd,1H),5.77(dd,1H),4.77-4.62(m,3H),4.45-4.07(m,3H),3.56-3.46(m,2H),3.24-3.14(m,1H),2.72-2.64(m,1H),2.13(d,3H),1.12-1.09(m,3H),1.05-0.98(m,3H)。

MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。

實施例1-1,1-2,1-3,1-4

(8S,4S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻 轉異構體1-1

(8S,4R)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體1-2

(8R,4S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體1-3

(8R,4R)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體1-4

將化合物1(110mg)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012)，管柱型號：0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%，流速：2.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到一個標題產物(20.33mg，保留時間：8.413分鐘)和混合物。再將混合物進行第二次手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，管柱型號：0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%，流速：4.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到3個標題產物(15.11mg，保留時間6.133分鐘)、(15.55mg，保留時間6.962分鐘)、(17.72mg，保留時間9.343分鐘)。

單一構型化合物(保留時間6.133分鐘)：

手性HPLC分析方法：保留時間6.133分鐘(色譜管柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%)。

MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.48(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.19-7.16(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.94-5.94(d,1H),5.78-5.76(dd,1H),4.72-4.06(m,6H),3.53-3.40(m,2H),3.24-3.17(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.13(s,3H),1.12-1.10(d,3H),0.97-0.95(d,3H)。

單一構型化合物(保留時間6.962分鐘)：

手性HPLC分析方法：保留時間6.962分鐘(色譜管柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004)，0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%)。

MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.47-7.47(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.32-7.32(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.23-6.18(d,1H),5.96-5.95(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.75-4.06(m,6H),3.49-3.44(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.13(s,3H),1.11-1.09(d,3H),1.00-0.98(d,3H)。

單一構型化合物(保留時間8.413分鐘)：

手性HPLC分析方法：保留時間8.413分鐘(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%)。

MS m/z(ESI)：561.6[M+H]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.49(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.22-7.18(m,2H),6.90-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.96-5.95(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.78-4.05(m,6H),3.49-3.39(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.72-2.68(m,1H),2.13(s,3H),1.09(d,3H),1.00-0.98(d,3H)。

單一構型化合物(保留時間9.343分鐘)：

手性HPLC分析方法：保留時間9.343分鐘(色譜管柱：CHIRALPAK OZ-H(OZH0CD-VF004),0.46cm I.D.×15cm L；流動相：甲醇=100%)。

MS m/z(ESI)：561.5[M+H]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.18(m,2H),6.91-6.82(m,2H),6.22-6.18(d,1H),5.94-5.94(d,1H),5.78-5.75(dd,1H),4.72-4.06(m,6H),3.53-3.40(m,2H),3.21-3.18(m,1H),2.67-2.65(m,1H),2.13(s,3H),1.12-1.10(d,3H),0.97-0.95(d,3H)。

實施例2

2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮2

第一步

10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯2a

將化合物1e(300mg，0.541mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(168mg1.083mmol叮噹化學)、四三苯基膦鈀(62mg，0.054mmol，格林凱默)和碳酸鈉(172mg，1.623mmol，泰坦)分散在N,N-二甲基甲醯胺/水(2mL/0.2mL)中，氬氣氛下，反應在120℃攪拌16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物2a(150mg)，產率：47%。

MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。

第二步

10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽2b

將化合物2a(130mg，0.221mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，5mL，Chemart)，反應在室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮得到標題產物粗品2b(107mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

第三步

2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮2

將粗品化合物2b(107mg，0.204mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反應液滴加丙烯醯氯(19.0mg，0.204mmol，安耐吉)，而後加入三乙胺(62.0mg，0.612mmol，泰坦)。反應在室溫攪拌30分鐘。將反應液用水(20mL)淬滅，二氯甲烷(20mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法純化得到標題產物2(24.92mg)，產率：22%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.52-7.47(m,2H),7.31-7.30(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97-6.58(m,3H),6.43-6.35(m,2H),5.87-5.84(d,1H),5.12-5.10(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.57-4.47(m,2H),4.01-4.00(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.50-3.33(m,1H),2.70-2.66(m,1H),1.23-1.20(m,3H),1.09-1.07(m,3H)。

¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)：δ -75.88(s,1F),-114.70(d,1F).

MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。

實施例3

2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮3

第一步

1-溴-8-甲基萘3b

將1,8-二溴萘3a(5.0g，17.5mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶於乾燥的100mL四氫呋喃中，在氬氣氛下將反應液降溫至0℃。將甲基鋰(1.6M四氫呋喃溶液，13.1mL，21mmol，damas-bata)滴加入反應液中，隨後反應液在0℃攪拌30分鐘。將碘甲烷(734mL，119mmol，隆盛)滴加入反應液。然後將反應液緩慢升溫至25℃攪拌1小時。將反應液降溫至0℃，然後緩慢加入100mL水，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相合併，用飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋幹。粗產品用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3b(2.1g)，產率：54%。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.22(t,J=10.0Hz,1H),3.12(s,3H)。

第二步

(2-(第三丁氧基羰基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸3c

將化合物1e(1.0g，1.80mmol)、聯硼酸頻那醇酯(548mg，2.16mmol，畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(132mg，0.18mmol，格林凱默)、醋 酸鉀(529mg，5.40mmol，泰坦)溶解於20mL二甲基亞碸中，氬氣氛下，反應在120℃攪拌16小時。將反應液冷卻濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物3c(500g)，產率：53%。

MS m/z(ESI)：521.0[M+1]。

第三步

8-(2-異丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯3d

將化合物3c(500mg，0.96mmol)、化合物3b(212mg，0.64mmol)、四(三苯基膦)鈀(74mg，0.064mmol，格林凱默)和碳酸鈉(204mg，1.92mmol，泰坦)溶解於N,N-二甲基甲醯胺/水(10mL/1mL)中，氬氣氛下，反應在100℃攪拌16小時。將反應液冷卻濃縮得粗產品，藉由矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物3d(300mg)，產率：50%。

MS m/z(ESI)：617.1[M+1]。

第四步

8-(2-異丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽3e

將化合物3d(300mg，0.49mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，向反應液滴加氯化氫(4M，1,4-二噁烷溶液，10mL，Chemart)，反應在室溫攪拌1小時。將反應液濃縮得到標題產物3e(250mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：517.1[M+1]。

第五步

2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六 氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮3

將化合物3e(250mg，0.48mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反應液滴加丙烯醯氯(52.3mg，安耐吉)，而後加入三乙胺(145mg，泰坦)。反應在室溫攪拌1小時。將反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法純化得到標題產物3(80mg)，產率：28%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.41(m,4H),7.28-7.23(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.23-6.18(m,1H),5.86-5.83(m,1H),5.77(dd,J=6.4,2.4Hz,1H),4.78-4.03(m,6H),3.50-3.44(m,2H),3.24-3.21(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.04-2.00(m,3H),1.10(t,J=5.8Hz,3H),0.98-0.95(m,3H)。

MS m/z(ESI)：571.3[M+1]。

實施例4

2-丙烯醯基-10-(8-甲基萘-1-基)-8-(鄰甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮4

第一步

4-溴-2,6-二氟-N-((鄰甲苯基)胺基甲醯基)苯甲醯胺4a

將化合物1b(5.0g，21.18mmol)溶於300mL 1,2-二氯乙烷中，加入草醯氯(30mL，Admas)，反應液在80℃攪拌5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向反應液中加入80mL二氯甲烷，降至0℃加入鄰甲基苯胺(2.3g，21.18mmol，畢得)，攪拌反應30分鐘。將反應液用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物4a(7.0g)，產率：89%。

MS m/z(ESI)：366.9[M-1]。

第二步

(3-(((7-溴-1-(鄰甲苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯4b

將3-羥基甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(8.2g，37.94mmol，韶遠)溶解於250mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在氬氣氛下攪拌並用冰浴降溫。接著向反應液中緩慢加入氫化鈉(4.5g，189.7mmol，泰坦)，加完後將反應液保持0℃攪 拌反應5小時。而後將化合物4a(7.0g，18.97mmol)溶解在50mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢注入反應液中，室溫反應16小時。將反應液用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得粗產品。用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物4b(8.6g)，產率：83%。

MS m/z(ESI)：545.5[M+1]。

第三步

10-溴-7-側氧-8-(鄰甲苯基)-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯4c

在0℃，將化合物4b(8.6g，15.77mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(20.9g，47.33mmol，韶遠)溶解於乙腈/四氫呋喃(200mL/200mL)中，反應液在氬氣氛下攪拌10分鐘，接著向反應液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(14.4g，94.67mmol，安耐吉)，加完後將反應液升至室溫攪拌反應16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物4c(5.1g)，產率：61%。

MS m/z(ESI)：526.9[M+1]。

第四步

(2-(第三丁氧基羰基)-7-側氧-8-(鄰甲苯基)-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸4d

將化合物4c(2.0g,3.80mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.1g，4.56mmol，畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(278mg，0.38mmol，格林凱默)和醋酸鉀(1.1g，11.4mmol，泰坦)溶解於20mL二甲基亞碸中，在氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A 純化得到標題產物粗品4d(1.0g)，產率：53%。

MS m/z(ESI)：493[M+1]。

第五步

10-(8-甲基萘-1-基)-7-側氧-8-(鄰甲苯基)-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯4e

將粗品化合物4d(1.0g，2.03mmol)、化合物3b(449mg，2.03mmol)、四(三苯基膦)鈀(234mg，0.203mmol，格林凱默)和碳酸鈉(645mg，6.09mmol，泰坦)溶解於N,N-二甲基甲醯胺/水(10mL/1mL)中，氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物4e(600mg)，產率：50%。

MS m/z(ESI)：589[M+1]。

第六步

10-(8-甲基萘-1-基)-8-(鄰甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽4f

將化合物4e(600mg，1.02mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，10mL，Chemart)，反應在室溫攪拌1小時。將反應液濃縮得到標題產物粗品4f(490mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：489[M+1]。

第七步

2-丙烯醯基-10-(8-甲基萘-1-基)-8-(鄰甲苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮4

將粗品4f(490mg，1.00mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反 應液滴加丙烯醯氯(91.0mg，1.00mmol，安耐吉)，而後加入三乙胺(303mg，泰坦)。反應在室溫攪拌1小時。將反應液用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法純化得到標題產物4(230mg)，產率：42%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.92(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.37(m,3H),7.30-7.28(m,3H),7.18-7.17(m,2H),6.93-6.78(m,2H),6.21(d,1H),5.84-5.75(m,2H),4.69-4.02(m,6H),3.53-3.45(m,2H),3.26-3.09(m,1H),2.04-1.97(m,6H)。

MS m/z(ESI)：543.3[M+1]。

實施例5

2-丙烯醯基-8-(2-環丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮5

第一步

1-環丙基-2-硝基苯5b

將1-溴-2-硝基苯5a(20.0g，99.0mmol，阿拉丁)、環丙基硼酸(17.0g，198.0mmol，藥明覽博)、醋酸鈀(665mg，2.97mmol，浙江省冶金研究院)和2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧基-聯苯(S-Phos)(1.6g，3.96mmol，格林凱默)溶解於甲苯/水(20mL/1mL)中，氬氣氛下，反應在100℃攪拌3小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物5b(12.0g)，產率：74%。

MS m/z(ESI)：164[M+1]。

第二步

2-環丙基苯胺5c

將化合物5b(5.0g，30.67mmol)溶解於100mL四氫呋喃中。接著向反應液中緩慢加入鋅粉/氯化銨(20.0g/16.0g，300.67mmol/300.67mmol，泰坦/泰 坦)，加完後將反應液在80℃攪拌反應1小時。將反應冷卻至室溫，用矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮得標題產物粗品5c(4.0g)，產物未經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：134.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 6.87(t,1H),6.79(d,1H),6.60(dd,1H),6.45(t,1H),4.91(s,2H),1.66-1.60(m,1H),0.86-0.80(m,2H),0.48-0.43(m,2H)。

第三步

4-溴-N-((2-環丙基苯基)胺基甲醯基)-2,6-二氟苯甲醯胺5d

將化合物5c(5.0g，21.18mmol)溶於300mL 1,2-二氯乙烷中，加入草醯氯(30mL，Admas)，反應液在80℃攪拌5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向反應液中加入80mL二氯甲烷，降至0℃加入化合物1b(2.8g，21.18mmol)，攪拌反應30分鐘。將反應液用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物5d(6.8g)，產率：81%。

MS m/z(ESI)：396.8[M+1]。

第四步

3-(((7-溴-1-(2-環丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯5e

將3-羥基甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯(7.4g，34.43mmol，韶遠)溶解於200mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應液在氬氣氛下攪拌並用冰浴降溫。接著向反應液中緩慢加入氫化鈉(4.1g，60%，172.15mmol，泰坦)，加完後將反應液保持0℃攪拌反應5小時。而後將化合物5d(6.8g，17.21mmol)溶解在50mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢注入反應液中，室溫反應16小時。將反應液用水(50mL)淬滅， 二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物5e(6.1g)，產率：62%。

MS m/z(ESI)：570.9[M+1]。

第五步

10-溴-8-(2-環丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯5f

在0℃將化合物5e(6.1g，10.67mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(14.1g，32.02mmol，韶遠)溶解於乙腈/四氫呋喃(200mL/200mL)中，反應液在氬氣氛下攪拌10分鐘，接著向反應液中加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(9.7g，64.04mmol，安耐吉)，加完後將反應液升至室溫攪拌反應16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物5f(4.7g)，產率：79%。

MS m/z(ESI)：554.9[M+1].

第六步

(2-(第三丁氧基羰基)-8-(2-環丙基苯基)-7-側氧-1,2,3,4,7,8,13,13a-八氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸5g

將化合物5f(2.0g，3.62mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.09g，4.34mmol，畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(265mg，0.36mmol，格林凱默)和醋酸鉀(1.06g，10.85mmol，泰坦)溶解於20mL二甲基亞碸中，在氬氣氛下，反應在100℃攪拌16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題產物粗品5g(850mg)，產率：45%。

MS m/z(ESI)：519.0[M+1]。

第七步

8-(2-環丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4-第三丁基][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯5h

將粗品化合物5g(850mg，1.64mmol)、化合物3b(363mg，1.64mmol)、四(三苯基膦)鈀(189mg，0.164mmol，格林凱默)和碳酸鈉(520mg，4.92mmol，泰坦)溶解於N,N-二甲基甲醯胺/水(10mL/1mL)中，氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題產物5h(450mg)，產率：44%。

MS m/z(ESI)：615.3[M+1]。

第八步

8-(2-環丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽5i

將化合物5h(450mg，0.73mmol)溶解5mL至二氯甲烷中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，10mL，Chemart)，反應在室溫攪拌1小時。將反應液濃縮得到標題產物粗品5i(370mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：515.3[M+1]。

第九步

2-丙烯醯基-8-(2-環丙基苯基)-10-(8-甲基萘-1-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮5

將粗品化合物5i(370mg，0.719mmol)溶解至10mL二氯甲烷中，於0℃向反應液滴加丙烯醯氯(65.0mg，0.719mmol，安耐吉)，而後加入三乙胺(218 mg，泰坦)。反應在室溫攪拌1小時。將反應液用水(50mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法純化得到標題產物5(90mg)，產率：22%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.91(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.39(m,2H),7.27-7.23(m,3H),7.16-7.13(m,2H),7.01-6.76(m,3H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.77(d,1H),4.74-4.03(m,6H),3.50-3.39(m,2H),3.14-3.08(m,1H),2.04(t,3H),1.55-1.53(m,1H),0.84-0.71(m,3H),0.42-0.35(m,1H)。

MS m/z(ESI)：569.5[M+1]。

實施例6

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-8-(2-異丙基-6-甲基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮6

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為2-甲基-6-異丙基苯胺，將第三步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，將第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替換為2-氟-6-羥基苯硼酸製得標題產物6(240mg)，產率：27.1%。

MS m/z(ESI)：555.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.03(s,1H),7.34(s,1H),7.33-7.20 (m,3H),7.15-6.80(m,2H),6.71-6.64(m,2H),6.20(d,1H),5.99(s,1H),5.76(d,1H),4.73(s,1H),4.62(s,2H),4.58-4.55(m,2H),4.33-4.02(m,2H),3.22(s,2H),2.22(s,1H),1.89(t,3H),1.45(s,1H),1.08-1.01(m,4H),0.75(t,1H)。

[cxm5]實施例7

(13aS)-2-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7

第一步

4-溴-2,3,6-三氟苯甲酸7b

將2,2,6,6-四甲基哌啶(3.35g，23.70mmol，泰坦)溶於乾燥的50mL四氫呋喃中，在氬氣氛下將反應液降溫至-78℃。將正丁基鋰(2.5M正己烷溶液，9.5mL，23.75mmol，華倫化工)滴加至反應液中，反應液在-78℃攪拌1小時。將 1-溴-2,3,5-三氟苯7a(5.0g，23.70mmol，上海瀚鴻科技)滴加入反應液後將反應在-78℃攪拌2小時。接著向反應液中通入二氧化碳，攪拌30分鐘。將反應加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，將水相用1M鹽酸調至pH約1後再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合併後的有機相經水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物7b(1.4g，產率：23%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 14.40(br,1H),7.82-7.77(m,1H)。

第二步

4-溴-2,3,6-三氟苯甲醯胺7c

將7b(1.4g，5.49mmol,8070309-A1)溶於氯化亞碸(8.2g，27.45mmol，5mL，泰坦)中，在70℃攪拌5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向反應液中加入1,4-二噁烷(5mL，潤捷)，降至0℃加入氨水(2.73g，16.47mmol,3mL，泰坦)，攪拌1小時。將反應液加水後用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物7c(1.2g，產率：86%)。

MS m/z(ESI)：254[M+1]。

第三步

4-溴-2,3,6-三氟-N-((2-異丙基苯基)胺基甲醯基)苯甲醯胺7d

將7c(1.2g，3.51mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50mL，泰坦)中，加入草醯氯(2.1g,16.54mmol,5mL，泰坦)，反應液在80℃攪拌5小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向殘餘物中加入二氯甲烷(10mL，潤捷)，降至0℃加入2-異丙基苯胺(745mg,5.51mmol，安耐吉)，攪拌30分鐘。將反應液加水後用二氯甲烷(30mL X 2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜以沖提劑體(乙酸乙酯：石油醚)純化得到標題產物7d(1.2g，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：415.2[M+1]。

第四步

(S)-3-(((7-溴-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯7e

在氬氣氛下，將(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.25g,5.78mmol，南京藥石)溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃。接著向反應液中緩慢加入氫化鈉(693mg，17.34mmol，60%純度，泰坦)，加完後將反應液保持0℃攪拌反應5小時。而後將化合物7d(1.2g,2.89mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL，恆嶽化工)溶液緩慢加入反應液中，室溫攪拌16小時。將反應液加飽和氯化銨水溶液後用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品，藉由CombiFlash分離(沖提劑乙酸乙酯：石油醚=0：1-1：10)得到標題產物7e(900mg，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：593.2[M+1]。

第五步

(S)-10-溴-11-氟-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7f

將化合物7e(500mg,0.845mmol)溶解於三氯氧磷(4mL，泰坦)中，將反應液升至120℃反應5小時。將反應液加冰水淬滅，濃縮得粗產品，藉由CombiFlash分離(沖提劑二氯甲烷/甲醇(含1%三乙胺)=1：3)得到標題產物7f(170mg，產率：42%)。

MS m/z(ESI)：473.3[M+1]。

第六步

(13aS)-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7g

在氬氣氛下，將化合物7f(170mg,0.359mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(155mg,1.08mmol，藥明康德)、四(三苯基膦)鈀(41.5mg,0.036mmol，格林凱默)、碳酸鈉(114mg,1.08mmol，泰坦)溶解於11mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=10：1)的混合溶劑中，加熱至110℃攪拌16小時。將反應液冷卻濃縮得粗產品，藉由CombiFlash分離(沖提劑二氯甲烷：甲醇=10：1)得到標題產物7g(80mg，產率：44%)。

MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。

第七步

(13aS)-2-丙烯醯基-11-氟-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮7

將化合物7g(80mg,0.158mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反應液滴加丙烯醯氯(14mg，畢得)，而後加入三乙胺(48mg,0.474mmol泰坦)。反應在室溫攪拌1小時。將反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液後用二氯甲烷(50mL X 3)萃取，合併後的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品，藉由高效液相製備色譜分離(分離條件：製備管柱OD，5um，4.6*250(Daicel)；流動相：二氧化碳：甲醇=60：40，流速：2.8mL/min)得到標題產物7(8.53mg，產率：9.6%)。

MS m/z(ESI)：559.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.34(brs,1H),7.54-7.52(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.72-6.65(m, 2H),6.20(d,1H),5.92-5.84(m,1H),5.76(d,1H),4.71-4.03(m,6H),3.53-3.51(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.76-2.61(m,1H),1.01-0.99(m,6H)。

實施例8

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮8

第一步

4-溴-2,6-二氟-N-((2-異丙基吡啶-3-基)胺基甲醯基)苯甲醯胺8a

與實施例1的第二步相同，除了將原料2-異丙基苯胺替換為2-異丙基吡啶-3-胺，製得標題產物8a(1.29g)，收率：95.6%。

MS m/z(ESI)：397.8[M+1]。

第二步

(S)-3-(((7-溴-1-(2-異丙基吡啶-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯8b

與實施例1的第三步相同，除了將原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，將化合物1c替換成化合物8a，製得標題產物8b(565mg)，收率：78.3%。

MS m/z(ESI)：573.8[M+1]。

第三步

(S)-10-溴-8-(2-異丙基吡啶-3-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯8c

與實施例1的第四步相同，除了將化合物1d替換成化合物8b，製得標題粗產物8c(558mg)。

MS m/z(ESI)：555.8[M+1]。

第四步

(S)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基吡啶-3-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯8d

將粗產品8c(60mg，0.55mmol)、2-氟-6-羥基苯硼酸(100mg，0.64mmol樂妍)、四(三苯基膦)鈀(180mg，0.05mmol，阿達瑪斯)、無水碳酸鈉(100mg，0.94mmol，國藥)溶解於6mL二噁烷和2mL水的混合溶劑中，在氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇純化所得粗產品8d(200mg)，收率：75.7%。

MS m/z(ESI)：587.9[M+1]。

第五步

(S)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽8e

與實施例1的第六步相同，除了將1f替換為化合物8d，製得標題粗產物8e(165mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第六步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮8

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物8e，製得標題產物8(95mg)，收率：51.8%。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,Methanol-d ₄ )：δ 8.70-8.62(m,1H),7.70-7.62(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.18-7.07(m,1H),6.97(s,1H),6.91-6.78(m,1H),6.68-6.53(m,2H),6.29(d,1H),6.20(d,1H),5.82(d,1H),5.10-4.07(m,7H),3.70-3.35(m,2H),2.95-2.81(m,1H),1.27-1.18(m,3H),1.17-1.07(m,3H)。

實施例9

(S)-1-(10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-硫代-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮9

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為1-異丙基-2-異硫氰基苯(採用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17(14),4030-4034”製備而得)，將第三步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，將第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替換為(2-氟-6-羥基苯基)硼酸，製得標題產物9(145mg)。

MS m/z(ESI)：557.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.17(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.02-7.00(m,1H),6.94-6.84(m,2H),6.76-6.74(m,1H),6.65-6.61(m,1H),6.23-6.18(m,1H),6.04-6.02(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.67-4.58(m,2H),4.38-4.32(m,1H),4.11-4.05(m,1H),3.62-.41(m,3H),2.63-2.55(m,2H),1.21-1.18(m,3H),0.99-0.97(m,3H)。

實施例10-1、10-2

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體10-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘- 11(12H)-酮阻轉異構體10-2

第一步

(R)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-羥丙醯胺基)丙酸甲酯10c

將D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽10a(10.0g，71.64mmol，畢得)、N-苄氧羰基-D-絲胺酸10b(17.2g，71.89mmol，畢得)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(16.5g，86.07mmol，韶遠)溶於二氯甲烷(400mL，國藥)中，冰浴冷卻滴加N,N-二異丙基乙胺(28g，216.64mmol，阿達瑪斯)，恢復室溫攪拌反應18小時，停止反應，將反應液濃縮。接著向殘餘物中加入400mL水，將反應液用二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得到粗品標題產物10c(18.5g，產率：79.6%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：325.0[M+1]。

第二步

(R)-2-((R)-2-胺基-3-羥基丙胺基)丙酸甲酯10d

在氫氣氛下，將化合物10c(18.5g，57.04mmol)溶於200mL甲醇中， 加入10%鈀/碳(3g，韶遠，含水量50%)，攪拌反應48小時。反應液墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得標題化合物10d(10.8g，產率：99.5%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：191.1[M+1]。

第三步

(3R,6R)-3-(羥甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮10e

將化合物10d(10.8g，56.78mmol)溶解於200mL甲醇中，加熱回流反應18小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得標題化合物10e(9.0g，產率：100.2%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：159.1[M+1]。

第四步

((2S,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇10f

將化合物10e(9.0g，56.90mmol)溶於硼烷的四氫呋喃溶液(290ml，1M，阿達瑪斯)，加熱回流反應16小時。將反應液冷卻至室溫後加入9mL甲醇，再加入鹽酸(3mL，5M，國藥)，將反應液加熱至70℃攪拌2小時。待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得標題化合物10f(7.4g，產率：99.8%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：130.9[M+1]。

第五步

(2R,5S)-5-(羥甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯10g

將化合物10f(7.4g，56.84mmol)溶於200mL甲醇中，加入三乙胺(28g，276.70mmol，國藥)、二碳酸二第三丁酯(25g，114.54mmol，韶遠)，攪拌 反應16小時。將反應液減壓濃縮後，加入150mL乙醇、150mL水和氫氧化鈉(11g，275.01mmol，國藥)，反應液回流攪拌16小時。待反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物在冰浴冷卻下滴加鹽酸至反應液pH為7~8，將反應液用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物10g(4.38g，產率：33.4%)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：231.3[M+1]。

第六步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯10h

將化合物10g(1.76g，7.64mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，加入第三丁基二甲基氯矽烷(2g，13.26mmol，韶遠)、N,N-二甲胺基吡啶(100mg，818.5μmol，韶遠)、三乙胺(1.97g，19.46mmol，2.7mL，國藥)，攪拌反應16小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物10h(1.86g，產率70.6%)。

第七步

1-(2-異丙基苯基)脲10j

將2-異丙基苯胺10i(26.24g,194.07mmol，安耐吉)溶於300mL水和乙酸(V/V=1：1)中，滴加入氰酸鈉(25.23g,388.11mmol，阿達瑪斯)的100mL水溶液，攪拌反應2小時。將反應液倒入水中，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得到目標化合物10j(31.8g，產率：91.9%)。

第八步

6-胺基-1-(2-異丙基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10k

將化合物10j(31.8g，178.42mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,1997,53(13),4601-4610”製備而得)、氰基乙酸乙酯(20.3g，179.46mmol,19.2mL，阿達瑪斯)、第三丁醇鈉(20.6g，214.35mmol，韶遠)依次加入至250mL甲醇中，加熱至70℃反應4小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘餘物溶於1L水中，再加入乙酸調節pH<7，有固體析出，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得到標題化合物10k(32.8g，產率：74.9%)。

MS m/z(ESI)：246.6[M+1]。

第九步

3-(6-胺基-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-側氧丙腈10l

將氰基乙酸(28g,329.17mmol，阿達瑪斯)溶於乙酸酐(116.64g,1.14mol,108mL，國藥)中，加熱至80℃反應10分鐘，再加入化合物10k(40g,163.08mmol)，於80℃反應1小時。將反應液倒入水中，攪拌10分鐘。過濾，濾餅水洗，真空乾燥，得標題化合物10l(42.8g，產率：84.0%)。

MS m/z(ESI)：313.2[M+1]。

第十步

1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮10m

將化合物10l(45g,144.08mmol)加入至250mL氫溴酸中，加熱至90℃反應45分鐘。將反應液冷卻至室溫後倒入1.5L水中，加入氨水調節pH至7，攪拌10分鐘，過濾，濾餅水洗，真空乾燥，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物10m(31.4g，產率：69.5%)。

MS m/z(ESI)：312.0[M-1]。

第十一步

6,6-二氯-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮10n

將化合物10m(10g，31.91mmol)溶解於80mL 1,4-二噁烷中，加熱至40℃，攪拌下滴加入磺醯氯(13g，96.31mmol，7.8mL，國藥)，保持40℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫後倒入冰水中，有固體析出，過濾，真空乾燥得標題化合物10n(9.3g，產率：76.2%)。

MS m/z(ESI)：382.0[M+1]。

第十二步

6-氯-5,7-二羥基-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10o

將化合物10n(4g，10.46mmol)加入至80mL乙酸、乙醇和1,4-二噁烷(V/V/V=3：10：3)的混合溶劑中，再加入鋅粉(3.42g，52.30mmol)，加熱至90℃反應30分鐘。冷卻至室溫，過濾，濾餅用50mL甲醇洗滌，合併濾液，減壓濃縮。殘餘物加500mL水攪拌10分鐘，過濾，濾餅用少量乙醇洗滌，再用正己烷洗滌，真空乾燥得標題化合物10o(2.46g，產率：67.5%)。

MS m/z(ESI)：348.1[M+1]。

第十三步

5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮10p

將化合物10o(2.46g，7.07mmol)加入至15mL氯化亞碸中，再加入 0.7mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至80℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫後倒入500mL冰水中攪拌10分鐘。混合物用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物10p(2.51g，產率：92.2%)。

MS m/z(ESI)：384.0[M+1]。

第十四步

4,5,6,7-四氯-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮10q

將化合物10p(1.2g，3.11mmol)加入至30mL乙腈中，加入三氯氧磷(2.31g，15.06mmol,1.4mL)和N,N-二異丙基乙胺(2.041g，15.79mmol，2.8mL)，加熱至80℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物得到標題化合物10q(3.2g，產率：254.46%)，產物不經純化直接用於下一步。

第十五步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯10r

將化合物10q(3.2g，7.93mmol)溶於40mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，依次加入化合物10h(1.3g，3.77mmol)和三乙胺(2.187g，16.92mmol，3mL)，攪拌反應1小時。加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物10r(1.53g，產率：27.0%)。

第十六步

(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯10s

將化合物10r(1.53g，2.15mmol)溶於50mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，6.5mL)，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用100mL乙酸乙酯溶解後水洗(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷：乙酸乙酯)純化得到標題化合物10s(655mg，產率：54.3%)。

MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。

第十七步

(12S,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯阻轉異構體10t-1

(12R,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯阻轉異構體10t-2

在氬氣氛下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(273mg，1.75mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物10s(655mg，1.16mmol)、碳酸氫鈉(294mg，3.49mmol)、四三苯基膦鈀(135mg,116.82μmol)加入至24mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：10)的混合溶劑中，加熱至90℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入50mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題化合物10t-1(213mg，產率：18.2%)和10t-2(136mg，產率：28.6%)。

單一構型化合物10t-1：(保留時間：1.38分鐘)

MS m/z(ESI)：636.1[M+1]。

UPLC分析方法：保留時間：1.38分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm2.1×50mm，流動相：乙腈：0.1%甲酸=30：70-95：5(2min)，流速：0.5mL/min)。

單一構型化合物10t-2：(保留時間：1.40分鐘)

MS m/z(ESI)：636.1[M+1]。

UPLC分析方法：保留時間：1.40分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流動相：乙腈：0.1%甲酸=30：70-95：5(2min)，流速：0.5mL/min)。

第十八步

(12S,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽阻轉異構體10u-1

將化合物10t-1(213mg，334.8μmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標題化合物10u-1(486mg，產率：270.7%)，產品不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：537.0[M+1]。得到第十九步

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體10-1

將化合物10u-1(486mg，906.7μmol)溶解於15mL二氯甲烷，加入三乙胺(729mg，7.20mmol，1mL)和丙烯醯氯(58mg，640.8μmol，52μL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物10-1(50mg，產率：9.3%)。

以第十七步保留時間為1.38分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物(保留時間較短)10-1：

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間4.700分鐘，手性純度：99.62%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=50/50(v/v)，流速：1.0mL/min)；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.98-10.04(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.26-7.30(m,1H),7.17-7.20(m,2H),6.98-7.00(m,1H),6.82-6.92(m,1H),6.60-6.68(m,2H),6.15-6.22(m,1H),5.73-5.76(m,1H),4.84-4.85(m,2H),4.31-4.64(m,3H),4.01-4.10(m,1H),3.75-3.78(m,1H),3.17-3.63(m,1H),2.61-2.63(m,1H),1.21(d,3H),1.05(s,3H),0.96(m,3H)。

第二十步

(12R,5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基- 5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽阻轉異構體10u-2

將化合物10t-2(136mg，213.7μmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標題化合物10u-2(362mg，產率：315.8%)，產品不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：537.0[M+1]。

第二十一步

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體10-2

將化合物10u-2(362mg，675.3μmol)溶解於15mL二氯甲烷，加入三乙胺(364mg，3.59mmol，0.5mL)和丙烯醯氯(38mg，419.8μmol，34μL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物10-2(52mg，產率：13.0%)。

以第十七步保留時間為1.40分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物(保留時間較長)10-2：

MS m/z(ESI)：590.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間6.614分鐘，手性純度：99.36%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=50/50(v/v)，流速：1.0mL/min)；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.00(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.18-7.20(m,2H),6.99-7.00(m,1H),6.78-6.92(m,1H),6.60-6.68(m,2H),6.18(t,1H),5.71-5.76(m,1H),4.77-4.91(m,2H),4.43-4.62(m,2H),4.31-4.34(m,1H),4.14-4.19(m,2H),4.04-4.05(m,1H),3.26-3.71(m,1H),1.15-1.20(m,3H),1.03(d,3H),0.96(d,3H)。

實施例11

(R)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮11

第一步

(R)-3-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯11a

與實施例1的第三步相同，除了將原料3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替換為(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，製得標題產物11a(4.66g)，產率：80.7%。

MS m/z(ESI)：572.8[M+1]。

第二步

(R)-10-溴-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯11b

與實施例1的第四步相同，除了將化合物1d替換為化合物11a，製得標題產物11b(4.5g)，產率：99%。

MS m/z(ESI)：554.8[M+1]。

第三步

(13aR)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯11d

將粗產品11b(2.8g，5.0mmol)、5-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑11c(採用公知的方法“Science,2018,359,429-434”製備而得)(1.9g，5.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(400mg，0.35mmol，阿達瑪斯)、無水碳酸鈉(1g，9.4mmol，國藥)溶解於20mL二噁烷和6mL水的混合溶劑中，在氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，製得標題粗產物11d(3.2g)。

MS m/z(ESI)：691.0[M+1]。

第四步

(R)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽11e

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物11d，製得標題粗產物11e(2.2g)，產物未經純化直接用於下步反應。

第五步

(R)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮11

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物11e，製得標題產物11(100mg)，收率：9.0%。

MS m/z(ESI)：561.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.11(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.30(t,1H),7.23-7.15(m,2H),6.95-6.83(m,1H),6.82(s,1H),6.20(d,1H),5.95(d,1H),5.80-5.73(m,1H),4.83-4.00(m,6H),3.62-3.30(m,2H),3.28-3.01(m,1H),2.75-2.53(m,1H),2.13(s,3H),1.16-1.07(m,3H),1.02-0.93(m,3H)。

實施例12

(13aS)-2-丙烯醯基-11-氯-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12

第一步

(S)-3-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯12a

在氬氣氛下，將(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(21.74g,100.74mmol，藥石)溶解於250mL N,N-二甲基甲醯胺中，將反應液冷卻至0℃。接著向反應液中緩慢加入氫化鈉(12.1g,302.04mmol,60%，泰坦)，加完後攪拌反應5小時。而後將化合物1c溶解在50mL N,N-二甲基甲醯胺中，再將其緩慢注入上述反應液中，升溫至室溫反應16小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併後的有機相用飽和氯化鈉溶液(100mL×5)洗滌，無水硫酸鈉乾燥過濾，濾液減壓濃縮得粗品。再經乙酸乙酯：石油醚(V/V=1：10)打漿得到標題化合物12a(23g，產率：80%)。

MS m/z(ESI)：573.2[M+1]。

第二步

(S)-10-溴-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯12b

在氬氣氛下，將化合物12a(23.3g,40.63mmol)溶解於1540mL乙腈和四氫呋喃(V/V=1：1)的混合溶劑中，將反應液冷卻至0℃。加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(54.1g,121.89mmol，韶遠)，攪拌反應10分鐘，接著向反應液中加入1,8-二氮雜[5,4,0]雙環十一碳-7-烯(36.6mL,243.78mmol，安耐吉)，加完後將反應液升至室溫攪拌反應16小時。將反應液倒入冰水中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑(乙酸乙酯：石油醚)純化得到標題化合物12b(23.6g，產率：98%)。

第三步

(S)-10-溴-11-氯-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12c

將化合物12b(3.0g,5.4mmol)溶解於620mL異丙醇中，加入N-氯代琥珀醯亞胺(793mg,5.94mmol，畢得)，升溫至85℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫後再次加入N-氯代琥珀醯亞胺(793mg,5.94mmol，畢得)，再升溫至85℃攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用水和乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到產物12c(580mg)。

第四步

(13aS)-11-氯-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12d

在氬氣氛下，將化合物12c(450mg,918.76umol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(480mg,2.73mmol，畢得)，、碳酸鈉(300mg,2.83mmol，泰坦)和四(三 苯基膦)鈀(100g,86.54mmol，格林凱默)加入至11mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=10：1)中，加熱至120℃攪拌16小時。冷卻後的反應液加20mL水，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色以沖提劑A體系純化得目標化合物12d(140mg，產率：28%)。

MS m/z(ESI)：541.2[M+1]。

第五步

(13aS)-2-丙烯醯基-11-氯-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮12

將化合物12d(140mg,258.76umol)溶解於5mL二氯甲烷中，冷卻至0℃後滴加入丙烯醯氯(47mg,519.29μmol，泰坦)，再加入三乙胺(60mg,592.94μmol，泰坦)。攪拌反應30分鐘。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到目標化合物(20.21mg，產率：12.5%)。

MS m/z(ESI)：595.2[M+1]。

[cxm6]

實施例13-1、13-2

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體13-1

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)- 酮阻轉異構體13-2

第一步

(S)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯13b

將(3S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯13a(5g，23.11mmol，韶遠)溶解於150mL二氯甲烷中，加入N,N-二甲胺基吡啶(282mg，2.30mmol，阿達瑪斯)、第三丁基二甲基氯矽烷(6.1g，40.47mmol，韶遠)和三乙胺(5.9g,58.30mmol,8.1mL)，攪拌反應16小時。加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，水相用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物13b(7.3g，產率：95.5%)。

第二步

(S)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯13c

將化合物10q(1.25g，3.10mmol)溶解於30mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入化合物13b(1g，3.02mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.6g，4.64mmol，823μL)，攪拌反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物13c(739mg，產率：34.1%)。

第三步

(S)-2,3-二氯-12-(2-異丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯13d

將化合物13c(1.08g，1.54mmol)溶解於40mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，3.1mL，3.1mmol)，攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯溶解後依次用水洗(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系F純化得到標題化合物13d(497mg，產率：58.7%)。

MS m/z(ESI)：546.0[M+1]。

第四步

(12S,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯阻轉異構體13e-1

(12R,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯阻轉異構體13e-2

在氬氣氛下將化合物13d(497mg，909.5μmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(212.71mg，1.36mmol，樂研)、碳酸氫鈉(230mg，2.73mmol)、四三苯基膦鈀(105mg，90.8μmol)加入至24mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至80℃攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫，加入40mL水後用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系F純化得粗品，再依次經薄層色譜法以展開劑體系A純化後再經薄層色譜法以展開劑體系G[cxm7]得到兩個目標化合物13e-2(78mg，產率：13.7%)和13e-1(123mg，產率：21.7%)。

單一構型化合物13e-2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：622.1[M+1]；

保留時間：1.35分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流動相：乙腈：0.1%甲酸=30：70-95：5(2min)，流速：0.5mL/min)。

單一構型化合物13e-1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：622.1[M+1]；

保留時間：1.33分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流動相：乙腈：0.1%甲酸=30：70-95：5(2min)，流速：0.5mL/min)。

第五步

(12S,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽阻轉異構體13f-1

採用實施例10-1、10-2的合成路線，將第十八步原料10t-1替換為化合物13e-1，製得標題化合物13f-1(240mg)。

第六步

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體13-1

採用實施例10-1、10-2的合成路線，將第十九步原料10u-1替換為化合物13f-1，製得標題化合物13-1(45mg)。

以第四步保留時間為1.33分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物13-1：

MS m/z(ESI)：576.1[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97-10.02(m,1H),7.35-7.37(m,1H),7.29(t,1H),

7.19-7.20(m,2H),6.96-6.98(m,1H),6.80-6.92(m,1H),6.59-6.67(m,2H),6.20(dd,1H),5.76(d,1H),4.89-4.94(m,1H),4.79-4.82(m,1H),4.35-4.85(m,2H),4.01-4.21(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.20-3.26(m,1H),2.61-2.69(m,1H),1.15-1.19(m,3H),0.97(d,3H)。

第七步

(12R,5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽阻轉異構體13f-2

採用實施例10-1、10-2的合成路線，將第二十步原料10t-2替換為化合物13e-2，製得標題化合物13f-2(242mg)。

第八步

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體13-2

採用實施例10-1、10-2的合成路線，將第二十一步原料10u-2替換為化合物13f-2，製得標題化合物13-2(45mg)。

以第四步保留時間為1.35分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物13-2：

MS m/z(ESI)：576.1[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.00(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.29(t,1H),7.18-7.19(m,2H),6.98(d,1H),6.78-6.91(m,1H),6.60-6.67(m,2H),6.20(dd,1H),5.76(d,1H),4.85(s,2H),4.33-4.53(m,2H),4.22-4.23(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.65-3.72(m,2H),3.31-3.32(m,1H),2.52-2.53(m,1H),1.05(d,3H),0.97(d,3H)。

實施例14

(S)-1-(8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-硫亞基-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-基)丙-2-烯基-1-酮14

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為1-異 丙基-2-異硫氰基苯(採用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2007,17(14),4030-4034”製備而得)，將第三步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，製得標題產物14(77mg)。

MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.20(s,1H),7.48-7.42(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.94-6.85(m,2H),6.23-6.19(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.79-5.76(m,1H),4.90-4.86(m,1H),4.70-4.66(m,2H),4.38-4.35(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.63-3.49(m,3H),2.66-2.56(m,2H),2.11(s,3H),1.19-1.17(m,3H),0.89-0.84(m,3H)。

實施例15、15-1、15-2

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮15

(8S,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體15-1

(8R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體15-2

第一步

(S)-3-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯15a

與實施例1的第三步相同，除了將原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，製得標題產物15a(1.8g)，產率：31%。

MS m/z(ESI)：572.8[M+1]。

第二步

(S)-10-溴-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯15b

與實施例1的第四步相同，除了將化合物1d替換為化合物15a，製得標題產物15b(1.7g)，產率：97%。

MS m/z(ESI)：554.8[M+1]。

第三步

(S)-8-(2-異丙基苯)-7-側氧-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯15c

將化合物15b(5.5g，9.9mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(700mg，0.956mmol，百靈威)、聯硼酸頻那醇酯(3.8g，14.9mmol，韶遠)、乙酸鉀(2g，20.4mmol，國藥)溶解至50mL二噁烷中，氬氣氛下加熱至100℃攪拌16小時。將反應液用水(150mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇純化所得粗產品15c(8g)。

第四步

(S)-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯15d

將粗產品15c(1.0g，1.6mmol)、2-溴-3-氟苯胺(450mg，2.3mmol，畢得)、四(三苯基膦)鈀(180mg，0.15mmol，阿達瑪斯)、無水碳酸鈉(350mg，3.3 mmol，國藥)溶解於8mL二噁烷和2mL水的混合溶劑中，在氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系二氯甲烷/甲醇純化所得粗產品15d(960mg)。

MS m/z(ESI)：585.9[M+1]。

第五步

(S)-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽15e

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物15d，製得標題粗產物15e(795mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第六步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮15

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為15e，製得標題產物15(99mg)，收率：11%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.70(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.24(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.03-0.90(m,3H)。

MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。

第七步

(8S,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)- 1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體15-1

(8R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體15-2

將化合物15(95mg,0.17mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；流動相：正己烷：乙醇=50：50，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到兩個標題產物：15-2(46mg)和15-1(39mg)。

單一構型化合物15-2(保留時間較長)

MS m/z(ESI)：540.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間8.587分鐘，手性純度：99.1%(色譜管柱：OD-H Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=50/50(v/v))。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.32(t,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.69(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.20-1.05(m,3H),1.05-0.96(m,3H)。

單一構型化合物15-1(保留時間較短)

MS m/z(ESI)：540.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間6.009分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：OD-H Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=50/50 (v/v))。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.52(d,1H),7.43(t,1H),7.32(t,1H),7.12-7.05(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.95-6.80(m,1H),6.70(s,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.20(d,1H),5.88(d,1H),5.80-5.72(m,1H),5.05-3.95(m,7H),3.55-3.39(m,1H),3.20-3.00(m,1H),2.75-2.50(m,1H),1.18-1.04(m,3H),1.04-0.95(m,3H)。

實施例16

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮16

採用實施例4的合成路線，將第一步原料2-甲基苯胺替換為4,6-二異丙基嘧啶-5-胺(採用專利申請“US201977801中說明書第46頁的實施例7”公開的方法製備而得)，將第二步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，將第五步原料1-溴-8-甲基萘替換為2-溴-3-氟代苯胺，製得標題產物16(4mg)。

MS m/z(ESI)：584.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.15(s,1H),7.54-7.15(m,1H),7.00-6.77(m,4H),6.48-6.18(m,3H),5.78(m,2H),5.03-4.98(m,2H),4.65-4.59(m,3H),4.38-4.31(m,2H),4.15-4.07(m,2H),2.81-2.72(m,2H),1.10-1.07(m,6H),1.02-1.00(m,6H)。

實施例17

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮17

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為2-異丙基-6-甲基吡啶-3-胺，將第三步原料3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯製得標題化合物17(160mg，產率：12.0%)。

MS m/z(ESI)：576.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.52(d,1H),7.57(d,1H),7.38-7.40(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.15-7.16(m,1H),6.88(s,1H),6.60-6.67(m,1H),6.42(d,1H),6.09(s,1H),5.84(m,1H),5.15-5.19(m,1H),4.73-4.74(m,1H),4.50-4.73(m,2H),4.01-4.07(m,2H),3.57-3.60(m,1H),3.24-3.49(m,2H),2.87-2.92(m,1H),2.15(d,6H),1.25-1.28(m,3H),1.11(t,3H)。

實施例18

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮

18

(8R,3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮

阻轉異構體18-1

(8S,3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體18-2

第一步

(2R,5S)-5-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯18a

將化合物10g(2.07g，8.99mmol)溶解於80mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應液冷卻至0℃。反應液中緩慢加入氫化鈉(901mg，22.53mmol，60%純度，阿達瑪斯)，攪拌反應1小時。而後將化合物1c(2.98g，7.49mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入反應液中，室溫攪拌17小時。停止反應，反應液中加入150mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相依次用水(150mL×3)、飽和氯化鈉溶液(250mL×1)洗滌，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物18a(2.54g)，產率：57.7%。

MS m/z(ESI)：587.1[M+1]。

第二步

(3R,13aS)-10-溴-8-(2-異丙基苯基)-甲基-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯18b.

將化合物18a(2.54g，4.325mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(3.83g，8.651mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶 解於120mL四氫呋喃中，反應液冷卻至0℃，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.64g，17.37mmol，上海韶遠試劑有限公司)，升溫至室溫，攪拌反應17小時，終止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物18b(1.99g)，產率：80.7%。

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。

第三步

(3R,13aS)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯18c

在氬氣氛下，將化合物18b(1.00g，1.76mmol)、(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(302mg，1.94mmol，樂研)、四(三苯基膦)鈀(203mg，0.18mmol，阿達瑪斯)和碳酸鈉(559mg，5.27mmol，國藥)溶解於50mL1,4-二噁烷和水(V/V=4：1)的混合溶劑中，加熱至85℃，攪拌6小時，終止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物18c(970mg)，產率：92.0%。

MS m/z(ESI)：600.9[M+1]。

第四步

(3R,13aS)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮18d

將化合物18c(970mg，1.62mmol)溶解於50mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌反應1小時，終止反應。將反應液減壓濃縮得到標題產物粗品18d(770mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：501.0[M+1]。

第五步

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮

18

將化合物18d(770mg，1.54mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.194g，9.24mmol，阿達瑪斯)溶解於50mL二氯甲烷中，反應液冷卻至0℃，滴加丙烯醯氯(139mg，1.54mmol，TCI)，攪拌反應30分鐘，終止反應。反應液中加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物18(336.9mg)，產率：39.5%。

MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.05-10.04(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.72-6.70(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.21-6.17(m,1H),6.03-6.00(m,1H),5.77-5.72(m,1H),4.87-4.48(m,5H),3.97-3.86(m,1H),3.62-3.53(m,1H),2.67-2.54(m,2H),1.20-1.08(m,6H),1.05-1.03(m,3H)。

第六步

(8R,3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮

阻轉異構體18-1

(8S,3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)- 3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體18-2

將化合物18(336.9mg，0.608mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,2um；流動相：甲醇=100%，流速：1.0mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物單一構型化合物18-1(135mg)、18-2(140mg)。

單一構型化合物18-1(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：555.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間5.002分鐘，手性純度：99.9%(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,2um；流動相：甲醇=100%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.02(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.08(m,2H),6.91-6.82(m,1H),6.78(s,1H),6.71-6.61(m,2H),6.21-6.14(m,1H),6.00(s,1H),5.77-5.71(m,1H),4.75-4.47(m,5H),3.97-3.88(m,1H),3.62-3.54(m,2H),2.59-2.56(m,1H),1.20-1.13(m,3H),1.11-1.02(m,6H)。

單一構型化合物18-2(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：555.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間3.192分鐘，手性純度：99.9%(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,2um；流動相：甲醇=100%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.03(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.10(m,2H),6.91-6.85(m,1H),6.80(s,1H),6.71- 6.62(m,2H),6.21-6.16(m,1H),6.03(s,1H),5.78-5.73(m,1H),4.87-4.48(m,5H),3.93-3.86(m,1H),3.59-3.53(m,2H),2.69-2.62(m,1H),1.19-1.11(m,3H),1.10-1.03(m,6H)。

實施例19

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基-6-甲基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮19

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為2-甲基-6-異丙基苯胺，將第三步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯製得標題產物19(70mg)，產率：9.1%。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.13(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.29-7.21(m,4H),7.19-6.23(m,2H),5.89(d,1H),5.79(s,1H),5.77(d,1H),4.75-4.07(m,6H),3.52(s,1H),2.61(s,1H),2.25(d,1H),2.13(s,3H),2.11(s,3H),1.95(d,1H),1.77(d,1H),1.08-1.06(m,2H),0.96(t,2H)。

實施例20

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮20

採用實施例15的合成路線，將第四步原料2-溴-3-氟苯胺替換為4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑(南京藥石)製得標題化合物20(3.18mg)

MS m/z(ESI)：561.6[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.13(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.40-7.40(m,1H),7.32(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.10(m,1H),7.0.3-7.02(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.37-6.36(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.78-4.05(m,6H),3.50-3.46(m,2H),3.22-3.20(m,1H),2.71-2.66(m,1H),2.41(m,3H),1.13(t,J=6.8Hz,3H),1.01-1.00(m,3H)。

實施例21

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮21

第一步

(3R,13aS)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-7-側氧-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯21a

與實施例15的第三步相同，除了將化合物15b替換為化合物18b，製得標題粗產物21a(2.38g)。

第二步

(3R,13aS)-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯21b

與實施例15的第四步相同，除了將化合物15c替換為21a，製得標題粗產物21b(2.38g)。

MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。

第三步

(3R,13aS)-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基- 1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽21c

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物21b，製得標題粗產物21c(795mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第四步

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮21

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為21c，製得標題產物21(26mg)，收率：2.4%。

MS m/z(ESI)：554.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.51(d,1H),7.43(t,1H),7.31(t,1H),7.18-7.05(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.80(m,1H),6.71(d,1H),6.45(d,1H),6.29(t,1H),6.24-6.15(m,1H),5.90(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.01(s,2H),4.90-4.21(m,5H),4.00-3.81(m,1H),3.72-3.20(m,2H),2.70-2.51(m,1H),1.25-0.95(m,9H)。

實施例22、22-1、22-2

(3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22

(8R,3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉- 7(8H)-酮阻轉異構體22-1

(8S,3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體22-2

第一步

(S)-2-((R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-羥基丙醯胺基)丙酸甲酯22b

將L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽(5.0g，35.82mmol，畢得)、N-苄氧羰基-D-絲胺酸(8.57g，35.82mmol，畢得)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.24g，42.99mmol，韶遠)溶於400mL二氯甲烷中，反應液冷卻至0℃，滴加N,N-二異丙基乙胺(14.82g，114.64mmol，阿達瑪斯)，升溫至室溫攪拌反應17小時。停止反應，反應液減壓濃縮，加入300mL飽和碳酸氫鈉溶液，將反應液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有機相依次用2M鹽酸溶液(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液(200mL×2)洗滌，有機相再用無水硫酸鈉乾燥15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(8.60g)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：325.2[M+1]。

第二步

(3R,6S)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮22c

將化合物22b(7.41g，22.85mmol)溶於250mL甲醇中，加入濕鈀/碳(2.43g，韶遠)，氫氣置換六次，攪拌17小時，停止反應。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到白色固體，將所得固體溶於150mL甲醇中，回流攪拌24h，停止反應。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3.60g)，產物不經純化直接進行下一步反 應。

MS m/z(ESI)：159.1[M+1]。

第三步

((2S,5S)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇22d

將化合物22c(3.60g，22.76mmol)溶於硼烷的四氫呋喃溶液(151.8ml，0.9M，TCI)，反應液升溫至70℃，攪拌17小時，終止反應。反應液冷至0℃，加入約3.5mL甲醇，再加入鹽酸(1mL，5M，國藥)，將反應液升溫至70℃，攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題產物(3.28g)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：131.1[M+1]。

第四步

(2S,5S)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯22e

將化合物22d(2.80g，13.79mmol)溶於120mL甲醇中，反應液冷卻至0℃，加入三乙胺(6.976g，68.94mmol，國藥)和二碳酸二第三丁酯(6.319g，28.95mmol，韶遠)，室溫攪拌17小時。反應液減壓濃縮，殘留物中加入60mL乙醇、60mL水和氫氧化鈉(2.76g，68.98mmol，國藥)，反應液回流攪拌17小時，終止反應。反應液冷卻至室溫，滴加鹽酸至反應液PH約等於9，將反應液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(150mL×2)洗滌，再用無水硫酸鈉乾燥15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(2.75g)，產物不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：231.1[M+1]。

第五步

(2S,5S)-5-(((7-溴-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯22f

將化合物22e(2.75g，11.92mmol)溶解於120mL N,N-二甲基甲醯胺中，反應液冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(1.301g，32.53mmol，60%純度，阿達瑪斯)，攪拌反應1小時，而後將化合物1c(4.31g，10.84mmol)溶解在10mL N,N-二甲基甲醯胺中，緩慢加入反應液中，室溫攪拌17小時。停止反應，反應液中加入150mL飽和氯化銨溶液，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相依次用水(150mL×3)、飽和氯化鈉溶液(250mL×1)洗滌，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物22f(4.20g)，產率：66.0%。

MS m/z(ESI)：587.1[M+1].

第六步

(3S,13aS)-10-溴-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯22g.

將化合物22f(4.20g，7.15mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(BOP)(6.323g，14.30mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)溶解於140mL四氫呋喃中，反應液冷卻至0℃，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(4.35g，28.59mmol，上海韶遠試劑有限公司)，升溫至室溫，攪拌反應17小時，終止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物22g(3.70g)，產率：90.8%。

MS m/z(ESI)：569.1[M+1]。

第七步

(3S,13aS)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯22h

在氬氣氛下，將化合物22g(800mg，1.40mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(272mg，1.55mmol，畢得)、四(三苯基膦)鈀(163mg，0.141mmol，阿達瑪斯)和碳酸鈉(447mg，4.22mmol，國藥)溶解於50mL 1,4-二噁烷和水(V/V=4：1)的混合溶劑中，加熱至85℃，攪拌17小時，終止反應。反應液減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物22h(800mg)，產率：91.7%。

MS m/z(ESI)：621.3[M+1]。

第八步

(3S,13aS)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22i

將化合物22h(800mg，1.29mmol)溶解於40mL二氯甲烷和三氟乙酸(V/V=1：1)的混合溶劑中，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品22i(695mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：251.2[M+1]。

第九步

(3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮22

將化合物22i(670mg，1.29mmol)、N,N-二異丙基乙胺(998mg，7.72 mmol，阿達瑪斯)溶解於40mL二氯甲烷中，反應液冷卻至0℃，滴加丙烯醯氯(117mg，1.29mmol，TCI)，攪拌反應30分鐘，終止反應。反應液中加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，所得有機相減壓濃縮，殘餘物用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題產物22(203mg)，產率：27.5%。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.92-5.90(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.52-4.30(m,4H),3.99-3.82(m,2H),2.74-2.55(m,2H),2.14-2.12(m,3H),1.28-1.23(m,3H),1.11-1.08(m,3H),1.01-0.93(m,3H)。

第十步

(8R,3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體22-1

(8S,3S,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體22-1

將化合物22(203mg，0.353mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,100ul；流動相：乙醇=100%，流速：0.5mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物22-1(13.9mg)、22-2(95mg)。

單一構型化合物22-1(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間10.865分鐘，手性純度：99.6%(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,100ul；流動相：乙醇=100%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.10(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.90(s,1H),5.78-5.75(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.43-4.39(m,3H),3.96-3.89(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.12(m,3H),1.25-1.23(m,3H),1.11-1.09(m,3H),0.94-0.93(m,3H)。

單一構型化合物22-2(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間8.458分鐘，手性純度：99.8%(色譜管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC012),0.46cm I.D. * 15cm L,0.5ul；流動相：乙醇=100%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.07(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.16(m,2H),6.83-6.76(m,2H),6.24-6.20(m,1H),5.92(s,1H),5.77-5.75(m,1H),4.67-4.64(m,1H),4.52-4.40(m,3H),4.35-4.30(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.85-3.79(m,1H),2.74-2.60(m,2H),2.14(m,3H),1.26-1.25(m,3H),1.10-1.08(m,3H),1.01-0.99(m,3H)。

實施例23

(S)-2-丙烯醯基-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)- 1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮23

第一步

(S)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯23a

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為7-溴-1,6-二甲基-吲唑，製得標題粗產物23a(675mg)。

MS m/z(ESI)：621.0[M+1]。

第二步

(S)-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽23b

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物23a，製得標題粗產物23b(566mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-10-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮23

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物23b，製得標題產物23(99mg)。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.96(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.40-7.25(m,2H),7.18-7.07(m,1H),7.02-7.65(m,1H),6.95-6.83(m,1H),6.81(s,1H),6.20(d,1H),5.86-5.72(m,2H),4.80-4.01(m,6H),3.62-3.03(m,6H),2.71-2.56(m,1H),2.06-1.98(m,3H),1.16-1.05(m,3H),1.00-0.88(m,3H)。

實施例24

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮24

第一步

(S)-10-(2-胺基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧- 3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯24a

與實施例15的第四步相同，將原料2-溴-3-氟苯胺替換為3-溴-4-氟吡啶-2-胺，製得標題粗產物24a(142mg)。

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。

第二步

(S)-10-(2-胺基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-異丙基苯)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽24b

與實施例1的第六步相同，將化合物1f替換為化合物24a，製得標題粗產物24b(117mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-4-氟吡啶-3-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮24

與實施例1的第七步相同，將化合物1g替換為化合物24b，製得標題產物24(44mg)，收率：33.8%。

MS m/z(ESI)：541.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.95-7.85(m,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.32(t,1H),7.15-7.06(m,1H),6.95-6.82(m,1H),6.74(s,1H),6.49-6.40(m,1H),6.20(d,1H),5.87-5.84(m,3H),5.80-5.70(m,1H),4.79-3.93(m,6H),3.55-3.32(m,2H),3.27-3.00(m,1H),2.70-2.55(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.05-0.96(m,3H)。

實施例25

(S)-2-丙烯醯基-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫 吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮25

第一步

(S)-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯25a

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為7-溴-2,6-二甲基-2H-吲唑(採用專利申請“WO2014144747中說明書第117頁的實施例5”公開的方法製備而得)，製得標題粗產物25a(820mg)。

MS m/z(ESI)：621.0[M+1]。

第二步

(S)-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽25b

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物25a，製得標題粗產物25b(687mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2,6-二甲基-2H-吲唑-7-基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮25

與實施例1的第七步除了將化合物1g替換為化合物25b，製得標題 產物25(164mg)，收率：21.9%。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 8.24(s,1H),7.54(d,1H),7.52-7.45(m,1H),7.39(t,1H),7.28(t,1H),7.14-7.06(m,1H),6.95-6.85(m,2H),6.82(d,1H),6.20(d,1H),6.01(d,1H),5.76(d,1H),4.86-3.00(m,12H),2.75-2.61(m,1H),1.90(s,3H),1.16-0.99(m,6H)。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

實施例26

(S)-2-丙烯醯基-8-(4,6-二異丙基嘧啶-5-基)-10-(2-氟-6-羥基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮26

採用實施例1的合成路線，將第二步原料2-異丙基苯胺替換為4,6-二異丙基嘧啶-5-胺(採用專利申請“US201977801中說明書第46頁的實施例7”公開的方法製備而得)，將第三步原料3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯替換為(S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，將第五步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替換為(2-氟-6-羥基苯基)硼酸，製得標題產物26(64.9mg)。

MS m/z(ESI)：585.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.14(brs,1H),9.16(s,1H),7.18-7.12(m,1H),6.93-6.83(m,2H),6.73-6.71(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.22-6.18(m,1H), 5.98-5.96(m,1H),5.78-5.75(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.65-4.30(m,4H),4.09-4.04(m,2H),3.58-3.39(m,2H),2.81-2.68(m,2H),1.11-1.08(m,6H),1.03-0.99(m,6H)。

實施例27

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮27

採用實施例18的合成路線，將第三步原料(2-氟-6-羥基苯基)硼酸替換為(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(畢得醫藥)，製得標題產物27(243.3mg)。

MS m/z(ESI)：575.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.09(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.17(m,2H),6.92-6.82(m,2H),6.23-6.15(m,1H),5.98-5.94(m,1H),5.78-5.72(m,1H),4.78-4.49(m,4H),4.05-3.93(m,1H),3.70-3.48(m,2H),2.73-2.57(m,2H),2.14-2.13(m,3H),1.24-1.21(m,3H),1.11-1.09(m,3H),0.99-0.95(m,3H)。

實施例28

(5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)- 5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮28

第一步

6,6-二氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮28a

將化合物10m(5.5g，17.55mmol)和N-氟代雙苯磺醯胺(11.63g，36.89mmol)溶解於500mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，滴加入六甲基二矽基胺基鋰 (1M,55mL)，加畢攪拌反應2小時。加入100mL飽和氯化銨水溶液淬滅，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品目標化合物28a(16g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：350.0[M+1]。

第二步

6-氟-5,7-二羥基-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28b

將粗品化合物28a(16g，45.80mmol)加入至80mL乙酸中，加入鋅粉(6g，91.75mmol)，加熱至85℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，在殘餘物中加入200mL水，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物(5.2g，產率：34.2%)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：330.0[M-1]。

第三步

5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮28c

將粗品化合物28b(5.2g,15.69mmol)加入至40mL氯化亞碸中，加入1mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至80℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，將殘餘物倒入100mL冰水中，加入二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(100mL×2)，水洗滌(100mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物28c(2.2g，產率：38.0%)。

MS m/z(ESI)：368.0[M+1]。

第四步

4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮28d

將化合物28c(1.3g，.53mmol)溶解於10mL乙腈中，加入三氯氧磷(2.64g，17.21mmol，1.6mL)和N,N-二異丙基乙胺(2.33g，18.05mmol，3.2mL)，加熱至80℃反應1.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到粗品目標化合物28d(3.2g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

第五步

(S)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯28e

將粗品化合物28d(1.2g，3.10mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入化合物13b(0.64g，1.93mmol)，再加入N,N-二異丙基乙胺(802mg，6.20mmol，1.1mL)，攪拌反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物28e(634mg，產率30.0%)。

第六步

(S)-2-氯-3-氟-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯28f

將化合物28e(634mg，931.3μmol)溶解於40mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，2.5mL)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯溶解後水洗(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物 經矽膠管柱色譜過管柱以沖提劑體系F得到目標化合物28f(96mg，產率：19.4%)。

MS m/z(ESI)：530.1[M+1]。

第七步

(5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯28g

在氬氣氛下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(42mg,269.3μmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物28f(96mg,181.1μmol)、碳酸氫鈉(46mg,547.5μmol)、四三苯基膦鈀(21mg,18.1μmol)加入至12mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至90℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物中加入50mL二氯甲烷溶解後過濾，旋幹減壓濃縮，殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到目標化合物28g(120mg，產率：109.3%)。

MS m/z(ESI)：606.1[M+1]。

第八步

(5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽28h

化合物28g(120mg,198.1μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物28h(286mg，產率：285.5%)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。

第九步

(5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)- 5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮28

將粗品化合物28h(286mg，565.7μmol)溶解於15mL二氯甲烷中，再加入丙烯醯氯(40mg，441.9μmol，36μL)和三乙胺(364mg，3.59mmol，0.5mL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物溶於30ml甲醇中，加入250mg碳酸氫鈉，加熱至50℃反應30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=10：1)的混合溶劑溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到粗品，再經高效液相色譜(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min))純化得到目標化合物28(25mg，產率：7.89%)。

MS m/z(ESI)：559.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.12(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.19-7.24(m,2H),6.98(t,1H),6.78-6.91(m,1H),6.63-6.70(m,2H),6.21(d,1H),5.77(d,1H),4.77-4.87(m,2H),4.55-4.62(m,1H),4.33-4.46(m,1H),4.23-4.23(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.57-3.72(m,2H),3.29-3.30(m,1H),2.63-2.67(m,1H),1.05(d,3H),0.98(t,3H)。

實施例29

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1’：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮29

第一步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯29a

在氬氣氣氛下，將化合物12b(500mg,0.902mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(477mg，2.71mmol，畢得)、四三苯基膦鈀(104mg,0.09mmol，格林凱默)、碳酸鈉(287mg，2.71mmol，泰坦)加入至11mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=10：1)的混合溶劑中，加熱至120℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系C純化，得到標題化合物29a(450mg，產率：82%)。

MS m/z(ESI)：607.1[M+1]。

第二步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽29b

將化合物29a(300mg,0.4945mmol)溶解於5mL 1,4-二噁烷中，向反應液滴加氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M,5mL,Chemart)，攪拌反應30分鐘。將反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物29b(210mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：507.3[M+1]。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1’：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮29

將粗品化合物29b(214mg，0.42mmol)溶解於4.0mL二氯甲烷中，於0℃向反應液中滴加丙烯醯氯(42mg,0.46mmol，安耐吉)，再加入三乙胺(90mg,0.888mmol，泰坦)。反應攪拌30分鐘。加入20mL水淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流動相：A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37%-57%B within 14min梯度沖提，流速：18mL/min)純化，得到標題化合物29(35.00mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：561.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ 13.10(s,1H),7.48(d,2H),7.40(dd,2H),7.31(t,1H),7.19(dd,2H),7.00-6.76(m,2H),6.21(d,1H),5.95(dd,1H),5.77(dd,1H),4.88-3.93(m,6H),3.64-3.36(m,2H),3.28-3.07(m,1H),2.75-2.61(m,1H),2.14(d,3H),1.11(dd,3H),0.98(dd,3H)。

實施例30，30-1，30-2

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮30

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體30-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體30-2

第一步

1-(2-異丙基-6-甲基苯基)脲30b

將2-異丙基-6-甲基苯胺30a(25g，167.5mmol)加入至300mL水和乙酸(V/V=2：1)的混合溶劑中，再加入氰酸鈉(21.8g，335.3mmol)的300mL水溶液，再補加入500mL水，攪拌反應2小時。將反應液過濾，濾餅用水洗，真空乾燥得目標化合物30b(30.5g，產率：94.6%)。

第二步

2-氰基-N-((2-異丙基-6-甲基苯基)胺基甲醯基)乙醯胺30c

將氰基乙酸(19.24g，226.1mmol)加入至50mL乙酸酐中，加熱至80℃反應10分鐘，再加入化合物30b(29g，150.8mmol)，加熱至80℃反應1小時。 將反應液冷卻至室溫，加入1L水，攪拌1小時。過濾，濾餅水洗，抽濾至幹得至目標化合物30c(46g，產率：>100%)，直接用於下一步反應無需進一步乾燥。

第三步

6-胺基-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30d

將化合物30c(46g，177.3mmol)加入至氫氧化鈉(13.6g，340.0mmol)的200mL水溶液中，加熱至80℃反應15分鐘。將反應液冷卻至室溫，加入1L水，再加入乙酸調節反應液pH約等於7，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得目標化合物30d(35g，產率：76.0)。

第四步

3-(6-胺基-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-側氧丙腈30e

將氰基乙酸(23.6g，277.4mmol)加入至80mL乙酸酐中，加熱至80℃反應10分鐘，再加入化合物30d(36g，138.8mmol)，加熱至85℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，然後倒入1L水中，攪拌15分鐘。過濾，得到目標化合物30e(76g，產率：>100%)，無需進一步乾燥，直接用於下一步反應。

第五步

1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮30f

將化合物30e(76g，232.8mmol)加入至250mL氫溴酸中，加熱至85℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫，加入1L水，再用氨水調節反應pH約等於7，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得目標化合物30f(35.5g，產率：46.6%)。

第六步

6,6-二氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮30g

將化合物30f(35.5g，108.4mmol)加入至200mL1,4-二噁烷中，加熱至40℃，滴加入磺醯氯(43.34g，321.1mmol，26mL)，加畢，40℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫後倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得目標化合物30g(40.55g，產率：94.3%)。

第七步

6-氯-5,7-二羥基-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30h

將化合物30g(40.55g，102.3mmol)加入至200mL乙酸中，加入鋅粉(14.6g,223.2mmol)，加熱至90℃反應2小時。趁熱過濾，濾液減壓濃縮，將所得殘餘物倒入水中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅水洗真空乾燥得目標化合物30h(35.5g，產率：95.8%)。

第八步

5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮30i

將120mL氯化亞碸加入至化合物30h(35.5g，98.12mmol)中，再加入10mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至80℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後將殘餘物倒入冰水中，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL×2)和水(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜過管柱以沖提劑體系B得到目標化合物30i(43g，產率：>100%)。

第九步

4,5,6,7-四氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮30j

將化合物30i(20g，50.1mmol)加入至350mL乙腈中，加入三氯氧磷(23.1g，150.6mmol，14mL)和N,N-二異丙基乙胺(20.42g，157.9mmol，28mL)，加熱至85℃攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到目標化合物30j(45g，產率：>100%)，其無需進一步純化，直接用於下一步反應。

第十步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-氧雜-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯30k

化合物30j(45g，107.8mmol)溶於350mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入化合物10h(18.75g，54.41mmol)和N,N-二異丙基乙胺(20.41g，157.9mmol,28mL)，攪拌反應1小時。再加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到目標化合物30k(23.6g，產率：30.1%)。

第十一步

(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯30l

將化合物30k(17.5g,24.13mmol)溶於300mL四氫呋喃，加入72mL 1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，殘餘物用800mL乙酸乙酯溶解後水洗(300mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系F純化得到目標化合物30l(8.11g，產率：58.5%)。

MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。

第十二步

(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯30m

在氬氣氛下，將2-氟-6-羥基苯硼酸(3g，19.2mmol)、化合物30l(8.11g，14.1mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(15.2g，42.4mmol)、四三苯基膦鈀(3.26g，2.82mmol)加入至200mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，加熱至100℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用500mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系E純化得到目標化合物30m(4g，產率：43.5%)。

MS m/z(ESI)：650.0[M+1]。

第十三步

(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽30n

將化合物30m(715mg,1.09mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮得到目標化合物30n(1.2g，產 率：>100%)，直接用於下一步反應無需進一步純化。

第十四步

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮30

將化合物30n(1.2g，2.18mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入三乙胺(1.093g，10.8mmol，1.5mL)，再滴加入丙烯醯氯(140mg，1.54mmol，0.125mL)，反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經製備色譜法純化得目標化合物30(95mg，產率：7.2%)

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.61(brs,1H),7.23-7.30(m,3H),7.13-7.14(m,1H),6.65-6.78(m,3H),6.25(t,1H),5.75(t,1H),4.70-4.77(m,3H),4.55-4.58(m,1H),4.17-4.42(m,1H),3.93-4.01(m,2H),3.24-3.70(m,1H),2.59-2.79(m,1H),1.79-1.99(m,3H),1.22-1.29(m,3H),1.10-1.12(m,3H),0.97-0.98(m,3H)。

第十五步

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體30-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體30-2

將化合物30(106.6mg，0.176mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IG,5.0cm I.D. * 25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物30-1(28mg)、30-2(30mg)。

單一構型化合物30-2(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]

手性HPLC分析：保留時間4.981分鐘，手性純度：99.9%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.60(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.66-6.80(m,3H),6.25(t,1H),5.75(t,1H),4.71-4.79(m,3H),4.57-4.59(m,1H),4.18-4.42(m,1H),4.00-4.10(m,2H),3.27-3.71(m,1H),2.72-2.79(m,1H),1.95(s,3H),1.21-1.30(m,3H),1.11-1.13(m,3H),0.98-0.99(m,3H)。

單一構型化合物30-1(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]

手性HPLC分析：保留時間4.417分鐘，手性純度：99.8%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.60(brs,1H),7.24-7.30(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.80(m,3H),6.22-6.25(m,1H),5.75(t,1H),4.70-4.77(m,3H),4.48-4.59(m,1H),4.17-4.43(m,1H),3.91-4.05(m,2H),3.24-3.65(m,1H),2.59-2.64(m,1H),2.00(s,3H),1.23-1.31(m,3H),1.11-1.12(d,3H),0.97-0.99(m,3H)。

實施例31

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31

第一步

(S)-(2-(第三丁氧羰基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧1,2,3,4,7,8,13,13a-八氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-10-基)硼酸31a

在氬氣氛下將化合物12c(1.6g,2.88mmol)、雙聯硼酸頻哪醇酯(877mg,3.46mmol，畢得)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(210mg,0.288mmol，格林凱默)、醋酸鉀(848mg,8.64mmol，泰坦)加入至10mL二甲基亞碸中，加熱至120℃攪拌反應16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色 譜法以沖提劑體系A純化得到目標化合物31a(800mg,，產率：53%)。

MS m/z(ESI)：521.1[M+1]。

第二步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯31b

在氬氣氛下將化合物31a(400mg，0.768mmol)、4-溴-5-甲基-1H-吲哚(107mg，0.512mmol，畢得醫藥)、四(三苯基膦)鈀(59mg，0.051mmol，格林凱默)和碳酸鈉(163mg，1.54mmol，泰坦)加入至12mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=5：1)的混合溶劑中，反應在120℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系C純化得到目標化合物31b(250mg，產率：80%)。

MS m/z(ESI)：606.4[M+1]。

第三步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31c

將化合物31b(225mg,0.371mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，向反應液滴加5mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物31c(187mg)。產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：506.3[M+1]。

第四步

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)- 1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮31

將化合物31c(187mg,0.369mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，於0℃向反應液中滴加丙烯醯氯(33.5mg，畢得醫藥)，再加入三乙胺(112mg，泰坦)。反應攪拌1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅後用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相製備色譜純化(色譜管柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流動相：A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37%-57%B within 14min梯度沖提，流速：18mL/min)，得到標題化合物31(13.51mg，產率：6.5%)。

MS m/z(ESI)：560.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 11.08(s,1H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),7.26-7.21(m,3H),7.14(m,1H),6.93-6.89(m,2H),6.75-6.74(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.94-5.93(m,1H),5.90-5.89(m,1H),5.78(dd,1H),4.76-4.06(m,5H),4.05-4.05(m,1H),3.52-3.46(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.69-2.65(m,1H),2.08-2.08(m,3H),1.10(t,3H),1.01-0.98(m,3H)。

實施例32、32-1、32-2

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮32

(8S,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體32-1

(8R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)- 1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體32-2

採用實施例29的合成路線，將第一步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替換為(2-氟-6-羥基苯基)硼酸製得標題化合物32(170mg，產率：38%)。

MS m/z(ESI)：541.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.01-10.00(m,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.17-7.07(m,2H),6.89-6.86(m,1H),6.77-6.77(m,1H),6.70-6.61(m,2H),6.22-6.17(d,1H),6.00-6.00(m,1H),5.78-5.75(d,1H),4.74-4.15(m,5H),4.00-4.00(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.27-3.13(m,2H),2.64-2.62(m,1H),1.12-1.09(m,3H),1.05-1.02(m,3H)。

第一步

(8S,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體32-1

(8R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮阻轉異構體32-2

將化合物32(173mg)經超臨界流體色譜手性拆分(分離條件：手性製備管柱：CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；管柱型號：0.46cm I.D.×15cm L；進樣量：1.0微升；流動相：乙醇=100%；流速：1.0毫升/分鐘；波長：紫外214納米；溫度：35℃；儀器型號：Shimadzu LC-20AD CP-HPLC-05)得到目標化合物32-1(47.81mg),32-2(79.62mg)。

單一構型化合物32-1(較短保留時間)

MS m/z(ESI)：541.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間6.102分鐘，手性純度：99%(CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；管柱型號：0.46cm I.D.×15cm L；進樣量：1.0微升；流動相：乙醇=100%；流速：1.0毫升/分鐘；)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.01-10.00(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.89-6.87(m,1H),6.78-6.78(m,1H),6.70-6.61(m,2H),6.21-6.17(d,1H),6.01-6.01(m,1H),5.78-5.74(d,1H),4.74-4.74(m,1H),4.60-4.16(m,4H),4.01-4.01(m,1H),3.46-3.42(m,1H),3.32-3.13(m,2H),2.67-2.64(m,1H),1.10-1.09(m,3H),1.05-1.04(m,3H)。

單一構型化合物32-2(較長保留時間)

MS m/z(ESI)：541.5[M+1]

手性HPLC分析：保留時間7.787分鐘，手性純度：99%(CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)；管柱型號：0.46cm I.D.×15cm L；進樣量：1.0微升；流動相：乙醇=100%；流速：1.0毫升/分鐘；)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.00(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.77-6.77(m,1H),6.70-6.63(m,2H),6.22-6.17(d,1H),6.00-6.00(m,1H),5.77-5.74(d,1H),4.76-4.68(m,1H),4.58-4.57(m,2H),4.46-4.12(m,2H),4.03-4.00(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.62-2.57(m,1H),1.12-1.10(m,3H),1.04-1.02(m,3H)。

實施例33

(3S,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥基苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮33

採用實施例22的合成路線，將第七步原料(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸替換為(2-氟-6-羥基苯基)硼酸，製得標題產物33(423.9mg)。

MS m/z(ESI)：555.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.03-10.01(m,1H),7.53-7.51(m, 1H),7.44-7.41(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17-7.06(m,2H),6.82-6.69(m,3H),6.65-6.61(m,1H),6.24-6.19(m,1H),5.98-5.96(m,1H),5.77-5.74(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.48-4.28(m,4H),3.96-3.78(m,2H),2.70-2.53(m,2H),1.26-1.23(m,3H),1.10-0.99(m,6H)。

實施例34

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-1

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-2

第一步

6,6-二氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮34a

與實施例28的第一步相同，除了將化合物10m替換為化合物30f製得標題化合物34a(14.5g，產率：>100%)。

第二步

6-氟-5,7-二羥基-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮34b

與實施例28的第二步相同，除了將28a替換為化合物34a製得標題化合物34b(6.2g，產率：44.9%)。

第三步

5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 34c

與實施例28的第三步相同，除了將化合物28b替換為化合物34b製得標題化合物34c(1.1g，產率：16.0%)。

第四步

4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮34d

將化合物34c(1.6g，4.18mmol)溶於20ml乙腈中，依次加入三氯氧磷(1.5g，9.78mmol，0.9ml)和N,N-二異丙基乙胺(1.4g，10.83mmol，1.9mL)，加熱至80℃反應1.5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到粗品目標化合物34d(1.74g)，產物不經純化直接用於下一步反應。

第五步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯34e

將粗品化合物34d(1.74g，4.34mmol)溶解於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入化合物10h(1.50g，4.35mmol)，再加入N,N-二異丙基乙胺(1.0g，7.73mmol，1.3mL)，攪拌反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物34e(2.7g，產率87.7%)。

第六步

(5aS,8R)-2-氯-3-氟-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧- 5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯34f

將化合物34e(1.0g，1.41mmol)溶解於15mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，4.4mL)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，加入100mL乙酸乙酯溶解後水洗(30mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系F得到目標化合物34f(273mg，產率：34.6%)。

MS m/z(ESI)：558.1[M+1]。

第七步

(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯34g

將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(100mg，0.64mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物34f(273mg，0.49mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(400mg，1.11mmol)、四三苯基膦鈀(50mg,0.043mmol)加入至10mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，在氬氣氛下加熱至95℃反應18小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入100mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題粗品化合物370mg。

MS m/z(ESI)：634.1[M+1]。

第八步

(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮鹽酸鹽34h

將化合物34g(370mg，0.58mmol)溶解於2mL1,4-二噁烷溶液中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，4mL，Chemart)，反應在室溫攪拌60分鐘。將反應液濃縮得到標題產物粗品34h(311mg)，產物未經純化直接用於下一步反應。

第九步

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34

將化合物34h(311mg，2.07mmol)溶解於10mL二氯甲烷，加入三乙胺(180mg，1.78mmol，0.25mL)和丙烯醯氯(50mg，0.55mmol，45μL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物34(180mg，產率：18.9%)。

MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.06(s,1H),7.28-7.14(m,3H),7.07(d,1H),6.92-6.75(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.26-6.10(m,1H),5.80-5.70(m,1H),4.84(d,2H),4.66-4.52(m,1H),4.46(s,1H),4.31(d,1H),4.23-3.98(m,2H),3.69(t,1H),2.50-2.40(m,1H),1.94-1.77(m,3H),1.30-1.15(m,3H),1.04(t,3H),0.96-0.89(m,3H)。

第十步

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-1

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮34-2

將化合物34(50mg，0.085mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷：乙醇=60/40(v/v)，流速：1mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物34-1(21mg)、34-2(23mg)。

34-1：

MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間6.461分鐘，手性純度：96.1%(色譜管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=60/40(v/v)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.07(s,1H),7.28-7.15(m,3H),7.12-7.03(m,1H),6.96-6.78(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.25-6.10(m,1H),5.80-5.68(m,1H),4.90-4.76(m,2H),4.64-4.53(m,1H),4.50-4.40(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.23-4.02(m,2H),3.69(t,0.5H),3.31-3.25(m,0.5H),2.48-2.40(m,1H),1.90(d,3H),1.24-1.09(m,3H),1.03(d,3H),0.91(d,3H)。

34-2：

MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間5.082分鐘，手性純度：99.1%(色譜管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=60/40(v/v)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.08(s,1H),7.29-7.14(m,3H),7.10-7.03(m,1H),6.93-6.78(m,1H),6.69(d,1H),6.65(t,1H),6.24-6.12(m,1H),5.78-5.69(m,1H),4.90-4.75(m,2H),4.65-4.41(m,2H),4.36-4.25(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.69(t,0.5H),3.31-3.25(m,0.5H),2.70-2.57(m,1H),1.82(s,3H),1.23-1.09(m,3H),1.05(d,3H),0.93(d,3H)。

實施例35

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮35

第一步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-側氧- 3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯35a

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為7-溴-6-甲基-1H-吲唑(畢得)，製得標題粗產物35a(710mg)。

MS m/z(ESI)：607.0[M+1]。

第二步

(S)-8-(2-異丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽35b

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物35a，製得標題粗產物35b(592mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-8-(2-異丙基苯基)-10-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮35

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物35b，製得標題產物35(102mg)，收率：15.6%。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 12.54(s,1H),7.99(s,1H),7.59(d,1H),7.52-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.12-7.03(m,1H),6.96(d,1H),6.95-6.85(m,1H),6.79(s,1H),6.21(d,1H),5.88(d,1H),5.82-5.73(m,1H),4.85-4.01(m,6H),3.61-3.32(m,2H),3.25-3.00(m,1H),2.75-2.56(m,1H),2.09(s,3H),1.15-1.03(m,3H),1.01-0.90(m,3H)。

實施例36

(S)-2-丙烯醯基-10-(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮36

第一步

2-溴-4-氯-3-氟苯胺36a

2-溴-6-氯-3-氟苯胺36b

將化合物2-溴-3-氟苯胺(500mg，2.63mmol，畢得)和N-氯代丁二醯亞胺(NCS)(280mg，2.09mmol，畢得)溶解於乙腈(10mL)中，反應液在氬氣氛下於70℃攪拌16小時。反應液濃縮得粗產品，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系正己烷/乙酸乙酯純化得到標題產物36a(361mg)，產率：61%；36b(200mg)，產率：34%。

36a： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.20(t,1H),6.61(dd,1H),5.81 (br,2H)。

36b： ¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.30(dd,1H),6.58(t,1H),5.76(br,2H)。

第二步

(S)-10-(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯36c

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為36a，製得標題粗產物36c(412mg)。

MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。

第三步

(S)-10-(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽36d

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物36c，製得標題粗產物36e(345mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第四步

(S)-2-丙烯醯基-10-(6-胺基-3-氯-2-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮36

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為36d，製得標題產物36(29mg)，收率：7.6%。

MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.52(d,1H),7.52-7.40(m,1H),7.38- 7.30(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.98-6.80(m,1H),6.87(s,1H),6.47(d,1H),6.20(d,1H),5.86(d,1H),5.83-5.71(m,1H),5.17(s,2H),4.73-3.98(m,6H),3.56-3.31(m,2H),3.25-2.97(m,1H),2.71-2.55(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.05-0.95(m,3H)。

實施例37，37-1，37-2

(5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮37

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體37-1

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體37-2

第一步

採用實施例30的合成路線，將第十步原料10h替換成13b，製得標題化合物37(116mg)。

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.68(brs,1H),7.23-7.31(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.65-6.77(m,3H),6.27(dd,1H),5.77(dd,1H),4.67-4.82(m,3H),4.00-4.53(m,3H),3.52-3.65(m,2H),3.35-3.38(m,1H),2.62-2.73(m,1H),1.98-1.99(m,3H),1.11-1.12(m,3H),0.97-0.98(m,3H)。

第二步

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體37-1

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體37-2

將化合物37(99.7mg，0.168mmol)進行手性製備(分離條件：手性 製備管柱CHIRALPAK IC,2.5cm I.D. * 25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：30mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物37-1(25mg)、37-2(28mg)。

單一構型化合物37-2(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]

手性HPLC分析：保留時間4.715分鐘，手性純度：99.8%(色譜管柱：AY-H Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.59(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.77(m,3H),6.27(d,1H),5.77(d,1H),4.66-4.82(m,3H),4.01-4.57(m,3H),3.63-3.74(m,2H),3.35-3.38(m,1H),2.65(pant,1H),1.96(s,3H),1.11(d,3H),0.97(d,3H)。

單一構型化合物37-1(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]

手性HPLC分析：保留時間3.622分鐘，手性純度：99.8%(色譜管柱：AY-H Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 7.59(brs,1H),7.24-7.31(m,3H),7.14-7.15(m,1H),6.66-6.81(m,3H),6.27(d,1H),5.77(d,1H),4.67-4.82(m,3H),4.01-4.56(m,3H),3.66-3.80(m,2H),3.40-3.41(m,1H),2.70(pant,1H),1.96(s,3H),1.11(d,3H),0.97(d,3H)。

實施例38

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮38

第一步

(S)-10-(2-胺基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-甲酸第三丁酯38a

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為化合物36b，製得標題粗產物38a(381mg)。

MS m/z(ESI)：620.2[M+1]。

第二步

(S)-10-(2-胺基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽38b

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物38a，製得 標題粗產物38b(319mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺基-3-氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮38

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物38b，製得標題產物38(76mg)，收率：21.6%。

MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.52(d,1H),7.48-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.96-6.80(m,1H),6.71(s,1H),6.42(t,1H),6.20(d,1H),5.85(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.08(s,2H),4.80-3.98(m,6H),3.56-3.30(m,2H),3.25-2.99(m,1H),2.70-2.52(m,1H),1.15-1.05(m,3H),1.03-0.95(m,3H)。

實施例39

(S)-2-(2-氟丙烯醯基)-8-(2-異丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮39

第一步

將粗產品29b(60mg，0.55mmol)、2-氟丙烯酸(65mg，0.72mmol，畢得)、卡特縮合劑(560mg，1.2mmol，畢得)溶解於10mL四氫呋喃和5mL乙腈的混合溶劑中，冰浴冷卻下滴加N,N-二異丙基乙胺(220mg，1.7mmol，阿達瑪斯)，反應在室溫攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。藉由高效液相色譜法(色譜管柱：Sharpsil-T Prep C18 5um 21.2*250mm；流動相：A-水(10mmol NH4OAc)：B-乙腈，37%-57%B within 14min梯度沖提，流速：18mL/min)純化，得到標題產物39(140mg)，產率：20%。

MS m/z(ESI)：579.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 13.10(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.07(m,2H),6.82(s,1H),6.00-5.90(m,1H),5.45-5.20(m,2H),4.80-4.00(m,6H),3.45-3.25(m,3H),2.80-2.58(m,1H),2.13(s,3H),1.20-1.03(m,3H),1.02-0.90(m,3H)。

實施例40

(S)-7-丙烯醯基-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮 40

第一步

5,7-二氯-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮40a

將化合物10m(1.6g,5.10mmol)加入至20mL氯化亞碸中，再加入1mL N,N-二甲基甲醯胺，加熱至80℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，將殘餘物倒入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)、水(30mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物40a(490mg，產率：27.3%)。

第二步

(S)-3-(((7-氯-1-(2-異丙基苯基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯40b

將化合物40a(216mg,616.7μmol)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入(3S)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(134mg,619.5μmol，畢得)，冷卻至0℃，加入氫化鈉(75mg,1.87mmol，純度60%)，攪拌反應1小時。加入20mL氯化銨水溶液淬滅，有固體析出，過濾，濾餅用20mL二氯甲烷溶解，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到目標化合物40b(166mg，產率50.7%)。

MS m/z(ESI)：530.3[M+1]。

第三步

(S)-2-氯-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯40c

將化合物40b(166mg，313.1μmol)溶解於10mL四氫呋喃中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽(416mg，940.5μmol，韶遠)和1,8-二氮雜[5,4,0]雙環十一碳-7-烯(285mg，1.87mmol,280μL，韶遠)，反應攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，殘餘物溶於50mL乙酸乙酯，依次用1N鹽酸(40mL×2)、水(25mL×1)、飽和氯化鈉水溶液(25mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到目標化合物40c(20mg，產率：12.4%)。

MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。

第四步

(S)-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12- 六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯40d

在氬氣氛下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(15mg，96.2μmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物40c(40mg，78.1μmol)、四三苯基膦鈀(12mg，10.3μmol)、碳酸氫鈉(17mg，160.3μmol)加入至12mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至90℃反應2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用50mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到目標化合物40d(40mg，產率：87.1%)。

MS m/z(ESI)：588.1[M+1]。

第五步

(S)-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽40e

將化合物40d(40mg，68.0μmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入0.75mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮得到目標化合物粗品40e(95mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

第六步

(S)-7-丙烯醯基-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮40

將化合物40e(95mg，194.8μmol)溶解於10mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入三乙胺(29mg，286.5μmol，40μL)和丙烯醯氯(5.6mg，61.8μmol,5.0μL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮， 殘餘物經薄層色譜法以展開劑A純化得到目標化合物40(15mg，產率：14.2%)。

MS m/z(ESI)：542.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 11.90-11.94(m,1H),7.47-7.53(m,2H),7.25-7.35(m,3H),7.13-7.15(m,1H),6.78-6.91(m,1H),6.69-6.74(m,1H),6.55-6.57(m,1H),6.21(d,1H),5.77(d,1H),4.57-4.78(m,3H),4.43-4.60(m,1H),4.22-4.23(m,1H),4.03-4.05(m,1H),3.60-3.79(m,2H),3.40-3.42(m,1H),2.57-2.69(m,1H),1.09-1.11(m,3H),0.93-0.98(m,3H)。

實施例41

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮41

第一步

2-溴-4,6-二氯-3-氟苯胺41a

將2-溴-3-氟苯胺(1g，5.3mmol，畢得)、N-氯丁二醯亞胺(1.45g，10.8mmol韶遠)溶解於20mL乙腈中，在氬氣氛下，反應在70℃攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品41a(1.4g)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.59(d,1H),5.94(s,2H)。

第二步

(S)-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸第三丁酯41b

與實施例15的第四步相同，除了將原料2-溴-3-氟苯胺替換為41a，製得標題粗產物41b(645mg)。

MS m/z(ESI)：654.1[M+1]。

第三步

(S)-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽41c

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物41b，製得標題粗產物41c(546mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第四步

(S)-2-丙烯醯基-10-(2-胺-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮41

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為化合物41c，製 得標題產物41(135mg)，收率：22.5%。

MS m/z(ESI)：608.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.55-7.45(m,2H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.04(m,1H),6.76(s,1H),6.70-6.56(m,1H),6.40(d,1H),6.15(s,1H),5.82(d,1H),5.15-3.05(m,11H),2.78-2.65(m,1H),1.28-1.18(m,3H),1.13-1.02(m,3H)。

實施例42

(3R,13aS)-2-丙烯醯氯-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮42

第一步

(3R,13aS)-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-7-側氧-3,4,7,8,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉- 2(1H)-羧酸第三丁酯42a

將粗產品21a(1.19g，1.9mmol)、化合物41a(450mg，1.7mmol)、四(三苯基膦)鈀(200mg，0.17mmol，阿達瑪斯)、無水碳酸鈉(400mg，3.7mmol，國藥)溶解於8mL二噁烷和2mL水的混合溶劑中，在氬氣氛下，反應在80℃攪拌16小時。將反應液用水(100mL)淬滅，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗產品。用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化所得粗產品42a(1.17g)。

MS m/z(ESI)：667.8[M+1]。

第二步

(3R,13aS)-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮鹽酸鹽42b

與實施例1的第六步相同，除了將化合物1f替換為化合物42a，製得標題粗產物42b(546mg)，產物未經純化直接用於下步反應。

第三步

(3R,13aS)-2-丙烯醯氯-10-(2-胺基-3,5-二氯-6-氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮42

與實施例1的第七步相同，除了將化合物1g替換為42b，製得標題產物42(33mg)，收率：3.0%。

MS m/z(ESI)：622.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 7.58-7.40(m,3H),7.38-7.26(m,1H), 7.15-7.05(m,1H),6.98-6.80(m,1H),6.74(d,1H),6.25-6.13(m,1H),5.85(d,1H),5.80-5.70(m,1H),5.26(br,2H),4.85-3.40(m,7H),3.30-3.10(m,1H),2.70-2.55(m,1H),1.25-0.95(m,9H)。

實施例43-1、43-2

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體43-1

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體43-2

第一步

(12S,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯阻轉異構體43a-1

(12R,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯阻轉異構體43a-2

在氬氣氛下，將化合物28f(530mg，1.00mmol)、(2-氟-6-羥基苯基) 硼酸(233.9mg，1.50mmol，樂研)、碳酸氫鈉(210mg,2.49mmol)、四三苯基膦鈀(116mg,100.3μmol)加入至24mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至80℃反應1小時，將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入50mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以洗離線體系F純化，再經薄層色譜法以展開劑F純化得到標題化合物43a-1(193mg)、43a-2(136mg)。

單一構型化合物43a-1(保留時間較短)

MS m/z(ESI)：606.1[M+1]；

保留時間：2.38分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流動相：乙腈：水(5mM碳酸氫銨)=30：70-95：5(3.5min)，流速：0.5mL/min)。

單一構型化合物43a-2(保留時間較長)

MS m/z(ESI)：606.1[M+1]；

保留時間：2.41分鐘，(色譜管柱：ALQUITY UPLC BEHC 18 1.7μm 2.1×50mm，流動相：乙腈：水(5mM碳酸氫銨)=30：70-95：5(3.5min)，流速：0.5mL/min)。

第二、三步

(12S,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯丙[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽阻轉異構體43b-1

(12R,5aS)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯丙[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽阻轉異構體43b-2

與實施例28的第八步相同，除了將化合物28g替換為化合物43a-1/43a-2，製得標題化合物43b-1(403mg/43b-2(263mg)。

第四、五步

(12S,5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體43-1

(12R,5aS)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體43-2

與實施例28的第九步相同，除了將化合物28h替換為化合物43b-1/43b-2，製得標題化合物43-1(54mg)/43-2(52mg)。

以第一步保留時間為2.38分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物43-1：

MS m/z(ESI)：560.1[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.11(s,1H),7.37-7.39(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.19-7.24(m,2H),6.96(d,1H),6.79-6.91(m,1H),6.65-6.70(-1-m,2H),6.18-6.23(m,1H),5.76-5.79(m,1H),4.86-4.92(m,1H),4.96-4.81(m,1H),4.58-4.67(m,1H),4.33-4.49(m,1H),4.23-4.24(m,1H),4.04-4.16(m,1H),3.57-3.63(m,2H),3.28-3.32(m,1H),2.59-2.66(m,1H),1.05-1.09(m,3H),0.97-0.99(m,3H)。

以第一步保留時間為2.41分鐘的產物為原料合成的單一構型化合物43-2：

MS m/z(ESI)：560.1[M+1]；

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.12(brs,1H),7.37-7.39(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.18-7.26(m,2H),6.98-7.00(m,1H),6.78-6.90(m,1H),6.62-6.70(m,2H),6.18-6.22(m,1H),5.75-5.79(m,1H),4.82-4.83(m,2H),4.52-4.59(m,2H),4.32-4.62,4.25-4.26(m,1H),4.03-4.13(m,1H),3.57-3.82(m,3H),2.53-2.55(m,1H),1.05-1.06(m,3H),0.96-0.98(m,3H)。

實施例44

(5aR)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮44

第一步

(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯44b

與實施例13-1、13-2的第一步相同，除了將原料化合物13a替換為(R)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(畢得醫藥)製得標題化合物44b(2.35g，產率：102.5%)。

第二步

6,6-二氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮44c

與實施例28的第一步相同，除了將化合物10m替換為化合物30f製得標題化合物44c(14.5g，產率：>100%)。

第三步

6-氟-5,7-二羥基-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮44d

與實施例28的第二步相同，除了將化合物28a替換為化合物44c製得標題化合物44d(6.2g，產率：44.9%)。

第四步

5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮44e

與實施例28的第三步相同，除了將化合物28b替換為化合物44d製得標題化合物44e(1.1g，產率：16.0%)。

第五步

4,5,7-三氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮44f

與實施例28的第四步相同，除了將化合物28c替換為化合物44e製得標題化合物44f(3.2g，產率：>100%)。

第六步

(R)-3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 44g

與實施例28的第五步相同，除了將化合物28d替換為化合物44f製得標題化合物44g(1.617g，產率：29.1%)。

第七步

(R)-2-氯-3-氟-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯44h

與實施例28的第六步相同，除了將化合物28e替換為化合物44g製得標題化合物44h(356mg，產率：28.1%)。

第八步

(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯44i

與實施例28的第七步相同，除了將化合物28f替換為化合物44h製得標題化合物44i(376mg，產率：92.7%)。

第九步

(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽44j

與實施例28的第八步相同，除了將化合物28g替換為化合物44i製得標題化合物44j(625mg，產率：>100%)。

第十步

(5aR)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯 基)-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮44

與實施例28的第九步相同，除了將化合物28h替換為化合物44j製得標題化合物44(64mg，產率：9.27%)。

MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.08(s,1H),7.18-7.24(m,3H),7.06-7.08(m,1H),6.78-6.90(m,1H),6.65-6.70(m,2H),6.18-6.22(m,1H),5.75-5.78(m,1H),4.79-4.89(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.26-4.45(m,2H),4.02-4.04(m,1H),3.56-3.72(m,2H),3.38-3.42(m,1H),2.58-2.67(m,1H),1.85(d,3H),1.05(d,3H),0.92(d,3H)。

實施例45，45-1，45-2

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮45

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體45-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體45-2

第一步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)側氧)甲基)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯45a

將化合物28d(3.8g，9.82mmol)溶解於50mL二氯甲烷中，冷卻至 0℃，加入化合物10h(1.38g，4.00mmol)，再加入N,N-二異丙基乙胺(2.26g，17.48mmol，3.1mL)，攪拌反應1小時。加入30mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到目標化合物45a(1.92g，產率：28.1%)。

第二步

(5aS,8R)-2-氯-3-氟-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯45b

將化合物45a(1.92g，2.76mmol)溶解於50mL四氫呋喃中，加入5.6mL 1M四丁基氟化銨四氫呋喃溶液，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用150mL乙酸乙酯溶解後依次用水(40mL×3)、飽和食鹽水(25mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱色譜法以沖提劑體系F純化得到目標化合物45b(731mg，產率：48.6%)。

MS m/z(ESI)：544.0[M+1]。

第三步

(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯45c

在氬氣氛下，將2-氟-6-羥基苯硼酸(314mg，2.01mmol)、化合物45b(731mg，1.34mmol)、碳酸氫鈉(282mg，3.35mmol)、四三苯基膦鈀(155mg，134.1μmol)加入至24mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至80℃攪拌反應 3小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用100mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系F純化得到目標化合物45c(702mg，產率：84.3%)。

MS m/z(ESI)：620.1[M+1]。

第四步

(5aS,8R)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽45d

將化合物45c(703mg，1.13mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸TFA，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，得到目標化合物45d(1.3g，產率：>100%)，無需進一步純化，直接用於下一步反應。

第五步

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮45

將化合物45d(1.3g,2.50mmol)溶解於40mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，加入三乙胺(1.09g,10.7mmol,1.5mL)，再滴加入丙烯醯氯(159mg,1.7567mmol,142μL)，攪拌反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用50mL甲醇溶解後加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系(乙酸乙酯：甲醇)純化得到粗品。再經製備色譜法純化後得目 標化合物45(180mg，產率：12.5%)。

MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.08(s,1H),7.21-7.37(m,4H),6.97-6.98(m,1H),6.84-6.87(m,1H),6.65-6.68(m,2H),6.12-6.22(m,1H),5.76-5.77(m,1H),4.82-4.84(m,2H),4.49-4.57(m,2H),4.29-4.32(m,1H),3.90-4.04(m,2H),3.70-3.90(m,1H),2.65-2.66(m,1H),1.15-1.20(d,3H),0.97-1.04(d,6H)。

第六步

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體45-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體45-2

將化合物45(180mg，0.314mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK OD,5.0cm I.D. * 25cm L,10μm；流動相：甲醇=100%，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物45-1(80mg)、45-2(82mg)。

單一構型化合物45-2(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.621分鐘，手性純度：99.7%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50/50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.08(d,1H),7.38(d,1H),7.31(t, 1H),7.19-7.27(m,2H),7.02(d,1H),6.79-6.91(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.14-6.24(m,1H),5.72-5.78(m,1H),4.77-4.86(m,2H),4.41-4.63(m,2H),4.30-4.34(m,1H),4.06-4.23(m,2H),3.30-3.74(m,1H),2.49-2.51(m,1H),1.16-1.23(m,3H),1.06(d,3H),0.98(d,3H)。

單一構型化合物45-1(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間6.037分鐘，手性純度：99.8%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50/50，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.08(d,1H),7.38(d,1H),7.31(t,1H),7.20-7.25(m,2H),6.98(d,1H),6.85-6.92(m,1H),6.64-6.72(m,2H),6.16-6.24(m,1H),5.73-5.79(m,1H),4.78-4.89(m,2H),4.48-4.62(m,2H),4.31-4.38(m,1H),4.05-4.33(m,2H),3.25-3.69(m,1H),2.64-2.67(m,1H),1.15-1.21(m,3H),1.06(d,3H),0.99(d,3H)。

實施例46，46-1，46-2

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮46

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體46-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯 基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體46-2

第一步

(2S,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯46b

將化合物10q(2.0g，4.96mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，依次加入化合物46a(1.75g，5.08mmol，採用實施例10-1、10-2中間體10h的合成路線，將第一步原料10a替換為L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽，10b替換為化合物N-苄氧羰 基-L-絲胺酸製得)和N,N-二異丙基乙胺(1.2g，9.28mmol，1.53mL)，攪拌反應1小時。加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物46b(2.52g，產率：71.4%)。

第二步

(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯46c

將化合物46b(2.52g，3.54mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，9.5mL)，攪拌反應6小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用100mL乙酸乙酯溶解後水洗(60mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷：乙酸乙酯)純化得到標題化合物46c(1.2g，產率：60.4%)。

MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。

第三步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯46d

在氬氣氛下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(500mg，3.20mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物46c(1.2g，2.14mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(2g，5.58mmol)、四三苯基膦鈀(200mg，173.08μmol)加入至10mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：10)的混合溶劑中，加熱至90℃反應18小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入50mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物 用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題化合物(1.31g，產率：96.7%)。

第四步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮鹽酸鹽46e

將化合物46d(1.32g，2.07mmol)溶解於6mL1,4-二噁烷溶液中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，8mL，Chemart)，反應在室溫攪拌60分鐘。將反應液濃縮得到標題產物粗品46e(1.3g)，產物未經純化直接用於下一步反應。

第五步

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮46

將化合物46e(1.3g，2.07mmol)溶解於15mL二氯甲烷，加入三乙胺(800mg，7.90mmol，1.1mL)和丙烯醯氯(185mg，2.04mmol，165μL)，攪拌反應1小時。加入10mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用15mL甲醇溶解，加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物(265mg，產率：21.7%)。

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.98(t,1H),7.36(d,1H),7.28(t,1H),7.19(t,2H),7.03-6.95(m,1H),6.92-6.76(m,1H),6.71-6.56(m,2H),6.25-6.11(m,1H),5.74(d,1H),4.95-4.75(m,2H),4.68-4.24(m,3H),4.21-3.97(m,2H),3.90-3.54(m,1H),2.69-2.56(m,1H),1.26-1.11(m,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H)。

第六步

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體46-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體46-2

將化合物46(262mg，0.444mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OZ-H(OZH0CD-VF004),5cm I.D. * 25cm L,10um；流動相：正己烷：乙醇=50/50(v/v)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物46-1(123mg)、46-2(126mg)。

單一構型化合物46-1(保留時間較短組分)：

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間6.069分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=60/40(v/v)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.97(d,1H),7.36(d,1H),7.29(t,1H),7.19(t,2H),6.99(d,1H),6.93-6.79(m,1H),6.67(d,1H),6.62(t,1H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.95-4.79(m,2H),4.72-4.27(m,3H),4.18-3.98(m,1H),3.88-3.67(m,1H),3.65-3.55(m,0.5H),3.25-3.15(m,0.5H),2.63(s,1H),1.23-1.13(m,3H),1.10-1.01(m,3H),0.97(d,3H)。

單一構型化合物46-2(保留時間較長組分)：

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]；

手性HPLC分析：保留時間6.951分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IE 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷/乙醇=60/40(v/v)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.97(s,1H),7.36(d,1H),7.29(t,1H),7.19(s,2H),6.99(s,1H),6.93-6.76(m,1H),6.70-6.55(m,2H),6.25-6.13(m,1H),5.80-5.67(m,1H),4.93-4.76(m,2H),4.65-3.62(m,6H),3.32-3.23(m,1H),1.28-1.19(m,3H),1.04(d,3H),0.97(d,3H)。

實施例47，47-1，47-2

(5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮47

(12R,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體47-1

(12S,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體47-2

第一步

(2S,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯47b

將化合物10q(5.099g，12.64mmol)溶於200mL二氯甲烷中，冷卻到0℃，依次加入化合物(2S,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸第三丁酯47a(4.795g，13.91mmol，採用實施例10-1、10-2中間體10h的合成 路線，將第一步原料10a替換為L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽製得)和N,N-二異丙基乙胺(9.81g，75.9mmol，12.54mL)，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物47b(5.21g，產率：57.9%)。

第二步

(5aS,8S)-2,3-二氯-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯47c

將化合物47b(1.6g，2.25mmol)溶於50mL四氫呋喃中，冷卻到-10℃，加入四丁基氟化銨(1M，6.75mL)，攪拌反應1小時後升溫到室溫再繼續攪拌反應2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用100mL乙酸乙酯溶解後水洗(60mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系F純化得到標題化合物47c(181mg，產率：14.3%)。

第三步

(5aS,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯47d

在氬氣氣氛下，將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(93mg，0.596mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)，化合物47c(234mg，0.417mmol)，十二水合磷酸氫二鈉(449mg，1.25mmol)，四三苯基膦鈀(123mg，106μmol)加入到10mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，加熱到80℃反應18小時。將反應液冷卻到室溫後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物47d(291mg，產率：109.5%)。

第四步

(5aS,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮47e

將化合物47d(265mg,0.416mmol)溶解於10mL二氯甲烷中，再加入10mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液至反應液pH大於7，再加入30mL二氯甲烷後分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物47e(223mg，產率：99.8%)。

第五步

(5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮47

將化合物47e(223mg，0.42mmol)溶解於15mL二氯甲烷，加入三乙胺(323mg，2.50mmol，0.78mL)，將反應液冷卻到0℃，滴加入丙烯醯氯(36mg，0.40mmol，32μL)，攪拌反應30分鐘。加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法純化得標題化合物47(16.5mg，產率：6.7%)。

MS m/z(ESI)：590.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.00-9.97(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.17(m,2H),7.02-6.93(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.69-6.59(m,2H),6.25-6.22(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.74-4.60(m,1H),4.52-4.33(m,3H),4.19-3.96(m,3H),2.62-2.60(m,1H),1.25(s,3H),1.07-1.04(m,3H),0.98- 0.96(m,3H)。

第六步

(12R,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體47-1

(12S,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體47-2

將化合物47(2.78g，4.71mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK AD,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：30mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物47-1(1.17g)、47-2(1.31g)。

單一構型化合物47-1(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：590.3[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間19.788分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.95-9.97(m,1H),7.35-7.36(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.17-7.20(m,2H),6.93-6.97(m,1H),6.79(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.91-4.94(m,1H),4.60-4.64(m,1H),4.34-4.46(m,3H),4.05-4.09(m,2H),3.75-3.96(m,1H),2.60-2.65(m,1H),1.24-1.26(m,3H),1.02-1.06(m,3H), 0.97-0.98(m,3H)。

單一構型化合物47-2(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：590.3[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.639分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97-9.98(m,1H),7.35-7.38(d,1H),7.27-7.30(m,1H),7.16-7.22(m,2H),7.00-7.02(m,1H),6.80(s,1H),6.59-6.69(m,2H),6.23(d,1H),5.78(d,1H),4.88-4.90(m,1H),4.71-4.75(m,1H),4.34-4.47(m,3H),4.13-4.19(m,2H),3.90-3.91(m,1H),2.51-2.52(m,1H),1.24-1.30(m,3H),1.02-1.06(m,3H),0.92-0.98(m,3H)。

實施例48，48-1，48-2

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮48

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體48-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體48-2

第一步

(2S,5R)-5-(羥甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯48b

將化合物30j(8.5g，20.38mmol)溶於100mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，依次加入化合物(2S,5R)-5-(羥甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯48a(5.0g，21.7mmol，採用實施例22中間體22e的合成路線，將第一步原料10b替換為化合物N-苄氧羰基-L-絲胺酸製得)和N,N-二異丙基乙胺(3g，23.2mmol，3.83mL)，攪拌反應1小時。加入300mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題粗品化合物48b(12.5g)。

MS m/z(ESI)：610.0[M+1]。

第二步

(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯48c

將化合物48b(12.45g，20.37mmol)溶於200mL四氫呋喃中，加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(9.0g，59.11mmol,8.8mL)，攪拌反應3小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用300mL乙酸乙酯溶解後水洗(80mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物48c(8.99g，產率：76.8%)。

MS m/z(ESI)：574.1[M+1]。

第三步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯48d

將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(4.0g，25.65mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物48c(8.99g，15.65mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(15.0g，41.88mmol)、四三苯基膦鈀(2.0g,1.73mmol)加入至100mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，在氬氣氛下加熱至95℃反應18小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入100mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題粗品化合物48d(10.17g)。

MS m/z(ESI)：650.1[M+1]。

第四步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮三氟乙酸鹽48e

將化合物48d(10.17g，15.64mmol)溶解於100mL二氯甲烷溶液中，向反應液加入50mL三氟乙酸，反應在室溫攪拌2小時。將反應液將反應液減壓濃縮得到標題產物粗品48e(1.3g)，產物未經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：550.1[M+1]。

第五步

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮48

將化合物48e(8.6g，15.63mmol)溶解於150mL二氯甲烷，加入三乙胺(3.5g，34.58mmol，4.8mL)和丙烯醯氯(1.4g，15.46mmol，1.25mL)，攪拌反應1小時。加入200mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(60mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用100mL甲醇溶解，加入3g碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5um 30*150mm；流動相：水(10mmol NH₄HCO₃)：乙腈=38%-58%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物48(2.5g，產率：26.4%)。

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.02-9.92(m,1H),7.25-7.13(m,3H),7.10-7.03(m,1H),6.94-6.78(m,1H),6.67(dd,1H),6.62(t,1H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.90-4.80(m,2H),4.66-4.29(m,3H),4.22-3.84(m,2H),3.70-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.66-2.55(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.23-1.10(m,3H),1.04(t,3H),0.95-0.86(m,3H)。

第六步

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體48-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體48-2

將化合物48(2.08g，3.44mmol)進行手性製備((分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IB N),5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流動相：(MeOH80ACN20)/CO2=30/70(V/V)，140ml/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(48-1：848mg、48-2：751mg)。

單一構型化合物48-1(保留時間較長組分)：

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間15.883分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷：乙醇=85：15，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.98(d,1H),7.23-7.14(m,3H),7.09-7.02(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.70-6.58(m,2H),6.19(t,1H),5.75(t,1H),4.87(t,2H), 4.66-4.27(m,3H),4.19-3.81(m,2H),3.68-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.66-2.56(m,1H),1.88-1.77(m,3H),1.22-1.10(m,3H),1.05(d,3H),0.92(d,3H)。

單一構型化合物48-2(保留時間較短組分)：

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間13.978分鐘，手性純度：99.4%(色譜管柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um；流動相：正己烷：乙醇=85：15，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.98(d,1H),7.26-7.13(m,3H),7.06(s,1H),6.94-6.78(m,1H),6.70-6.65(m,1H),6.65-6.58(m,1H),6.18(t,1H),5.75(t,1H),4.93-4.79(m,2H),4.66-4.29(m,3H),4.19-3.83(m,2H),3.68-3.60(m,0.5H),3.30-3.20(m,0.5H),2.49-2.42(m,1H),1.89(s,3H),1.18(dt,3H),1.04(dd,3H),0.91(d,3H)。

實施例49，49-1，49-2

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體49-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體49-2

第一步

1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)脲49b

將化合物2-異丙基-4-甲基吡啶-3-胺49a(10.8g，71.89mmol，畢得醫藥)溶解於500mL二氯甲烷中，加入三乙胺(36.45g，360.21mmol，50mL)，冷卻至0℃，加入三光氣(12.8g，43.13mmol)，攪拌反應1小時，再加入胺的1,4-二噁烷溶液(0.4M，220mL)，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，在殘餘物中加入1L水，攪拌10分鐘，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得標題產物49b(9.73g，產率：70.0%)。

第二步

6-胺基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49c

將化合物49b(9.2g，47.60mmol)加入至150mL甲醇中，再加入氰乙酸乙酯(5.913g，52.27mmol,5.6mL)和第三丁醇鈉(5.490g，57.12mmol)，加熱至75℃反應16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，在殘餘物中加入1M鹽酸至pH值為7，攪拌10分鐘後過濾，濾餅真空乾燥得標題化合物49c(9.2g，產率：74.2%)。

第三步

3-(6-胺基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二側氧-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-3-側氧丙腈49d

將氰基乙酸(6g，70.53mmol)加入至50mL乙酸酐中，加熱至85℃反應5分鐘，再將反應液倒入化合物49c(9.2g,35.34mmol)中，加熱至85℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫後倒入1L水中，攪拌10分鐘。過濾乾燥得標題化合物49d(9.03g，產率：70.8%)。

第四步

1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮49e

將化合物49d(12.5g,38.18mmol)加入至40mL氫溴酸中，加熱至80℃反應1小時。將反應液冷卻至室溫後倒入1L冰水中，加入氨水至反應液pH值為7，過濾，濾餅水洗，真空乾燥得標題化合物49e(9.03g，產率：72.0%)。

第五步

6,6-二氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4,5,7(1H,3H,6H,8H)-四酮49f

將化合物49e(9.03g，27.50mmol)加入至100mL 1,4-二噁烷中，再加入磺醯氯(11.168g，82.75mmol，6.7mL)，加熱至60℃攪拌反應2小時。將反應液倒入1L冰水中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅水洗，乾燥得標題化合物49f(13.1g)，產物不經純化直接用於下一步。

第六步

6-氯-5,7-二羥基-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮49g

將化合物49f(13.1g，32.97mmol)加入至80mL乙酸中，加入鋅粉(4.3g，65.75mmol)，加熱至90℃攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物加入甲醇溶解後過濾，濾液減壓濃縮後加入500mL水攪拌10分鐘。過濾，濾餅水洗，乾燥得標題化合物49g(12.04g)。

第七步

4,5,6,7-四氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶- 2(1H)-酮49h

將化合物49g(10.15g，27.97mmol)加入至200mL乙腈中，再加入三氯氧磷(20.625g，134.51mmol，12.5mL)和N,N-二異丙基乙胺(18.225g，141.01mmol,25mL)，加熱至80℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮得到標題化合物49h(34g)，可直接用於下一步反應不必進一步純化。

第八步

(2R,5S)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1羧酸第三丁酯49i

將化合物49h(34g，81.31mmol)溶解於300mL二氯甲烷，冷卻至0℃，加入化合物13b(9.6g，27.86mmol)，再加入N,N-二異丙基乙胺(18.225g，141.0mmol，25mL)，攪拌反應1小時。加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49i(7.2g，產率：12.1%)。

第九步

(5aS,8R)-2,3-二氯-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯49j

將化合物49i(7.2g，9.91mmol)溶解於150mL四氫呋喃，再加入四丁基氟化銨(1M，30mmol，30mL)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮後用300mL乙酸乙酯溶解，水洗(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物 用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49j(1.27g，產率：22.2%)。

第十步

(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯49k

在氮氣氛下，將2-氟-6-羥基苯基硼酸(465mg，2.98mmol)、化合物49j(1.27g，2.20mmol)、四三苯基膦鈀(510mg，441.34μmol)、十二水合磷酸氫二鈉(2.37g，6.61mmol)加入至50mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：5)的混合溶劑中，加熱至95℃反應16小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮後加入150mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物49k(735mg，產率：51.1%)。

第十一步

(5aS,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49l

將化合物49k(735mg,1.12mmol)溶解於15mL二氯甲烷中，再加入3mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮後加入飽和碳酸氫鈉水溶液至反應液pH大於7，再加入30mL二氯甲烷後分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題化合物49l(583mg，產率：93.7%)。

第十二步

(5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮49

將化合物49l(583mg，1.05mmol)溶解於25mL二氯甲烷，冷卻至0℃，加入三乙胺(364mg，3.59mmol,0.500mL)，再滴加入丙烯醯氯(134mg，1.48mmol，0.12mL)，攪拌反應1小時。加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物溶於20mL甲醇中，再加入250mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化後再經製備色譜法純化得到標題化合物49(210mg，產率：32.8%)。

MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97-10.04(m,1H),8.34(s,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.90(m,2H),4.32-4.61(m,3H),4.00-4.18(m,2H),3.25-3.67(m,1H),2.61-2.79(m,1H),1.87-2.08(m,3H),1.14-1.24(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.91-0.95(m,3H)。

第十三步

(12S,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體49-1

(12R,5aS,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5] 環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體49-2

將化合物49(210mg，0.347mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OZ,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=70/30，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物49-1(98.2mg)、49-2(103.9mg)。

單一構型化合物49-1(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.170分鐘，手性純度：97.9%(色譜管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=70/30，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.98(d,1H),8.34(d,1H),7.14-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.15-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.91(m,2H),4.32-4.63(m,3H),4.00-4.18(m,2H),3.25-3.70(m,1H),2.61-2.66(m,1H),1.91-1.95(m,3H),1.15-1.22(m,3H),1.05-1.07(m,3H),0.88-0.94(m,3H)。

單一構型化合物49-2(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：605.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間10.236分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=70/30，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.00(d,1H),8.34(d,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.91(m,2H),4.34-4.64(m,3H),3.97-4.21(m,2H),3.24-3.70(m,1H),2.77-2.81(m,1H), 1.87-1.89(m,3H),1.14-1.21(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.92-0.94(m,3H)。

實施例50，50-1，50-2

(5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮50

(12S,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體50-1

(12R,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體50-2

第一步

採用實施例47的合成路線，將第一步原料10q替換為化合物30j製得標題化合物50(420mg)。

MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.99(s,1H),7.22-7.17(m,3H),7.08-7.06(m,1H),6.80-6.60(m,3H),6.26-6.22(m,1H),5.78-5.76(m,1H),4.92-4.89(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.50-4.37(m,3H),4.17-3.96(m,3H),2.60-2.57(m,1H),1.90-1.84(m,3H),1.25(s,3H),1.05-1.04(m,3H),0.94-0.91(m,3H)。

第二步

(12S,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體50-1

(12R,5aS,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體50-2

將化合物50(420mg，0.347mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALCEL OZ,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物50-1(130mg)、50-2(161mg)。

單一構型化合物50-1(保留時間較長)：

MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.845分鐘，手性純度：100%(色譜管柱： OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97-9.99(m,1H),7.16-7.21(m,3H),7.05-7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.63(d,1H),5.76-5.79(m,1H),4.89-4.92(m,1H),4.67-4.71(m,1H),4.50-4.53(m,1H),4.42-4.45(m,2H),4.08-4.12(m,2H),3.97(s,1H),2.55-2.59(m,1H),1.83-1.86(m,3H),1.24-1.26(m,3H),1.05-1.06(m,3H),0.92-0.94(m,3H)。

單一構型化合物50-2(保留時間較短)：

MS m/z(ESI)：604.1[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間5.760分鐘，手性純度：97.7%(色譜管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150×4.6mm，5μm；流動相：正己烷：乙醇=60/40，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.95-9.99(m,1H),7.16-7.22(m,3H),7.05-7.08(m,1H),6.80(s,1H),6.60-6.68(m,2H),6.63(d,1H),5.76-5.79(m,1H),4.89-4.92(m,1H),4.71-4.74(m,1H),4.38-4.49(m,3H),4.11-4.17(m,2H),3.94(s,1H),2.47-2.50(m,1H),1.89(s,3H),1.24(s,3H),1.04-1.06(m,3H),0.91-0.93(m,3H)。

實施例51

(5aR,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮51

第一步

(2R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯51b

將化合物30j(1.67g，4.00mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，依次加入化合物(2R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯51a(1.4g，4.06mmol，採用實施例10-1、10-2中間體10h的合成路線，將10b替換為化合物N-苄氧羰基-L-絲胺酸製得)和N,N-二異丙基乙胺(600mg，4.64mmol，0.77mL)，攪拌反應1小時。加入100mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水 相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題粗品化合物51b(1.85g)。

第二步

(5aR,8R)-2,3-二氯-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯51c

將化合物51b(1.85g，2.55mmol)溶於20mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，6mL)，攪拌反應6小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用100mL乙酸乙酯溶解後水洗(60mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷：乙酸乙酯)純化得到標題化合物51c(131mg，產率：8.9%)。

MS m/z(ESI)：574.0[M+1]。

第三步

(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯51d

將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(50mg，0.32mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物51c(131mg，0.23mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(240mg，0.67mmol)、四三苯基膦鈀(25mg,0.021mmol)加入至7.5mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，在氬氣氛下加熱至95℃反應18小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入50mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題粗品化合物51d(200mg)。

MS m/z(ESI)：650.0[M+1]。

第四步

(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮鹽酸鹽51e

將化合物51d(200mg，0.31mmol)溶解於2mL1,4-二噁烷溶液中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，4mL，Chemart)，反應在室溫攪拌60分鐘。將反應液減壓濃縮，得到標題產物粗品51d(2.1g)，產物未經純化直接用於下一步反應。

第五步

(5aR,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮51

將化合物51e(169mg，0.31mmol)溶解於10mL二氯甲烷，加入三乙胺(90mg，0.89mmol，0.12mL)和丙烯醯氯(27mg，0.3mmol，0.024mL)，攪拌反應1小時。加入80mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用6mL甲醇溶解，加入100mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應6小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5um 30*150mm；流動相：水(10mmol NH₄HCO₃)：乙腈=38%-58%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物51(72mg)，產率：37.8%。

MS m/z(ESI)：604.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.98(s,1H),7.24-6.99(m,4H),6.79(s,1H),6.70-6.55(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.90(d,1H),4.78-4.63(m,1H),4.56-4.27(m,3H),4.22-4.04(m,2H),3.95(s,1H),2.62-2.50(m,1H),1.92-1.80(m,3H),1.24(s,3H),1.04(d,3H),0.91(t,3H)。

實施例52

(3R,13aS)-2-丙烯醯基-10-(2,6-二氟苯基)-8-(2-異丙基苯基)-3-甲基-1,2,3,4,13,13a-六氫吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜卓并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮52

採用實施例18的合成路線，將第三步原料(2-氟-6-羥基苯基)硼酸替換為2-(2,6-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷([cxm8]韶遠)，製得標題化合物52(27mg)。

MS m/z(ESI)：557.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.54-7.52(m,1H),7.46-7.43(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.17-7.11(m,3H),6.89-6.82(m,2H),6.21-6.15(m,1H),6.03-6.00(m,1H),5.77-5.71(m,1H),4.85-4.23(m,5H),4.01-3.89(m,1H),3.68-3.54(m,1H),3.45-3.17(m,1H),2.68-2.55(m,1H),1.20-1.08(m,6H),1.02-1.02(m,3H)。

實施例53

(5aR,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮53

第一步

(2R,5R)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯53a

將化合物10q(2.0g，4.96mmol)溶於20mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，依次加入化合物51a(1.80g，5.22mmol,)和N,N-二異丙基乙胺(1.3g，10.06mmol，1.66mL)，攪拌反應1小時。加入30mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物53a(2.75g，產率：77.9%)。

第二步

(5aR,8R)-2,3-二氯-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯53b

將化合物53a(2.75g，3.87mmol)溶於30mL四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨(1M，8mL)，攪拌反應6小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用200mL乙酸乙酯溶解後水洗(100mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系(二氯甲烷：乙酸乙酯)純化得到標題化合物53b(295mg，產率：13.6%)。

MS m/z(ESI)：560.1[M+1]。

第三步

(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯53c

將(2-氟-6-羥基苯基)硼酸(100mg，0.64mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)、化合物53b(295mg，0.53mmol)、十二水合磷酸氫二鈉(600mg， 1.67mmol)、四三苯基膦鈀(70mg，60.57μmol)加入至10mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)的混合溶劑中，在氬氣氛下加熱至90℃反應18小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，在殘餘物中加入50mL二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系F純化得到標題化合物(320mg，產率：95.57%)。

MS m/z(ESI)：636.0[M+1]。

第四步

(5aR,8R)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮鹽酸鹽53d

將化合物53d(320mg，0.50mmol)溶解於2mL1,4-二噁烷溶液中，向反應液滴加氯化氫/1,4-二噁烷溶液(4M，4mL，Chemart)，反應在室溫攪拌60分鐘。將反應液減壓濃縮得到標題產物粗品53d，產物未經純化直接用於下一步反應。

第五步

(5aR,8R)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12 H )-酮53

將化合物53d(269mg，0.50mmol)溶解於10mL二氯甲烷，加入三乙胺(150mg，1.48mmol，0.2mL)和丙烯醯氯(45mg，0.49mmol，38μL)，攪拌反應1小時。加入60mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用15mL甲醇溶解，加入200mg碳酸氫鈉，加熱至60℃攪拌反應1小時。將反應液冷卻 至室溫，減壓濃縮，加入30mL二氯甲烷和甲醇(V/V=20：1)的混合物溶解後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：水(10mmol碳酸氫銨)：乙腈=40%-60%(15min)，流速：30mL/min)純化得標題化合物(98mg，產率：33.1%)。

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 9.96(t,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.03-6.91(m,1H),6.79(s,1H),6.71-6.55(m,2H),6.23(d,1H),5.77(d,1H),4.95-4.85(m,1H),4.75-4.58(m,1H),4.54-4.26(m,3H),4.20-3.86(m,3H),2.66-2.56(m,1H),1.24(s,3H),1.11-1.00(m,3H),1.05-0.90(m,3H)。

實施例54

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體54-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體54-2

第一步

(2S,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(5,6,7-三氯-1-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯54a

將化合物49h(23g，55.01mmol)溶解於150mL二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入化合物(2S,5R)-5-(羥甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯48a(5g，21.71mmol，採用實施例22中間體22e的合成路線，將第一步原料10b替換為化合物N-苄氧羰基-L-絲胺酸製得)，再加入N,N-二異丙基乙胺(10.206g，78.96mmol,14mL)，攪拌反應1小時。加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌15分鐘淬滅，分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃 縮得到目標化合物54a(19.1g，產率：56.7%)，可直接用於下一步反應無需進一步純化。

MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。

第二步

(5aR,8S)-2,3-二氯-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯54b

將化合物54a(19.1g，31.21mmol)溶解於150mL四氫呋喃中，加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(10.18g，66.86mmol，10mL)，攪拌反應3小時。加入100mL水和150mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系F純化得到目標化合物54b(8.2g，產率：45.6%)。

MS m/z(ESI)：575.1[M+1]。

第三步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸第三丁酯54c

在氮氣氣氛下，將2-氟-6-羥基苯硼酸(2.8g,17.95mmol)，化合物54b(8.2g,14.24mmol)，十二水合磷酸氫二鈉(15.3g,42.72mmol)，四三苯基膦鈀(1.65g,1.42mmol)加入到200mL水和1,4-二噁烷(V/V=1：4)中，加熱到95℃反應16小時。將反應液冷卻到室溫，減壓濃縮，殘餘物用300mL二氯甲烷溶解後過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系F純化得到目標化合物54c (9.17g，產率：98.8%)。

MS m/z(ESI)：651.1[M+1]。

第四步

(5aR,8S)-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54d

將化合物54c(8.97g,13.77mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入20mL三氟乙酸，攪拌反應1小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物中加入200mL飽和碳酸氫鈉水溶液，再加入500mL二氯甲烷溶解後分液，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物54d(7.82g，產率：103.0%)。

MS m/z(ESI)：551.1[M+1]。

第五步

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮54

將化合物54d(7.82g，14.19mmol)加入到200mL二氯甲烷中，冷卻到0℃，加入三乙胺(2.916g，28.81mmol，4mL)，再滴加入丙烯醯氯(1.288g，14.23mmol，1.15mL)，攪拌反應1小時。加入50mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮旋幹。所得殘餘物溶解於100mL甲醇，再加入碳酸氫鈉(3g,35.71mmol)，加熱到60℃反應1小時。將反應液冷卻到室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經 矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化後，再經高效液相色譜法(色譜管柱：Boston Phlex Prep C18 5μm 30×150mm；流動相：A-水(10mmol碳酸氫銨)：B-乙腈=30%-50%B(15min)，流速：30mL/min)純化後得目標化合物54(3.5g，收率：40.7%)。

MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 9.97-10.04(m,1H),8.33-8.35(m,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.90(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.16-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.86-4.94(m,2H),4.32-4.64(m,3H),3.98-4.18(m,2H),3.27-3.70(m,1H),2.62-2.81(m,1H),1.87-1.95(m,3H),1.14-1.23(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.91-0.95(m,3H)。

第六步

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體54-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氯-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-4-甲基吡啶-3-基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體54-2

將化合物54(1.15g，1.90mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IC,5.0cm I.D. * 25cm L,10μm；流動相：正己烷：乙醇=50/50(V/V)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物54-1(573mg)，54-2(603mg)。

54-1：

MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間6.274分鐘，手性純度：100%(色譜管柱： CHIRALPAK IC,250*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.02(s,1H),8.34(d,1H),7.13-7.23(m,2H),6.81-6.92(m,1H),6.62-6.69(m,2H),6.19(t,1H),5.76(t,1H),4.86-4.94(m,2H),4.33-4.64(m,3H),3.97-4.21(m,2H),3.25-3.70(m,1H),2.77-2.81(m,1H),1.87-1.89(m,3H),1.14-1.21(m,3H),1.05-1.08(m,3H),0.93-0.95(m,3H)。

54-2：

MS m/z(ESI)：605.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間11.438分鐘，手性純度：99.9%(色譜管柱：CHIRALPAK IC,250*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇=50/50(V/V)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )：δ 10.01(d,1H),8.34(d,1H),7.14-7.23(m,2H),6.80-6.92(m,1H),6.61-6.69(m,2H),6.15-6.23(m,1H),5.73-5.78(m,1H),4.83-4.91(m,2H),4.32-4.63(m,3H),3.00-4.18(m,2H),3.24-3.69(m,1H),2.61-2.66(m,1H),1.93-1.95(m,3H),1.15-1.24(m,3H),1.05-1.07(m,3H),0.91-0.94(m,3H)。

實施例55，55-1，55-2

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體55-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體55-2

第一步

(2S,5R)-4-(5,7-二氯-6-氟-1-(2-異丙基-6-甲基苯基)-2-側氧-1,2-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯55a

將化合物44f(0.57g,1.43mmol)溶於二氯甲烷(5mL，國藥)，加入化合物48a(0.3g,1.30mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液後，加N,N-二異丙基乙胺(0.38g,2.94mmol,General)，室溫攪拌2h。20mL飽和碳酸氫鈉淬滅後，分液；飽和氯 化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到標題產物55a(0.85g，產率：100%)，直接投下一步。

MS m/z(ESI)：594.2[M+1]。

第二步

(5aR,8S)-2-氯-3-氟-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯55b

將化合物55a(0.85g，1.43mmol)溶於四氫呋喃(5mL，Merck)，加入DBU(0.65g,4.27mmol)，室溫攪拌16h。反應液加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)；分液，水相用20mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提劑體系C純化得到標題產物55b(0.46g，產率：57.5%)。

MS m/z(ESI)：558.3[M+1]。

第三步

(5aR,8S)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-11-側氧-5a,6,8,9,11,12-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-甲酸第三丁酯55c

將化合物55b(0.46g，0.82mmol)，2-氟-6-羥基-苯硼酸(193mg,1.24mmol)，磷酸鉀(612mg,2.88mmol)以及四(三苯基膦)鈀(95mg,0.082mmol)加入到水(2.5mL)和1,4-二噁烷(12.5mL，國藥)中，氮氣置換三次，油浴加熱到110℃反應2.5小時。降溫至室溫。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合併有機相，水洗(50mL)，飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得標題產物55c(0.52g，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：634.3[M+1]。

第四步

(5aR,8S)-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯基[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55d

將化合物55c(0.52g,0.82mmol)溶於乙酸乙酯(4.6mL，國藥)和鹽酸的1,4-二噁烷4M溶液(0.92mL，adamas)，室溫攪拌16小時。過濾，所得固體用3mL乙酸乙酯漂洗。將上述鹽酸鹽粗品分散於2-甲基四氫呋喃(50mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)中，分液，水相用2-甲基四氫呋喃(50mL)萃取一次。合併有機相，水(30mL)洗，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標題產物55d(0.43g，產率：97.7%)。

MS m/z(ESI)：534.3[M+1]。

第五步

(5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮55

將化合物55d(0.43g,0.80mmol)溶於丙酮(5mL，國藥)，加入無水碳酸鉀(168mg,1.22mmol)，冰鹽浴冷卻。滴加3-氯丙醯氯(113mg,0.89mmol)，自然升溫到室溫攪拌10分鐘。反應液用冰鹽浴冷卻，加入5mL水，0.4mL甲醇，加入氫氧化鈉(129mg,3.22mmol)，室溫攪拌30分鐘。反應液冰浴下用6N鹽酸調PH至6-7，用50mL水稀釋後二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱色譜以沖提體系I純化得到標題產物55(279 mg，產率：58.9%)。

MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.09(s,1H),7.29-7.15(m,3H),7.11-7.05(m,1H),6.93-6.79(m,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),6.68-6.63(m,1H),6.19(ddd,J=23.8,15.9,2.3Hz,1H),5.80-5.70(m,1H),4.85(d,J=19.8Hz,2H),4.65-4.52(m,1H),4.47(s,1H),4.32(d,J=14.2Hz,1H),4.25-4.06(m,2H),3.75-3.64(m,1H),2.49-2.39(m,1H),1.87(dd,J=40.9,2.8Hz,3H),1.22-1.13(m,3H),1.05(dd,J=8.3,6.8Hz,3H),0.96-0.88(m,3H)。

第六步

(12R,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體55-1

(12S,5aR,8S)-7-丙烯醯基-3-氟-2-(2-氟-6-羥基苯基)-12-(2-異丙基-6-甲基苯基)-8-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-1,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮阻轉異構體55-2

將化合物55(262mg，0.45mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK IF,2.0cm I.D. * 25cm L,5μm；流動相：正己烷：乙醇=75/25(V/V)，流速：30mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物55-1(111mg)，55-2(103mg)。

55-1：

MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間5.439分鐘，手性純度：98.2%(色譜管柱： CHIRALPAK IE,150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇(0.1%DEA)=60/40(V/V)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.09(s,1H),7.31-7.14(m,3H),7.07(dd,J=5.7,3.3Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),6.74-6.61(m,2H),6.26-6.13(m,1H),5.81-5.70(m,1H),4.84(d,J=20.0Hz,2H),4.65-4.53(m,1H),4.47(s,1H),4.32(d,J=13.7Hz,1H),4.14(d,J=62.3Hz,2H),3.70(t,J=12.5Hz,1H),2.46-2.42(m,1H),1.82(d,J=2.3Hz,3H),1.17(dd,J=23.5,6.0Hz,3H),1.06(t,J=7.0Hz,3H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。

55-2：

MS m/z(ESI)：588.3[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間4.608分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK IF,150*4.6mm,5μm；流動相：正己烷：乙醇(0.1%DEA)=60/40(V/V)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.10(s,1H),7.31-7.14(m,3H),7.08(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),6.85(ddd,J=25.3,16.6,10.5Hz,1H),6.74-6.61(m,2H),6.24-6.12(m,1H),5.80-5.70(m,1H),4.85(d,J=18.5Hz,2H),4.59(t,J=12.5Hz,1H),4.46(s,1H),4.31(d,J=13.7Hz,1H),4.23-3.98(m,2H),3.74-3.64(m,1H),2.46-2.42(m,1H),1.90(d,J=3.3Hz,3H),1.18(dd,J=26.5,6.2Hz,3H),1.03(d,J=6.8Hz,3H),0.91(d,J=6.9Hz,3H)。

測試例：

生物學評價

測試例1：H358細胞ERK磷酸化抑制實驗生物學評價

一、測試目的

本實驗藉由檢測化合物對H358細胞ERK磷酸化抑制作用，根據IC₅₀大小評價本公開化合物對KRAS靶點(含G12C突變)的抑制作用。

二、實驗方法

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用含有10%胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以25,000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行6倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育3個小時。3小時後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解30分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板分別加入4μL預混的phospho- ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL預混的total-ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶標儀(BMG Labtech，S/N 471-0361)讀取337nm波長激發，665nm和620nm波長發射的螢光值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度和pERK/總ERK的比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表1。

表1 本公開化合物對細胞ERK磷酸化抑制作用的IC₅₀值。

結論：本公開化合物對H358細胞ERK磷酸化具有很好的抑制作用。

測試例2：H358細胞增殖實驗生物學評價

一、測試目的

藉由測試本公開化合物對H358細胞的增殖抑制作用，評價本公開化合物對KRAS靶點(含G12C突變)的抑制作用。

二、實驗方法

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone，SH30809.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以1500個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔100μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加 入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養120小時。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(發光細胞活性檢測試劑)(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR3)讀取發光信號值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表2。

表2 本公開化合物對H358細胞增殖抑制的IC₅₀值。

結論：本公開化合物對H358細胞增殖具有很好的抑制作用。

藥物代謝動力學評價

測試例3、本公開化合物的藥物代謝動力學測試

1、摘要

以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定大鼠灌胃給予實施例10-2(10-1和10-2中較長保留時間的化合物)、實施例30-2化合物(30-1和30-2中較長保留時間的化合物)和實施例46-1化合物(46-1和46-2中較短保留時間的化合物)後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例10-2(10-1和10-2中較長保留時間的化合物)、實施例30-2化合物(30-1和30-2中較長保留時間的化合物)和實施例46-1化合物(46-1和46-2中較短保留時間的化合物)。

2.2 試驗動物

健康成年SD大鼠12隻，雌雄各半，購自維通利華實驗動物有限公司。

2.3 藥物配製

稱取一定量藥物，加入5%DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配置成無色澄明溶液。

2.4 給藥

SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為10mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。

3.操作

大鼠灌胃給藥實施例10-2化合物、30-2化合物和46-1化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於EDTA-K2抗凝(上海泰坦科技股份有限公司)試管中，4℃、10000轉/分鐘離心1分鐘，1小時內分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。

測定藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼(中國生物製品檢定所)50μL、乙腈(默克公司)175μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1.0μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

本公開化合物的藥物代謝動力學參數如下表3。

表3 本公開化合物的藥物代謝動力學參數

結論：本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (32)

1. 一種通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

   

   其中：

   環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   Y為O或S；

   W¹為N或CR⁷；

   W²為N或CR⁸；

   G¹選自O、S(O)_m和NR⁹；

   G²選自CR¹⁰R¹¹、CR¹⁰R¹¹CR^10aR^11a、C=O和C(O)CR¹⁰R¹¹；

   R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   R⁴選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_qNR¹²R¹³、環烷基和雜環基；

   R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、-(CH₂)_qNR¹²R¹³、環烷基和雜環基；

   R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

   R⁸選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

   R⁹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

   R¹⁰、R¹¹、R^10a和R^11a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹⁰和R¹¹與相連的C原子一起形成環烷基；或者，R^10a和R^11a與相連的C原子一起形成環烷基；

   R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹²和R¹³與相連的N原子一起形 成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

   r為0、1、2、3、4或5；

   s為0、1、2、3、4或5；

   t為0、1、2、3或4；

   m為0、1或2；且

   q為0、1、2、3或4。
2. 如請求項1中所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中：

   環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如請求項1中所定義。
3. 如請求項1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為芳基或雜芳基，較佳C₆-C₁₀芳基或5至10員雜芳基，更佳苯基、吡啶基和嘧啶基。
4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Y為O。
5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中

   [cxm9]W¹為N或CR⁷；W²為CR⁸；R⁷和R⁸如請求項1中所定義。
6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G¹為O。
7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G²為CR¹⁰R¹¹；R¹⁰和R¹¹如請求項1中所定義。
8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIM)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中：

   G³、G⁴和G⁵相同或不同，且各自獨立地為N或CH，條件是G³、G⁴和G⁵中最多兩個為N；

   R^2a、R^2b和R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

   R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

   p為0、1、2或3；

   環A、Y、W¹、R¹、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹和r如請求項1中所定義。
9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa)或(IIMb)所示的化合物或其 阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

   

   其中：

   環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3a、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如請求項8中所定義。
10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIMa-1)或(IIMa-2)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

    

    其中：

    R^3a選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，較佳為C_1-6烷基；

    環A、Y、W¹、G³~G⁵、R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R^3b、R⁴~R⁶、R⁸、R¹⁰、R¹¹、p和r如請求項8中所定義。
11. 如請求項8至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G³和G⁵相同或不同，且各自獨立地選自N或CH；G⁴為CH。
12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：

    

    其中：

    R^3a和R^3b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

    環A、R¹、R²、R⁴~R⁸、R¹⁰、R¹¹、r和s如請求項1中所定義。
13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、或

    

    ，其中環D為苯基或5員雜芳基；環A較佳選自苯基、吡啶基、萘基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A選自：

    
15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基和胺基；且r為0、1、2、3或4。
16. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基和C_3-6環烷基；且s為0、1或2。
17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁷為氫原子。
18. 如請求項1至17中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁸為氫原子或鹵素。
19. 如請求項1至18中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R¹⁰和R¹¹為氫原子。
20. 如請求項8、9、11至[cxm10]19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^3a和R^3b為氫原子。
21. 如請求項8至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^3a為C_1-6烷基，且R^3b為氫原子。
22. 如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁴為氫原子或鹵素。
23. 如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R⁵和R⁶為氫原子。
24. 如請求項8至11、13至23中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^2a為C_1-6烷基或C_3-6環烷基，且R^2b選自氫原子、C_1-6烷基和C_3-6環烷基。
25. 如請求項8至11、13至24中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R^2c為氫原子。
26. 如請求項1至25中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：

    

    

    

    

    

    

    

    

    
27. 一種通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，

    

    其中：

    M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

    環A選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

    環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

    Y為O或S；

    W¹為N或CR⁷；

    W²為N或CR⁸；

    G¹選自O、S(O)_m和NR⁹；

    G²選自CR¹⁰R¹¹、CR¹⁰R¹¹CR^10aR^11a、C=O和C(O)CR¹⁰R¹¹；

    R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

    R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

    R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、氰基烷基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

    R⁷選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

    R⁸選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

    R⁹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基和雜環基；

    R¹⁰、R¹¹、R^10a和R^11a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R¹⁰和R¹¹與相連的C原子一起形成環烷基；或者，R^10a和R^11a與相連的C原子一起形成環烷基；

    r為0、1、2、3、4或5；

    s為0、1、2、3、4或5；

    t為0、1、2、3或4；

    m為0、1或2；且

    n為0、1、2或3。
28. 如請求項27所述的通式(I-A)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自：

    

    

    

    

    

    
29. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

    

    通式(I-A)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與通式(I-B)的 化合物在鹼性條件下發生反應，得到通式(I)的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：

    X為鹵素；

    M為無機酸或有機酸，較佳為鹽酸或三氟乙酸；

    n為0、1、2或3，較佳為0或1；

    環A、環B、Y、W¹、W²、G¹、G²、R¹~R⁶、r、s和t如請求項1中所定義。
30. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的如請求項1至26中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
31. 一種如請求項1至26中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項30所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於抑制KRAS的藥物，較佳抑制KRAS G12C的藥物。
32. 一種如請求項1至26中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其阻轉異構體、互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項30所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療或預防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的藥物，較佳為癌症；該癌症較佳選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨軟骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、子宮癌、頭頸腫瘤、多發性 骨髓瘤、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、輸尿管腫瘤、膀胱癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌和兒科腫瘤。