MX2013015204A - Quinazolinas como compuestos terapeuticos, y metodos de uso relacionados. - Google Patents

Quinazolinas como compuestos terapeuticos, y metodos de uso relacionados.

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Abstract

Se describen en la presente métodos para tratar trastornos usando compuestos de fórmula (I) (Ver Formula) que modulan la tirosina fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriado (STEP); ejemplos de los trastornos incluyen la esquizofrenia y el déficit cognitivo.

Description

QUINAZOLINAS COMO COMPUESTOS TERAPÉUTICOS, Y MÉTODOS DE USO RELACIONADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La fosforilación de la tirosina de los receptores sinápticos y moléculas señalizadoras regula la actividad sináptica. Se han identificado varias proteínas tirosina fosfatasas que se expresan específicamente dentro del cerebro, que incluyen STEP (por "STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase" [tirosina fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriado], también conocida como PTPN5). La evidencia reciente sugiere que STEP desempeña un papel importante en la plasticidad sináptica; para una revisión, véase (Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452; Baum ML, er a/., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5): 419). STEP se expresa específicamente dentro de las neuronas del sistema nervioso central. Como su nombre lo indica, el mayor nivel de expresión se encuentra dentro del cuerpo estriado. Sin embargo, en un trabajo más reciente se ha descubierto que se expresa a menores niveles en múltiples regiones del cerebro, que incluyen la neocorteza, la amígdala, el hipocampo y la médula espinal embrionaria.
Se han identificado cuatro grupos de proteínas que regulan STEP: las proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPKs), la tirosina cinasa Fyn, el complejo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) (específicamente la subporción NR2B) y los receptores de AMPA (específicamente, GluR2, (Zhang Y, et al., (2008), J Neurosci, 28 (42): 10561)). Recientemente también se han descubierto tres nuevos substratos adicionales para STEP; tirosina cinasa 2 rica en prolina (Pyk2; Xu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings), la proteína del retraso mental por el cromosoma X frágil (FMRP) (Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings) y el mediador Bak de la muerte celular (Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853). La fosforilación de la tirosina de un miembro de la familia MAPK, la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), es necesaria para la expresión y el mantenimiento de la plasticidad sináptica en muchas regiones del cerebro, y la interrupción de la vía metabólica de las ERK lleva a una interrupción del aprendizaje y la memoria. Una de las funciones de dichas src y Pyk2 cinasas consiste en fosforilar a los receptores NMDA, modulando de esa manera sus propiedades de conductancia de los canales y facilitando su movimiento hacia la superficie de las membranas plasmáticas neuronales. Las Pyk2 y Fyn tirosina cinasas se activan por la fosforilación de los residuos de tirosina. La fosforilación de NR2B en la tirosina 1452 inhibe la endocitosis del receptor. STEP actúa como un freno directo o indirecto de la señalización mediada por NMDAR ya sea por la desfosforilación, respectivamente, de NR2B o de sus cinasas asociadas, Pyk2 y Fyn. La activación de AMPA, los receptores NMDA y MAPKs es necesaria para la inducción de varias formas de potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo (LTD). La LTP del hipocampo está incrementada en el modelo de Alzheimer en ratones transgénicos con falta de STEP (Zhang Y, et al., (2010), Proc Nati Acad Sci U S A, 107 (44): 19014). La expresión en la superficie de los receptores NR2B y AMPA está incrementada en los ratones con expresión bloqueada de STEP. La endocitosis del receptor AMPA en la LTD mediada por el receptor metabotrópico de glutamato I (mGluR) del grupo I es mediada por una tirosina fosfatasa. La endocitosis del receptor AMPA inducida por la activación de mGLuR del grupo I está bloqueada en los ratones con expresión bloqueada de STEP, lo que sugiere que STEP también podría controlar la LTD mediada por mGluR.
Los compuestos que inhiben la actividad de STEP deberían imitar los efectos observados con la expresión bloqueada de STEP, y pueden ser útiles para tratar condiciones mediadas por la señalización anormal de la vía metabólica del receptor NMDA (NMDA-Rs) y/o MAP cinasa. Ambos pueden mediar la cognición, el aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, y también pueden afectar la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y la ansiedad, y la regulación neuroendocrina.
Modulación de NMDA-Rs: STEP disminuye el nivel de fosforilación de la tirosina de NMDA-Rs. Los NMDA-Rs menos fosforilados tienen estados de menor conductancia y por lo tanto permitirán que pase menos corriente y menor cantidad de iones. Por lo tanto, los NMDA-Rs serán funcionalmente menos activos (Alvestad RM, et al., (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020), lo que puede causar síntomas de esquizofrenia. Se ha encontrado una conexión entre la hipofunción de NMDA-Rs u la esquizofrenia. Por ejemplo, la fenciclidina, la ketamina y otros antagonistas no competitivos en los receptores de glutamato del tipo NMDA pueden exacerbar los síntomas en los pacientes (Lahti AC, er a/., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9) y pueden producir una gama de síntomas psicóticos en los voluntarios, que son similares a los de los pacientes esquizofrénicos. La hipofunción de NMDA-R también está vinculada con la psicosis y la drogadicción (Javitt DC y Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301). El tratamiento crónico con el antipsicótico atípico clozapina y la risperidona en ratones da como resultado un incremento significativo en la fosforilación de ERK, NR2B y Pyk2 en los residuos de tirosina reconocidos por STEP (Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings). El tratamiento con dichos antipsicóticos también intensifica la fosforilación del AMPc y STEP. Como se sabe que la fosforilación de STEP mediada por PKA inactiva a STEP, dichos resultados sugieren que la inhibición de STEP media el efecto beneficioso de los fármacos antipsicóticos. Los estudios recientes han enlazado la actividad anormal de NMDA-R y la expresión de STEP a la declinación cognitiva que se observa en la enfermedad de Alzheimer o en ratones transgénicos que expresan APP mutante (ratones Tg2576) (Snider EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051 ; Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913; Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5)). Más específicamente, los ratones con expresión bloqueada de STEP son menos susceptibles a la hiperlocomoción inducida por PCP y a los déficits cognitivos inducidos por PCP en las tareas de reconocimiento de objetos (Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings). En comparación con los ratones Tg2576 que expresan STEP, el gen Tg2576 carente de STEP mostró una mejora de sus déficits de LTP en el hipocampo y en diferentes tareas cognitivas conductuales. En conjunto, dichos resultados sugieren que los inhibidores de STEP podrían representar una clase novedosa de fármacos que pueden tratar tanto síntomas positivos como el déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia.
Las medicaciones que modulan la vía de neurotransmisión glutamatérgica de los NMDA-Rs también pueden ser efectivas en el tratamiento de trastornos de los estados de ánimo y la ansiedad. La administración de antagonistas de NMDA-R tiene efectos ansiolíticos en modelos de ansiedad en roedores (Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3): 854; Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716). Se ha mostrado que los antagonistas de NMDA-Rs como la ketamina son efectivos en la depresión unipolar resistente a fármacos (Machado-Vieira R, er a/., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143).
Se ha propuesto que existe un balance anormal entre la actividad de los receptores NMDA en los sitios sinápticos (supervivencia enlazada con la activación de ERK) y extrasinápticos (proapoptótica enlazada con la activación de p38) en modelos celulares y en el ratón de la enfermedad de Huntington (HD) (Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178). El modelo en el ratón YAC 128 (que contiene gran número de repeticiones de glutamina en la huntingtina) de HD mostró una mayor actividad de los receptores NMDA extrasinápticos (subporción NR2B), y requiere una activación de escisión de p38 y la caspasa-6. En los ratones YAC128, la expresión de las NR2B sinápticas está asociada con una alta expresión y actividad de STEP y una reducción en la expresión y fosforilación de NR2B (Gladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings). Los receptores NMDA extrasinápticos se acoplan preferiblemente con la excitotoxicidad mediante la escisión de STEP mediada por la calpaína y la activación de p38 (Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de STEP podría desplazar el equilibrio hacia la vía metabólica de señalización de supervivencia del receptor NMDA sináptico/ERK.
Modulación de la vía metabólica de las ERK: La inhibición de STEP puede traducirse en la activación de las cinasas ERK1/2, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC). La activación de la vía metabólica de las ERK en el SNC puede mediar las vías metabólicas neurotróficas relacionadas con la resiliencia celular. La señalización por ERK afecta directamente la fosforilación de Bak a través de la inhibición de STEP para promover la supervivencia celular (Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853). BDNF y otras neurotrofinas pueden bloquear la apoptosis e incrementar la supervivencia celular de diferentes tipos de neuronas del SNC in vitro e in vivo por medio de la estimulación de la vía metabólica de las ERK. Los estabilizadores del estado de ánimo que son efectivos en el trastorno bipolar como el valproato y el litio, pueden ser potentes activadores de la actividad de las ERK. Se cree que este efecto sobre la activación de ERK es responsable de los efectos neurotróficos de los estabilizadores del estado de ánimo observados in vitro o en los cerebros de los pacientes con trastorno bipolar tratados; para una revisión, véanse (Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448; Chen G y Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313; Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Supl 2 92). Se mostró que la interrupción de la actividad de STEP in vivo activa vía metabólica de las MAPK, llevando a un significativo rescate de las células neuronales de la muerte, entonces de un estado epiléptico inducido por la pilocarpina (Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999). Por lo tanto, el aumento de la resiliencia celular puede limitar o reducir la pérdida neuronal en varios trastornos neurológicos. El trabajo reciente sugiere una función positiva para la inhibición de STEP en el síndrome del cromosoma X frágil (FXS). Este trastorno es el resultado de la mutación de gen fmrl que codifica para la proteína del retraso mental por el cromosoma X frágil (FMRP). En el FXS, STEP se une a la FMRP y su expresión está mal regulada. El modelo en ratones con expresión bloqueada de FMR mostró ataques audiogénicos. Los ratones con expresión bloqueada de FMR carentes del gen de STEP muestran una significativa reducción de dichos ataques (Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings), lo que sugiere que los moduladores de STEP podrían ser un enfoque terapéutico para el FXS.
En la técnica se describen diversos compuestos heterocíclicos sustituidos. Por ejemplo, el documento WO 02/062767 describe derivados de quinazolina; El documento WO 03/000188 describe quinazolinas y usos de las mismas; el documento WO 2005/042501 describe inhibidores de la reabsorción de norepinefrina para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; el documento WO2006/058201 describe compuestos heterocíclicos y bicíclicos, composiciones y métodos; el documento WO 2007/104560 describe derivados de 4-amino-quinazolina sustituidos como reguladores de los receptores metabotrópicos de glutamato y su uso para producir fármacos; el documento WO 2007/133773 describe inhibidores de la vía metabólica CDKI; el documento WO 2008/009078 describe derivados de quinazolina 4,6-DL- y 2,4,6-trisustituidos útiles para tratar infecciones virales; el documento WO 2009/000085 describe derivados de quinolina y quinazolina útiles como moduladores de los canales de iones que pueden ser regulados; el documento US 2009/0143399 describe inhibidores de proteína cinasa; y la publicación japonesa número 2007-084494A describe compuestos bicíclicos sustituidos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos para usar los compuestos para tratar un trastorno, por ejemplo, esquizofrenia o déficit cognitivo, en un sujeto. Los compuestos descritos en la presente incluyen compuestos que contienen quinolina y quinazolina que modulan (por ejemplo, inhiben) la actividad de STEP.
La presente invención provee aspectos descritos en los siguientes ítems: ítem 1. Un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo, en donde: m es 0 o 1 ; L es un enlace directo o NR6; R1 es hidrógeno, alquilo de C-i-Ca, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de alquilo de C Cs de C-i-Ce, hidroxialquilo de C-i-C8, aminoalquilo de Ci-C8l oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de CrCs, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de Ci-C8, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de Ci-C8, cicloalquilo de alquilo de Ci-C8 de Ci-Ce, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de Ci-C8, benzodioxolilo, piperazinilo, halo, fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8l alcoxi de Cr Ce, halo, haloalquilo de CrC8, haloalcoxi de CrC8, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de CrC8 o haloalcoxi de CrCe, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de CrC8; R7 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoaiquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb, -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de C-i-C8l alcoxi de C^Cs, fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, cicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de Ci-C8, hidroxialquilo de C-i-C8, oxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NR Rb , -ORd, -SRd', -C(0)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -2 R12; R10 es alcoxi de C Ce, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbRbo -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoaiquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13¡ R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, cielito, oxo o -C(Y)NRbRb ¡ cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo C2-Cs, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y q es 1 o 2. ítem 2. El compuesto de acuerdo con el ítem 1 representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, en donde: L es NR6, R1 es bencilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R no es halo o metoxi; si R >3 ? e„s " ? / , i L ? e?s N MRD5 , D R1 es fenilo, R° es metilo y R es hidrógeno, entonces R2 no es halo; si R3 es ometil-fenilo, R6 es hidrógeno y R es - L es NR6. r1 es indolinilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es cloro; y si R3 es ~^( )' L es NR6, R1 es dimetilaminometilo, R6 es hidrógeno y R4 es metoxi, entonces R2 no es metoxi. ítem 3. El compuesto de acuerdo con el ítem 2 representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es cicloalquilo de C3-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, indolinilo, fenilo o benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi C Ce, piperazinilo, halo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo); R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C-i-Ce, alcoxi de CrC8, halo, haloalquilo de C C8, ciano, nitro o -C(0)NRbRb o -NRcC(0)Rc'; R9 es alquilo de C-I-CB, alcoxi de Ci-C8, halo, ciano, nitro, -C(0)NRbRb o -NRcC(0)Rc', -NRbR ; cada Ra, Rb, Rb', Rc y Rc' es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-Ce o alcoxi de Ci-C8; y q es 1 o 2. ítem 5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, en donde: R1 es alquilo de Ci-C8, fenilo o piridilalquilo de Ci-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de CrC8 o fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R4 es hidrógeno o alcoxi de CrC8; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C C8 o -C(0)NH2; R9 es halo; y q es 1 o 2. ítem 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, en donde: m es 0 o 1 ; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de CrC8 alquilo de CrC8, hidroxilalquilo de Ci-C8, aminoalquilo de C Ce, oxazolilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, piridilalquilo de CrC8, oxazolilalquilo de CrC8, fenilalquilo de Ci-C8, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Ci-C8, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo,- tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de C Ce, alcoxi de CrCe, halo, haloalquilo de C Ce, haloalcoxi de C Ce, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de CrCa, alcoxi de CrCe, halo, haloalquilo de CrC8 o haloalcoxi de CrC8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de CrCe; R7 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de CrC8, pirazolilo. piridilo, cicloalquilo de C3-Ce, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de Ci-C8, alquilamino de Cr C8, dialquilamino de Ci-C8, dialquilamino de C C8 alquilo de C Ce, oxo, nitro, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc' o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de Ci-C8) alcoxi de Ci-C8l fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilcicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de Ci-Ce, hidroxilalquilo de Ci-C8, oxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbRb , -ORd, -SRd', -C(0)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R10 es alcoxi de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)R°', -NRbRb o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de CrC8l alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de Ci-C8, sililalcoxi de CrC8, sililalcoxi de C C8 alquilo de Ci-C8, oxo, tioxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc' -NRbRb , -ORd o -C(0)Re; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, amino, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de CrC8 alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C8, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiadiazolilo o tiazolilo; y q es 1 o 2. ítem 7. El compuesto del ítem 6, en donde R2 es fenilo. ítem 8. Un compuesto de fórmula (II): o una sal del mismo, en donde: L es un enlace directo o NR6; uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH, R1 es hidrógeno, alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, -C(Y)Re, ciclilo, ciclilalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R7; R6 es hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R11; R7 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , - OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc , -NR°C(Y)NRbRb , -0Rd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; en donde dos R7 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR0', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbR , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R 1 y R1Z es en forma independíente alquilo de C C8l alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NR R , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heteroctclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 9, El compuesto del ítem 8, en donde si X2 es N y X1f X3 y ítem 10. El compuesto del ítem 8, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 11. El compuesto de cualquiera de los ítems 8 a 10, en donde X2 es N, y Xi, X3 y X4 son CH. ítem 12. El compuesto de cualquiera de los ítems 8 a 10, en donde y X3 son N, y X2 y X4 son CH. ítem 13. El compuesto de cualquiera de los ítems 8 a 12, en donde Rd es metilo. ítem 14. El compuesto de cualquiera de los ítems 8 a 13, en donde R9 es fluoro. ítem 15. Un compuesto de fórmula (III): en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de C Ce alquilo de d-Ce, hidroxialquilo de Ci-C8, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, piridilalquilo de C C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de CrC8, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Cr C8, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -2 R7; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Cr C8, alquenilo de C2-C8l alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R1U; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C^-CB, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1 , 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Cs, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb', -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alqüenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ca, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 16. El compuesto del ítem 15, en donde: si R1 es metilo o fenilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi; si la fórmula (III) es de fórmula (??G): y R4 es fluoro o metoxi, entonces R9 no es fluoro o metoxi; si la fórmula (III) es de fórmula (III"): entonces R no es fluoro; y se excluye el compuesto de fórmula (III) a continuación ítem 17. El compuesto del ítem 15, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 18. El compuesto de cualquiera de los ítems 15 a 17, en donde R1 es alquilo de Ci-Cs. ítem 19. El compuesto de cualquiera de los ítems 15 a 18, en donde R9 es halo. ítem 20. Un compuesto de fórmula (IV): en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de CrC8, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-Ce alquilo de CrCe, hidroxialquilo de C Ce, aminoalquilo de C Ce, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de C e, piridilalquilo de CrCe, oxazolilalquilo de CrCe, fenilalquilo de CrCe, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-Ce, cicloalquilo de C3-Ce alquilo de Cr Ce, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Cr Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb, -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb, -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NR Rb , -OC(0)NR Rb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb, -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1, 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NR°C(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbR ', -NRcC(0)ORc', -S02NRbR ', -NRcS02Rc , -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13¡ cada R es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 21. El compuesto del ítem 20, en donde si R1 es metilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi. ítem 22. El compuesto del ítem 20, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 23. El compuesto de cualquiera de los ítems 20 a 22, en donde R es alquilo de C Ce. ítem 24. El compuesto de cualquiera de los ítems 20 a 23, en donde R4 es fluoro. ítem 25. Un compuesto de fórmula (V): en donde: uno de X, Y o Z es -N-, y el resto es -CH- o -CR7-; cada R4 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NR Rb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 0, 1 o 2; cada R7 o R 0 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb, -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; n es 0, 1 , 2 o 3; R9 es -CH3 o -CH2CH3; cada R12 es en forma independiente alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb, -NRCC(Y)RC', -NRbRb, -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb, -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, cielito, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, R ', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C CB, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 26. El compuesto del ítem 25, en donde el compuesto no es ítem 27. El compuesto del ítem 25, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 28. El compuesto de cualquiera de los ítems 25 a 27, en donde R7 es halo. ítem 29. El compuesto de cualquiera de los ítems 25 a 28, en donde m es 0. ítem 30. Un compuesto de fórmula (VI): o una sal del mismo, en donde: uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH; Zi y Z2 son en forma independiente N o CH; m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1-5 R9; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Cr C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; cada R7, R9 y R10 es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, cielito, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(O)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R12 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02R°', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de C Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbR ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 31. El compuesto del ítem 30, en donde si Zi y Z2 son ambos CH, R2 no es -Cl o -ORd. ítem 32. El compuesto del ítem 30, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. ítem 33. El compuesto de cualquiera de los ítems 30 a 32, en donde Z1 es N. ítem 34. El compuesto de cualquiera de los ítems 30 a 33, en donde R2 es arilo. ítem 35. El compuesto de cualquiera de los ítems 30 a 33, en donde R2 es -Br o -I. ítem 36. El compuesto de cualquiera de los ítems 30 a 35, en donde X2 es N, y X f X3 y X4 son CH. ítem 37. Un compuesto de fórmula (VII): o una sal del mismo, en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1, 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de d-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb'. -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(O)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; R6 es hidrógeno, alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R1 ; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NR R , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R1 1 y R 2 es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-Ca, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbR , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', - NRcC(Y)NRbRb , -0Rd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R 3 es en forma independiente alquilo de C-pCe, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, R , R ', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 38. El compuesto del ítem 37, en donde si R4 es ítem 39. El compuesto del ítem 37, siempre que el compuesto no se encuentre en el cuadro X. ítem 40. El compuesto de cualquiera de los ítems 37 a 39, en donde R4 es -OCH3. ítem 41. El compuesto de cualquiera de los ítems 37 a 40, en donde R9 es -F. ítem 42. Un compuesto de fórmula (VIII): o una sal del mismo, en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1 , 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci- C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquílo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , - OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd", -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -3 R11; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02) -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)R°', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -SO2NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de CrCe, alquenilo de CVCe, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbR , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NR Rb', -NRcC(0)ORc'( -S02NRbR ', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de C C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S¡ q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, R ', Rcr Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquiio o heteroarilalquilo. ítem 43. El compuesto del ítem 42, siempre que el compuesto no se encuentre en el cuadro X. ítem 44. El compuesto del ítem 42 o 43, en donde R9 ítem 45. Un compuesto de fórmula (IX) o (IX'): o una sal del mismo, en donde: A es alquileno de C1-C4, opcionalmente sustituido con R1 ; uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH, R9 es alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(O)0Ra, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR°', -S02NRbRb', -NR0SO2Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', - C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R 2¡ t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NR°C(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qR , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; de manera alternativa, R13 o R11 puede estar unido al átomo de carbono de A al cual se une R11 para formar un cicloalquilo de C3-6. Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', R°, Rc, Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. ítem 46. El compuesto del ítem 45, en donde si X2 es N y X f X3 y X4 son CH, R9 no es -F o -ORd. ítem 47. El compuesto del ítem 45, siempre que el compuesto no se encuentre en el cuadro X. ítem 48. El compuesto de cualquiera de los ítems 45 a 47, en donde A es -CH2-. ítem 49. El compuesto de cualquiera de los ítems 45 a 47, en donde A es -C(CH3)H-. ítem 50. El compuesto de cualquiera de los ítems 45 a 49, en donde R9 es -F. ítem 51. Un compuesto tal como se describe en la presente. ítem 52. El compuesto de acuerdo con el ítem 8, en donde R1 es alquilo de CrC8l haloalquilo de CrC8, alcoxi de C C8 alquilo de C Ca, hidroxilalquilo de C-i-C8, aminoalquilo de Ci-C8, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8l pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-C8; R7 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de CiTC8, halo, haloalquilo de C-i-C8, alquilamino de Ci-C8, dialquilamino de C C8, oxo, -C(0)NRbRb o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilcicloalquilo de C3-C8l halo, ciano o -C(0)NRbRb , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R12 es alcoxi de Ci-C8 o -C(0)NRbRb , y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de Ci-C8. ítem 53. El compuesto de acuerdo con el ítem 25, en donde m es 0; R7 es alquilo de d-Ce, halo, haloalquilo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar benzoxazolilo; n es 0, 1 o 2; R9 es -CH3 o -CH2CH3; R12 es alquilo de Ci-C8 o halo; cada Ra, Rb, Rb', Rc, R°', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de C C8. ítem 54. El compuesto de acuerdo con el ítem 30, en donde m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo o benzodioxolilo, en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con 1-2 R9; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R7 es alquilo de d-Ce, halo, -N02, -NR°C(0)Rc'o -ORd; R9 es alquilo de C C8, halo, -CN, -N02l -C(0)NRbRb , - NRCC(0)RC' o -NRbRb ; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de CrCe. ítem 55. El compuesto de acuerdo con el ítem 45, en donde R9 es alquilo de CrC8, halo, -CN o -ORd; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un indolilo, indazolilo o benzotienilo opcionalmente sustituido; R11 es alquilo de C Ce! y Rd es alquilo de d-C8. ítem 56. El compuesto de acuerdo con el ítem 15, en donde R1 es alquilo de CrC8; R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi o -ORd; m es 1 ; R9 es halo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd; n es 1 o 2; y cada Rb, Rb y Rd es en forma independiente alquilo de Ci-C8. ítem 57. El compuesto de acuerdo con el ítem 20, en donde R1 es alquilo de Ci-C8; R4 es alquilo de.CrCe o halo; m es 1 ; R9 es alquilo de C Ce, halo, haloalquilo, -CN o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar indazolilo o benzotienilo; R 2 es alquilo de Ci-Ce; y Rd es alquilo de CrC8. ítem 58. El compuesto de acuerdo con el ítem 37, en donde m es 1 ; n es 1 o 2; R4 es hidrógeno o -ORd; R9 es halo, -CN o -ORd; o cada Rd es alquilo de Ci-Ce. ítem 59. El compuesto de acuerdo con el ítem 1 , el cual es: ítem 60. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59 como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. ítem 61. La composición farmacéutica de acuerdo con el ítem 60, para la prevención o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. ítem 62. La composición farmacéutica de acuerdo con el ítem 61, para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste de esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; trastorno emocional; trastorno psicótico; trastorno del humor; trastorno bipolar tipo I; trastorno bipolar tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno de deseo sexual; trastorno de excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de ajuste; abuso de alcohol; intoxicación por alcohol; drogadicción; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia por causa psíquica o mental; anhedonia asociada con depresión; anhedonia asociada con esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; enfermedad de locomoción; obesidad; migraña; dolor; retardo mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; trastornos de la conducta; y síndrome de Down. ítem 63. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. ítem 64. Uso de un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59, como un fármaco. ítem 65. Uso del compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59, como un inhibidor de STEP. ítem 66. Un método de tratamiento de un trastorno que podría beneficiarse por la modulación de STEP (por ejemplo, activando la inhibición de STEP) en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59. ítem 67. El método del ítem 66, en donde el trastorno es esquizofrenia. ítem 68. El método del ítem 66, en donde el trastorno es déficit cognitivo. ítem 69. El método del ítem 66, en donde el compuesto, o una sal del mismo, se administra en combinación con un agente terapéutico adicional. ítem 70. El método del ítem 66, en donde el agente terapéutico adicional es un antipsicótico atípico. ítem 71. El método del ítem 66; en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperídona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida. ítem 72. El método del ítem 66, en donde el agente terapéutico adicional es un antipsicótico típico. ítem 73. El método del ítem 66, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol. ítem 74. Un kit, que comprende una composición que comprende un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59, y un vehículo aceptable. ítem 75. Un kit, que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 59, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo, en donde: m es O o l ; L es un enlace directo o NR6; R1 es hidrógeno, alquilo de C Ce, haloalquilo de C Ce, alcoxi de C^Ce alquilo de Ci-C8, hidroxialquilo de C Ce, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilo alquilo de C Ce, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de C Ca, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Cr C8, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de Ci-Cs, benzodioxolilo, piperazinilo, halo, fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmehte sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de C Ce, alcoxi de Ci-Ce, halo, haloalquilo de CrC8) haloalcoxi de C^CQ, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C Ce, halo, haloalquilo de C C8 o haloalcoxi de Ci-Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de CrC8; R7 es alquilo de CrC8> alcoxi de CrC8, pirazolilo, piridilo, cicloalquilo de C3-C8, halo, haloalquilo de Ci-Ce, haloalcoxi de Ci-C8l alquilamino de C C8, dialquilamino de C Ce, dialquilamino de CI-CB alquilo de Ci-C8, ciano, oxo, nitro, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc'o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de C Ce, alcoxi de Ci-C8, fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazoliio, tiazolilo, cicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de CrC8, hidroxialquilo de Ci-C8, oxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbRb , -ORd, -SRd', -C(0)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R10 es alcoxi de CrC8, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3- C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NR R , -NRcC(0)Rc', -NRbRbo -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de Ci-C8l alcoxi de Ci-C8l halo, haloalquilo de C C8, sililalcoxi de CrC8, sililalcoxi de Ci-C8 alquilo de Ci-C8l oxo, tioxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbR , -NRcC(0)Rc'' -NRbRb , -ORd o -C(0)Re; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, amino, alquilo de Ci-C8, alcoxi de C-i-C8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de Ci-C8 alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C8, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiadiazolilo o tiazolilo; y q es 1 o 2.
En una modalidad, si R3 es "H^J* , L es NR6, R1 es bencilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es halo o metoxi. En otra modalidad, si R3 es ^— ' , L es NR6, R1 es fenilo, R6 es metilo y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es halo. En otra modalidad, si R3 es ? L es NR6, R1 es para-trifluorometil-fenilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es R1 es indolinilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es cloro. En otra modalidad, si R3 es es dimetilaminometilo, R6 es hidrógeno y R4 es metoxi, entonces R2 no es metoxi. En otra modalidad, el compuesto no es un compuesto mostrado en el cuadro X.
En una modalidad, R1 es cicloalquilo de C3-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, indolinilo, fenilo o benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de C1-C3, piperazinilo, halo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo); R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C Ce, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C C8, ciano, nitro o -C(0)NRbR o -NRcC(0)Rc'; R9 es alquilo de C Ce, alcoxi de Ci-C8, halo, ciano, nitro, -C(0)NRbR o -NRcC(0)Rc', -NRbRb ; cada Ra, Rb, R ', Rc y Rc' es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce o alcoxi de CrCe; y q es 1 o 2.
En una modalidad, R1 es alquilo de d-Ce, fenilo o piridilalquilo de Ci-Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de C-i-Cs o fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R4 es hidrógeno o alcoxi de CrC8; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de CrC8 o -C(0)NH2; R9 es halo; y q es 1 o 2.
En una modalidad, m es 0 o 1 ; R1 es hidrógeno, alquilo de d- C8, haloalquilo de CrC8, alcoxi de CrC8 alquilo de CrC8, hidroxilalquilo de Ci-C8, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de C Ce, piridilalquilo de CrC8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de C Ce, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Ci-C8, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de C Ce, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C Ce, haloalcoxi de CrC8, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de CrC8, alcoxi de CrCe, halo, haloalquilo de Ci-C8 o haloalcoxi de CrC8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-C8; R7 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, pirazolilo, piridilo, cicloalquilo de C3-C8, halo, haloalquilo de C Ce, haloalcoxi de Ci-C8, alquilamino de Cr C8, dilquilamino de C Ca, dialquilamino de Ci-C8 alquilo de Ci-C8, oxo, nitro, -C(0)NRbRb , -NR°C(0)Rc' o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de C-i-C8, alcoxi de Ci-C8, fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilcicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de Ci-C8, hidroxilalquilo de Ci-C8, oxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbRb , -ORd, -SRd', -C(0)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R10 es alcoxi de C Ce, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NRbRb, -NRcC(0)Rc', -NRbRbo -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de CrC8, halo, haloalquilo de CrC8, sililalcoxi de CrC8, sililalcoxi de CrC8 alquilo de CrC8, oxo, tioxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc' -NRbRb , -ORd o -C(0)Re; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, amino, alquilo de CrC8, alcoxi de CrC8, alquenilo de C2-C8, alcoxi de CrC8 alquilo de CrC8, cicloalquilo de C3-C8l tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiadiazolilo o tiazolilo; y q En otra modalidad, R2 es fenilo.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (II): o una sal del mismo, en donde: L es un enlace directo o NR6; uno o dos de X1, X2, X3, y X4 son N y los otros son CH, R1 es hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l alcoxialquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, -C(Y)Re, ciclilo, ciclilalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R7; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R11; R7 es alquilo de d-C-8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NR Rb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', - NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -0Rd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; en donde dos R7 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es alquilo de Ci-Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquiiaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquiiaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbR , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, R1 es alquilo de Ci-C8, haloalquilo de C1-C8, alcoxi de Ci-C8 alquilo de Ci-C8, hidroxilalquilo de Ci-C8, aminoalquilo de Ci-C8,' oxadiazolilalquilo de CrC8, oxazolilalquilo de C Ce, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R7 es alquilo de C Ce, alcoxi de C Ce, halo, haloalquilo de CrC8, alquilamino de CrC8, dialquilamino de Ci-C8, oxo, -C(0)NRbRb o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8l oxazolilo, tiazolilo cicloalquilo de C3-C8, halo, ciano o -C(0)NRbRb , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R12 es alcoxi de Ci-C8 o -C(0)NRbRb y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de Ci-C8. En otra modalidad, si X2 es N y X3 y X4 son CH, otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, X2 es N, y ??, X3 y X4 son CH. En otra modalidad, X y X3 son N, y X2 y X4 son CH. En otra modalidad, Rd es metilo. En otra modalidad, R9 es fluoro.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (III): (III) en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cs, alcoxi de d-Ce alquilo de CrC8, hidroxialquilo de C Cs, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, piridilo alquilo de C Ce, oxazolilalquilo de C Ce, fenilalquilo de C Ce, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperaziniio, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de C Ca, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -2 R7; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NR Rb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb, -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR°', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1 , 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NR°C(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de CrC8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8| acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, R1 es alquilo de Ci-C8; R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi o -ORd; m es 1 ; R9 es halo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd; n es 1 o 2; y cada Rb, Rb y Rd es en forma independiente alquilo de d-Ce. En otra modalidad, si R1 es metilo o fenilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi. En otra modalidad, si la fórmula (III) es de fórmula (??G): (???'), y R4 es fluoro o metoxi, entonces R no es fluoro o metoxi. otra modalidad, si la fórmula (III) es de fórmula (IIP): (III"), entonces R9 no es fluoro.
En otra modalidad, el compuesto no es En otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, R1 es alquilo de C-i-C8. En otra modalidad, R9 es halo.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de C Ce, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8 alquilo de C Ce, hidroxialquilo de C-i-Ce, aminoalquilo de C Ce, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de Ci-C8, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Ci- Ca, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(O)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc, -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NR°C(Y) RbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1, 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NR Rb, -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de CrC8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2 ; y cada Ra, Rb, Rb , Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C -Ce, alquinilo de C^-CB, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, R1 es alquilo de C^-Ce; R4 es alquilo de C-i-C8 o halo; m es 1 ; R9 es alquilo de C C8, halo, haloalquilo, -CN o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 R 2, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar indazolilo o benzotienilo; R12 es alquilo de CrC8; y Rd es alquilo de Ci-C8. En otra modalidad, si R1 es metilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi. En otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, R1 es alquilo de CrC8. En otra modalidad, R4 es fluoro.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (V): en donde: uno de X, Y o Z es -N-, y el resto es -CH- o -CR7-; cada R4 es en forma independiente alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NR Rb , -OC(0)NRbRb", -NRcC(0)ORc', -S02NR Rb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd", -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 0, 1 o 2; cada R7 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02R°', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; n es 0, 1 , 2 o 3; R9 es -CH3 o -CH2CH3; cada R 2 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb, -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc , -S02NRbR ', -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de Ci-CB, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbR ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, m es 0; R7 es alquilo de C Ce, halo, haloalquilo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar benzoxazolilo; n es 0, 1 o 2; R9 es -CH3 o -CH2CH3; R12 es alquilo de C C8 o halo; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de C Ca. En otra modalidad, el compuesto no es encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, R es halo. En otra modalidad, m es 0.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (VI): o una sal del mismo, en donde: uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH; Zi y Z2 son en forma independiente N o CH; m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1 -5 R9; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NR R , -NRCC(Y)RC , -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR°', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; cada R7, R9 y R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8) alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbR ', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R 2; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8l alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -0Rd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb'; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arito, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo o benzodioxolilo, en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con 1-2 R9; R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-C8; R7 es alquilo de C C8, halo, -N02, -NRcC(0)Rc' o -ORd; R9 es alquilo de C C8, halo, -CN, -N02, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc' o -NRbRb ; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de CrC8. En otra modalidad, si Z^ y Z2 son ambos CH, R2 no es -Cl o -ORd. En otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, Z1 es N. En otra modalidad, R2 es arilo. En otra modalidad, R2 es -Br o -I. En otra modalidad, X2 es N, y X1, X3 y X Son CH.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (VII): (VII) o una sal del mismo en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1, 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, aiquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02) -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NR R , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce o aiquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R11; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C8, aiquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, - C(0)ORa, -C(Y)NR Rb , -NRCC(Y)RC', -NRbR , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbR , -ORd, -SRd , - C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R1 y R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02l -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR°*, -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb, -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R 3; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroariio, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, m es 1 ; n es 1 o 2; R4 es hidrógeno o - ORd; R9 es halo, -CN o -ORd; cada Rd es alquilo de d-C8. En otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. modalidad, R4 es -OCH3. En otra modalidad, R9 es -F.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (VIII): o una sal del mismo, en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1 , 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ca, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; R6 es hidrógeno, alquilo de C-i-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R11; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb, -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb, -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)R°', -NR R , -OC(0)NR Rb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C^-Ce, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroanlo, ciclilalquilo, heterociclllalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, R9 es -F.
En otro aspecto, se provee un compuesto de fórmula (IX) o (IX·): (IX) (??') o una sal del mismo, en donde: A es alquileno de C1-C4, opcionalmente sustituido con R11; uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH, R9 es alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', — NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 y R12 es en forma independiente alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , - NRcS02Rc', -NRcC(Y)NR Rb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ¡ de manera alternativa, R13 o R11 puede estar unido al átomo de carbono de A al cual se une R11 para formar un cicloalquilo de C3-6; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', R°, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci -C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
En una modalidad, R9 es alquilo de Ci-C8, halo, -CN o -ORd; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un indolilo, indazolilo o benzotienilo opcionalmente sustituido; R11 es alquilo de Ci-Ce; y Rd es alquilo de C^Ce. En una modalidad, si X2 es N y Xi , X3 y X4 son CH, R9 no es -F o -ORd. En otra modalidad, el compuesto no se encuentra en el cuadro X. En otra modalidad, A es -CH2-.
En otra modalidad, A es -C(CH3)H-. En otra modalidad, R9 es -F.
En otro aspecto, se provee un compuesto descrito en la presente.
Aspectos v modalidades de los compuestos con las fórmulas (I) - (IX') En otro aspecto, la invención presenta una composición que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX*) y un vehículo aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX') y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta un kit que comprende una composición que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX') y un vehículo aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta un kit que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta una forma de dosificación que comprende una composición que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX1) y un vehículo aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta una forma de dosificación que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX1) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar un trastorno que podría beneficiarse por la modulación de STEP (por ejemplo, por activación o inhibición de STEP) en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX').
En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar un trastorno que podría beneficiarse por la inhibición de STEP, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX'). En algunas modalidades, el trastorno se selecciona de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, trastorno maníaco-depresivo, psicosis, trastornos de los estados de ánimo y ansiedad, manía, adicción a fármacos o sustancias, trastornos cognitivos, deterioros relacionados con el aprendizaje, trastornos del aprendizaje y la memoria, envejecimiento y trastornos neurológicos asociados con deterioros cognitivos o relacionados con las mismas; deterioros cognitivos leves (MCI), enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos relacionados con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), amnesia, síndrome de Wernicke-Korsakoff, síndrome de Korsakoff, lesión cerebral traumática leve (MBTI), lesión cerebral traumática (TBI), síndrome del cromosoma X frágil, apoplejía, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de estrés post-traumático (PTSD), pérdida de concentración, autismo, parálisis cerebral, encefalopatía y narcolepsia. En algunas modalidades, el trastorno afecta el aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y la ansiedad o la regulación neuroendocrina. En algunas modalidades, el trastorno es un trastorno de déficit cognitivo. En algunas modalidades, el trastorno incluye la percepción del dolor o la regulación neuroendocrina. En algunas modalidades, el trastorno afecta al sistema nervioso central. En algunas modalidades, el trastorno se selecciona del grupo que consiste de: esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; perturbación emocional; trastorno psicótico; trastornos anímicos; trastorno bipolar tipo I; trastorno bipolar tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataques de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastornos de dolor; hipocondría; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastornos del deseo sexual; trastorno de excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastornos del sueño; trastornos de adaptación; abuso de alcohol; intoxicación por alcohol; drogadicción; intoxicaciones con estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia por causas psíquicas o mentales; anhedonia asociada con depresión; anhedonia asociada con esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y asociada con enfermedades i neurodegenerativas; deterioro cognitivo de esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor; retraso mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; trastornos de la conducta; y síndrome de Down.
En otro aspecto, la invención presenta un método para tratar una condición que podría beneficiarse por la modulación de STEP (por ejemplo, por activación o inhibición de STEP) en un sujeto, en donde el método comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX'). En algunas modalidades, la condición se selecciona de reducción de la neurogénesis, resiliencia celular, o plasticidad neuronal debida al envejecimiento normal, trastornos neurodegenerativos del SNC; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, síndrome del cromosoma X frágil, esclerosis lateral amiotrófica/enfermedad de Lou Gehrig, apoplejía, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, atrofia de sistemas múltiples, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, trauma cerebral, lesión cerebral traumática leve (MBTI), lesión cerebral traumática (TBI), encefalopatía, intoxicación relacionada con el etanol, alcoholismo, síndrome de alcoholismo fetal, drogadicción o abuso de fármacos.
En algunas modalidades, un compuesto con cualquiera de las fórmulas (I) - (IX') se administra en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antipsicótico atípico. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de: aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antipsicótico típico. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de: haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazína, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol. 77 ?? ?? 80 5 10 15 20 82 83 84 85 86 87 88 ?? 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 108 109 110 111 112 114 115 116 117 118 119 120 121 i22 ??? ??? ??? ??? ??? ??? ??? 130 131 i32 i33 ??? ??? ??? ??? ??? 140 141 i44 ??? 5 10 15 20 i52 i54 ??? ??? ??? ??? 160 161 i62 i63 i64 i65 i66 ??? ??? ??? 170 171 i72 i73 i74 i75 i77 ??? ??? 180 181 i82 10 15 20 i84 i85 i86 i87 i88 190 191 i92 i93 i96 i97 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un compuesto o una composición descrita en la presente pueden usarse, por ejemplo, en un método para tratar esquizofrenia o déficit cognitivo. Muchos de los compuestos descritos en la presente modulan la actividad de STEP y pueden usarse, por ejemplo, para reducir o inhibir la actividad de STEP, por ejemplo, en un sujeto.
Definiciones El término "acilo" hace referencia a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo , o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente (por ejemplo, con uno o más sustituyentes).
El término "alquenilo" hace referencia a una cadena hidrocarbonada recta o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario) y con uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos del doble enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquenilo.
El término "alquenileno" hace referencia a un alquenilo divalente, por ejemplo, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- y -CH=CH-CH2-.
El término "alquinilo" hace referencia a una cadena hidrocarbonada recta o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario) y que se caracteriza porque tiene uno o más triples enlaces. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de carbonos del triple enlace opcionalmente puede ser el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alquinileno" hace referencia a un alquinilo divalente, por ejemplo, -CHf CH-, -CH2-CHf CH- y -CH= CH-CH2-.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" como se los usa en la presente hacen referencia a un grupo alquilo, como se define más adelante, con un radical oxígeno unido al mismo. Grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, ter-butoxi y similares. El término "alcoxialquilo" hace referencia a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo alcoxi.
Un "éter" consiste de dos cadenas hidrocarbonadas unidas de forma covalente a través de un oxígeno.
El término "alquilo" hace referencia al radical de grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta, y grupos alquilo de cadena ramificada. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena recta o ramificada tiene 12 o menos átomos de carbono en su estructura de base (salvo que se especifique lo contrario), por ejemplo, 1-12, 1-8, 1-6 o 1-4. Ejemplos de porciones alquilo incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo o isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo o t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pent¡lo, isopentilo o pentan-3-¡lo), hexilo y heptilo.
El término "alquileno" hace referencia a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
El término "amino" hace referencia a -NH2.
El término "aminoalquilo" hace referencia a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo amino.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" hacen referencia a los radicales -NH(alquilo) y -N(alquil)2, respectivamente.
El término "aralquilamino" o "arilalquilamino" hace referencia a un radical -NH(aralquilo). El término "alquilaminoalquilo" hace referencia a un radical (alquil)NH-alquilo; el término "dialquilaminoalquilo" hace referencia a un radical (alquil) N-alquilo.
El término "amido" hace referencia a un sustituyente -NHC(O)- o C(0)NH2.
El término "arilo" hace referencia a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos o tricíclico de 14 carbonos, en donde 0, 1 , 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden ser sustituidos por un sustituyente. Ejemplos de porciones arilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, fenilo, naftilo y similares. El término "arilalquilo" o "aralquilo" hace referencia a una porción alquilo sustituida con un arilo. Ejemplos de aralquilos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo, fenetilo y tritilo. El término "arilalquenilo" hace referencia a un alquenilo sustituido con un arilo. El término "arilalquinilo" hace referencia a un alquinilo sustituido con un arilo. Términos tales como "arilalquilo de C2-C6" deben comprenderse como una limitación adicional a la longitud del grupo alquilo. El término "arilalcoxi" hace referencia a un alcoxi sustituido con arilo. El término "arilenilo" hace referencia a un arilo divalente (es decir, -Ar-).
Los términos "cicloalquilo" o "ciclilo" como se los usa en la presente, incluyen grupos hidrocarbonados cíclicos saturados y parcialmente insaturados con entre 3 y 12 carbonos, preferiblemente entre 3 y 8 carbonos, y más preferiblemente entre 3 y 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos ciclilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Las porciones ciclilo también incluyen sistemas de anillo en puente y fusionados. Los grupos ciclilo también incluyen aquellos fusionados con otros sistemas de anillo, que pueden ser saturados o insaturados. Un grupo ciclilo por lo tanto puede ser un grupo bicíclico en donde un anillo es saturado o parcialmente insaturado y el otro es totalmente insaturado (por ejemplo, indanilo).
El término "ciclilalquilo" como se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un grupo ciclilo. Los grupos ciclilalquilo incluyen grupos en donde más de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo ciclilo.
El término "cicloalquilalquilo" como se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo.
El término "halo" o "halógeno" hace referencia a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo en el cual cualquier cantidad de hidrógenos disponibles en el grupo pueden ser reemplazados por un átomo de halógeno. Grupos haloalquilo representativos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: -CH2CI, -CH2CICF3, -CHBr2, -CF3, -CH2F, -CHF2 y -CH2CF3. El término "fluoroalquilo" hace referencia a un grupo alquilo en el cual cualquier cantidad de hidrógenos disponibles en el grupo pueden ser reemplazados por un átomo de flúor. Grupos fluoroalquilo representativos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: -CH2F, -CH2FCF3, -CHF2 y -CF3. El término "haloalcoxi" hace referencia a un grupo alcoxi en el cual cualquier cantidad de átomos de hidrógeno disponibles en el grupo alquilo pueden ser reemplazados por un átomo de halógeno. Grupos haloalcoxi representativos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: -OCH2CI, -OCH2CICF3, -OCHBr2, -OCHF2 o -OCF3. El término "fluoroalcoxi" hace referencia a un grupo alcoxi en el cual cualquier cantidad de hidrógenos disponibles en el grupo pueden ser reemplazados por un átomo de flúor. Grupos fluoroalcoxi representativos incluyen, sin que esto constituya limitación alguna: -OCH2F, -OCH2FCF3, -OCHF2 o -OCF3.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente, significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo y silicio. Un heteroátomo puede estar presente en cualquier estado de oxidación (por ejemplo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio) y cualquier estado cargado (por ejemplo, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico), e incluye un nitrógeno susceptible de sustitución de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "heteroarilo" hace referencia a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros con 1-3 heteroátomos de ser monocíclico, 1-6 heteroátomos de ser bicíclico o 1-9 heteroátomos de ser tricíclico, en donde dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O u S de ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente). El término "heteroarilalquilo" o el término "heteroaralquilo" hace referencia a un alquilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquenilo" hace referencia a un alquenilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquinilo" hace referencia a un alquinilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" hace referencia a un alcoxi sustituido con heteroarilo.
El término "heteroarilo" hace referencia a un grupo con entre 5 y 14 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6, 9 o 10 átomos de anillo; con 6, 10 o 14 electrones tt compartidos en un arreglo cíclico; y que tiene, además de átomos de carbono, entre uno y cinco heteroátomos. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, b¡-, tri- o poli-cíclico, preferiblemente mono-, bi- o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico. Cuando un heteroarilo es sustituido con un grupo hidroxi, también incluye su tautómero correspondiente. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, también incluye grupos en donde un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos de arilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, tiofenilo o tienilo, furilo o furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, ¡ndolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-l,4-oxaz¡n-3(4H)-ona. El término "heteroarilo" puede usarse en forma indistinta con los términos "anillo de heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "grupo heteroaromático", en donde todos los términos incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. Un átomo de nitrógeno de anillo en un heteroarilo puede ser oxidado para formar el compuesto N-óxido correspondiente. Un ejemplo de dicho heteroarilo con un átomo de nitrógeno de anillo oxidado es, sin que esto constituya limitación alguna, N-oxopiridilo.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo. Los grupos heteroaralquilo incluyen grupos en donde más que un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo.
Como se usan en la presente, los términos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se usan en forma indistinta y hacen referencia a una porción heterociclica estable monocíclica de entre 3 y 8 miembros o bicíclica de entre 7 y 10 miembros que es saturada o parcialmente insaturada, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente entre uno y cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado con 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2/y-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido). Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente a través de heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable, y cualquiera de los átomos de anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, b¡-, tri- o poli-cíclico, preferiblemente mono-, bi- o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico. Además, un anillo heterocíclico también incluye grupos en donde el anillo de heterociclilo está fusionado con uno o más anillos de arilo, heteroarilo o ciclilo. Un átomo de nitrógeno de anillo de un anillo heterocíclico también puede ser oxidado para formar el compuesto N-hidroxi correspondiente.
El término "heterociclilalquilo" hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo. Los grupos heterociclilalquilo incluyen grupos en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo heterociclilo.
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usan en la presente, hacen referencia a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Ejemplos de grupos heteroaralquilo incluyen, sin que esto constituya limitación alguna, metilpiridilo o metilpirimidilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclilalquilo" hace referencia a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 5-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros con 1-3 heteroátomos de ser monocíclico, 1-6 heteroátomos de ser bicíclico o 1-9 heteroátomos de ser tricíclico, en donde dichos heteroátomos se seleccionan de O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O u S de ser monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1 , 2 o 3 átomos de cada anillo pueden ser sustituidos con un sustituyente. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo, e incluyen sistemas de anillo en puente y fusionados. El término "heterociclilalquilo" hace referencia a un alquilo sustituido con un heterociclilo.
El término "heterociclilalquilo", como se usa en la presente, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "heteroalquilo", como se usa en la presente, hace referencia a un grupo alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado, en donde uno o más de los átomos de carbono en la cadena son reemplazados en forma independiente por un heteroátomo. Ejemplos de heteroátomos incluyen O, S y N.
En el caso de los grupos aralquilo, heteroaralquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo etc., que se describen como opcionalmente sustituidos, debe comprenderse que una o ambas porciones de arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo y alquilo en forma independiente pueden ser opcionalmente sustituidas o no sustituidas.
El término "hidroxialquilo" hace referencia a un alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por un grupo hidroxi.
El término "oxo" hace referencia a un átomo de oxígeno (=0), que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-óxido cuando se une a nitrógeno, y un sulfóxido o una sulfona cuando se une a azufre.
El término "tioalquilo", como se usa en la presente, hace referencia a un grupo -S(alquilo), en donde el punto de unión es el átomo de azufre y el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
El término "tiono" o "tioxo" hace referencia a un átomo de azufre (=S), que forma una tiocetona cuando se une a carbono.
El término "sustituido" se refiere al hecho de que las porciones tienen uno o más sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de base. Se comprenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución sea acorde a la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no sufre espontáneamente una transformación, por ejemplo, por reacomodación, ciclización, eliminación, etc. Como se usa en la presente, se considera que el término "sustituido" incluye a todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes ácidos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más y pueden ser el mismo o diferentes para los distintos compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos, tales como los de nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquiera de los sustituyentes permitidos para los compuestos orgánicos que se describen aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
El término "sustituyente" se refiere a un grupo que sustituye a un átomo de hidrógeno en una porción de las que se describen aquí. Cualquier átomo en cualquier sustituyente puede ser sustituido. Los sustituyentes pueden incluir cualquiera de los sustituyentes que se describen aquí. Ejemplos de sustituyentes incluyen, sin limitación, alquilo (por ejemplo, alquilo de cadena recta o ramificada de C1 , C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 o C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3), arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3), halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O-, en donde los oxígenos se unen a átomos vecinos), etilendioxi, oxo, tioxo (por ejemplo, C=S), imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(0)nalquilo (en donde n es 0-2), S(0)n arilo (en donde n es 0-2), S(0)n heteroarilo (en donde n es 0-2), S(0)n heterociclilo (en donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), éster (de alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo. y combinaciones de los mismos). En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente un único sustituyente cualesquiera de los mencionados anteriormente, o cualquier subconjunto de los mismos. En otro aspecto, un sustituyente puede estar sustituido en sí mismo con cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Como se usa en la presente, la expresión "opcionalmente sustituido" se usa como sinónimo de la expresión "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que un radical hidrógeno de la porción designada es reemplazado por el radical de un sustituyente que se especifica, con la condición de que la sustitución debe dar como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Cuando el término "sustituible" se usa con referencia a un átomo designado, significa que hay un radical hidrógeno unido al átomo, en donde dicho átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por el radical de un sustituyente apropiado. A no ser que se indique otra cosa, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura en particular puede ser sustituida con más de un sustituyente que se selecciona entre los de un grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea siempre el mismo o puede ser diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferiblemente las que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
Como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una porción que incluye por lo menos un doble o triple enlace entre átomos. El término "parcialmente insaturado" abarca a los anillos, por ejemplo, con uno o más sitios de insaturación, pero que no están completamente insaturados de manera tal que son arilos o heteroarilos.
El término "quiral" se refiere a las moléculas que tienen la propiedad de que sus imágenes especulares no pueden superponerse, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas cuyas imágenes especulares pueden superponerse. Con respecto a la nomenclatura de los centros quirales, los términos configuración "R" y "S" son según fueron definidos por las recomendaciones de la IUPAC. El término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto cuyas imágenes especularas no pueden superponerse entre sí. Una mezcla equimolar de dos enantiómeros se denomina una "mezcla racémica" o un "racemato". El término "isómeros" o "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición espacial de los átomos o grupos. Por ejemplo, el término "isómeros" incluye los isómeros cis-y trans-, los isómeros E- y Z-, los enantiómeros R- y S-, los diastereómeros, isómeros (D)-, isómeros (L)-, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos. El término "diastereómeros" se refiere a los estereoisómeros que tienen dos o más centros de asimetría y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. 1 Los términos "administración" o "administrar" incluyen a las vías para introducir los compuestos de la invención, o una composición de los mismos, en un sujeto, para que lleven a cabo la función para la cual están destinados. Ejemplos de las vías de administración que se pueden usar incluyen: inyección (subcutánea, intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intratecal), oral, por inhalación, rectal y transdérmica. Las composiciones farmacéuticas se pueden suministrar en formas apropiadas para cada vía de administración. Por ejemplo, dichas composiciones se administran en forma de tabletas o cápsulas, por inyección, inhalación, como loción ocular, como ungüentos, supositorios, etc. o se administran por inyección, infusión o inhalación; tópica por loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. La inyección puede ser en un bolo o puede ser una infusión continua. Dependiendo de la vía de administración, los compuestos que se describen aquí se pueden recubrir con un material seleccionado o disponer dentro del mismo para protegerlo de las condiciones naturales que puedan afectar perjudicialmente su capacidad de llevar a cabo la función para la cual están destinados. Un compuesto o composición de los que se describen aquí se puede administrar solo, o en conjunto con cualquier otro agente de los que se describieron anteriormente o con un vehículo farmacéuticamente aceptable, o ambos. Un compuesto o una composición de los que se describen aquí se pueden administrar antes de la administración del otro agente, simultáneamente con el agente, o después de la administración del agente. Además, los compuestos que se describen aquí también se pueden administrar en forma de una profármaco que in vivo es convertido en su metabolito activo, o en un metabolito más activo.
La expresión "actividades biológicas" de los compuestos que se describen aquí incluye todas las actividades suscitadas por los compuestos que se describen aquí en un sujeto o célula que responde. La misma incluye las actividades genómicas y no genómicas suscitadas por dichos compuestos.
Los términos "que inhibe" e "inhibidor", como se usan en la presente, significan un agente que hace más lenta de una manera mensurable la producción de tirosina fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriado (STEP) o la detienen, o disminuyen o desactivan a STEP, o interfieren con las vías metabólicas biológicas mediadas por STEP. Los inhibidores de STEP incluyen los compuestos de la invención, por ejemplo, los compuestos con las fórmulas (l)-(IX'). Se puede evaluar un compuesto para determinar si es un inhibidor, midiendo ya sea directa o indirectamente la actividad de STEP en presencia del compuesto que se sospecha que inhibe a STEP. En los ejemplos de la presente se describen algunos métodos indicativos para medir la inhibición de STEP.
Una "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto o composición que es efectiva, tras administrar a un sujeto una única dosis o múltiples dosis y durante los períodos necesarios, para tratar una célula, o para curar, aliviar, moderar o mejorar un síntoma de un trastorno, por ejemplo, un trastorno que se describe aquí. Una cantidad efectiva de los compuestos que se describen aquí puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad de los compuestos que se describen aquí de suscitar en el sujeto la respuesta que se desea. Los regímenes de dosificación se pueden ajusfar para proveer la óptima respuesta terapéutica. Una cantidad efectiva también es una en la cual cualquiera de los efectos tóxicos o perjudiciales (por ejemplo, efectos secundarios) de los compuestos que se describen aquí son superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. El término "cantidad efectiva" incluye una cantidad efectiva, a las dosificaciones y durante los períodos necesarios, para lograr el resultado que se desea, por ejemplo, modular o regular las proteína tirosina fosfatasas, por ejemplo, STEP, en un sujeto, y/o tratar un trastorno que se describe aquí tal como un trastorno relacionado con la proteína tirosina fosfatasa. Ejemplos de trastornos incluyen aquellos relacionados con la cognición, el aprendizaje y la memoria, y la neurogénesis. Una cantidad efectiva también puede afectar la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, los estados dé ánimo y la ansiedad, y la regulación neuroendocrina.
Una cantidad efectiva de los compuestos que se describen aquí puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, la edad y el peso del sujeto, y la capacidad de los compuestos que se describen aquí de suscitar en el sujeto la respuesta que se desea. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proveer una respuesta terapéutica óptima. Una cantidad efectiva es también una en la cual todos los efectos tóxicos o perjudiciales (por ejemplo, efectos secundarios) de los compuestos que se describen aquí son superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos que se describen aquí (es decir, una dosificación efectiva) puede encontrarse dentro de la escala entre aproximadamente 0.001 y 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 y 40 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y 35 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 30 mg/kg, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 30 mg/kg. El experto en la técnica apreciará que ciertos factores pueden influir sobre la dosificación requerida para tratar de manera efectiva a un sujeto incluyendo, sin limitación, la gravedad de la enfermedad o el trastorno, los tratamientos previos, el estado general de salud y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades que puedan estar presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos que se describen aquí puede incluir un único tratamiento o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos. En un ejemplo, un sujeto se trata con los compuestos que se describen aquí dentro de la escala de entre aproximadamente 0.1 y 20 mg/kg de peso corporal, una vez por semana por entre aproximadamente 1 y 10 semanas, preferiblemente entre 2 y 8 semanas, más preferiblemente entre aproximadamente 3 y 7 semanas, y aún más preferiblemente por aproximadamente 4, 5 ó 6 semanas. También se apreciará que la dosificación efectiva de los compuestos que se describen aquí que se utiliza para el tratamiento se puede incrementar o reducir durante el transcurso de un tratamiento en particular.
Como se usa en la presente, una cantidad de un compuesto efectiva para prevenir un trastorno, o "una cantidad profilácticamente efectiva" del compuesto, se refiere a una cantidad efectiva, al administrarle al sujeto una única dosis o de múltiples dosis, de prevenir o retrasar la aparición del inicio o la recurrencia de un trastorno o un síntoma del trastorno.
La expresión "propiedades biológicas mejoradas" se refiere a cualquier actividad inherente de los compuestos que se describen aquí que aumenta su efectividad in vivo. En una modalidad preferida, dicho término se refiere a cualquier cualitativa o cuantitativa propiedad terapéutica mejorada de un compuesto que se describe aquí, como por ejemplo menos efectos diferentes de los efectos objetivo.
El término "modular" se refiere a un incremento o reducción, por ejemplo, de la actividad de una enzima en respuesta a la exposición a un compuesto o composición según se describe aquí, por ejemplo, la activación o inhibición de STEP, en por lo menos una sub-población de células en un sujeto de manera tal de obtener un resultado final que se desea (por ejemplo, un resultado terapéutico). En algunas modalidades, un compuesto como los que se describen aquí inhibe un objetivo de los que se describen aquí, por ejemplo, a STEP. En algunas modalidades, un compuesto como los que se describen aquí es activo ante un objetivo de los que se describen aquí, por ejemplo, STEP.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se usa con la intención de incluir animales humanos y no humanos. Ejemplos de sujetos humanos incluyen un paciente humano con un trastorno, por ejemplo, un trastorno que se describe aquí, o a un sujeto normal. El término "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, los que no son mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y los mamíferos, como por ejemplo primates no humanos, animales domésticos y/o con utilidad agrícola, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.
Como se usa en la presente, el término "trata" o "tratar" se define como aplicar o administrar un compuesto o composición, solo o en combinación con un segundo compuesto o composición, a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicar o administrar el compuesto o composición a un tejido o una célula aislados, por ejemplo, a una línea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, quien padece un trastorno (por ejemplo, un trastorno como los que se describen aquí), un síntoma de un trastorno, o una predisposición a padecer un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, alterar, remediar, mejorar o afectar el trastorno, uno o más síntomas del trastorno o la predisposición a padecer el trastorno (por ejemplo, para prevenir por lo menos un síntoma del trastorno o para retrasar el inicio de por lo menos un síntoma del trastorno).
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se usan en la presente, significan modalidades de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente por inyección, e incluyen, sin limitación, la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
El término "profármaco" incluye compuestos con porciones que pueden ser metabolizadas in vivo. Generalmente, los profármacos son metabolizados in vivo por las esterasas o por otros mecanismos para dar los fármacos activos. Ejemplos de profármacos y su usos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Berge ef al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J.
Pharm. Se/'. 66: 1-19). Los profármacos se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o se pueden hacer reaccionar por separado al compuesto purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente de esterificación apropiado. Los grupos hidroxilo pueden ser convertidos en ésteres por tratamiento con un ácido carboxílico. Ejemplos de porciones de profármaco incluyen las porciones de éster de alquilo inferior sustituido y no sustituido, ramificado o no ramificado (por ejemplo, ésteres de ácido propiónico), ésteres de alquenilo inferior, ésteres de di-alquilo inferior-amino alquilo inferior (por ejemplo, éster de dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino alquilo inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de aciloxi alquilo inferior (por ejemplo, éster de pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), éster de aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de bencilo), ésteres de arilo y arilalquilo inferior (por ejemplo, con sustituyentes metilo, halo o metoxi), amidas, amidas de alquilos inferiores, amidas de di-alquilos inferiores e hidroxiamidas. Las porciones de profármaco preferidas son los ésteres de ácido propiónico y ésteres de acilo. También se incluyen los profármacos que son convertidos en las formas activas por otros mecanismos in vivo.
La expresión "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto, se refiere a una cantidad de los compuestos que se describen aquí de cualquiera de las fórmulas que se dan aquí o que se describa aquí de otra manera que sea efectiva, luego de ser administrado al paciente de una única dosis o de múltiples dosis, de prevenir o tratar una enfermedad o condición.
La expresión "menos efectos diferentes de los efectos objetivo" se usa con la intención de incluir la reducción de cualquier efecto secundario no deseado suscitado por los compuestos que se describen aquí cuando se administran in vivo. En algunas modalidades, los compuestos que se describen aquí presentan poca a ninguna toxicidad cardiológica y/o pulmonar (por ejemplo, cuando se administran a un sujeto). En algunas modalidades, los compuestos que se describen aquí presentan poca a ninguna actividad alucinógena (por ejemplo, cuando se administran a un sujeto).
El término "selectivo" significa una mayor actividad contra un primer objetivo. En algunas modalidades, un compuesto tiene una selectividad de por lo menos 1.25 veces, por lo menos 1.5 veces, por lo menos 2 veces, por lo menos 3 veces, por lo menos 4 veces, por lo menos 5 veces, por lo menos 6 veces, por lo menos 10 veces o por lo menos 100 veces mayor hacia un primer objetivo con relación a un segundo objetivo. En algunas modalidades, un compuesto que se describe aquí, por ejemplo, un compuesto con las fórmulas (l)-(IX') es selectivo hacia STEP con relación a una o más proteína tirosina fosfatasas diferentes.
El término "sujeto" incluye organismos que pueden padecer un trastorno relacionado con los receptores de serotonina o que puedan beneficiarse de otra manera de la administración de los compuestos de la invención que se describen aquí, como por ejemplo animales humanos y no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen a los pacientes humanos que padecen o que son propensos a padecer un trastorno relacionado con la serotonina o un estado asociado, como los que se describen aquí. El término "animales no humanos" incluye en la invención a todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, por ejemplo, roedores, por ejemplo, ratones, y no mamíferos, como por ejemplo primates no humanos, por ejemplo, ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc. expresiones "administración sistémica" administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" como se usan en la presente, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material que se describe aquí, de tal manera que entre al sistema del paciente y, por lo tanto, está sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Compuestos Los compuestos descritos en la presente pueden usarse con diversos fines, por ejemplo, fines terapéuticos. Muchos de los compuestos modulan la actividad de STEP y pueden usarse, por ejemplo, para inhibir a STEP, por ejemplo, en un sujeto.
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (I): (l) en donde L, R1, R2, R3, R4 y m son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (I).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (II): en donde L, R1, R9, Rd, ??, X2, X3, X y t son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (II).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (III): en donde L, R1, R4, R9, m y n son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (III).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (IV): (IV) en donde R1, R4, R9, m y n son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (IV).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (V): en donde R4, R7, R9, X, Y, Z, m y n son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (V).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (VI): en donde R2, R4, R7, ??, X2, X3, X4, Zi, Z2 y m son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (VI).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (VII): en donde R4, R6, R9, m y n son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (VII).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (VIII): en donde R4, R6, R9, m y n son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (VIII).
Ejemplos de compuestos incluyen un compuesto de fórmula (IX) o (IX'): (Rg)t-r en donde A, R , ??, X2, X3, X y t son como se definieron anteriormente en la sección referente a la fórmula (I).
La presente invención incluye los compuestos que difieren sólo en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos con las presentes estructuras salvo por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, el reemplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o el reemplazo de un átomo de flúor por flúor enriquecido en 19F, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes bioactivos.
En los compuestos de la presente invención, cualquier átomo que no se haya designado específicamente como un isótopo en particular representa cualquier isótopo estable de dicho átomo a no ser que se especifique otra cosa (por ejemplo, hidrógeno, 2H o deuterio y 3H o tritio). Las fórmulas que se describen aquí pueden indicar o no si los átomos en ciertas posiciones están enriquecidos isotópicamente. Cuando en una fórmula estructural no se dice nada con respecto a si una posición en particular está enriquecida isotópicamente, se debe entender que los isótopos en dicha posición en particular están presentes según su abundancia natural o, que la posición en particular está enriquecida isotópicamente con uno o más isótopos estables de origen natural. Por ejemplo, la fórmula -CH2- representa las siguientes estructuras posibles: -CH2-, -CHD- o -CD2-.
La variable "D" se define como deuterio.
Cuando los términos "compuesto" o "compuestos", se refieren a un compuesto de la presente invención o a un compuesto que se describe aquí, hacen referencia a una colección de moléculas con una estructura química idéntica, salvo que puede haber una variación isotópica entre los átomos que constituyen las moléculas. Por lo tanto, para los expertos en la técnica quedará claro que un compuesto representado por una estructura química en particular que se indica contiene átomos de hidrógeno, contendrá menos cantidades de isotopólogos con átomos de deuterio en una o más de las posiciones designadas para el hidrógeno en dicha estructura. Como alternativa, un compuesto representado por una estructura química que contiene en particular ciertos átomos de deuterio que se indica contendrá menores cantidades de isotopólogos con átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones designadas para el deuterio en dicha estructura. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados que se usan para obtener el compuesto, y de la eficiencia de la incorporación de deuterio en los diversos pasos de síntesis que se usan para preparar el compuesto. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en total será menor del 55% del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa de dichos isotopólogos en total será menor del 50%, menor del 45%, menor del 40%, menor del 35%, menor del 30%, menor del 15%, menor del 10%, menor del 5%, menor del 1% o menor del 0.5% del compuesto.
El término "isotopólogo" se refiere a las especies que difieren de un compuesto específico de la presente invención sólo en la composición isotópica de los mismos. Los isotopólogos pueden diferir en el nivel de enriquecimiento isotópico en una o más posiciones y/o en la(s) posición(es) de enriquecimiento isotópico.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto presentarse como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. Los compuestos que se describen aquí están enriquecidos enantioméricamente (por ejemplo, un compuesto resuelto en un exceso enantiomérico del 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o mayor). Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener enlaces (por ejemplo, enlaces de carbono-carbono) o sustituyentes que pueden restringir la rotación de un enlace, por ejemplo una restricción que se obtiene como resultado de la presencia de un anillo o un doble enlace. Por lo tanto, en la presente invención se incluyen expresamente todos los isómeros cis/trans y E/Z. Los compuestos de la presente invención también se pueden representar en múltiples formas tautómeras, y en dichos casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautómeras de los compuestos que se describen aquí, aunque sólo pueda ser representada una única forma tautómera (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede dar como resultado la alquilación en múltiples sitios, y la invención incluye expresamente todos dichos productos de reacción). Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos que se describen aquí se incluyen expresamente en la presente invención.
Los isómeros de origen natural o sintético se pueden separar de varias maneras conocidas en la técnica. Los métodos para separar una mezcla racémica de dos enantiómeros incluyen la cromatografía usando una fase estacionaria quiral (véase, por ejemplo, "Chiral Liquid Chromatography", W. J. Lough, ed. Chapman and Hall, New York (1989)). Los enantiómeros también se pueden separar mediante técnicas de resolución clásicas. Por ejemplo, para separar enantiómeros se puede usar la formación de sales diastereoméricas y cristalización fraccionada. Para la separación de enantiómeros de ácidos carboxílicos, se pueden formar las sales diastereoméricas por la adición de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, y otras de ese tipo. Como alternativa, se pueden formar ésteres diastereoméricos con alcoholes quirales enantioméricamente puros tales como mentol, seguido de la separación de los ésteres diastereoméricos e hidrólisis para dar el ácido carboxílico libre, enriquecido enantioméricamente. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, como por ejemplo ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas. Por ejemplo, un compuesto puede ser resuelto hasta un exceso enantiomérico (por ejemplo, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% o mayor) por la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo, con una base quiral, por ejemplo, (+) o (-) a-metilbencilamina, o por cromatografía de líquidos de alto rendimiento usando una columna quiral. En algunas modalidades, se purifica un producto directamente en una columna quiral para dar el compuesto enriquecido enantioméricamente.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención, son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período suficiente para ser útiles para los propósitos que se detallan aquí (por ejemplo, la administración terapéutica a un sujeto).
Aquí se describen los compuestos con las fórmulas (I) - (IX1), por ejemplo, según se provee en la breve descripción anterior. En la sección de ejemplos, se muestran compuestos indicativos en los cuadros X-XX.
Métodos de síntesis Un compuesto que se describe aquí se puede preparar por una variedad de métodos de síntesis. En la sección de ejemplos se muestran vías generales para la síntesis de los compuestos que se describen aquí y síntesis representativas de compuestos seleccionados que se describen aquí.
Como puede apreciar el experto en la técnica, otros métodos para sintetizar los compuestos con las fórmulas de la presente serán evidentes para los expertos en la técnica. Adicionalmente, los diversos pasos de síntesis se pueden llevar a cabo en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos que se desean. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de uso de grupos protectores (protección y desprotección) que son útiles para sintetizar los compuestos que se describen aquí se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas que han sido descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones subsiguientes de los mismos.
Adicionalmente, los compuestos que se describen aquí se pueden preparar sobre un soporte sólido. El término "soporte sólido" se refiere a un material al cual se une el compuesto para facilitar su identificación, aislamiento, purificación o selectividad por el compuesto de la reacción química. Dichos materiales se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, perlas, pellas, discos, fibras, geles, o partículas tales como perlas de celulosa, perlas de vidrio poroso, geles de sílice, perlas de poliestireno opcionalmente entrelazado con divinilbenceno y opcionalmente injertado con polietilenglicol, perlas de poli-acrilamida, perlas de látex, perlas de dimetilacrilamida opcionalmente entrelazada con ?,?'-bis-acriloil etilendiamina, partículas de vidrio recubiertas con polímero hidrofóbico, y materiales con una superficie rígida o semi-rígida. Los soportes sólidos opcionalmente tienen grupos funcionales tales como grupos amino, hidroxi, carboxi o halo (véase, Obrecht, D. y Villalgrodo, J. M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)), e incluyen aquellos que son útiles en técnicas tales como las técnicas de síntesis de "dividir y agrupar" o "paralela", técnicas en fase sólida y en fase de solución, y en técnicas de codificación (véase, por ejemplo, Czarnik, A. W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1 , 60).
Un compuesto que se describe aquí se puede modificar uniéndole funcionalidades apropiadas para intensificar determinadas propiedades biológicas. Dichas modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica dentro de un determinado compartimiento biológico (por ejemplo, cerebro, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incremento de la disponibilidad oral, incremento de la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteración del metabolismo y alteración de la tasa de excreción.
Se incluyen en la presente derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se describen aquí. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster, farmacéuticamente aceptables u otro derivado de un compuesto de la presente invención (por ejemplo un imidato éster de una amida) que, luego de ser administrado a un receptor, es capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto que se describe aquí. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención cuando dichos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado en forma oral sea absorbido más fácilmente por la sangre) o que mejoran la administración del compuesto precursor hacia un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a las especies precursoras. En un ejemplo de modalidad, el profármaco es un derivado que incluye un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal, unido a la estructura de las fórmulas que se describen aquí. En otro ejemplo de modalidad, el profármaco es apropiado para el tratamiento o la prevención de aquellas enfermedades y condiciones que requieren que las moléculas de fármaco crucen la barrera hemoencefálica. En una modalidad preferida, el profármaco entra al cerebro, en donde es convertido en la forma activa de las moléculas de fármaco.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas apropiadas incluyen las sales de acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formiato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, pamoato, " fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen las de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, de magnesio), amonio y N-(alquilo)4+. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquiera de los grupos básicos de los compuestos que se describen aquí que contienen nitrógeno. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante una cuaternización con dichas características.
Evaluación de los compuestos Se puede usar una variedad de métodos para evaluar la capacidad de modular la actividad de STEP de un compuesto. Los métodos de evaluación incluyen ensayos in vitro (por ejemplo, ensayos basados en enzimas), ensayos in vitro de señalización basados en células, y métodos in vivo (por ejemplo, pruebas en modelos animales). Los métodos de evaluación pueden evaluar la actividad de unión, la actividad de fosfatasa, o una actividad corriente abajo de STEP, como por ejemplo la actividad de ERK.
Por ejemplo, los compuestos que se describen aquí se pueden evaluar usando un ensayo de fosfatasa basado en fluorescencia. En el ensayo se puede usar un reactivo que contiene fosfato que, al ser desfosforilado por una fosfatasa, genera un producto fluorescente que se puede detectar usando un fluorímetro o lector de fluorescencia en placas. Los datos se pueden expresar como inhibición porcentual (%) de la actividad enzimática. Para los compuestos que muestran activación enzimática, los datos se pueden representar como porcentajes de inhibición pero con valores negativos.
Composiciones v vías de administración La invención también provee una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva de los compuestos que se describen aquí (por ejemplo, un compuesto capaz de tratar o prevenir una condición como las que se describen aquí, por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las fórmulas que se dan aquí o que se describe aquí de otra manera) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composiciones que se delinean aquí incluyen los compuestos que se delinean aquí (por ejemplo, un compuesto que se describe aquí), así como agentes terapéuticos adicionales, de estar presentes, en cantidades efectivas para lograr la modulación de una enfermedad o de síntomas de la enfermedad, incluyendo aquellos que se describen aquí.
El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica de los mismos y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Los vehículos, adyuvantes y portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsionantes de administración de fármacos (SEDDS) tal como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, agentes tensoactivos que se usan en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices poliméricas para administración similares, proteínas del suero como por ejemplo albúmina de suero humano, sustancias reguladoras de pH tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos saturados de origen vegetal, agua, sales o electrólitos como por ejemplo sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Para mejorar la administración de los compuestos con las fórmulas que se describen aquí también se pueden usar de manera ventajosa ciclodextrinas tales como a-, ß-y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo las 2- y 3-hidroxipropil- -ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma oral, parenteral, mediante un spray para inhalación, tópicamente, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado, preferiblemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquiera de los vehículos, adyuvantes o portadores no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o reguladores de pH farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado u su forma de administración. Como se usa en la presente, el término parenteral incluye las técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intracutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intraarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intracraneales.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o mojantes apropiados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, como solvente o medio de suspensión convencionalmente se emplean aceites fijados estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como por ejemplo el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Dichas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares a los que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Para los propósitos de formulación también se pueden usar otros agentes tensoactivos que se usan comúnmente, tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad similares a los que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, u otras, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma oral en cualquier forma de dosificación oral aceptable incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de las tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente también se añaden agentes lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz desecado. Cuando se administran suspensiones y/o emulsiones acuosas en forma oral, el ingrediente activo que puede estar suspendido o disuelto en una fase oleosa es combinado con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con un excipiente no irritante apropiado que sea sólido a la temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se funda en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, pero sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es útil cuando el tratamiento que se desea incluye áreas u órganos que sean fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se debe formular con un ungüento apropiado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica se puede formular con una loción o crema apropiada que contiene al compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes apropiados. Vehículos apropiados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden aplicar tópicamente en el tracto intestinal inferior mediante una formulación en un supositorio rectal o en una formulación de enema apropiada. En la presente invención también se incluyen los parches tópicos-transdérmicos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores apropiados, o promotores de absorción que intensifican la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto con las fórmulas que se describen aquí y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 95% de la dosificación que normalmente se administra en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, a partir de los compuestos de la presente invención. Como alternativa, dichos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con los compuestos de la presente invención en una única composición.
Los compuestos que se describen aquí se pueden administrar, por ejemplo, por inyección, en forma intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o en forma oral, bucal, nasal, transmucosa, tópicamente, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosificación dentro de la escala entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa en dosificaciones de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada entre 4 y 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco en particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad de compuesto o composición con el compuesto efectiva para lograr el efecto que se desea o que se especifica. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán administradas entre aproximadamente 1 y aproximadamente 6 veces por día o como alternativa, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales que se usan como vehículo para producir una única forma de dosificación variarán, dependiendo del hospedero tratado y de la modalidad de administración en particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto activo (peso en peso). Como alternativa, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% de compuesto activo.
Pueden ser necesarias unas dosis menores o mayores que las que se acaban de mencionar. La dosificación y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, de su sexo, de la dieta, del momento de la administración, la tasa de excreción, de la combinación de fármacos, de la gravedad y el curso de la enfermedad, condición o síntomas, de la disposición del paciente a padecer la enfermedad, condición o sus síntomas, y del juicio del médico que realice el tratamiento.
Al mejorar la condición del paciente, de ser necesario se le puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención. Posteriormente, se pueden reducir la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, dependiendo de los síntomas, hasta un nivel en el cual se conserve la mejora de la condición cuando se hayan aliviado los síntomas hasta el nivel que se desea. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Métodos de tratamiento Los compuestos y composiciones que se describen aquí se pueden administrar a las células de un cultivo, por ejemplo in vitro o ex vivo, o a un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir y/o diagnosticar una variedad de trastornos, incluyendo aquellos que se describen aquí más adelante.
Los compuestos y composiciones que se describen aquí se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo, usando un método que se describe aquí, a quienes padecen un trastorno que se describe aquí, por ejemplo, un trastorno que podría beneficiarse de la modulación de STEP (por ejemplo, activando o inhibiendo la STEP). Los compuestos y composiciones que se describen aquí se pueden administrar, por ejemplo, usando un método que se describe aquí, a un sujeto que corre el riesgo de padecer un trastorno que se describe aquí, por ejemplo, un trastorno que podría beneficiarse de la modulación de STEP (por ejemplo, activando o inhibiendo la STEP).
Los inhibidores de STEP pueden incrementar la fosforilación de un NMDA-R. Por lo tanto, en algunas modalidades, un compuesto que se describe aquí, por ejemplo, un compuesto que inhibe a STEP, puede ser útil para tratar un trastorno en el cual puede ser beneficioso el aumento de la fosforilación de un NMDA-R.
Los inhibidores de STEP pueden activar una cinasa ERK1 o ERK2, por ejemplo, en el SNC. Por lo tanto, en algunas modalidades, un compuesto que se describe aquí, por ejemplo, puede ser beneficioso un compuesto que inhiba a STEP, puede ser útil para tratar un trastorno en el cual activa una cinasa ERK1 o ERK2.
Los compuestos que se describen aquí pueden ser útiles para tratar una variedad de trastornos, incluyendo trastornos del SNC. Ejemplos de trastornos incluyen esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión mayor, trastorno bipolar, déficit cognitivo, deterioro cognitivo leve (MCI), enfermedad de Alzheimer (AD), trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD), demencia, trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias, síndrome de estrés post-traumático, anorexia nerviosa, drogadicción, apoplejía isquémica, trauma cerebral o lesión cerebral, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, degeneración espinocerebelar, enfermedades de las neuronas motoras, epilepsia, dolor neuropático, dolor crónico, neuropatías, autismo y trastornos autísticos.
Los compuestos que se describen aquí pueden ser útiles para tratar o prevenir trastornos del sistema nervioso central que se seleccionan del grupo que consiste de: esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; perturbación emocional; trastornos psicóticos; trastornos anímicos; trastorno bipolar tipo I; trastorno bipolar tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataques de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastornos de dolor, hipocondría; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastornos del deseo sexual; trastorno de excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastornos del sueño; trastornos de adaptación; abuso del alcohol; intoxicación por alcohol; drogadicción; intoxicaciones con estimulantes; narcotismo; anhedonía; anhedonia iatrogénica; anhedonia por causas psíquicas o mentales; anhedonia asociada con depresión; anhedonia asociada con esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Aizheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Aizheimer; enfermedad de Parkinson y asociada a enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo de esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; cinetosis; obesidad; migraña; dolor; retraso mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; trastornos de la conducta; y síndrome de Down.
Los compuestos que se describen aquí pueden ser útiles para tratar o prevenir trastornos que se seleccionan de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar, trastorno maníaco-depresivo, psicosis, trastornos de los estados de ánimo y ansiedad, manía, adicción a fármacos o sustancias, trastornos cognitivos, deterioros relacionadas con el aprendizaje, trastornos del aprendizaje y la memoria, envejecimiento y trastornos neurológicos asociados con deterioros cognitivos o relacionados con los mismos; deterioros cognitivos leves (MCI), enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos relacionados con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, síndrome CADASIL (arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía), amnesia, síndrome de Wernicke-Korsakoff, síndrome de Korsakoff, lesión cerebral traumática leve (MBTI), lesión cerebral traumática (TBI), síndrome del cromosoma X frágil, apoplejía, trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de estrés post-traumático (PTSD), pérdida de concentración, autismo, parálisis cerebral, encefalopatía y narcolepsia. El trastorno puede afectar el aprendizaje y la memoria, la neurogénesis, la plasticidad neuronal, la percepción del dolor, el estado de ánimo y la ansiedad o la regulación neuroendocrina. El trastorno puede ser un trastorno de déficit cognitivo. El trastorno puede incluir la percepción del dolor o la regulación neuroendocrina.
El compuesto descrito en la presente también presenta baja toxicidad, y se puede administrar en forma segura a mamíferos (por ejemplo. ratas, ratones, conejillos de Indias, conejos, ovejas, caballos, cerdos, vacas, monos, humanos).
Esquizofrenia En algunas modalidades, un compuesto o composición de los que se describen aquí se puede usar en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un diagnóstico psiquiátrico que describe un trastorno mental caracterizado por anormalidades en la percepción o expresión de la realidad. Las distorsiones en la percepción pueden afectar a los cinco sentidos, incluyendo la vista, la audición, el gusto, el olfato y el tacto, pero más comúnmente se manifiestan como alucinaciones auditivas, delirios paranoides o bizarros, o habla y pensamiento desorganizados con significativa disfunción social u ocupacional. El inicio de los síntomas típicamente ocurre en adultos jóvenes, afectando a aproximadamente 0.4-0.6% de la población. El diagnóstico se basa en las experiencias informadas por el mismo paciente y el comportamiento observado.
Se piensa que el trastorno afecta principalmente a la cognición, pero el mismo también contribuye usualmente a problemas crónicos del comportamiento y las emociones. Es probable que las personas con esquizofrenia experimenten condiciones adicionales (co-mórbidas), incluyendo depresión mayor y trastornos de ansiedad. Los problemas sociales, como por ejemplo el desempleo a largo plazo, la pobreza y la falta de hogar, son comunes. Además, la expectativa de vida promedio de las personas con el trastorno es de 10 a 12 años menor que la de aquellos que no lo padecen, debido al incremento de los problemas de salud física y a la mayor tasa de suicidios.
The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) [Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales] contiene cinco sub-clasificaciones de la esquizofrenia. Las mismas incluyen las de tipo paranoide (en donde hay delirios y alucinaciones presentes pero se encuentran ausentes los trastornos del pensamiento, el comportamiento desorganizado, y el embotamiento afectivo); el tipo desorganizado (también conocido como esquizofrenia hebefrénica, en donde hay presencia tanto de trastornos del pensamiento como embotamiento afectivo); el tipo catatónico (el sujeto puede estar casi inmóvil o puede mostrar movimientos agitados, sin propósito; los síntomas pueden incluir estupor catatónico y flexibilidad cerosa); el tipo indiferenciado (hay presencia de síntomas psicóticos pero no se satisfacen los criterios de los tipos paranoides, desorganizados o catatónicos); y el tipo residual (en donde están presentes los síntomas positivos sólo con muy baja intensidad).
La International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (10a Revisión) [Clasificación Internacional y Estadística de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud] define dos subtipos adicionales. Los mismos incluyen la depresión post-esquizofrénica (un episodio depresivo que surge en el período subsiguiente a una enfermedad esquizofrénica donde aún pueden estar presentes algunos síntomas de esquizofrenia de bajo nivel); y la esquizofrenia simple (desarrollo insidioso y progresivo de síntomas negativos prominentes sin historial de episodios psicóticos).
Un agente para el tratamiento de la esquizofrenia puede mejorar los denominados síntomas positivos en el período agudo de la esquizofrenia, tales como alucinaciones, delirios, excitaciones y otros de ese tipo. Un agente para tratar la esquizofrenia también puede mejorar los denominados síntomas negativos que se observan en el período crónico de la esquizofrenia, tales como apatía, depresión emocional, hipopsicosis y otros de ese tipo.
Trastorno esquizoafectivo El trastorno esquizoafectivo es un diagnóstico psiquiátrico que describe un trastorno mental caracterizado por episodios recurrentes de estado de ánimo eufórico o deprimido, o estado de ánimo simultáneamente eufórico y deprimido que se alternan u ocurren juntos, con distorsiones de la percepción. El componente de distorsión perceptual del trastorno, que se denomina psicosis, puede afectar a los cinco sentidos, incluyendo la vista, la audición, el gusto, el olfato y el tacto, pero más comúnmente se manifiestan como alucinaciones auditivas, delirios paranoides o bizarros, o habla desorganizada y pensamiento con significativa disfunción social y ocupacional. Los componentes de episodios de estados de ánimo eufórico, deprimido o simultáneamente eufórico y deprimido del trastorno, que se denominan trastornos anímicos, son tipos ampliamente reconocidos de las enfermedades depresiva y bipolar; la división se basa en si el individuo ha experimentado alguna vez un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto. El inicio de los síntomas usualmente comienza en los primeros años de la edad adulta y rara vez se diagnostica durante la niñez (antes de una edad de 13 años). El predominio durante el tiempo de vida del trastorno es incierto (debido a que en los estudios se han usado diversos criterios de diagnóstico), aunque generalmente se coincide en que es menor de 1 por ciento, y posiblemente se encuentra dentro de la escala de entre 0.5 y 0.8 por ciento. El diagnóstico se basa a las experiencias informadas por el mismo paciente y el comportamiento observado. Actualmente no existe una prueba de laboratorio para el trastorno esquizoafectivo. Como grupo, las personas con trastorno esquizoafectivo tienen un pronóstico más favorable que las personas con esquizofrenia, pero un peor pronóstico que aquellos con trastornos anímicos.
Se piensa que el trastorno afecta principalmente a la cognición y a las emociones, pero usualmente también contribuye a problemas existentes del comportamiento y la motivación. Es probable que las personas con trastorno esquizoafectivo presenten condiciones adicionales (co-mórbidas), que incluyen trastornos de ansiedad y abuso de sustancias. Son comunes los problemas sociales, como por ejemplo el desempleo a largo plazo, la pobreza y la falta de hogar. Además, la expectativa de vida promedio de las personas con el trastorno es más corta que la de aquellas que no padecen el trastorno, debido al incremento de los problemas de salud física y a la mayor tasa de suicidios.
Déficit cognitivo El tratamiento usando un compuesto o composición de los que se describen aquí puede mejorar un déficit cognitivo asociado con un trastorno relacionado con la cognición. Déficit cognitivo es un término inclusivo que describe cualquier característica que actúa como una barrera ante el desempeño cognitivo. El término puede describir déficits del desempeño intelectual global, como por ejemplo retraso mental, puede describir déficits específicos en las capacidades cognitivas (trastornos del aprendizaje, dislexia), o puede describir un deterioro cognitivo/de la memoria inducido por fármacos, como por ejemplo el que se ve con el alcohol y las benzodiazepinas. Los déficits cognitivos pueden ser congénitos o causados por factores ambientales tales como lesiones cerebrales, trastornos neurológicos o enfermedad mental.
Ejemplos de trastornos relacionados con la cognición (por ejemplo, una disfunción cognitiva) incluyen, sin limitación: deterioro cognitivo leve (MCI), demencia, delirio, trastorno de amnesia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; trastornos de la memoria que incluyen déficits de memoria asociados con la depresión, la demencia senil, la demencia de la enfermedad de Alzheimer; déficits cognitivos o disfunción cognitiva asociados con condiciones neurológicas que incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Huntington (HD), la enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos tales como paranoia y enfermedad maníaco- depresiva; disfunción cognitiva en la esquizofrenia; trastornos de la atención y el aprendizaje tales como trastornos de déficit de atención (por ejemplo, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD)) y dislexia; disfunción cognitiva asociada con trastornos del desarrollo tales como el síndrome de Down y el síndrome del cromosoma X frágil; pérdida de la función ejecutiva; pérdida de la información aprendida; demencia vascular; esquizofrenia; declinación cognitiva; un trastorno neurodegenerativo; y otras demencias, por ejemplo, demencia debida a enfermedad por VIH, trauma cerebral, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debido a múltiples etiologías. Los trastornos relacionados con la cognición también incluyen, sin limitación, disfunción cognitiva asociada con MCI y demencias tales como las demencias con cuerpos de Lewy, vascular y posterior a apoplejías. La disfunción cognitiva asociada con procedimientos quirúrgicos, lesión cerebral traumática o apoplejía, también se puede tratar de acuerdo con las modalidades que se describen aquí.
Depresión mayor La depresión mayor (también conocida como depresión clínica, trastorno depresivo mayor, depresión unipolar o trastorno unipolar) es un trastorno mental caracterizado por un estado depresivo dominante, baja autoestima y pérdida de interés en actividades que normalmente se disfrutan o del placer al realizarlas. Los tipos de trastorno depresivo mayor incluyen, por ejemplo, depresión atípica, depresión melancólica, depresión psicótica, depresión catatónica, depresión post-parto y trastorno afectivo estacional.
Trastorno bipolar El trastorno bipolar, también conocido como trastorno maníaco depresivo, psicosis maníaco depresiva, depresión maníaca o trastorno afectivo bipolar, es un diagnóstico psiquiátrico que describe una categoría de trastornos anímicos definidos por la presencia de uno o más episodios de estado de ánimo anormalmente exaltado clínicamente que se denominan manías o, si son más leves, hipomanía. Los individuos que experimentan episodios maníacos también experimentan comúnmente episodios o síntomas depresivos, o episodios mixtos en los cuales se presentan al mismo tiempo rasgos tanto de manía como de depresión. Dichos episodios usualmente están separados por períodos de estado de ánimo "normal", pero en algunos individuos, la depresión y la manía pueden alternarse rápidamente, lo que se conoce como oscilación rápida. Algunas veces, los episodios maníacos extremos pueden llevar a síntomas psicóticos tales como delirios y alucinaciones. El trastorno se ha subdividido en bipolar I, bipolar II, ciclotimia y otros tipos, en base a la naturaleza y gravedad de los episodios del estado de ánimo que experimenta el individuo; el rango frecuentemente se describe como espectro bipolar.
Trastornos de ansiedad El trastorno de ansiedad es un término genérico que abarca varias formas diferentes de miedo y ansiedad anormales y patológicos. Los criterios actuales de diagnóstico psiquiátrico reconocen una amplia variedad de trastornos de ansiedad. En investigaciones recientes se ha descubierto que hasta un 18% de los norteamericanos pueden ser afectados por uno o más de los mismos.
El trastorno de ansiedad generalizada es un trastorno crónico común caracterizado por ansiedad de larga duración que no está enfocada en ningún objeto ni situación. Aquellos que padecen ansiedad generalizada experimentan un miedo ¡nespecífico persistente y preocupación y una gran preocupación por las cosas de todos los días. El trastorno de ansiedad generalizada es el trastorno de ansiedad más común que afecta a los adultos mayores.
En el trastorno de pánico, la persona padece breves ataques de intenso terror y aprensión, frecuentemente marcados por temblores, sacudidas, confusión, mareos, náuseas y dificultad para respirar. Dichos ataques de pánico, definidos por la APA como un miedo o molestia que surge abruptamente y llega a su máximo en menos de diez minutos, puede durar varias horas y puede ser disparado por el estrés, el miedo o aún por el ejercicio; aunque la causa específica no sea siempre evidente. Además de los ataques de pánico inesperados recurrentes, un diagnóstico de trastorno de pánico también requiere que dichos ataques tengan consecuencias crónicas: ya sea la preocupación sobre las potenciales consecuencias de los ataques, miedo persistente a futuros ataques, o cambios significativos del comportamiento relacionado con los ataques. Por lo tanto, aquellos que padecen trastornos de pánico experimentan síntomas aún fuera de los episodios de pánico específicos. Frecuentemente, quien padece pánico percibe cambios normales en el ritmo cardiaco, que lo lleva a pensar que algo malo está ocurriéndole a su corazón o que está por sufrir otro ataque de pánico. En algunos casos, durante los ataques de pánico se experimenta una conciencia incrementada (hipervigilancia) del funcionamiento corporal, en donde todo cambio fisiológico que se percibe se interpreta como una posible enfermedad con riesgo para la vida (es decir una hipocondría extrema).
El trastorno obsesivo compulsivo es un tipo de trastorno de ansiedad que se caracteriza en principio por obsesiones repetitivas (pensamientos o imágenes angustiantes, persistentes e intrusivos) y compulsiones (urgencias de llevar a cabo acciones o rituales específicos). El patrón de pensamiento OCD se puede asemejar a las supersticiones en cuanto incluye una creencia en una relación causal en donde, en realidad, la misma no existe. Frecuentemente el proceso es por completo ilógico; por ejemplo, la compulsión de caminar con un cierto patrón se puede emplear para aliviar la obsesión de prevenir un daño. Y en muchos casos, la compulsión es por completo inexplicable, simplemente una urgencia de completar un ritual disparado por el nerviosismo. En la minoría de los casos, quienes padecen OCD pueden experimentar sólo obsesiones, sin compulsiones manifiestas; y un número mucho menor sólo experimenta compulsiones.
La única categoría más grande de los trastornos de ansiedad es la de las fobias, que incluyen todos los casos en los cuales el miedo y la ansiedad son disparados por un estímulo o situación específicos. Quienes las padecen típicamente anticipan consecuencias aterradoras al encontrar el objeto de su miedo, que puede ser cualquier cosa desde un animal a un lugar o hasta un fluido corporal.
El trastorno de estrés post-traumático o PTSD es un trastorno de ansiedad que es el resultado de una experiencia traumática. El estrés post-traumático puede ser el resultado de una situación extrema, como por ejemplo situaciones de combate, violación, de rehenes, o aún un accidente grave. También puede ser el resultado de la exposición a largo plazo (crónica) a un factor de estrés severo, por ejemplo en los soldados que soportan batallas individuales pero no son capaces de soportar un combate continuo. Los síntomas comunes incluyen flashbacks [re-experiencias], comportamientos de evitación, y depresión.
Terapias de combinación En algunas modalidades, el sujeto está siendo tratado con un agente terapéutico adicional. Dichos agentes adicionales incluyen antipsicóticos atípicos tales como aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida; y antipsicóticos típicos tales como haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol.
Resultados clínicos En algunas modalidades, el tratamiento con un compuesto o composición según se describe aquí, por ejemplo, usando un método que se describe aquí, mejora uno o más resultados clínicos. Por ejemplo, en algunas modalidades, el tratamiento con un compuesto o composición de los que se describen aquí puede mejorar la función cognitiva. Elementos de la función cognitiva incluyen la memoria, la orientación, la atención, el razonamiento, la expresión y la praxis.
En algunas modalidades, los resultados clínicos se pueden evaluar usando métodos conocidos. Uno de dichos métodos es la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS, por las iniciales en inglés de Brief Psychiatric Rating Scale), un inventario de múltiples artículos de la psicopatología general que se usa tradicionalmente para evaluar los efectos del tratamiento de la esquizofrenia con fármacos. El grupo psicótico de la BPRS (desorganización conceptual, comportamiento alucinatorio, recelo, y contenido inusual del pensamiento) se considera un subconjunto particularmente útil para evaluar a los pacientes esquizofrénicos activamente psicóticos.
En algunas modalidades, los resultados clínicos se pueden evaluar usando la escala de puntaje de la Impresión Clínica Global (CGI) de 7 puntos, una medición que se usa comúnmente de la gravedad de los síntomas, respuesta al tratamiento y de la eficacia de los tratamientos. La CGI refleja la impresión de un observador experimentado, completamente familiarizado con las manifestaciones de la esquizofrenia, sobre el estado clínico general del paciente.
En algunas modalidades, los resultados clínicos se pueden evaluar usando la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS), de 30 ítems. El nombre se refiere a los dos tipos de síntomas en la esquizofrenia, según fueron definidos por la American Psychiatric Association: síntomas positivos, que se refieren a un exceso o distorsión de las funciones normales (por ejemplo, alucinaciones y delirios), y síntomas negativos, que representan una disminución o pérdida de las funciones normales.
En algunas modalidades, los resultados clínicos se pueden evaluar usando la Escala para Evaluar Síntomas Negativos (SANS). La SANS evalúa cinco síntomas complejos para obtener puntajes clínicos de síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia. Los mismos son: embotamiento afectivo; alogia (comunicación pobre); abolición/apatía; anhedonia/asocialidad; y perturbación de la atención. Las evaluaciones se realizan según una escala de seis puntos.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que se dan como ilustración pero no para limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS Abreviaturas: DCM: Diclorometano EA, EtOAc o AcOEt: Acetato de etilo PE: Éter de petróleo DIPEA: Diisopropiletilamina TEA: Trietilamina rt: Temperatura ambiente SOC : Cloruro de tionilo POCI3: Oxicloruro de fósforo THF: Tetrahidrofurano NaOAc: Acetato de sodio MeOH: Metanol i-AmOH: Alcohol isoamílico NaH: Hidruro de sodio NaBH3CN: Cianoborohidruro de sodio p-BuLi: n-Butil litio LHMDS: Bis(trimetilsilil)amida de litio LDA: Düsopropilamida de litio /-PrOH: Alcohol isopropílico Na2S04: Sulfato de sodio MgS04: Sulfato de magnesio MeCN: Acetonitrilo NaOH: Hidróxido de sodio EtOH: Etanol Cul: Yoduro de cobre(l) Pd(PPh.3)2Cl2: trans-Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) MsCI: Cloruro de metansulfonilo BINA : [1 ,1 '-BinaftalenoJ^'-diamina XFos: 2-Diciclohex¡lfosfino-2',4,,6'-triisopropilbifenilo SFos: 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo DaveFos: 2-(Diciclohexilfosfino)-2^N,N-dimetilamino)bifenilo Cs2C03: Carbonato de cesio K2C03: Carbonato de potasio Na2C03: Carbonato de sodio Mwave o µ\ / o mW: Microondas í-BuOH: íer-Butanol K3P04: Fosfato de potasio Pd(AFos)2Cl2:Bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro paladio(ll) Pd(PPh3)4: Tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) Pd(dppf)2CI2: Dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]palad¡o(ll) Pd(OAc)2: Acetato de paladio(ll) Pd2dba3: Tris(dibenc¡lidenoacetona)d¡paladio (0) Pd-118: Dicloro[1 , 1 '-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio(ll) Xanthphos: 9,9-Dimet¡l-4,5-bis(difen¡lfosfino)xanteno BINAP: (±)-2,2'-Bis(difenilfosf¡no)-1.T-binaftaleno EDCI o EDC: 1-Etil-3-(3-d¡met¡laminopropil) carbodümida HOBt: Hidroxibenzotriazol NH4OH: Hidróxido de amonio H20: Agua Pd/C: Paladio sobre carbono DMF: ?/,/V-Dimetilformamida KOCN: Cianato de potasio WSC-HCI o WSCDI: Clorhidrato de carbodümida soluble en agua HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,A/,/V',A/-tetrametiluronio HBTU: Hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-¡l)- /V,A/',/V-tetrametiluronio Py-Brop: Hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio DBU: Diaza(1 ,3)biciclo[5,4,0]undeceno DMSO: Sulfóxido de dimetilo LCMS: Cromatografía de líquidos/espectrometría de masas CLAR: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento DMA: ?,?-dimetilacetamida h: hora TLC: Cromatografía en capa delgada TFA: Ácido trifluoroacético Et^N: Trietilamina DIPEA: /V,/V-Diisoprop¡letilamina O.N: Durante la noche TBSO: ter-Butildimetilsililoxi DME: Dimetoxietano NMP: 1-Metil-2-pirrolidinona PS-BEMP: 2-íer-Butilim¡no-2-diet¡lamino-1 ,3-dimetilperhidro-,3,2- diazafosforina soportada sobre poliestireno PBr3: Tribromuro de fósforo NaOtBu: ter-Butóxido de sodio Kl: Yoduro de potasio PPh3: Trifenilfosfina NMM: /V-Metilmorfol¡na HCHO: Formaldehído PG: Grupo protector ISCO: Sistemas de purificación ISCO de Teledyne BINAM: 1.l'-Binaftil^'-diamina DABCO: 1 ,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano AC2O: Anhídrido acético N2: Nitrógeno gaseoso NaHCOa: Bicarbonato de sodio NaN02: Nitrito de sodio Ar: Argón gaseoso Experimentos Generales: Todos los compuestos objetivo que se ejemplifican se analizan y caracterizan exhaustivamente (TLC, LCMS, 1H-RMN) antes de remitirlos para su evaluación biológica. La cromatografía en capa delgada se llevó a cabo en placas de sílice nativa 254F. La visualización se realizó con luz ultravioleta o ácido fosfomolíbdico. Los espectros de 1H-RMN se registraron en múltiples espectrómetros para RMN, ya sea a 400 MHz en un espectrómetro Avance III 400 Ultra shield-plus TM digital o a 300 MHz usando un espectrómetro Varían Mercury 300Plus, que se designaron como 400 MHz o 300 MHz, respectivamente. Los espectros de 1H-RMN también se registraron en un espectrómetro Bruker Spectrospin 300 MHz a 300.13 MHz en DMSO-d6 con TMS como estándar interno y se designarán como "Bruker 300 Hz". Las asignaciones de los picos de RMN se basan en una combinación de los espectros de 1H, 13C, 1HCOSY, HMBC y HMQC. Las constantes de acoplamiento se dan en Hertz (Hz). El cloruro de metileno, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida anhidros se obtuvieron por destilación, y los otros materiales son de grado reactivo.
Métodos de LC-MS: Método A: Fase móvil: A = 0.1% TFA/H20, B = 0.01 % TFA/MeCN; Gradiente: B = 5%-95% en 1.5 min; Magnitud de flujo: 2.0 ml/min; Columna: sunfire-Ci8, 50 x 4.6 mm, 3.5 pm; Método B: Fase móvil: A = NH4HC03 10 mM/H20, B = MeCN; Gradiente: B = 5%-95% en 1.5 min; Magnitud de flujo: 2.0 ml/min; Columna: Xbridge-Cis, 50 ? 4.6 mm, 3,5 pm; Método C: Fase móvil: A = formiato de amonio 10 mM/H20/4.9% MeCN, B = MeCN; Gradiente: B = 5%-100% en 2.0 min; Magnitud de flujo: 2.5 ml/min; Columna: Atlantis T3 3 µ? 4.6x30mm Método D: Fase móvil: A = 0.1% ácido fórmico/H20/4.9% MeCN, B = MeCN; Gradiente: B = 5%-100% en 2.0 min; Magnitud de flujo: 2.5 ml/min; Columna: Atlantis T3 3 µ? 4.6x30mm Método E: Fase móvil: A = 0.05% TFA/H20, B = 0.05% TFA/MeCN; Gradiente: B = 5%-100% en 3.0 min; Magnitud de flujo: 0.8 ml/min; Columna: CAPCELL PAK C18 (Shiseido, UG120, 3 mM, 2.0 mm de diámetro interno x 50 mm).
Condiciones representativas de la PREP-CLAR: PREP-CLAR Condición A (Fase móvil básica): Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = 0.01% NH4HC03 H20, B = MeCN Magnitud de flujo: 40.0 ml/min Columna: AGT Venusil XBP Cu, 10.0 pm, 30 mrnxlOO mm PREP-CLAR Condición B (Fase móvil básica): Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = NH3-H20, 10 mmoles/L, B = MeCN Magnitud de flujo: 40.0 ml/min Columna: Waters X-Bridge, 5.0 µ??, 30 mm x 150 mm PREP-CLAR Condición C (Fase móvil básica): Instrumento: Gilson 281 Fase móvil: A = 0.01% NI^HCOa/I^O, B = MeCN Magnitud de flujo: 30.0 ml/min Columna: Shimadzu PRC-ODS, 10.0 µ??, 20 mm ? 250 mm Gradiente: B = xx%-yy% 0.0 a 8.0 min yy%-95% 8.0 a 8.2 min 95%-95% 8.2 a 11.0 min En el siguiente cuadro se muestran la relación entre el valor representativo (xx%-yy%) del gradiente y el tiempo de retención en la LC-MS del compuesto correspondiente. 25%-30% 0.5-1.0 min 30%-50% 1.0-1.5 min 50%-70% 1.5-1.75 min 70%-90% 1.7-2.0 min PREP-CLAR Condición D.
Instrumento: Bomba Waters 600, Waters 2996, Detector de Matriz de Fotodiodos, Waters Micromass ZQ, Manipulador de líquidos Gilson 215.
Fase móvil: A = 0.05% TFA/H20, B = MeCN Magnitud de flujo: 36.0 ml/min Columna: Shiseido CAPCELL PAK C18, UG120, 5 uM, 20 mm de diámetro interno x 50 mm Gradiente: B = 5%-100% 0.0 a 4.0 min ESQUEMA 1 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general i ESQUEMA 2 Síntesis representativa de compuestos de fórmula i (véase el esquema 1) Método A: 2-Amino-4-clorobenzamida (i-a) A una mezcla de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (3.42 g, 20 mmoles) en DMF (45 mL) se añadió HOBt (2.70 g, 20 mmoles). Después de agitar durante 10 min, se añadió clorhidrato de EDC (3.82 g, 20 mmoles) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NH4OH (28%, 5 mL) a 0°C con agitación vigorosa. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 h. La mezcla de reacción se añadió en agua (200 mL) por goteo con agitación, entonces se formó un precipitado. El precipitado se recogió y se secó al vacío, para dar 2.98 g de i-a como un sólido gris (87.6% de rendimiento). LCMS m/z = 171.0 (M+1), 173.0 (M+3) (Método B) (tiempo de retención = 1.39 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.82 (m, 4H).
ESQUEMA 3 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ii n-a Método B: Ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico (ii-a) A una solución de ácido 2-amino-3-metoxibenzoico (10.0 g, 60 mmoles) en DMSO (80 mL) se añadió HBr (33% en HOAc, 40 mL) por goteo. La solución resultante se agitó durante la noche y entonces se vertió en agua (600 mL). El precipitado se recogió como el producto objetivo ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico, 14.1 g con un rendimiento de 96%. LCMS m/z = 246.0, 248.0 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.159 min).
ESQUEMA 4 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general iv R = H. CH3 ESQUEMA 5 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general vi Método G o H Método C para condiciones de acoplamiento; C1 : CH2CI2 TEA C2: Piridina/THF Método F para condiciones de cloración F1: SOCI2/DMF/80°C F2: POCIa/A F3: POCI3/Tolueno/100°C F4: PBr3/CH2CI2/DMF/60oC Método G para condiciones de acoplamiento G1: /-PrOH/HCI 0.1 N /85-100 °C G2: NaH/DMF G3: K2CO3/DMF/60°C Método H para condiciones de acoplamiento H1: Pd2(dba)3/ Xantphos/ CszCC Dioxano/85-100°C H2: Pd2(dba)3 BINAP/ NaO Dioxano/60°C ESQUEMA 6 Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi (véase los esquemas 4 y 5) Método C1 : N-(2-carbamoil-4-metoxifenil)nicotinamida (iii-a) En un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadieron 2-amino-5-metoxibenzamida (1.900 g, 11.43 mmoles) y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (2.035 g, 11.43 mmoles) en CH2CI2 (50 mL). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se añadió trietilamina (4.35 mL, 31.2 mmoles) por goteo con agitación. La reacción entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente y avanzó durante la noche. Una vez completa la reacción, el precipitado resultante se filtró y se lavó con diclorometano, agua y éter, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.14 g, 7.5 mmoles, 76%). LC-MS m/z = 272.1 (M+1) (tiempo de retención = 1.31).
Método C2: N-(2-carbamoil-4-metoxifenil)nicotinamida (iii-a) En un matraz de fondo redondo se añadió 2-amino-5-metoxibenzamida (28.3 g, 170 mmoles) y clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (31.8 g, 179 mmoles) en THF (300 mL). La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se añadió piridina (55.1 mL, 681 mmoles) por goteo con agitación. La reacción entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente y avanzó durante la noche. Una vez completa la reacción, los materiales volátiles se removieron bajo vacío. El residuo sólido se trituró y se añadieron agua (300 mL), eOH (100 mL) y NH3 acuoso (20 mL). La mezcla se agitó durante 15 min., el compuesto solidificado se retiró por filtración, y se lavó con eOH-agua. El compuesto se secó para dar el compuesto del título como un polvo color amarillo pálido. (45.9 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.69 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1 H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 9.1 , 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
ESQUEMA 7 Síntesis representativa de compuestos de fórmula iv (véase el esquema Método D: 7-Bromo-2-(piridin-3-¡l)quinazolin-4-ol (iv-b) En un matraz de fondo redondo de 3 L se cargó 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (100 g, 435 mmoles) y 3-cianopiridina (91 g, 869 mmoles) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución saturada de HCI en 1 ,4-dioxano (1.2 L). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y entonces se diluyó con éter dietílico (1.2 L), para precipitar el producto. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (500 ml_). El material crudo incluyendo 7-bromo-4-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina y 7-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol se colocó en un matraz de fondo redondo, entonces se añadieron EtOH (1 L) y H20 (1 L), seguidos por una solución de NaOH 50 % p/v (200 ml_) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a 65°C y se agitó durante 5h, y el derivado 4-metoxiquinazolina se separó completamente para dar el producto deseado. El solvente se concentró hasta una cantidad mínima y entonces se añadió 1 L de etanol a la solución y el producto deseado se precipitó. El producto se filtró para dar 7-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol como la sal de sodio. La sal se neutralizó suspendiéndose en 2L de etanol (2L) enfriando en un baño de hielo, entonces se añadió Ac20 (200 mL) lentamente. El producto se recogió mediante filtración y se lavó con etanol y se secó a 60°C, para dar 7-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol como un polvo blanco (120 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) ó 12.86 (brs, 1 H), 9.29 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.63 - 8.39 (m, 1 H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H). 6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-c) En un tubo de 350 mL sellado se añadió' 3-cianopiridina (2.67 g, 25.6 mmoles) y 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5.90 g, 25.6 mmoles) en cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano 4M (100 mi, 400 mmoles). La mezcla se dejó agitar durante 48 h a 120 °C. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recogió mediante filtración y entonces se lavó con dioxano, metanol y éter. La sal clorhidrato aislada se colocó en agua (150 mL) y se basificó con solución de NH4OH hasta pH 8. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, metanol y éter y se secó para dar el producto crudo que se recristalizó a partir de etanol, para dar 5.72 g de 6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol como un sólido blanco (74%). LC-MS m/z = 302.3 (M+1 ) (método C) (tiempo de retención = 1.59 min).
Método E: 6-Metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-a) Una mezcla de N-(2-carbamoil- -metoxifenil)nicotinamida (2.40 g, 8.8 mmoles, 1.0 eq) en EtOH (60 mL) se trató con NaOH (1.76 g, 44 mmoles, 5.0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completa la reacción, los materiales volátiles se removieron al vacío. Se añadió agua (100 mL) al residuo y la mezcla se ajustó a pH - 5 o 6 por la adición lenta de HCI acuoso (4N). El precipitado resultante se recogió y se secó, para dar 2.20 g de 6-metoxi-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4-ol como un sólido amarillo (98.6% de rendimiento). LCMS m/z = 254.1 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.336 min).
Método F1 : 4-Cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-a) Se añadió 6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (1.20 g, 4.74 mmoles) y DMF catalítica a SOCI2 (10 ml_). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 2h. Una vez completa la reacción y luego de enfriar, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo-agua. El pH se ajustó a 7 por la adición lenta de NH4OH a 0°C. El sólido resultante se recogió y se secó, para dar 900 mg de 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina como un sólido de color beige (rendimiento cuantitativo). LCMS m/z =271.9 (M+1) (método A) (tiempo de retención = 1.610 min).
Método F2: 4-Cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-a) En un tubo sellado, se añadió oxicloruro de fósforo (11 mL, 120 mmoles) a 6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (2.70 g, 10.66 mmoles). La mezcla se calentó a 120°C durante 12 h. Luego de enfriar, el oxicloruro de fósforo restante se retiró al vacío para dar un sólido de color canela. Este residuo se añadió a una mezcla de agua-hielo (100 mL) enfriando y se dejó agitar. El pH de la suspensión se ajustó hasta aproximadamente pH 9 por la adición por goteo de hidróxido de amonio 28%, y la agitación se continuó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró para dar el producto deseado como un sólido de color canela (2.55 g, 9.39 mmoles, 88%). LC-MS m/z = 272.0 (M+1) (tiempo de retención = 2.05). H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.55 (s, 1H), 8.81 -8.64 (m, 2H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H).
Método F3: 4-Cloro-6-etoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-b) A una suspensión de 6-etoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (34 g, 0.127 moles) en tolueno (50 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (47.4 mL, 0.509 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 6 h. El solvente se evaporó y se añadió agua al residuo bajo enfriamiento. La mezcla se neutralizó hasta pH 7 por la adición lenta de NaOH acuoso, y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Luego de la filtración y la evaporación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de NH-sílice (eluyendo con CH2CI2), para dar el compuesto del título como un polvo blanco. (33.2 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.74 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 8.80 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.7 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESQUEMA 8 Síntesis representativa de compuestos de fórmula v (véase el esquema 51 Método F4: 4-Bromo-6-metoxi-2-(pir¡din-3-il)qu¡nazolina (v-c) En un tubo sellado que contenía 6-metoxi-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (1.30 g, 5.13 mmoles) y diclorometano (20 mL), se añadieron tribromuro de fósforo 1 M en diclorometano (10.3 mL, 10.3 mmoles) y DMF (2 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 4 h. Luego de enfriar, el exceso de diclorometano se evaporó dando un residuo de color canela. El sólido se añadió a una mezcla de agua-hielo (100 mL) enfriando y se dejó agitar a temperatura ambiente. El pH de la suspensión se ajustó hasta aproximadamente pH 9 por la adición por goteo de hidróxido de amonio 28%, y la agitación se continuó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró para dar el producto deseado como un sólido de color canela (1.49 g, 4.71 mmoles, 92%). LC-MS m/z = 318.3 (M+2) (tiempo de retención = 2.19).
Método G1 : N-(6-cloropiridin-2-il)-6-metoxi-2-(piridin-3- il)quinazolin-4-amina (vi-b) Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-2-(p¡ridin-3- il)quinazolina (300 mg, 1.10 mmoles) y 6-cloropiridin-2-amina (568 mg, 4.40 mmoles) en HCI 0.5N//-PrOH (10 mL) se agitó a 85 °C durante 7 h. El precipitado amarillo se recogió y se lavó con /-PrOH. El sólido se recristalizó a partir de MeOH, para dar 49 mg de vi-b como un polvo amarillo como la sal HCI (10%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10.95 (s, 1 H), 9.58 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 9.1 , 2.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3H).
Método G2: 6-Metoxi-2-(piridin-3-il)-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)quinazolina (vi-c) En un matraz de fondo redondo se añadió primero hidruro de sodio 60% (57.8 mg, 1.32 mmoles) y 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina (157 mg, 1.32 mmoles) en DMF (15 mL). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, se añadió 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (300 mg, 1.10 mmoles) a la mezcla, y la reacción se dejó avanzar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de NH-sílice (acetato de etilo / hexano = 25% a 75%), para dar 316 mg del producto deseado como un sólido blanco (81%). El producto resultante fue convertido hasta la sal de di-HCI usando HCI(aC)/EtOH. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.16 - 9.11 (m, 1H), 9.00 - 8.92 (m, 3H), 8.89 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1 , 5.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Método G3: N-(4-cloropiridin-2-il)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-d) A una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-2-(piridin- 3-il)quinazolina (300 mg, 1.10 mmoles) y 4-cloropiridin-2-amina (156 mg, 1.22 mmoles) en DMF (20 mL), se añadió CS2CO3 (432 mg, 1.33 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h. Se añadió agua y se formó un precipitado que se recogió mediante filtración y se lavó con H20. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de NH-sílice (acetato de etilo / hexano = 25% a 80%), para dar 9 mg del producto deseado como un polvo blanco (2%), 1H R N (400 MHz, DMSO) d 10.82 (s, 1 H), 9.55 (dd, J = 2.1 , 0.8 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.46 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H).
Método H2: 3-(6-Metoxi-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4-ilamino)isonicotinamida, 3HCI (vi-a) (este método es representativo del método H1 y puede implementarse de manera similar pero usando el catalizador y la base adecuados) En un vial de reacción de 1 dram se añadió 4-bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.150 g, 0.474 mmoles), 3-amino-isonicotinamida (0.072 g, 0.522 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.022 g, 0.024 mmoles), BINAP racémico (0.030 g, 0.047 mmoles) y ter-butóxido de sodio (0.137 g, 1.423 mmoles) en dioxano (1.5 mi), para dar una suspensión de color marrón. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. Luego de enfriar, se añadió agua (50 mL) a la mezcla de reacción, y el producto crudo se extrajo con acetato de etilo (5 x 75 mL). Los materiales orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Este material entonces se purificó por ISCO (gel de sílice, CHzC /MeOH 91 :9, columna de 4 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío, para dar un polvo de color amarillo. Para formar la sal, el material se suspendió en metanol antes de la adición de HCI 4 M en díoxano. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el precipitado resultante se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (24.7 mg, 0.051 mmoles, 25%). LC-MS m/z = 373.4 ( +1) (tiempo de retención = 1.64) 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 12.06 (s, 1 H), 9.84 (s, 1H), 9.54 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.58 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H).
ESQUEMA 9 Síntesis representativa de compuestos de fórmula iv 6-bromo-2-(piridazin-4-il)quinazolin- -ol cloruro de oxalilo D F ca , DCM, temp. amb. sol. ac. de NH, 25% THF, temp. amb.
Método K Método I: 5-Bromo-2-(piridazin-4-carboxam¡do)benzoato de metilo (vii-a): A una suspensión de ácido 4-piridazincarboxílico (4.9 g, 39.5 mmoles) en piridina (100 mL), se añadieron DIPEA (13.8 mL, 79 mmoles) y HATU (18 g, 47.4 mmoles) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3h, y entonces se añadió 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (10.9 g, 47.4 mmoles). La mezcla de reacción se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado y se agitó a temperatura ambiente durante 2-3h. El producto precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó, para dar 5-bromo-2-(piridazin-4-carboxamido)benzoato de metilo (12 g, 90% de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 11.43 (s, 1H), 9.63 (dd, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H).
Método J: Clorhidrato de ácido 5-bromo-2-(p¡ridazin-4-carboxamido)benzoico (viii-a) Se disolvió el 5-bromo-2-(piridazin-4-carboxamido)benzoato de metilo 1a (12 g, 35.7 mmoles) en etanol (100 mL) y solución acuosa de NaOH 5N (21.4 mL, 107 mmoles), y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se monitoreó por LC-MS, y se observó que se había consumido el material de partida. El etanol se removió bajo vacío y entonces se diluyó con agua (200 mL) enfriando en un baño de hielo. La solución acuosa se acidificó con solución acuosa de HCI 6N hasta pH 1-2 y se formó un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua seguida por acetato de etilo (100 mL) y se secó a 60 °C durante 24 h, para dar clorhidrato de ácido 5-bromo-2-(piridazin-4-carboxamido)benzoico con una pequeña cantidad de ácido 2-am¡no-5-bromobenzoico (10 g, 78% de rendimiento) como un sólido de color marrón pálido. El compuesto se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.15 (s, 1 H), 9.63 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 9.55 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz. 1 H), 8.45 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H).
Método K: N-(4-bromo-2-carbamoilfenil)piridazin-4-carboxamida (iií-b) A una suspensión de clorhidrato de ácido 5-bromo-2-(piridazin-4-carboxamido)benzoico (10 g) en diclorometano (200 mL) se añadió cloruro de oxalilo (11 mL) con enfriamiento, seguido por unas pocas gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Entonces la mezcla de reacción se concentró. El intermediario cloruro de ácido se disolvió en 150 mi de THF, y se añadió en porciones a una solución fría de NH3 acuoso 25% (22 mL) en THF (50 mL). [¡Precaución! Debe tenerse especial cuidado en la adición del cloruro de ácido a la solución acuosa de amoníaco debido a su naturaleza exotérmica, particularmente en reacciones a gran escala]. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se diluyó con agua. El solvente orgánico se removió bajo vacío para dar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El compuesto crudo se recristalizó a partir de una mezcla de metanol-agua y entonces se filtró y se secó, para dar N-(4-bromo-2-carbamoilfenil)piridazin-4-carboxamida (8 g, 98% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13.10 (s, 1 H), 9.67 - 9.39 (m, 2H), 8.60 - 8.50 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H). 6-Bromo-2-(p¡ridazin-4-il)quinazolin-4-ol (iv-d): Se sintetizó 6-bromo-2-(piridazin-4-il)quinazolin-4-ol de manera análoga a la descrita en el método E, usando N-(4-bromo-2-carbamoilfenil)piridaz¡n-4-carboxamida (8 g, 25 mmoles) en lugar de N-(2-carbamoil-4-metoxifenil)nÍcotinamida, para dar 6-bromo-2-(piridazin-4-il)quinazolin-4-ol (4 g) con un 53% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13.13 (s, 1 H), 9.86 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1 H), 9.50 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (dt, J = 6.8, 3.4 Hz, H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 1 - 9 (preparado de acuerdo con el procedimiento del método A - K según se indica).
CUADRO 1 ESQUEMA 10 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general ix OH ' Método L: Pd(PPh3)4 K3P04/ Dioxano - H20, calor ESQUEMA 11 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix (véase el esquema 10) Método L: 4-(5-Cloroindolin-1 -il)-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina (ix-a) A una mezcla de 4-(5-cloroindolin-1-il)-6-yodo-2-(piridin- 3- il)quinazolina (0.25 g, 0.516 mmoles), ácido 2,4-difluorofenilborónico (0.122 g, 0.774 mmoles) y K3P04 (0.328 g, 1.547 mmoles) en dioxano (15 ml)-H20 (3 mi) se añadió Pd(Ph3P)4 (0.060 g, 0.052 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo N2 a ~90-100°C durante 5 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua, para dar 4- (5-cloroindolin-1-il)-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina cruda después de la sonicación. El precipitado resultante se retiró por filtración y luego se disolvió en 30 mL de DMF. A esta solución en DMF se añadió NH-SiO2 (1.0 g) y se sónico. El gel de sílice se retiró por filtración para eliminar el negro de Pd y el material filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo pálido que se lavó con etanol y se secó para dar 4-(5-cloroindolin-1-il)-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.20 g, 0.42 mmoles, 82.35% de rendimiento) como un polvo de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.57 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.30 (s, 1 H). 8.17 - 8.00 (m, 2H), 7.92 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 7.40 -7.17 (m, 2H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 2H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 11 usando el ácido borónico apropiado.
CUADRO 2 ESQUEMA 12 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general xii Alquilación Método N W = C, Cl ESQUEMA 13 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xii (véase el esquema 12) Método M: 4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol (x-a) A 6-metox¡-N-met¡l-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4-am¡na (1.600 g, 6.01 mmoles) se añadió solución de tribromuro de boro en diclorometano 1 M (30.0 mL, 30.0 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaHC03 enfriada con hielo y se agitó. Se formó un precipitado que se recogió mediante filtración y se secó para dar 1.5 g del producto deseado como un sólido amarillo con 99% de rendimiento. LCMS m/z = 253 (M+1 ) (método D) (tiempo de retención = 2.04 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.18 (s, 1 H), 9.54 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.78 - 8.67 (m, 2H), 8.60 (s, H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
Método N: 6-(3-Cloropropoxi)-N-metil-2-(pirjdin-3-il)quinazolin-4-amina (xi-a) A una suspensión de 4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-ol (0.200 g, 0.793 mmoles) y carbonato de potasio (1.096 g, 7.93 mmoles) en DMF (5 mi) se añadió 1 -bromo-3-cloropropano (0.781 mi, 7.93 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Los materiales orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 20 mL) y salmuera (1 x 15 mL) y luego se secaron sobre MgSCv, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró en una mezcla de CH2Cl2/hexano, y luego se evaporó el CH2CI2 para formar un sólido suspendido. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar 0.166 g del producto deseado como un sólido amarillo pálido con 64% de rendimiento. LCMS m/z = 329 (M +1) (método C) (tiempo de retención = 2.03 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.59 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.31 - 2.16 (m, 2H).
Método O: Tetraclorhidrato de N-metil-6-(3-(4-met¡lp¡perazin-1-il)propoxi)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xii-a) En un vial para microondas de 10 mL se añadieron 6-(3-cloropropoxi)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.160 g, 0.487 mmoles) y 1-metilpiperazina (0.540 mi, 4.87 mmoles) en metanol (3 mi) para dar una solución marrón. La mezcla se calentó bajo condiciones de pW a 150°C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 15 mL) y se secaron sobre MgS04., se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por ISCO (gel de amina-sílice, Hex/EtOAc 2: 1 a 0:1 ; columna Gold de 14 g). El producto fue convertido a la sal de HCI por tratamiento con HCI en dioxano 4 . La sal de HCI se lavó con metanol para dar 76 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro con 29% de rendimiento. LCMS m/z = 393 (M +1 ) (método C) (tiempo de retención = 1.30 min). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.81 - 9.70 (m, 1 H), 8.79 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H). 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 - 2.33 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 2H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 13 usando 1 -bromo-3-cloropropano con el nucleófilo apropiado.
CUADRO 3 ESQUEMA 14 Síntesis de 4-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-iloxi)-1 -(4- metilpiperazin-1 -il)butan-1 -ona (xii-b) Método P: Triclorhidrato de 4-(4-(metilamino)-2-(p¡ridin-3- ¡l)quinazolin-6-iloxi)-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1-ona (xii-b): En un recipiente en forma de pera de 50 mL se añadió ácido 4-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-iloxi)butanoico (sintetizado siguiendo el esquema 13, método N, usando 4-bromobutanoato de metilo en lugar de 1 -bromo-3-cloropropano e hidrolizando el éster para dar el ácido usando NaOH/etanol, dando ácido 4-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-iloxi)butanoico) (0.180 g, 0.532 mmoles), WSC-HCI (0.204 g, 1.064 mmoles) y HOBt (0.163 g, 1.064 mmoles) en DMF (5 mi) para dar una suspensión amarilla. Se añadió 1 -metilpiperazina (0.118 mi, 1.064 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 20 mL) y salmuera (15 mL). La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (gel de amina-sílice, Hex/EtOAc 3:1 a 0: 1 ; columna de 14 g). El producto fue convertido a la sal de HCI por tratamiento con HCI en dioxano 4 M. La sal de HCI se lavó con acetato de etilo para dar 15 mg del producto deseado como un sólido amarillo con 5.3% de rendimiento. LCMS m/z = 421 (M+1) (método C) (tiempo de retención = 1.20 min). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.77 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.06 (m, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.27 - 3.00 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 2H).
ESQUEMA 15 Síntesis de N-metil-2,7-di(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-g) Método Q: N-metil-2,7-di(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-g) En un vial para microondas de 10 mL se añadió 2-cloro-N-metil-7-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.150 g, 0.554 mmoles), ácido piridin-3-borónico (0.102 g, 0.831 mmoles), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2CI2) (0.019 g, 0.028 mmoles) y carbonato de potasio (0.230 g, 1.662 mmoles) en DME (3 mi), etanol (1.286 mi) y agua (0.429 mi) para dar una suspensión amarilla. El vial se irradió con microondas a 130°C durante 20 min bajo argón. Se añadió agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 15 mL) y luego se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, C^Ch/metanol 1 :0 a 9:1 ; columna Gold de 12 g). Las fracciones se recogieron para dar 0.138 g del producto deseado como la base libre. La base libre fue convertida a la sal de HCI mediante la adición de HCI en dioxano 4 M y se recristalizó a partir de etanol/agua para dar 103 mg del producto deseado como la sal HCI (un polvo de color marrón pálido) con 44% de rendimiento. LCMS m/z = 314 (M + 1 ) (método D) (tiempo de retención = 1.13 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.97 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.96 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.79 - 8.60 (m, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.04 -7.84 (m, 2H), 3.26 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 15 usando el ácido borónico o éster borónico apropiado.
CUADRO 4 ESQUEMA 16 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general i ESQUEMA 17 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general ix Z = Br. I Método G Z = Br. I acoplamiento de heck acoplamiento Pd H)2 R1 -8 Método C para las condiciones de acoplamiento: C1 : CH2CI2/TEA C2: Piridina THF Método F para las condiciones de cloración F1 : SOCI2/DMF 75°C F2: POCI3/A F3: POCI3/Tolueno/100°C F4: PBr3/CH2Cl2/DMF/60oC Método G para las condiciones de acoplamiento G1 : -PrOH/HCI 0.1 N /85-100°C G2: NaH/DMF G3: K2CO3/DMF/60°C G4: THF/rt G5: DIPEA/DMA/50°C G6: ¡P2rNEt, reflujo de dioxano G7: DIPEA/THF/50°C Método H para las condiciones de acoplamiento H1 : Pd2(dba)3/ Xantphos/ Cs2CO:}/ Dioxano/85-100°C H2: Pd2(dba)3/ BINAP/ NaO'Bu/ Dioxano/60°C Método R para las condiciones de acoplamiento R1 : Pd(PPh3)2CI2/ K2C03/ Dioxano-H20 R2: Pd2(APhos)2CI2/K3P04/Dioxano-H20 R3: Pd(PPh3)4/ K3P04/Dioxano-H20 R4: Pd(dpp CI2-CH2CI2/ K3PO4/ Dioxano-H20 R5: Pd(OAc)2/ S-Phos/K3P04/Dioxano-H20 R6: Pd(dppf)CI2-CH2CI2/ Na2CO3/ Dioxano-H2O R7: Pd(PPh3)2CI2/ K2CO3/ DME-EtOH-H20 / microondas, 120°C R8: Pd2(APhos)2Cl2/K3P04/Dioxano-H20/ microondas, 110°C R9: Pd(PPh3)4/ K3P04/Dioxano-H20/Estanano R10: Pd(OAc)2/ Csj-COa/ PPha/Cul/ DMF/110°C ESQUEMA 18 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix ívéase los esquemas 16 y 17) Método B: Ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico (ii-a) A una solución de ácido 2-am¡no-3-metoxibenzoico (10.0 g, 60 mmoles) en DMSO (80 mL) se añadió HBr (33% en HOAc, 40 mL) por goteo. La solución resultante se agitó durante la noche y luego se vertió en agua (600 mL). El precipitado se recogió para dar el producto buscado, ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico, 14.1 g con rendimiento de 96%. LCMS m/z = 246.0, 248.0 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.159 min).
Método A: 2-Amino-5-bromo-3-metoxibenzamida (i-c) A una solución de ácido 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzoico (10.0 g, 40.6 mmoles) y HOBt (6.04 g, 44.7 mmoles) en DMF (300 mL) se añadió EDCI (8.57 g, 44.7 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NH4OH (28%, 30 mL) por goteo bajo enfriamiento en un baño de agua-hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 h y se vertió en agua (2L). El precipitado se recogió para dar el producto, 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzamida, 9.10 g con rendimiento de 91 %. LCMS m/z = 245.0, 247.0 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.415 min).
Método C1 : A/-(4-bromo-2-carbamoil-6-metoxifenil)nicotinamida (iü-c) Se disolvió 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzamida (6.00 g, 24.5 mmoles) en CH2CI2 (300 mL), y se añadió Et3N (4.95 g, 49.0 mmoles) a la solución. Se añadió cloruro de nicotinoilo (5.20 g, 36.7 mmoles) en porciones a la mezcla anterior. La solución resultante se agitó durante la noche y luego los materiales volátiles se eliminaron al vacío para dar el producto deseado, /V-(4-bromo-2-carbamoil-6- metoxifenil)nicotinam¡da, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS m/z = 350.0 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.264 min).
Método E: 6-Bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-e) El material crudo, /\/-(4-bromo-2-carbamoil-6-metoxifenil)nicotinamida, se disolvió en etanol (300 mi), y se añadió NaOH (10.00 g, 250 mmoles) en tres porciones. La solución resultante se agitó durante la noche. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y se añadió agua (300 mL) al residuo. La mezcla se neutralizó con HCI (4N) hasta pH = 6-7 y el precipitado se recogió, se lavó con etanol (3 x 100 mL) para dar 3.50 g del producto deseado, 6-bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (43% de rendimiento al cabo de dos pasos). LCMS m/z = 332.0 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.264 min).
Método F1 : 6-Bromo-4-cloro-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-d) A una mezcla de 6-bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (6.00 g, 18 mmoles) y DMF (0.5 mL) se añadió SOCI2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a 75°C hasta volverse transparente la solución. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el precipitatado crudo se lavó con acetato de etilo (100 mL). Después de secarse, se obtuvo 6-bromo-4-cloro-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (6.20 g, 98%). LCMS m/z = 352 (M+1) (método A) (tiempo de retención = 1.70 min).
Método G4: 6-Bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridín-3-il)quinazolin-4-amina (vi-h) Una solución de 6-bromo-4-cloro-8-metoxi-2- (p¡ridin-3-¡l)quinazol¡na (6.20 g, 17.7 mmoles) en THF (100 mL) se añadió por goteo a una solución acuosa de metilamina (50 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío. El producto crudo se lavó con CH2CI2 (100 mL) para dar 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(pir¡din-3-il)quinazolin-4-amina (4.50 g, 74%). LCMS m/z = 345 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1 .55 min).
Método R1 : 8-Metoxi-6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-b) Una mezcla de 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (150 mg, 0.43 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (80 mg, 0.53 mmoles, 1.2 eq), K2C03 (425 mg, 1.31 mmoles, 3 eq), Pd(PPh3)2CI2 (15 mg, 0.02 mmoles, 5% eq) en 30 mi de dioxano se agitó a reflujo bajo atmósfera de N2 durante la noche. Luego de enfriar, la mezcla se filtró y el material filtrado se concentró para dar el producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para dar 132 mg de 8-metoxi-6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido amarillo con rendimiento de 81 %. LCMS m/z = 372.9 (M+1) (método A) (tiempo de retención = 1.390 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.63 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, H), 8.67 (d, J = 3.7 Hz, 1 H). 8.50 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
Método R2: 6-(6-Metoxipiridin-3-il)-A -metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-c) (este método es representativo de los métodos R3, R4 y R6 y puede implementarse de manera similar pero usando el catalizador y la base adecuados) En un vial de reacción de 1 dram se añadieron 6-bromo-A/-metil-2-(piridin-3-il)quinazol¡n-4-amina (35 mg, 0.1 1 1 mmoles), ácido 6-metoxipir¡din-3-ilborónico (20.4 mg, 0.133 mmoles), Pd(APhos)2CI2 (3.2 mg, 0.004 mmoles) y monohidrato de fosfato de potasio (77 mg, 0.33 mmoles) en una mezcla de dioxano-agua (9:1 , 2 ml_). La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 14 h después de lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (5 ml_). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se recristalizó a partir de metanol para dar 6-(6-metoxipiridin-3-il)-/S/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido amarillo pálido ( 9.1 mg, 51 %). LCMS m/z = 344 (M +1 ) (método C) (tiempo de retención = 2.01 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.64 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.84 - 8.74 (m, 1 H), 8.68 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz. 2H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.16 (ddd, J = 14.4, 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
Método R7: N-metil-6-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2-(piridin-3-¡IJquinazolin 4-amina, 2HCI (ix-d) En un vial para microondas de 10 ml_ se añadieron 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.200 g, 0.635 mmoles), ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ilborónico (0.163 g, 0.844 mmoles), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2CI2) (0.022 g, 0.032 mmoles) y carbonato de potasio (0.439 g, 3.17 mmoles) en DME (1.5 ml)-agua (0.643 ml)-etanol (0.429 mi), para dar una suspensión color marrón. La mezcla de reacción luego se calentó a 120°C durante 10 min mediante irradiación de microondas. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. Se añadió agua (40 ml_) a la mezcla de reacción, y el precipitado se filtró para dar un sólido color marrón. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 95:5. columna de 12 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío para dar un polvo de color marrón. Para formar la sal, el material se suspendió en metanol antes de la adición de HCI en dioxano 4 M (0.55 ml_). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se evaporó para dar el producto deseado como un sólido marrón (204.1 mg, 0.45 mmoles, 71 %). LC-MS m/z = 384.4 (M+1 ) (tiempo de retención = 2.11 ). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.27 (s, 1 H), 9.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.99 - 8.91 (m, 2H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 3.31 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.82 (s, 3H).
ESQUEMA 19 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix (véase el esquema 171 Método R8: N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(tiazol-2-il)quinazolin-4-amina, 2HCI (ix-e) En un vial para microondas de 10 mL, bajo argón, se añadieron 6-yodo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.250 g, 0.690 mmoles), 2-(tributilestanil)tiazol (0.387 g, 1.035 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4) (0.040 g, 0.035 mmoles) en dioxano (2.5 mi) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 145°C durante 30 min mediante irradiación de microondas. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 mL) para dar un precipitado color marrón. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 95:5. columna de 12 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío para dar un sólido blanco opaco. Para formar la sal, el material se suspendió en metanol antes de la adición de HCI en dioxano 4 M. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se evaporó para dar un sólido amarillo que se trituró con metanol (4 mL) y se filtró para dar el compuesto del título (39.4 mg, 0.10 mmoles, 15%). LC-MS m/z = 320.4 (M+1 ) (tiempo de retención = 1.88). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.14 (s, 1 H), 9.65 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.95 (dd, J = 5.1 , 1.5 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
Método R9: 6-(2-Amino-6-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-f) Un vial para microondas se cargó con 6-bromo-N- metil-2-(p¡r¡din-3-il)quinazol¡n-4-am¡na (305 mg, 0.967 mimóles), ácido 2-am¡no-6-fluorofen¡lborónico (210 mg, 1.354 mmoles, 1.40 equiv), Pd(APhos)2CI2 (55 mg, 0.077 mmoles, 8 mol %) y monohidrato de fosfato de potasio (617 mg, 2.91 mmoles, 3.0 equiv). La mezcla se suspendió en dioxano/agua (10:1 , 5.5 mL), y la reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 110°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo 1 :1). Se obtuvieron 286 mg (rendimiento de 85.5%) de 6-(2-amino-6-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido amarillo claro A una suspensión del compuesto precursor en metanol se añadió HCI en metanol 4N (aprox, 4 mL) para dar una solución transparente. La solución se concentró y se recristalizó a partir de etanol para dar la sal de HCI como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z = 346.1 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.56 min). 1H RMN (400 MHz, MeOD) d 9.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1 H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 3.50 (s, 3H).
ESQUEMA 20 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ¡x (véase el esquema Z1 Método R10: 6-(4-Cloro-2-morfol¡notiazol-5-¡l)-N-metil-2- (piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-g) En un vial de reacción de 20 mL se añadieron 4-(4-clorotiazol-2-il)morfolina (237 mg, 1.160 mmoles), acetato de paladio(ll) (3.72 mg, 0.017 mmoles), carbonato de cesio (567 mg, 1.740 mmoles), trifenilfosfina (17.38 mg, 0.066 mmoles), yoduro de cobre(l) (7.89 mg, 0.041 mmoles) y 6-yodo-N-metil-2-(pir¡din-3-il)quinazol¡n-4-amina (300 mg, 0.828 mmoles) en DMF (10 mi), y la mezcla se calentó a 110°C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente la reacción se vertió en agua (40 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y metanol y se secó para dar el producto crudo. El producto se recristalizó a partir de metanol para dar 206 mg de 6-(4-cloro-2-morfolinotiazol-5-il)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina como un sólido marrón (56.7%). LC-MS m/z = 439 (M+1) (tiempo de retención = 2.13). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.72 (s, 1 H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 14.9, 10.5 Hz, 4H), 3.16 (d, J = 4.2 Hz, 3H). No se observó NH.
ESQUEMA 21 Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi Método S: 6-Bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-h) Se añadieron 6-bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (5.0 g), BOP (10 g, 1.5 eq) y DIPEA (5.0 g, 2.5 eq) a 90 mL de DMF/30 mL de THF y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió CH3NH2 (23 mL, 40% en H2O) a la reacción y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3h. El análisis de LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (300 mL). El precipitado se recogió y se suspendió en diclorometano (100 mL) con agitación durante 3h. Luego de la filtración, se obtuvo 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (2.2 g). LCMS m/z = 345 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.55 min).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 16-21, reemplazando metilamina por la amina apropiada y ácido 6-metoxipir¡din-3-ilborónico con el ácido/éster borónico o estanano apropiado.
CUADRO 5 ESQUEMA 22 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general x y xi agente de halogenadón Método F ESQUEMA 23 Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi fvéase el esquema 221 6-(3- etoxifenil)-2-(píridin-3-¡l)quinazolin-4-ol (xii-a) Se preparó 6-(3-metox¡fenil)-2-(p¡r¡din-3-il)quinazolin-4-ol a partir de 6-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (síntesis descrita previamente en el esquema 7 método D) y acoplando con ácido 3-metoxilfenilborónico como se describió en el esquema 18 usando el método R2. El producto resultante, 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol, se obtuvo como un sólido amarillo pálido (19.1 mg, 51 %). LCMS m/z = 344 (M +1 ) (método C) (tiempo de retención = 2.01 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.64 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.84 - 8.74 (m, 1 H), 8.68 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.16 (ddd, J = 14.4, 8.7, 2.2 Hz, 2H). 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.3 Hz, 3H). 6-(3-Metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1 -il)quinazolina (vi-j) Se preparó 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1 -il)quinazolina a partir de 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol y pirrolidina de manera análoga a la descrita para 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina usando el método S en el esquema 21. Se obtuvo 6-(3-metoxifenil)-2-(piridin-3-il)-4-(pirrolidin-1-il)quinazolina como un sólido amarillo pálido (43 mg, 31 %). LCMS m/z = 383 (M +1 ) (método C) (tiempo de retención = 2.49 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.62 (s, 1 H), 8.94 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.56 (s, 1 H), 8.32 (dd, J = 19.9, 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.56 - 7.30 (m, 3H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.27 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.08 (s, 4H).
ESQUEMA 24 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xi (véase el esquema 22) Método R8: 4-(6-(2,4-Difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)tiazol (xi-a) En un vial para microondas de 10 mL se añadieron 4-bromo-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.200 g, 0.502 mmoles), 4-(tributilstannil)tiazol (0.282 g, 0.753 mmoles) y trans-diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (Pd(PPh3)2CI2) (0.018 g, 0.025 mmoles) en dioxano (2 mi) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se calentó hasta 145 °C durante 30 min mediante irradiación de microondas. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua para dar un precipitado color canela. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, CI- Cfe/MeOH 97:3. columna de 24 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (145.1 mg, 0.36 mmoles, 72%). LC-MS m/z = 403.1 (M+1 ) (tiempo de retención = 2.60). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 9.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.95 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1 H), 8.20 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 1 H). 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H).
ESQUEMA 25 Síntesis representativa de compuestos de fórmula vi (véase el esquema 22] Método H1 : 1-(6-(2,4-difluorofenil)-2-(pir¡din-3-¡l)quinazol¡n-4-il)pirrolidin-2-ona (vi-k) En un tubo sellado de 75 ml_ se añadieron 4-cloro-6-(2,4-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazol¡na (0.5 g. 1.413 mmoles), 2-pirrolidona (0.130 ml, 1.696 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.026 g, 0.028 mmoles), xantphos (0.049 g, 0.085 mmoles) y carbonato de cesio (0.921 g, 2.83 mmoles) en dioxano (15 ml) para dar una suspensión color verde. La reacción se calentó a 85 °C durante la noche. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró aproximadamente 60% de formación de producto y 25% de formación de la lactama hidrolizada del compuesto precursor. La mezcla de reacción se lavó con agua (80 mL), y el precipitado verde resultante se filtró. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 97:3. columna de 40 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío para dar el producto deseado como un polvo blanco (169.6 mg, 0.42 mmoles, 30%). LC-MS m/z = 403.0 (M+1 ) (tiempo de retención = 2.23). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.65 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.80 (dd, J = 8.0, 1 .7 Hz, 1 H), 8.74 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1 H), 8.21 - 8.12 (m, 3H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 11.7, 9.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.30 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 22, reemplazando con la amina, el estanano o la lactama apropiados, y ácido 3-metoxifenilborónico por el ácido borónico apropiado.
CUADRO 6 ESQUEMA 26 Síntesis de 6-(3-bromo-4-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-inquinazolin-4- amina (xiii-a) Método T: 6-(3-Bromo-4-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina 2HCI (xiii-a) A una mezcla de 6-(3-amino-4-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (34.5 mg, 0.1 mmoles) en HBr (solución en agua 48%, 2 mL) se añadió NaN02 (7 mg, 0.1 mmoles) a 0°C. Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 20 min, se añadió CuBr (28 mg, 0.2 mmmoles) en HBr (1 mL de solución en agua 48%) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 0 °C y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se neutralizó con Na2C03 (ac.) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar un residuo que se purificó usando cromatografía de vaporización instantánea Biotage. El compuesto precursor deseado se disolvió en metanol, y se añadió HCI en metanol 4N (aprox, 4 mL) para dar una solución transparente. La solución se concentró para dar 5.2 mg de sal de HCI como un sólido amarillo con rendimiento de 10.4%. LCMS: tiempo de retención = 1.822 min, [MH]+ = 408.9, 410.9. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.86 (s, 1 H), 9.47 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.1 , 6.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 4.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3H). 3-(4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-¡l)benzoato de metilo (ix-g): Una mezcla de 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4- amina (5.30 g, 16.82 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)benzoato de metilo (5.30 g, 20.22 mmoles), Pd(dppf)CI2 (650 mg, 0.89 mmoles) y K2CO3 (7.00 g, 50.64 mmoles) se añadió a dioxano (350 mi) y se sometió a reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice usando éter de petróleo-acetato de etilo (1 :1 , y 3% de TEA) para dar 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo (4.20 g, 67.4%). LCMS m/z = 371 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1 .62 min). Ácido 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (xiv-a): A una solución de 3-(4-(metilam¡no)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo (4.20 g, 1 1.34 mmoles) en metanol (200 mi) y agua (20 mi) se añadió NaOH (1 .40 g, 35.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se ajustó a pH 2 con HCI 4N. Luego de la filtración, se obtuvo ácido 3-(4-(metilam¡no)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (3.26 g, 80.7%). LCMS m/z = 357 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.25 min).
Método U: 3-(4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (xv-a): Una solución de ácido 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (700 mg, 1.96 mmoles), EDCI (452 mg, 2.36 mmoles) y HOBt (320 mg, 2.37 mmoles) en NMP (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió tiazol-2-amina (217 mg, 2.17 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Se añadieron 100 mL de agua a la mezcla y se formó un precipitado. El sólido se recogió y se purificó usando cromatografía Biotage para dar 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-A/-(tiazol-2-il)benzamida (133.9 mg, 15.6%). LCMS m/z = 439 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.64 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.84 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 3H), 8.62 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 27, reemplazando tiazol-2-amina por la amina apropiada.
CUADRO 7 ESQUEMA 28 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general ix Coup Acoplpamiento^ Methi Método R ESQUEMA 29 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix (véase el esquema 28) Método V: N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4, 4, 5, 5-tetrametiM , 3, 2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (xvi-a): Un recipiente se cargó con 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (5.00 g, 15.86 mmoles), bis(pinacolato)diboro (8.05 g, 31.72 mmoles, 2.0 equiv), Pd(dppf)CI2 (1.29 g, 1.58 mmoles, 10 mol %) y acetato de potasio (6.22 g, 63.45 mmoles, 4.0 equiv). La mezcla se suspendió en dioxano (350 mL) y la reacción se calentó bajo atmósfera de argón a 1 10°C durante la noche. Luego de enfriar, los materiales volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo 100: 1). Se obtuvo /V-metil-2-(pir¡din-3-¡l)-6-(4, 4, 5, 5-tetramet¡l-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (3.33 g, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS m/z = 363.1 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1 .83 min). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.82 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H).
Método R3: 1 -(8-(4-(Metílamíno)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona (¡x-h): Un recipiente de reacción de 25 mi se cargó con A/-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 I3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (100 mg, 0.276 mmoles, 1.0 equiv), 1 -(8-bromo-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona (70.2 mg, 0.276 mmoles, 1.0 equiv), Pd(PPh3)4 (12.7 mg, 0.011 mmoles, 4 mol%) y K2C03 (1 14.5 mg, 0.828 mmoles, 3.0 equiv). La mezcla se suspendió en DMF/H20 (20:1 , 6 mL), y la reacción se calentó a 105°C durante 4 h. Luego de enfriar, la reacción se diluyó con agua (30 mL) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El producto crudo se purificó por CLAR en fase reversa (MeCN:H20 50%, Rt = 15 min) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (50 mg, 44%). LCMS m/z = 410.2(M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.72 min). H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.67 (s, 1 H), 8.81 - 8.68 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1 H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.02 (brs, 3H).
Método R7: 5-(4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)isoindolin-1-ona, 2 HCI (ix-m): En un vial para microondas de 10 mL se añadieron N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (0.225 g, 0.621 mmoles), 5-bromoisoindolin-1-ona (0.120 g, 0.565 mmoles), trans-diclorobis(trifenilfosf¡na)paladio (II) (Pd(PPh3)2CI2, 0.020 g, 0.028 mmoles) y carbonato de potasio (0.390 g, 2.82 mmoles) en DME (1.5 ml)/agua (0.429 ml)/etanol (0.643 ml) para dar una suspensión color marrón. La mezcla de reacción luego se calentó hasta 120 °C durante 20 min mediante irradiación de microondas. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (40 mL) para dar un precipitado color canela. El precipitado se purificó por ISCO (gel de sílice, Ch^Cb/MeOH 93:7. columna de 12 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacío para dar un sólido color canela. Para formar la sal, el material se suspendió en metanol antes de la adición de HCI en dioxano 4 M. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se evaporó para dar el producto deseado como un sólido amarillo (1 16.5 mg, 0.26 mmoles, 47%). LC-MS m/z = 368.2 (M+1 ) (tiempo de retención = 1.61 ). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.19 (s, 1 H), 9.63 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 8.98 - 8.86 (m, 2H), 8.69 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
Método R2: N-(2-metox¡-5-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)qu¡nazolin-6-il)fenil)acetamida (ix-n) En un vial de reacción de 20 mL se añadieron /V-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5I5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (0.2 g, 0.552 mmoles), A/-(5-bromo-2-metoxifenil)acetamida (0.162 g, 0.663 mmoles), bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenilfosfina)dicloropaladio(ll) (0.012 g, 0.017 mmoles) y monohidrato de fosfato de potasio tribásico (0.381 g, 1.656 mmoles) en dioxano (5 ml)/agua (0.5 ml) para dar una suspensión de color canela. La reacción se calentó a 90 °C durante la noche. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con agua (40 mL), y el precipitado se recogió como un sólido marrón. El precipitado se purificó por ISCO (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 96:4. columna de 12 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacio para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (101.4 mg, 0.25 mmoles, 46%). LC-MS m/z = 400.3 (M+1) (tiempo de retención = 1.83). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.76 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.60 -7.47 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.1 1 (s, 3H).
ESQUEMA 30 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxyii mxvi-a uxvii-a 3-(4-Cloro-3-metilfenil)oxetan-3-ol (xxxiv-a) A una solución de 5-bromo-2-clorotolueno (1.56 g, 7.63 mmoles) en THF (50 mL) se añadió n- butillitio (2.66 moles/L en /i-hexano, 2.61 mL, 6.94 mmoles) a -70 °C. Luego de agitar a -70 °C durante 2h, se añadió 3-oxetanona (0.50 g, 6.94 mmoles) a la reacción y la agitación se continuó durante otras 2 h a -70 °C. Una vez completa la reacción, se añadió agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04., se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 10/1 - 2/1 ) para dar 1.37 g (99% de rendimiento) de 3-(4-cloro-3-metilfenil)oxetan-3-ol como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.51 - 7.44 (m, 1 H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 5.02 - 4.78 (m, 4H), 2.61 (s, 1 H), 2.41 (s, 3H). 3-(4-Cloro-3-metilfenil)-3-fluorooxetano (xxxv-a) A una solución de 3-(4-cloro-3-metilfenil)oxetan-3-ol (400 mg, 2.01 mmoles) en CH2CI2 (5 mL) se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (891 mg, 4.03 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Una vez completa la reacción, se añadió solución acuosa de NH4CI para detener la reacción, y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, hexano/acetato de etilo = 10/1 ) para dar 342 mg (84% de rendimiento) de 3-(4-cloro-3-metilfenil)-3-fluorooxetano como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
Método R5: 6-(4-(3-fluorooxetan-3-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il(metil)carbamato de ter-butilo (xxxvi-a) Una mezcla del derivado de éster borónico de quinazolina (400 mg, 0.892 mmoles), 3-(4-cloro-3-metilfenil)-3-fluorooxetano (215 mg, 1.07 mmoles), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.089 mmoles), Sphos (110 mg, 0.268 mmoles), K3P04 (568 mg, 2.68 mmoles) se añadió a dioxano ( 5 mi) y agua (3 mi) y se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N2 durante 3 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO (gel de NH-sílice, hexano/acetato de etilo = 10/1 - 3/1 ) para dar 246 mg (55% de rendimiento) del producto deseado como un aceite incoloro. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.81 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.90 - 8.83 (m, 1 H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.55 -7.42 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.24 - 5.10 (m, 2H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 6-(4-(3-Fluorooxetan-3-il)-2-metilfenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxxvii-a) A una suspensión de 6-(4-(3-fluorooxetan-3-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il(metil)carbanriato de ter-butilo (235 mg, 0.469 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Una vez completa la reacción, los materiales volátiles se evaporaron. Al residuo se añadió agua y se neutralizó con solución acuosa de NaOH. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se disolvió en etanol, y se añadió gel de NH-sílice y se concentró. El gel de sílice se cargó en la columna ISCO para la purificación (ISCO, gel de NH-sílice, hexano/acetato de etilo = 10/1 -1/1 ) para dar 101 mg (53% de rendimiento) del producto deseado como un polvo blanco. 1H RMN 400 MHz, DMSO) 5 9.65 (dd, J = 2.1 , 0.8 Hz, 1 H), 8.83 - 8.74 (m, 1 H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.55 - 8.45 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 -4.92 (m, 4H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 29 y 30.
CUADRO 8 ESQUEMA 31 5 10 15 deseado se obtuvo como un sólido blanco (250 mg) en 36% de rendimiento. preparativa (condición C). El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (120 mg) con 67% de rendimiento. MS m/z = 266.0 (M+1 ), (método B) (tiempo de retención = 1.297 min). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.62 (s, 1 H), 8.84 - 8.58 (m, 2H), 8.13 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H), 3.91 (s, 2H), 3.18 (s, 5H).
ESQUEMA 32 Síntesis de 7-(215-difluorofenil)-N-metil-2-(d -piridin-3-il)quinazolin-4- amina (ix-i) N-(5-Bromo-2-carbamoilfenil)d4-nicotinamida (iii-d) A una solución de 2-amino-4-bromobenzamida (200 mg, 0.93 mmoles, 1.0 eq.) en THF (10 ml_) se añadió cloruro de d4-nicotinoilo (270 mg, 1.86 mmoles, 2.0 eq.) en THF anhidro (5 ml_) por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completa la reacción, el precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar 240 mg de iii-d crudo como un sólido amarillo (80% de rendimiento). LC S m/z = 324.0 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.46 min). 7-Bromo-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-f) Una mezcla de A/-(5-bromo-2-carbamoilfenil)d -nicotinamida (240 mg, cruda, 0.74 mmoles, 1.0 eq) en EtOD (10 mL) se trató con NaOH (148 mg, 3.7 mmoles, 5.0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completa la reacción, los materiales volátiles se eliminaron al vacío. Se añadió agua (10 mL) al residuo y la mezcla se ajustó a pH ~ 1 o 2 por la adición lenta de HCI acuoso. El precipitado resultante se recogió y se secó para dar 180 mg de 7-bromo-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol como un sólido amarillo (81 % de rendimiento al cabo de dos pasos). LCMS m/z = 307.9, 308.9 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.41 min). 7-(2,5-Difluorofenil)-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol (xii-b) A una mezcla de 7-bromo-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol (180 mg, 0.59 mmoles, 1.0 eq), ácido 2,5-difluorofenilborónico (140 mg, 0.89 mmoles, 1.5 eq), K2CO3 (244 mg, 1.77 mmoles, 3.0 eq.) en dioxano (10 mL) y H20 (1 mL) se añadió Pd(PPh3)2CI2 (38 mg, 0.047 mmoles, 0.08 eq) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 100°C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Una vez completa la reacción, la mezcla se filtró, y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR en columna de fase reversa para dar 160 mg de 7-(2,5-difluorofenil)-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol como un sólido blanco (rendimiento de 80%). LCMS m/z = 340.1 , 341.1 ( +1 ) (método B (tiempo de retención = 1.56 min). 4-Cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2-(d4-piridin-3-il)quinazolina (v-g) Se añadió 7-(2,5-difluorofenil)-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-ol (160 mg, 0.47 mmoles) a SOCI2 (10 mL). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 2h. Una vez completa la reacción, la mezcla se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de hielo-agua. El pH se ajustó a 7 por la adición lenta de NH4OH a 0°C. El sólido resultante se recogió para dar 160 mg de 4-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2-(d4-p¡ridin-3-il)quinazolina como un sólido de color beige (rendimiento cuantitativo). LCMS m/z = 354.0 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 2.07 min). 7-(2,5-Difluorofenil)-N-metil-2-(d4-piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-i, compuesto 483) A una suspensión de 4-cloro-7-(2,5-difluorofenil)-2-(d4-piridin-3-il)quinazolina (160 g, 0.45 moles) en THF (10 mL) se añadió una solución de metilamina (40 % en peso en H20, 5 mL) por goteo con enfriamiento. La suspensión se agitó a 60 °C durante 3h. Luego de enfriar, el precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del título (130 mg, 82%). LCMS m/z = 353.1 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.72 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.59 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.38 -7.33 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H).
ESQUEMA 33 3-(6-(3-Fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N,N- dimetilpropanamida (xix-a) Ácido 3-(6-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)propanoico (vi-o): A una solución de 4-cloro-6-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolina (230 mg, 0.68 mmoles, 1 eq) en 10 mL de alcohol isoamílico se añadió ácido 3-aminopropanoico (121 mg, 1.36 mmoles, 2.0 eq), DIPEA (263 mg, 2.04 mmoles, 3.0 eq) y K2C03 (94 mg, 0.68 mmoles, 1.0 eq). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante la noche Luego de enfriar, los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en fase reversa. Condición C de cromatografía en fase reversa, tiempo de retención = 3.6 - 4.1 min. El producto deseado se obtuvo como un sólido amarillo (90 mg) con rendimiento de 34.1 %. LCMS m/z = 389.0 (M +1 ) (tiempo de retención = 1.324 min) (método B). 3-(6-(3-Fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)-N,N-dimetilpropanamida (xix-a) (compuesto 484): A una solución de ácido 3-(6-(3-fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)propanoico (155 mg, 0.40 mmoles, 1eq) en 6 mL de DMF se añadieron Py-BOP (410 mg, 0.80 mmoles, 2 eq) y DIPEA (155 mg, 1.20 mmoles, 3 eq). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió clorhidrato de dimetilamina (66 mg, 0.8 mmoles, 2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Luego de la filtración y concentración, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en fase reversa. Condición C de cromatografía en fase reversa, tiempo de retención = 5.6 -6.8 min. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanco (19 mg) con 1 1.4% de rendimiento. LCMS m/z = 416.0 ( +1) (tiempo de retención = 1.695 min) (método B). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.62 (d, J = 1.46 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 8.72-8.62 (m, 3H), 8.19 (dd, J = 8.72, 1.45 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.68 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.21 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 12.66, 6.80 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.88-2.79 (m, 5H) .
ESQUEMA 34 Síntesis de 6,7-difluoro-4-(6-metoxi-2-(piridin-3-i0quinazolin-4-il)-3,4- dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (xx-a) iv-a v-c xx-a (compuesto 485) 4-Bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (v-c) A una suspensión de 6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (712 mg, 2.81 mmoles) en diclorometano (20 mL) se añadió PBr3/diclorometano (1.0 M, 10 mL) seguido por DMF (0.25 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se añadió sobre agua (20 mL). Se añadió amoníaco (5 mL) para neutralizar el sistema hasta un pH de 7 - 8. El precipitado se recogió para dar 4-bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (570 mg, 64%). LCMS m/z = 315.7 (M+1 ) (método A) (tiempo de retención = 1.64 min). 6,7-Difluoro-4-(6-metoxi-2-(piridm-3-il)quinazolin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (xx-a, compuesto 485) Una mezcla de 4-bromo-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (100 mg, 0.31 mmoles, 1 .0 equiv), 6,7-d¡fluoro-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona (58 mg, 0.31 mmoles, 1 .0 equiv), carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmoles, 2.0 eq) y Pd(dppf)CI2 (25 mg, 10 mol%) en dioxano (30 mL) se agitó a 100°C bajo atmósfera de argón durante la noche. Los materiales volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante CLAR preparativa para dar el producto deseado como un sólido amarillo (31 mg, 23%). LCMS m/z = 420.0 (M+1 ) (método A) (tiempo de retención = 1.20 min). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.95 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H), 8.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 1 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 1 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
ESQUEMA 35 6-(3-(1 ,3.4-Oxadiazol-2-il)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazo m^-amina (xxii-a) (Compuesto 486) 3-(4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzohidrazida (xxi-a): Una mezcla de 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo (300 mg, 0.81 mmoles) y 2H4-H2O (4 mi) en metanol (20 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Luego de enfriar, la reacción se concentró y el residuo se lavó con agua (2 x 20 mL) y se secó para dar 155 mg de 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzohidrazida con 74.5% de rendimiento. LCMS m/z = 371 (M+1 ) (método B) (tiempo de retención = 1.40 min). 6-(3-(1 ,3,4-Oxadiazol-2-il)fen¡l)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xxii-a, compuesto 486): Una solución de 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzohidrazida (105 mg, 0.28 mmoles) en trietoximetano (5 mi) se agitó a 140°C durante la noche. Luego de enfriar y evaporar, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo-éter de petróleo, 2:1 , y 1% de TEA) para dar el producto deseado 6-(3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fen¡l)-N-met¡l-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4-am¡na (15.9 mg, 14.7%). LCMS m/z = 381.1 (M+1) (método B) (tiempo de retención = 1.58 min).1H-RMN (400 MHz, DMSO): d 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.74-8.69 (m, 3H), 8.49 (s, 1H), 8.25 -8.22 (m, 1H), 8.11 (dd, J= 17.6, 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
ESQUEMA 36 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general ix ESQUEMA 37 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix (véase el esquema 5- Metoxi-1H-benzo[d][1,3]oxazino-2,4-diona (xxiii-a) En un recipiente en forma de pera de 100 ml_ se añadió ácido 2-amino-6-metoxibenzoico (2.0 g, 1 .96 mmoles) en THF (25 mi) para dar una solución amarilla. Se añadió trifosgeno (1.420 g, 4.79 mmoles) lentamente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para dar 2.0 g del producto deseado como un sólido color marrón pálido con 87% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 11.58 (s, 1 H), 7.62 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H). 6- Bromo-5-metoxi-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (xxiv-b) En un recipiente en forma de pera de 100 mL se añadió 5-metoxi-1 H- benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (1 .180 g, 6.11 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) y DMF (5.00 ml) para dar una solución amarilla. Se añadió /V-bromosuccinimida (1.522 g, 8.55 mmoles) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y el CH2CI2 se evaporó al vacío. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó. El precipitado se purificó por ISCO (gel de sílice, CH2CI2/MeOH 1 :0 a 9: 1 ; columna de 40 g) para dar 0.72 g del producto deseado como un sólido amarillo claro con 43% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 1 1.79 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H). 8-Bromo-5-metox¡-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (xxiv-a) En un recipiente en forma de pera de 100 mL se añadieron 5-metoxi-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (0.300 g, 1.553 mmoles) y polvo de hierro (5.20 mg, 0.093 mmoles) en ácido acético (9 ml) y TFA (3 mL) para dar una solución anaranjada. Se añadió bromo (0.119 ml, 2.330 mmoles) en TFA (3 mL) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (30 mL). El precipitado resultante se recogió medíante filtración y se secó para dar 0.372 g de producto 8-bromo como un sólido marrón claro con 88% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.70 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3H). 8-Bromo-5-metoxi-2-(p¡ridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (xxv-a) En un recipiente en forma de pera de 100 mL se añadieron 8-bromo-5-metoxi- 1 /-/-benzo[d][1 ,3]oxaz¡no-2,4-cliona (2.65 g, 9.74 mmoles) y clorhidrato de 3-amidinopiridina (3.07 g, 19.48 mmoles) en piridina (15 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para dar 2.36 g del producto deseado como un sólido blanco con 73% de rendimiento. 1H RMN (300 Hz, DMSO) d 12.67 (s, 1 H), 9.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.89 -8.69 (m, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H). 8-Bromo-5-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-am'ina (vi-q) En un recipiente en forma de pera de 200 mL se añadieron 8-bromo-5-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (2.30 g, 6.92 mmoles), BOP.(3.98 g, 9.00 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (2.071 mi, 13.85 mmoles) en DMF (25 mi) para dar una suspensión anaranjada. Se añadió metilamina (2M en THF, 6.92 mi, 13.85 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 mL). El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó para dar 2.39 g del producto deseado como un sólido marrón claro con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.64 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H). 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Método R2: Diclorhidrato de 3-(5-metoxi-4-(metilamino)-2-(piridin-3-¡l)qu¡nazolin-8-M)benzonitrilo (ix-j) En un vial de reacción de 25 mL se añadieron 8-bromo-5-metoxi-/V-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.2 g, 0.579 mmoles), ácido 3-cianofenilborónico (0.128 g, 0.869 mmoles), bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (0.033 g, 0.046 mmoles) y monohidrato de fosfato de potasio tribásico (0.4 g, 1.738 mmoles) en dioxano (7 mi) y agua (0.7 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se calentó a 80°C durante 5 h bajo argón. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 15 mL). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH 1 :0 a 9:1 ; columna Gold de 12 g). La base libre obtenida fue convertida a la sal de HCI por tratamiento con HCI en dioxano 4 M. La sal de HCI se lavó con MeOH para dar 0.14 g del producto deseado como un polvo de color marrón pálido con 55% de rendimiento. LCMS m/z = 368. (M+1) (método D (tiempo de retención = 1.97 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.44 (s, 1 H), 8.74 - 8.43 (m, 3H), 8.13 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 37. 470 ESQUEMA 38 Síntesis de diclorhidrato de 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4- i indolin-6-ilcarbamato de metilo (xxyii-a) (Compuesto 501) 6-Metoxi-4-(6-nitroindolin-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (vi-r, compuesto 499) Se sintetizó 6-metoxi-4-(6-nitroindolin-1 -il)-2-(piridin-3-il)quinazolina por medio de un método similar al descrito para 6-metoxi-2-(pir¡d¡n-3-il)-4-(1 H-pirrolo[3,2-c]pihdin-1-il)quinazolina usando el método G2 en el esquema 8, usando 6-nitroindolina en lugar de 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina para dar 6-metoxi-4-(6-nitroindolin-1 -il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.35 g, 67.0%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, D SO) d 9.56 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H). 1-(6-Metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-6-amina (xxvi-a, compuesto 500) A una solución de 6-metoxi-4-(6-nitroindol¡n-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.30 g, 0.751 mmoles) en DMF se añadió Pd a 10%-C (0.1 g), y la mezcla se agitó durante 5 hr a 50°C bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador. Al material filtrado se añadió acetato de etilo (50 mL) que se lavó con H20 (30 mi x 2) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 1-(6-metoxi-2-(pir¡din-3-il)quinazol¡n-4-il)indolin-6-amina (0.25 g, 0.565 mmoles, 75% de rendimiento) como un polvo de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.73 (dd, J = 2.1 , 0.7 Hz, 1 H), 8.85 - 8.75 (m, 1 H), 8.75 - 8.64 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 1 H), 7.44 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 -7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 - 6.34 (m, 1 H), 6.30 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1 H), 4.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.44 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H).
Diclorhidrato de 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-6-ilcarbamato de metilo (xxvii-a, compuesto 501) A una solución de 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-6-amina (0.30 g, 0.812 mmoles) y piridina (0.131 mi, 1.624 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió éster metílico de ácido clorofórmico (0.092 g, 0.975 mmoles) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h y luego se añadió H20, y la mezcla de reacción se concentró para dar una suspensión que se filtró. El precipitado se lavó con H20 y éter para dar un polvo de color amarillo que se trató con pequeño exceso de HCI 5N (1.0 mL) y se lavó con alcohol isopropílico caliente para dar diclorhidrato de 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-6-ilcarbamato de metilo (0.24 g, 0.48 mmoles, 59.1% de rendimiento) como un polvo de color marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.78 (s, 1 H), 9.65 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.15 - 8.03 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.1 1 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H).
ESQUEMA 39 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix sulfato de hidroxilamina /^ . H2 hidrato de doral c A, F — H30. 80 °C xxvüi-a xxxvii-a Síntesis de (E)-/V-(3-cloro-2-fluorofenil)-2- (hidroxiimino)acetamida (xxviii-a) Se disolvió hidrato de doral (34.1 g, 206 mmoles) en agua (300 mL) y se añadió sulfato de sodio (137 g, 962 mmoles). A la suspensión se añadió 3-cloro-2-fluoroanilina (20 g, 137 mmoles), sulfato de hidroxilamina (1 13 g, 687 mmoles), HCI sat. (50 mi) y agua (100 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. El sólido resultante se recogió, se lavó con H20, y se secó en un horno a 60°C durante la noche. Se obtuvieron 32.81 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.37 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 7.79 (dd, J = 1 1 .1 , 4.1 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 -7.18 (m, 1 H). 6- Cloro-7-fluoroindolin-2.3-diona (xxxvii-a) Se añadió (E)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetam¡da (5 g, 23.08 mmoles) a una solución concentrada de H2SO4 (10 mi) a 55 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 30 min y luego se enfrió a temperatura ambienté. La mezcla se vertió en hielo y el precipitado se recogió, se lavó con H20 y se secó al vacío para dar 3.85 g de 6-cloro-7-fluoroindolin-2,3-diona. 1H RMN (400 MHz, DMSO) ó 1 1.77 (s, 1 H), 7.46 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.1 1 (m, 2H). Ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorobenzoico (ii-d) A una suspensión de 6-cloro-7-fluoroindolin-2,3-diona (3.85 g, 19.29 mmoles) en agua (5 mi) se añadió KOH ac, 1 N (38.6 mi, 38.6 mmoles) a 0 °C. Se añadió cloruro de potasio (4.31 g, 57.9 mmoles) y luego se añadió cuidadosamente peróxido de hidrógeno (3.94 mi, 38.6 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido acético (2.288 mi, 40 mmoles) a la mezcla de reacción a 0 °C y el sólido resultante se recogió, se lavó con l-^O, y se secó en un horno a 50 °C durante la noche para dar 1.98 g de ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorobenzoico. H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.55 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.78 (br, 2H), 6.65 (dt, J = 19.3, 9.7 Hz, 1 H). No se observó 1 H de ácido carboxílico. 7- Cloro-8-fluoro-1H-benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (xxvi-c) A una suspensión de 6-cloro-7-fluoroindolin-2,3-diona (1.98 g, 10.48 mmoles) en THF (60 mi) bajo N2, se añadió trifosgeno (1.244 g, 4.19 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo sólido que se trituró con éter dietílico a temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió, se secó al vacío para dar 1.76 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.18 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, .7 = 8.6, 6.4 Hz, 1 H). 7-Cloro-8-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-g) A una solución de 7-cloro-8-fluoro-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazino-2,4-diona (1 .76 g, 8.16 mmoles) en piridina (60 mi) bajo N2 se añadió clorhidrato de piridin-3-carboximidamida (1.55 g, 9.83 mmoles). La mezcla se agitó a 1 15 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo. El producto se mezcló con HCI ac, 1 N en metanol. El sólido resultante se recogió, , se lavó con metanol, y se secó en un horno a 60 °C durante 2 días para dar 1.39 g del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 13.07 (s, 1 H), 9.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.61 - 8.43 (m, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.66 (m, 1 H), 7.66 - 7.57 (m, 1 H). 7-Cloro-8-fluoro-N-metil-2-{piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-s): Se suspendió 7-cloro-8-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (1.39 g, 5.04 mmoles) en tolueno (50 mi) y se añadió POCI3 (5 mi, 53.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 4 h 30 min y luego se concentró. El sólido obtenido se suspendió en THF (100 mi) y se añadió una solución acuosa de metilamina (10 mi, 120 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó hasta 50°C durante 1 h. La solución se concentró para dar un sólido. El material crudo se agitó en agua a temperatura ambiente durante 2 días, luego se filtró para dar 1.32 g de 7-cloro-8-fluoro-/S/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.62 (dd, J = 2.1 , 0.8 Hz, 1 H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1 H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 3.16 (d, J = 4.5 Hz, 3H). 8-Fluoro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-k, compuesto 503) Se preparó 8-fluoro-7-(4-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina a partir de 7-cloro-8-fluoro-A/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina y ácido 4-fluorofenilborónico de manera análoga a la descrita para 6-(4-(3-fluorooxetan-3-il)-2-metilfenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-¡l(metil)carbamato de fer-butilo usando el método R5 usando ácido 4-fluorofenilborónico en lugar de 3-(4-cloro-3-metilfenil)-3-fluorooxetano.
ESQUEMA 40 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix 2-Amino-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo (ii-b) A una solución de 2-bromo-5-cloro-4-fluoroanilina (sintetizada de acuerdo con el procedimiento de Tetrahedron Lett, 2002, 43, 7581-7583, 5.19 g, 23.12 mmoles) en NMP (50 ml_) bajo N2 se añadió cianuro cuproso (4.14 g, 46.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 163 °C durante 5 h 30 min, y luego se vertió en una solución acuosa fría de NH4OH (100 mi) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió en CH2CI2 y el sólido restante se retiró por filtración. El material filtrado se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2.80 g de 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.61 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.21 (s, 2H). Ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico (ü-c): A una suspensión de 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzonitrilo (2.92 g, 17.12 mmoles) en KOH (ac.) 1 N (56 ml_) se añadió peróxido de hidrógeno (4 mi, 39.2 mmoles) y se calentó a 130 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi), y luego se añadió HCI 5N (aprox. 12 mL) a 0 °C hasta aparecer un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2.47 g de ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 6.5 Hz, 1 H). No se observaron los protones de la anilina y el ácido carboxílico. 7-Cloro-6-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (vi-x) Se sintetizó 7-cloro-6-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina de manera similar a la descrita en el esquema 39 para 7-cloro-8-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina usando ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico en lugar de ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorobenzoico. La reacción se concentró y se trituró con agua para obtener 2.54 g de 7-cloro-6-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.60 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.77 - 8.71 (m, 1 H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 3H). 6-Bromo-8-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (v¡-z) Se sintetizó 6-bromo-8-fluoro-/N -metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina de manera similar a la descrita en el esquema 39 para 7-cloro-8-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina usando bromhidrato de ácido 2-amino-5-bromo-3-fluorobenzoico en lugar de ácido 2-amino-4-cloro-3-fluorobenzoico. La reacción se concentró y se trituró con agua para obtener 3.94 g de 6-bromo-8-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.61 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.88 - 8.65 (m, 3H), 8.37 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 3H).
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 39 y 40.
CUADRO 10 ESQUEMA 41 5 10 il n s 15 d salmuera y luego se secó sobre Na2S04. Los materiales orgánicos se (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
Triclorhidrato de 1-{6-metoxi-2-(piridin-3-M)quinazolin-4-il)-N,N-dimetilindolin-5-amina (xxvii-a, compuesto 578) A una solución de 1 -(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-amina (300 mg, 0.812 mmoles) en metanol-THF (10 mi, 1 :1 ) se añadió formaldehido 37% (0.605 mi, 8.12 mmoles) y ácido acético (0.1 mi, 0.812 mmoles) seguidos por cianoborohidruro de sodio (255 mg, 4.06 mmoles) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 días y luego se diluyó con H20. La solución acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto crudo se purificó usando cromatografía en S1O2 (hexano:acetato de etilo 5:1) para dar 0.20 g de la base libre como una sustancia amorfa amarilla. El producto deseado se trató con pequeño exceso de HCI 5N (aC ) (0.5 mL) para formar la sal de HCI. La sal se filtró y se lavó con etanol para dar triclorhidrato de 1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)-/S/,/V-dimetilindolin-5-amina (0.19 g, 46.2% de rendimiento) como un polvo de color marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.99 (dd, J = 5.4, 1.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.56 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 6H).
N-(1 -(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-il)-3-metilbutanamida (xxviii-a, compuesto 579) A una solución de 1 -(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-amina (0.30 g, 0.812 mmoles) y piridina (0.131 mi, 1.624 mmoles) en CH2CI2 (5 mi) se añadió cloruro de 3-metil-butanoilo (0.109 mi, 0.893 mmoles) por goteo a 0 °C. La mezcla se agitó durante 2 h y se diluyó con H20. Los materiales orgánicos se evaporaron para dar una suspensión acuosa que se filtró y se lavó con éter para dar un polvo de color amarillo de /V-(1-(6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-il)-3-metilbutanamida (0.27 g, 73.3% de rendimiento), un polvo de color marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.82 - 8.74 (m, 1 H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52 - 7.45 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 8.0 Hz. 2H), 2.24 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 6H).
ESQUEMA 42 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxx-a (Compuesto 581 ) 1 -(6-(2,3-Difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-amina (xxix-a, compuesto 580) A una solución de 6-(2,3-difluorofenil)-4-(5-nitroindolin-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.2 g, 0.415 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió Pd-C 10% (0.1 g). La reacción se agitó durante 5 h a 50 °C bajo atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el catalizador de paladio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 (30 mL x 2) y salmuera y luego se secó sobre Na2S04. Los materiales orgánicos se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto deseado, 1-(6-(2,3-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indolin-5-amina (0.15 g, 0.33 mmoles, 80.0% de rendimiento), como un polvo de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.80 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1 H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.93 (dt, J = 8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 6.73 - 6.55 (m, 2H), 4.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.23 -3.13 (m, 2H).
Diclorhidrato de N-(1 -(6-(2,3-difluorofen¡l)-2-(p¡ridin-3-il)quinazolin-4-M)¡ndolin-5-il)acetamida (xxx-a, compuesto 581 ) A una solución de 1 -(6-(2,3-difluorofen¡l)-2-(piridin-3-il)qu¡nazolin-4-¡l)indolin-5-am¡na (0.14 g, 0.310 mmoles) y piridina (0.075 mi, 0.930 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió cloruro de acetilo (0.066 mi, 0.930 mmoles) por goteo a 0 °C. La reacción se agitó durante 15 h y luego se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto crudo se trató con pequeño exceso de HCI 5N (ac.) (1.0 mL) para formar la sal de HCI. La sal se filtró y se recristalizó a partir de etanol para dar diclorhidrato de A/-(1-(6-(2,3-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)indol¡n-5-il)acetamida (80 mg, 45.6% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10.16 (s, 1 H), 9.59 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.99 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 2H), 8.09 -7.97 (m, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.62 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1 H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H).
ESQUEMA 43 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxi-a (Compound 582) 4-(5-(2,3-Difluorofenil)indolin-1-il)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (xxxi-a, compuesto 582) A una mezcla de 4-(5-bromoindolin-1 -il)-6-metoxi-2-(pir¡din-3-¡l)quinazolina (0.10 g, 0.231 mmoles) en dioxano-H2O (12 mi 5:1) se añadió ácido 2,3-difluorobencenborónico (0.055 g, 0.346 mmoles), K3P04 (0.147 g, 0.692 mmoles) y Pd(Ph3P)4 (0.027 g, 0.023 mmoles). La reacción se agitó bajo N2 a 90-100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró para dar un polvo de color amarillo que se lavó con éter para dar 4-(5-(2,3-difluorofenil)indolin-1-il)-6-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolina (60 mg, 55.7% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.61 - 9.54 (m, 1 H), 8.74 - 8.65 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.68 - 7.52 (m, 4H), 7.51 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.24 (m, 1 H), 4.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 2H).
ESQUEMA 44 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xxxii-a (Compuesto 583) Diclorhidrato de 4-(5-cloroindolin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (xxxii-a, compuesto 583) Una mezcla de 4-(5-cloroindolin-1 -il)-6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.4 g, 0.825 mmoles), 1- metilpiperazina (0.099 g, 0.990 mmoles), tetrafluoroborato de tri(ter-butilfosfonio) (0.024 g, 0.083 mmoles), f-butóxido de sodio (0.101 mi, 1.155 mmoles) y acetato de paladio (II) (0.019 g, 0.083 mmoles) en tolueno (15 mi) se agitó durante 5 hr a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para eliminar el negro de paladio y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en NH-Si02 (hexano: acetato de etilo = 5:1-1 :1) para dar el compuesto precursor que se trató con un pequeño exceso de HCI 5N (aq) (1.0 mi) para dar diclorhidrato de 4-(5-cloroindolin-1-il)-6-(4-metilpiperazín-1-il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (0.18 g, 41.2% de rendimiento) como un sólido anaranjado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 - 8.72 (m, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 22.2, 8.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 6H), 2.58 (dd, J = 17.9. 13.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
ESQUEMA 45 Síntesis representativa de compuestos de fórmula ix-l 2-Amino-5-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (xxxiii-a) A una solución de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (7.73 g, 49.8 mmoles) en metanol (120 mi) se añadió bromo (3.1 mi, 60.2 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto crudo. El producto resultante luego se disolvió en metanol (240 mi) y se añadió H2S04 concentrado (34 mi, 638 mmoles) por goteo a la mezcla de reacción a 0 °C y luego se sometió a reflujo durante la noche. El metanol se evaporó hasta aprox, 1/3 del volumen. Luego, se añadió NaOH ac, 5N (260 mL) a la solución a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se recogieron y se secaron sobre Na2S04l se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó usando gel de NH-sílice para dar 2.82 g de 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoato de metilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2H), 6.72 (d, J = 1 1.5 Hz, H), 3.79 (s, 3H). 6-Bromo-7-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (iv-h) A una suspensión de 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (2.82 g, 1 1.37 mmoles) en HCI saturado en dioxano (100 mL) se añadió 3-cianopiridina (2.60 g, 25.01 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (100 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado resultante se filtró y se lavó con Et20 para dar el producto crudo. Este material se usó directamente en la siguiente reacción suspendiéndose en dioxano (40 mi)/ H20 (40 mi). Se añadió una solución acuosa de NaOH 50% (10 mi) y se agitó a 50 °C durante 3 h. Se añadió HCI 5 N (ac.) (30 mi) a 0 °C seguido por H20 (aprox, 150 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y el producto deseado se recogió mediante filtración y se lavó con H20, se secó en un horno a 60 °C durante la noche para dar 3.367 g de 6-bromo-7-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.98 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.78 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.76 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H). 6-Bromo-7-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina(vi-x) Se suspendió 6-bromo-7-fluoro-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (3.367 g, 10.52 mmoles) en tolueno (40 mL), y se añadió POCI3 (6 ml_, 64.4 mmoles) y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto crudo el cual se usó directamente en la siguiente reacción. El sólido se mezcló con THF (40 mi), y se añadió solución acuosa de metilamina 40% (23 mL, 267 mmoles) a 0 °C lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró. El precipitado se agitó con H20 (100 mi)/ metanol (50 mi) durante 2 h. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con H2O, se secó al vacío para dar 3.49 g de 6-bromo-7-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.61 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 8.88 - 8.51 (m, 4H), 7.71 (d, J = 10.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 3H). 7-Fluoro-6-(3-fluorofen¡l)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (ix-l) Se preparó 7-fluoro-6-(3-fluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina a partir de 6-bromo-7-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina y ácido 3-fluorofenilborónico de manera análoga a la descrita para 6-(6-metoxipir¡d¡n-3-il)-A/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina usando el método R6 usando la base y el catalizador apropiados en el método R2 y usando ácido 3-fluorofenilborónico en lugar de ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico.
Los compuestos del siguiente cuadro se prepararon de manera análoga a la descrita en el esquema 45.
CUADRO 11 ESQUEMA 46 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xl-a 7-(2,5-Difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-¡l(metil)carbamato de ter-butilo (xxxviii-a, compuesto 595) A una solución agitada de 7-(2,5-difluorofenil)-A/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (sintetizada de manera similar a la descrita para 8-metoxi-6-(3-metoxifenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina usando 7-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina en lugar de 6-bromo-8-metox¡-/V-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-aminá y ácido 2,5-difluorofenilborónico en lugar de ácido 3-metoxifenilborónico) (1.00 g, 2.87 mmoles) en DMF (60 mi) se añadió hidruro de sodio (55%, dispersión en parafina líquida) (0.16 g, 3.73 mmoles) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (1.06 g, 4.88 mmoles) a la suspensión y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. Los materiales orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por ISCO (gel de NH-silice, hexa no/acetato de etilo = 10/1 - 5/1) para dar 1.10 g (85% de rendimiento) del producto deseado como una sustancia amorfa de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.80 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1 H), 8.90 - 8.82 (m, 1 H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1 H), 8.27 - 8.22 (m, H), 7.99 (dd, J = 8.7, 0.4 Hz, 1 H), 7.80 - 7.74 (m, 1 H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.32 (ddd, J = 8.8, 5.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.16 -7.06 (m, 1 H), 3.61 (s, 3H), 1.41 (s, 9H). 1 -Óxido de 3-(4-(ter-butoxicarbon¡l(metil)amino)-7-(2,5-difluorofenil)quinazolin-2-il)piridina (xxxix-a, compuesto 596) A una solución de 7-(2,5-difluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il(metil)carbamato de ter-butilo (1.10 g, 2.45 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) se añadió mCPBA (0.76 g, 4.4 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completa la reacción, se añadió gel de NH-silice a la mezcla de reacción y se concentró. El gel de sílice se colocó directamente en la columna ISCO para la purificación (ISCO, gel de NH-sílice, acetato de etilo/metanol = 1/0 - 20/1). El producto deseado se obtuvo como una sustancia amorfa blanca (1.08 g, 94% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.47 - 9.39 (m, 1 H), 8.55 - 8.43 (m, 1 H), 8.33 (ddd, J = 6.4, 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 8.27 - 8.18 (m, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.7, 0.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.76 (m, 1 H), 7.49 -7.40 (m, 1 H), 7.31 (ddd, J = 8.8, 5.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.26 - 7.17 (m, 1 H), 7.17 -7.08 (m, 1 H), 3.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 1 -Óxido de 3-(7-(2,5-difluorofen¡l)-4-(/V-metilamino)quinazolin-2-il)piridina (xl-a, compuesto 597) A 1 -óxido de 3-(4-(ter-butoxicarbonil(/V-metil)amino)-7-(2,5-difluorofenil)quinazolin-2-il)piri (500 mg, 1.07 mmoles) en CH2CI2 (3 mi) se añadió TFA (3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completa la reacción, los materiales volátiles se evaporaron y se añadió solución acuosa de NaHCO3 para neutralizar la reacción. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se disolvió en etanol. A esto se añadió gel de NH-sílice y se concentró. El gel de sílice se colocó directamente en la columna ISCO para la purificación (ISCO, gel de NH-sílice, acetato de etilo/metanol = 1/0 - 10/1). Las fracciones apropiadas se concentraron para dar el producto deseado como un sólido blanco. El producto se lavó con etanol, se filtró y se secó al horno a 60 °C para dar el producto deseado como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.06 (s, 1 H), 8.74 - 8.60 (m, 1 H), 8.44 - 8.27 (m, 3H), 7.98 (s, 1 H), 7.80 - 7.71 (m, 1 H), 7.64 (ddd, J = 9.2, 6.0, 3.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.40 (m, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
ESQUEMA 47 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xlii-a (Compuesto 59B) 2-Bromo-1-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benceno (xli-a) Una mezcla de 3-bromo-4-fluorofenol (0.500 g, 2.62 mmoles), 1-(2-cloroetoxi)metano (0.477 mi, 5.24 mmoles), carbonato de potasio (0.904 g, 6.54 mmoles) y yoduro de potasio (0.956 g, 5.76 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a 90 °C durante 3 días. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ISCO (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 1 : 0 a 5: 1 ) para dar 0.51 g del producto deseado como un sólido incoloro con 78% de rendimiento.
Método R2: Diclorhidrato de 6-(2-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-A/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xlii-a, compuesto 598) Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benceno (0.227 g, 0.911 mmoles), A/-met¡l-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (0.300 g, 0.828 mmoles), bis(di-terbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (0.047 g, 0.066 mmoles) y monohidrato de ortofosfato de potasio (0.572 g, 2.485 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y agua (1 mi) se agitó a 80 °C durante la noche bajo argón. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (30 mL) y tolueno (5 mL) a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró para dar el compuesto deseado como base libre. La sal de HCI se formó por tratamiento con HCI 4N en dioxano (0.8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol y agua para dar 110.8 mg del producto deseado como un polvo de color amarillo pálido con 28% de rendimiento. LCMS m/z = 405 (M +1) (método D) (tiempo de retención = 1.53 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.19 - 9.45 (m, 2H), 9.14 - 8.83 (m, 2H), 8.65 (m, 1 H), 8.31 - 8.00 (m, 2H), 7.83 (m, 1 H), 7.48 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (m, 1 H), 4.31 - 4.02 (m, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
ESQUEMA 48 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xlv-a dioxano - HjO, 80 °C xlv-a (Compuesto 599) Método R2 1-(3-Bromofenoxi)etan-2,2-d2-2-ol (xliii-a) A una solución de 2-(3-bromofenoxi)acetato de etilo (2.58 g, 9.94 mmoles) en THF (30 mL) se añadió deuteruro de litio y aluminio (0.532 g, 12.66 mmoles) a 0°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 min., se añadió una solución saturada de Na2S04 (ac ) (1.7 mL) a la reacción a 0°C. La reacción se agitó durante otros 30 minutos y se añadió MgS04 y se agitó durante otras 2 horas. El sólido se retiró mediante filtración a través de celite y el material filtrado se concentró al vacío para dar -1.5 g de un aceite amarillo pálido (rendimiento de 69%) que se identificó como el producto deseado por análisis de RMN. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.24 - 7.05 (m, 3H), 6.86 (m, 1 H), 4.07 (s, 2H), 1.86 (s, 1 H). 1-Bromo-3-(2-(etoxi-d5)-etoxi-2,2-d2)benceno (xliv-a) A una solución de 1-(3-bromofenoxi)etan-2,2-d2-2-ol (0.438 g, 1.998 mmoles) en DMF (20 mL) se añadieron yodoetano-d5 (0.386 g, 2.398 mmoles) e hidruro de sodio (0.092 g, 2.298 mmoles) a 0°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió una solución saturada de NH4CI (ac.) y éter a la mezcla. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ISCO (gel de sílice, hexano: acetato de etilo = 1 : 0 a 4: 1). Las fracciones se recogieron para dar 0.4 g del producto deseado como un aceite amarillo pálido con 79% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.21 - 7.00 (m, 3H), 6.86 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H).
Diclorhidrato de 6-(3-(2-(etoxi-d5-)etoxi-2,2-d2-)fenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (xlv-a, compuesto 599) Una mezcla de 1-bromo-3-(2-(etoxi-d5)-etoxi-2,2-d2)benceno (0.32 g, 1.269 mmoles), W-metil-2-(piridin-S-i -e^^.S.S-tetrametil-I .S^-dioxaborolan^-i quinazolin^-amina (0.383 g, 1.058 mmoles), bis(di-/er-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)-dicloropaladio(ll) (0.060 g, 0.085 mmoles) y monohidrato de ortofosfato de potasio (0.731 g, 3.17 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y agua (1 mi) se agitó a 80°C durante la noche bajo argón. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (30 mL) y tolueno (5 mL) a la mezcla de reacción. El precipitado resultante se filtró y se purificó por cromatografía ISCO (gel de sílice, ??2??2: acetato de etilo = 1 : 0 a 1 : 9). El producto deseado se obtuvo en su forma libre y fue convertido a la sal de HCI suspendiéndose en dioxano (3 mL) y CH2CI2 (3 mL) y añadiendo una solución de HCI en dioxano (4 M, 0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto se recristalizó a partir de 2-PrOH y agua para dar 0.267 g de diclorhidrato de 6-(3-(2-(etoxi-d5-)etoxi-2,2-d2-)fenil)-/\/-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina como un polvo de color amarillo pálido con 49% de rendimiento. LCMS m/z = 408 (M +1) (método D) (tiempo de retención = 1.56 min). H RMN (300 MHz, DMSO) d 10.10 (br-s, 1 H), 9.60 (s, 1H), 9.10 -8.85 (m, 3H), 8.81 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.57 - 7.36 (m, 4H), 7.05 (m, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
ESQUEMA 49 Síntesis representativa de compuestos de fórmula xlvii-a Método R5 (Compuesto 600) Método D: 6-Cloro-2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)quinazolina (xlvi-a) En un tubo sellado de 75 ml_ se añadieron 1-(2-amino-5-clorofenil)- 2,2,2-trifluoroetanona (2.0 g, 8.95 mmoles) y 3-cianopiridina (1.024 g, 9.84 mmoles) en HCI 4 M/dioxano (30 ml_) para dar una solución color canela. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. Luego de enfriar, el precipitado se recogió como un sólido amarillo y se lavó con etanol y éter. Este producto crudo se aisló como la sal HCI, que luego fue convertida a la base libre por suspensión en agua seguida por la adición de hidróxido de amonio 28% hasta un pH de ~ 10. La suspensión se agitó durante 30 min, y luego el precipitado se filtró para dar el compuesto deseado como un polvo blanco (0.82 g, 30%). LC-MS m/z = 310.0 (M+1) (tiempo de retención = 2.43). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.63 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.85 - 8.73 (m, 2H), 8.36 - 8.17 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H).
Método R2: 6-(3-Metox¡fen¡l)-2-(piridin-3-il)-4- (trifluorometil)quinazolina, 2HCI (xlvii-a, compuesto 600) En un vial de reacción de 20 ml_ se añadieron 6-cloro-2-(piridin-3-il)-4-(trifluorometil)quinazolina (0.150 g, 0.484 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (0.098 g, 0.644 mmoles), bis(di-ter-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(ll) (10.29 mg, 0.015 mmoles) y monohidrato de fosfato de potasio tribásico (0.335 g, 1.453 mmoles) en dioxano (2 ml)/agua (0.200 mi) para dar una suspensión amarilla. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. El análisis de LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. A la mezcla de reacción se añadió agua para dar un precipitado color canela. El producto crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, cloruro de metileno/metanol 97:3. columna de 12 g). Las fracciones recogidas se concentraron y se secaron bajo vacio para dar un polvo de color amarillo pálido. Para formar la sal, el material se suspendió en metanol antes de la adición de HCI en dioxano 4 M. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el solvente se removió para dar el producto deseado como un sólido blanco opaco (141.6 mg, 64%). LC-MS m/z = 382.4 (M+1 ) (tiempo de retención = 2.66). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.70 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.90 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.59 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.1 , 5.1 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1 , 2.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, J = 12.1 Hz, 3H).
ESQUEMA 50 Síntesis representativa de compuestos de fórmula iv-e ¡¡.a Método AA ¡v-e Método AA: 6-Bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol (ív-e) A una solución de bromhidrato de ácido 2-amino-5-bromo-3- metoxibenzoico (20 g, 0.061 moles, 1.0 equiv) en piridina (250 mL) se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (32.7 g, 0.18, 3.0 equiv) durante un período de 10 min, y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución de hidróxido de amonio (80 mL) y la reacción se agitó durante otra hora a temperatura ambiente y luego se calentó hasta 50°C y se agitó durante la noche para dar una solución transparente de color marrón. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla bajo agitación vigorosa de éter (500 mL)/etanol (50 mL). El precipitado resultante se agitó durante otros 15-20 min y luego se recogió mediante filtración. El producto crudo se lavó con metanol y éter y luego se dejó secar. El precipitado se trituró en agua (250 mL) y se agitó enérgicamente durante 30-60 min. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, metanol y éter y luego se secó para dar 6-bromo-8-metoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ol como un sólido blanco (14.8 g, 73%). LC-MS m/z = 332.0 (M+1) (tiempo de retención = 1.54).
ESQUEMA 51 Síntesis representativa de compuestos de fórmula l-a Etl. K2C03 EtO. .COOEt OMF. temp. amb.
NHBoc xlvüi-a ¡l-a EtO. .COOEt 4N HCI-EtQAc temp. amb. l-a Ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-5-hidroxibenzoico (xlviii-a) En un matraz de fondo redondo de 1 litro se enfrió ácido 2-amino-5-hidroxibenzoico (20 g, 131 mmoles) en 1 ,4-dioxano/agua (200 ml/100 mi). Se añadió una solución acuosa de NaOH 1 N (200 ml_, 200 mmoles) con agitación, seguida por anhídrido de Boc. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y los materiales orgánicos se removieron al vacío. La solución acuosa enfriada se acidificó con HCI acuoso 1 N hasta pH ~2. Se obtuvo un precipitado, que se recogió mediante filtración y se lavó con agua y hexano. El producto resultante se secó a 50 °C durante 24 h para dar un polvo gris que se confirmó como ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-5-hidroxibenzoico (30 g, 91 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10.06 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1 H), 1.48 (s, 9H). 2-(ter-Butoxicarbonilamino)-5-etoxibenzoato de etilo (il-a) En un matraz de fondo redondo de 1 litro con ácido 2-(ter-butoxicarbonilamino)-5-hidroxibenzoico (78.6 g, 310 mmoles) en DMF (500 mL) se añadió K2C03 (129 g, 931 mmoles). Se añadió yoduro de etilo (74.5 mL, 931 mmoles) lentamente bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completa la reacción, la mezcla se vertió en agua, y se agitó a temperatura ambiente durante 1-2 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a 60 °C durante 24 h para dar 2-(ter-butoxicarbonilamino)-5-etoxibenzoato de etilo (93.9 g, 98% de rendimiento) como un polvo de color marrón. H RMN (400 MHz, CDCI3) 610.00 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1 .44 - 1.37 (m, 6H). 2-Amino-5-etoxibenzoato de etilo (l-a) A una solución de 2-(ter-butoxicarbonilamino)-5-etoxibenzoato de etilo (93.9 g, 304 mmoles) en acetato de etilo (500 mL) se añadió una solución de HCI en acetato de etilo 4N (304 mL, 1214 mmoles) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h y se enfrió. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 7 por la adición lenta de NaOH(ac.) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera y se secó sobre a2S04. Luego de la filtración y la evaporación, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH2CI2) para dar 2-amino-5-etoxíbenzoato de etilo (57 g, 90% de rendimiento) como un polvo de color marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 6H).
CUADRO 12 ESQUEMA 52 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general li ESQUEMA 53 Síntesis representativa del compuesto de fórmula li Método BB: Una mezcla de reactivo 1 (0.2 g, 0.457 mmoles), 4-N-Boc-2-oxo-piperazina (0.137 g, 0.685 mmoles), XANTPHOS (0.026 g, 0.046 mmoles), Pd2(dba)3 (0.042 g, 0.046 mmoles) y Cs2CO3 (0.208 g, 0.640 mmoles) en tolueno (10 mi) se puso a reflujo durante 15 hr. A la mezcla de reacción se añadió AcOEt y se lavó con H2O y salmuera. Se secó sobre Na2SO4 y el AcOEt se removió bajo presión reducida para dar un aceite sólido que se purificó con cromatografía en columna de NH-SÍO2 (Hex:AcOEt=5: -1.1) para dar un material amorfo de color amarillo (0.22 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1.55 - 1.51 (m, OH), 1.64 (s, 9H). 3.25 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.82 - 8.67 (m, 2H), 9.76 - 9.67 (m, 1 H).
ESQUEMA 54 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general lii ESQUEMA 55 Síntesis representativa de compuestos de fórmula lii Método CC: Se añadió 4NHCI-AcOEt (15 mi) al reactivo 1 (0.20 g, 0.359 mmoles) y la mezcla se agitó durante 5 hr. A la mezcla de reacción se añadió hielo y NH3 ac. para basificar. Se extrajo con AcOEt (30 mL x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Se secó sobre Na2SO4 y el AcOEt se removió bajo presión reducida para dar un material amorfo de color amarillo que se trató con un pequeño exceso de HCI 5N para dar la sal HCI de (Iii-a1 ) (0.16 g, 0.30 mmoles, 84.11 % de rendimiento). La estructura del producto se confirmó por 1 H-RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 4.69 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.18 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.11 - 7.99 (m, 2H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 9.06 - 8.85 (m, 1 H), 9.15 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 9.64 - 9.48 (m, 1H), 10.39 -10.21 (m, 2H) CUADRO 15 ESQUEMA 56 Vía general para la síntesis de compuestos con fórmula general liii liii ESQUEMA 57 Síntesis representativa de compuestos de fórmula liii Método DD: Una solución del reactivo 1 (0.24 g, 0.518 mmoles) y 40% metilamina (0.201 g, 2.59 mmoles) en MeOH-THF (10-10 mi) se agitó durante 2 hr (disuelto. A una solución en agitación se añadió borohidruro de sodio (0.039 g, 1.037 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una cantidad reducida de H2O y se evaporó. La extracción se hizo con CH2CI2 (20 mL x 2) y luego las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 y salmuera. Se secó sobre Na2SO4 y el CH2CI2 se removió bajo presión reducida para dar un aceite sólido que se lavó con éter para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se trató con un pequeño exceso de HCI 5N ac (0.5 mi) para dar sal clorhidrato. La sal clorhidrato obtenida se lavó con éter-etanol para dar (liii-a) (0.17 g, 0.29 mmoles, 55.83% de rendimiento) como un sólido amarillo. La estructura del producto se confirmó por 1 H-RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 2.60 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 8.12 - 7.87 (m, 3H), 8.20 (s, 1 H), 8.49 - 8.33 (m, 1 H), 8.97 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1 H), 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 9.40 (s, 2H), 9.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
CUADRO 16 CUADRO 17 CUADRO 18 CUADRO 19 CUADRO 20 CUADRO 23 CUADRO 24 ESQUEMA 58 Síntesis representativa de compuestos de fórmula liv Método EE liv Método EE: 6-(5-Fluoro-2-(2-metoxietoxi)fenil)-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina Una mezcla de 4-fluoro-2-(8-metoxi-4-(metilamino)-2-(p¡ridin-3-il)quinazolin-6-il)fenol (0.25 g, 0.664 mmoles), éter metílico de 2-cloroetilo (0.303 mi, 3.32 mmoles), K2C03 (0.459 g, 3.32 mmoles) y DABCO (0.037 g, 0.332 mmoles) en DMF (10 mi) se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente., la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml_). El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:E.A.=1 :1 a 0:1 ) para dar 0.23 g del producto. La base libre obtenida se convirtió en la sal HCI añadiendo HCI 1 -EtOH. La sal HCI se cristalizó a partir de IPA para dar 186 mg del producto como un polvo amarillo en un 55% de rendimiento. La 1H RMN de este compuesto dio resultados coincidentes con el producto deseado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.56 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 9.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
Método EE: 6-(2-Etoxi-5-fluorofenil)-8-metoxi-N-metil-2- (piridin-3-il)quinazolin-4-amina Una mezcla de 4-fluoro-2-(8-metoxi-4-(metilamino)-2-(piridin-3-¡l)quinazol¡n-6-il)fenol (0.25 g, 0.664 mmoles), yoduro de etilo (0.106 ml, 1.328 mmoles) y K2C03 (0.184 g, 1.328 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con AcOEt (10 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (15 mL) y se secaron sobre MgS04. Se separó por filiación y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:E.A.=1 :1 a 0:1) para dar 0.13 g del producto. La base libre obtenida se convirtió en la sal HCI añadiendo HCI 1 N-EtOH. La sal HCI se cristalizó a partir de IPA/H20 para dar 102 mg del producto como un sólido marrón pálido en un 32 % de rendimiento. La 1 H RMN de este compuesto dio resultados coincidentes con el producto deseado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.56 (s, 1 H), 9.26 - 9.08 (m, 2H), 8.96 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 8.05 -7.98 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H). 7.29 -7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 4.08 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
CUADRO 25 ESQUEMA 59 Síntesis representativa de ésteres fenil borónicos como material de partida 1 en el cuadro siguiente 1-Bromo-2-(difluorometoxi)-4-fluorobenceno (Ref. Tetrahedron 65 (2009) 5278-5283) A una solución de 2-bromo-5-fluorofenol (3.0 mi, 27.0 mmoles) y KOH (15.13 g, 270 mmoles) en CH3CN (25 mi) y agua (25 mi) se añadió lentamente dietilfosfonato de bromodifluorometilo (9.58 mi, 53.9 mmoles) a -30 °C. Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con AcOEt (30 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL x 1) y se secaron sobre MgSO4. Se separó por filtación y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:E.A.=10:1 a 3:1) para dar 5.63 g del producto como un aceite incoloro en un 87 % de rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.58 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1 H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.92 -6.84 (m, 1 H), 6.56 (t, J = 72.8 Hz, 1 H). 2-(2-(Difluorometoxi)-4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano Una mezcla de 1-bromo-2-(d¡fluorometoxi)-4-fluorobenceno (2.50 g, 10.37 mmoles), bis(pinacolato)diboro (3.95 g, 15.56 mmoles), complejo de dicloruro de 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano (0.424 g, 0.519 mmoles) y acetato de potasio (3.05 g, 31.1 mmoles) en DMSO (40 mi) se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente., la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con AcOEt (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL x 1) y salmuera (100 mL x 1) y se secaron sobre MgS04. Se separó por filiación y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:E.A.=9:1 a 4:1) para dar 2.42 g del producto como un aceite marrón en un 81 % de rendimiento. La 1H RMN de este producto dio resultados coincidentes con el producto deseado. La 1 H RMN de este compuesto dio resultados coincidentes con el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1 H), 6.99 -6.93 (m, 1 H), 6.89 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 12H).
El 2-(2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano también se preparó en la manera descrita anteriormente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.45 - 7.34 (m, 1 H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.47 (t, J = 75.3 Hz, 1 H), 1.35 (s, 12H). 1-Bromo-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno Una mezcla de 3-bromo-5-fluorofenol (1.20 g, 6.28 mmoles), éter metílico de 2-cloroetilo (2.87 mi, 31.4 mmoles), K2C03 (4.34 g, 31.4 mmoles) y DABCO (0.352 g, 3.14 mmoles) en DMF (15 mL) se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (15 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL x 1) y salmuera (20 mL x 1 ) y se secaron sobre MgSO4. Se separó por filtación y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hex:E.A.=10: 1 a 3:1 ) para dar 1.56 g del producto como un aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo. La 1H RMN de este compuesto dio resultados coincidentes con el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6.90 - 6.87 (m, 1 H), 6.87 - 6.82 (m, 1 H), 6.62 - 6.57 (m, 1 H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.44 (s, 3H). 2-(3-Fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolano Una mezcla de 1-bromo-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)benceno (0.20 g, 0.803 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0.245 g, 0.964 mmoles), dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll), tolueno (0.029 g, 0.040 mmoles) y acetato de potasio (0.151 mi, 2.409 mmoles) en DMSO (5 mi) se calentó a 80 °C durante 3 h bajo N2. Después de enfriar a temperatura ambiente., la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con AcOEt (15 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL x 1) y salmuera (15 mL x 1) y se secaron sobre MgSO4. Se separó por filiación y el material filtrado se concentró al vacío para dar 0.24 g del producto como un aceite negro en un rendimiento cuantitativo. La 1 H RMN de este compuesto dio resultados coincidentes con el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
CUADRO 28 CUADRO 29 I CUADRO 32 ESQUEMA 60 Síntesis del compuesto de fórmula Ivi (compuesto 920) Método to o oo Método FF: 4-Amino-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-carboxilato de metilo (lv): A una solución de 8-bromo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (2.17 g, 7.21 mmoles) en THF (20 mi) se añadieron metanol (10 mi), TEA (10 mi), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.446 g, 1.081 mmoles), Pd(OAc)2 (0.162 g, 0.721 mmoles) y se agitó a 70°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 7 h. A la reacción se añadió agua, se filtró, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase de acetato de etilo obtenida se cargó directamente en la columna de cromatografía (NH-gel de sílice, acetato de etilo), se purificó y concentró al vacío para dar 4-amino-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-carboxilato de metilo (1.27 g, 62%) como un sólido anaranjado pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 3.96 (s, 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1 H), 8.12 (brs, 2H), 8.42 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 8.72 - 8.62 (m, 2H), 9.55 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1 H).
Método GG: 4-(5-Fluoropiridin-2-ilam¡no)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-carboxilato de metilo (Ivi): Se cargó un recipiente con 4-amino-2-(piridin-3-il)quinazol¡n-8-carboxilato de metilo (400 mg, 1.427 mmoles), 2-bromo-5-fluoropiridina (301 mg, 1.713 mmoles), XANTPHOS (165 mg, 0.285 mmoles), t-butóxido de sodio (0.186 mi, 2.141 mmoles) y Pd2(dba)3 (131 mg, 0.143 mmoles). La mezcla se suspendió en tolueno (15 mi) y la reacción se calentó a 105°C durante 8 h. Los volátiles se evaporaron al vacío, se disolvieron en acetato de etilo y se cargaron directamente en la columna cromatográfica (NH-gel de sílice, acetato de etilo) para su purificación. La fracción se concentró y el residuo se lavó con una cantidad reducida de acetato de etilo, se filtró y se secó para dar 4-(5-fluoropiridin-2-ilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-carboxilato de metilo (177 mg, 33%) como un polvo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.10 (s, 3H), 7.46 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1 H), 8.74 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1 H), 8.85 - 8.81 (m, 1 H), 9.74 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H).
ESQUEMA 61 Síntesis representativa de compuestos de fórmula Ivii Método GG: 7-(2,4-Difluorofenil)-4-(3-etoxiazetidin-1 -il)-2-(piridin-3-il)quinazolina, 2HCI de fórmula Ivii (compuesto 921) A una solución de 1-(7-(2,4-d¡fluorofenil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)azetidin-3-ol, se añadieron 2HCI (300 mg, 0.648 mmoles) en DMF (10 mi), NaH (113 mg, 2.59 mmoles) y yoduro de etilo (0.067 mi, 0.842 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3h. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se añadió HCI 6N (1ml) y los volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en /-PrOH ( ml) y el polvo generado se obtuvo por filtración y se secó a 60°C. Se obtuvo el producto deseado, 7-(2,4-difluorofenil)-4-(3-etoxiazetidin-1 -il)-2-(piridin-3-il)quinazolina (1 12 mg, 35%) como un polvo amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.42 - 4.22 (m, 5H), 7.33 (td, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 7.52 (ddd, J = 11 .6, 9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.86 -7.80 (m, 1 H), 7.91 (dd, J = 8.2, 5.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.97 (dd, J = 5.1 , 1.5 Hz, 1 H), 9.19 - 9.06 (m, 1H), 9.66 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1 H).
CUADRO 33 CUADRO 34 ESQUEMA 62 Síntesis representativa del éster borónico como material de partida 1 en el cuadro siguiente 8-Fluoro-N-metil-2-fpiridin-3-il)-7-(4,4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina: Se disolvió tris(dibenc¡l¡denoacetona)dipaladio (0) (95 mg, 0.104 mmoles) en dioxano (30 mi) bajo N2. Se añadieron 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifen¡lo (X-phos) (198 mg, 0.416 mmoles), acetato de potasio (612 mg, 6.23 mmoles), bis(pinacolato)diboro (792 mg, 3.12 mmoles) y 7-cloro-8-fluoro-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (600 mg, 2.078 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 2 hr. Se añadieron H2O y acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con EA y se secó sobre Na2S0 . La filtración y concentración dieron el sólido. El sólido se trituró en acetato de etilo/hexano (1/1 , 20/20 mi). El sólido se recolectó y se lavó con hexano y se secó al vacío.
Se obtuvieron 620 mg (78% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.62 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 8.75 (dt. J = 7.9, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.60 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1 H), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H).
Nota: En el caso del uso del exceso de diboro y 10% en moles de Pd2(dba)3, procedió la hidrólisis. Ácido 8-fluoro-4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-7-ilborónico 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.63 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 8.76 (dt, J = 7.9, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.53 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 4.8, 2.7 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.3 Hz, 3H).
CUADRO 35 CUADRO 36 CUADRO 37 ESQUEMA 63 Vía general para la síntesis de compuestos con la fórmula general que se muestra a continuación Acoplamiento de Método AAA para la desmetilación AAA: BBra/CHC , 75 °C Método RRR para las condiciones de acoplamiento RRR1 : Pd(PPh3)2CI2/ K2CO3/ Dioxano-H20 100 °C RRR2: Pd(APhos)2CI2/ K3PO Dioxano-H20 90 °C RRR3: Pd(PPh3)4/ KzCOa/ DMF-H20, 105 °C RRR4: Pd(APhos)2CI2/CsF/Dioxano, 100 °C RRR5: Pd(OAc)2/ X-Phos/Cs2C03/Dioxano-H20, 90 °C RRR6: Pd(dppf)CI2-CH2CI2/ Na2C03 o KzCOa/ Dioxano-H20, reflujo RRR7: Pd(PPh3)2CI2/ KzC DME-EtOH-H20/ microondas, 120 RRR8: Pd(APhos)2Cl2/K3P04/D¡oxano-H20/ m¡croondas, 1 10 °C Método BBB para la alquilación BBB1 : DABCO/CS2CO3/DMF, 50 °C BBB2: Cs2C03/DMF, temperatura am BBB3: NaH/RX/D F, 23 °C ESQUEMA 64 Síntesis representativa de los compuestos que se muestran en el esquema 63 6-Bromo-4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-ol (método AAA): A una solución de 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (2 g, 5.81 mmoles) en CHCI3 (50 mL) se le añadió ??G3 (14.5 g, 0.058 moles). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para obtener el producto deseado (1.5 g, 78.4%). MS m/z = 331 ( +1) (método AAA) (tiempo de retención = 1.31 min). 6-(2,5-D¡fluorofenil)-4-(metilam¡no)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-ol (método R6): El compuesto deseado se obtuvo usando el método RRR6 como se describió para el 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo realizando en cada caso la sustitución por el ácido borónico apropiado con 80% de rendimiento. MS m/z = 365.0 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.73 min). 6-(2,5-Difluorofenil)-8-(2-metoxietoxi)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (método BBB1): Se agitó una mezcla de 6-bromo-4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-ol (340 mg, 0.93 mmoles), 1-cloro-2-etoxietano (1.0 g, 9.3 mmoles), DABCO (410 mg, 1.86 mmoles) y Cs2C03 (3.02 g, 9.3 mmoles) en DMF (10 mL) a 50°C durante la noche. Luego de enfriar, se añadió H20 (50 mL) a la mezcla y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó y se lavó con H20 para dar 320 mg del producto deseado con 81.4% de rendimiento. LCMS m/z = 396.0 (M+1) (método BBB) (tiempo de retención = 1.714 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.57 (s, 1 H), 9.23 - 9.19 (m, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 4.42 (s, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 1.18 (t, 3H). 6-(2,4-Difluorofenil)-8-(2-etoxi)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (método BBB2): Se agitó una mezcla de 6-bromo-4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-8-ol (340 mg, 0.93 mmoles), yodoetano (1.0 g, 9.3 mmoles) y Cs2CO3 (3.02 g, 9.3 mmoles) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) a la mezcla y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó y se lavó con H2O, MeOH y éter para dar el producto como la base libre, que fue convertida en la bis-sal HCI usando HCI 4M/dioxano para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS m/z = 393.2 (M+1 ) (método CCC) (tiempo de retención = 2.22 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.50 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 9.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 9.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.24 - 8.02 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (dt, J = 1 1.0, 10.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Los compuestos en el cuadro siguiente se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 63 y 64.
CUADRO 38 ESQUEMA 65 Vía general para la síntesis de compuestos con la fórmula general que se muestra a continuación Método CCC para la amidación/ciclización CCC: HATU/DIPEA/DMF, temperatura ambiente, luego NH4OH, 54 °C Método SSS para las condiciones de acoplamiento SSS: BOP/DBU/MeNH2/DMF-H20, 40 °C Método RRR para las condiciones de acoplamiento RRR1 : Pd(PPh3)2CI2/ K2CO3/ Dioxano-H20 100 °C RRR2: Pd(APhos)2CI2/ K3PO4/ Dioxano-H20 90 °C RRR3: Pd(PPh3)4/ KzCOa DMF-H20, 105 °C RRR4: Pd(APhos)2CI2/CsF/Dioxano, 100 °C RRR5: Pd(OAc)2/ X-Phos/Cs2C03/Dioxano-H20, 90 °C RRR6: Pd(dppf)CI2-CH2CI2/ Na2C03 o K2C03/ Dioxano-H20, reflujo RRR7: Pd(PPh3)2CI2/ K2C03 DME-EtOH-H20/ microondas, 120 °C RRR8: Pd(APhos)2CI2/K3P04/Dioxano-H20/ microondas, 1 10 °C ESQUEMA 66 Síntesis representativa de los compuestos que se muestran en el esquema 65 6-Bromo-8-metoxi-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-ol (método CCC): Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de ácido pirazin-2-carboxilico (5.12 g, 41.33 mmoles) y HATU (39.10 g, 102.9 mmoles) en DMF (125 ml_) durante 40 min. Se añadieron 2-amino-5-bromo-3-metoxibenzamida (8.4 g, 34.29 mmoles) y DIPEA (14.62 g, 1 13.30 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se filtró para dar el producto, (6-bromo-8-metoxi-2-(pirazin-2-il)-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona), que se usó en el próximo paso sin más purificación. LCMS m/z = 334 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.28 min).
Se agitó una mezcla de 6-bromo-8-metoxi-2-(piraz¡n-2-¡l)-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona (1 1 g, 33 mmoles) en NH3-H2O .(400 mL, solución acuosa a 28%) a 54 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró y el pH se llevó a pH ~ 7 con HCI 4N y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó para dar el producto deseado (9.68 g, 85% en 2 pasos). LCMS m/z = 333 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1 .48 min). 6-Bromo-8-metoxi-N-metil-2-fenilquinazolin-4-amina (método SSS): Se agitó una mezcla de 6-bromo-8-metoxi-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-ol (2.46 g, 7.39 mmoles), BOP (6.53 g, 14.77 mmoles) y DBU (2.47 g, 16.25 mmoles) en DMF (100 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió CH3NH2-H2O (120 mL, 40%) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a 40 °C durante la noche. Luego de enfriar, la mezcla se vertió en agua y el precipitado que se obtuvo como resultado se filtró para dar 6-bromo-8-metoxi-N-metil-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina (2.29 g, 89.5%). LCMS m/z = 346 (M+1) (método BBB) (tiempo de retención = 1.44 min). 6-(2,4-Difluorofenil)-8-metoxi-N-metil-2-(pirazin-2-il)quinazolin-4-amina (método RRR6): El compuesto deseado se obtuvo usando el método RRR6 como se describió para el 3-(4-(metilamino)-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo realizando en cada caso la sustitución por el ácido borónico apropiado. LCMS m/z = 380.0 (M+1) (método BBB) (tiempo de retención = 1.55 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.85 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.94 (s, 2H), 8.25 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.27(s, 3H).
Los compuestos del cuadro siguiente se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 66 y 67, reemplazando al ácido 2,4-difluorofenilborónico por el ácido/éster borónico apropiado.
CUADRO 39 ESQUEMA 67 Vía de síntesis general de los compuestos con la fórmula general gue se muestra a continuación Método RRR para las condiciones de acoplamiento con Pd RRR1 : Pd(PPh3)2CI2/ K2CO3/ Dioxano-H20 100 °C RRR2: Pd(APhos)2CI2/ K3PO4/ Dioxano-H20 90 °C RRR3: Pd(PPh3)4/ K2CO3/ DMF-H20, 105 °C RRR4: Pd(APhos)2CI2/CsF/Dioxano, 100 °C RRR5: Pd(OAc)2/ X-Phos/CsjCO Dioxano-HaO, 90 °C RRR6: Pd(dppf)CI2-CH2CI2/ Na2C03 o KzCOs/ Dioxano-H20, reflujo RRR7: Pd(PPh3)2CI2/ K2COz¡ DME-EtOH-H20/ microondas, 120 °C RRR8: Pd(APhos)2CI2/K3PO4/D¡oxano-H20/ microondas, 1 10 °C Método HHH para la hidrólisis HHH1 : NaOH, MeOH-H20, 50 °C HHH2: HCI conc, reflujo Método UUU para el acoplamiento con amida UUU1 : EDCI/HOBt/NMP, 60 °C UUU2: HATU/DIPEA/DMF, 23 °C UUU3: SOCI2, reflujo luego NaH/piridina/DMAP, 23 °C UUU4: HATU/Piridina, 23 °C ESQUEMA 68 Síntesis representativa de los compuestos que se muestran en el esquema 67 3-(4-(Metilam¡no)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo (método RRR6): Se añadió una mezcla de 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (5.30 g, 16.82 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo (5.30 g, 20.22 mmoles), Pd(dppf)CI2 (650 mg, 0.89 mmoles) y K2C03 (7.00 g, 50.64 mmoles) a dioxano (350 ml_) y agua (25 mL) y se calentó a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, gradiente isocrático de éter de petróleo y acetato de etilo 1 :1 , con 3% TEA) para dar 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoato de metilo (4.20 g, 67.4%): LCMS m/z = 371 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.62 min). Ácido 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (método HHH1 ): A una solución de 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazol¡n-6-il)benzoato de metilo (4.20 g, 1 1.34 mmoles) en metanol (200 mL) y agua (20 mL) se le añadió NaOH (1.40 g, 35.0 mmoles). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar, se eliminaron los compuestos volátiles al vacío y el residuo se llevó a pH 2 con HCI 4N. Luego de la filtración, se obtuvo ácido 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (3.26 g, 80.7%). LCMS m/z = 357 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.25 min). 3-(4-(Metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida (método UUU1): Una solución de ácido 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)benzoico (700 mg, 1.96 mmoles), EDCI (452 mg, 2.36 mmoles) y HOBt (320 mg, 2.37 mmoles) en NMP (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió tiazol-2-amina (217 mg, 2.17 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante la noche. Luego de enfriar, se añadieron 100 mL de agua a la mezcla y se formó un precipitado. El sólido se recolectó y se purificó por cromatografía en fase inversa para dar 3-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-/\/-(tiazol-2-il)benzamida (133.9 mg, 15.6%). LCMS m/z = 439 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.64 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12.84 (s, 1 H), 9.67 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 3H), 8.62 (s, 1 H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.21 (d, J = 4.2 Hz, 3H).
Los compuestos en el cuadro siguiente se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 67 y 68, reemplazando la tiazol-2-amina por la amina apropiada. o O ai Q < ID O ESQUEMA 69 Via general para la síntesis de compuestos con la fórmula general que se muestra a continuación Método WV para la formación del éster boronato VVV: Pd(dppf)CI2/ KOAc/ Dioxano, 1 10 °C Método RRR para las condiciones de acoplamiento con Pd RRR1 : Pd(PPh3)2CI2/ K2C03/ Dioxano-H2O 100 °C RRR2: Pd(APhos)2CI2/ K3PO4/ Dioxano-H20 90 °C RRR3: Pd(PPh3)4/ KzCC DMF-H20, 105 °C RRR4: Pd(APhos)2CI2/CsF/Dioxano, 100 °C RRR5: Pd(OAc)2/ X-Phos/Cs2C03/Dioxano-H20, 90 °C RRR6: Pd(dppf)CI2-CH2CI2/ Na2C03 o K2C03/ Dioxano-H20, reflujo RRR7: Pd(PPh3)2CI2/ K2C03/ DME-EtOH-H20/ microondas, 120 RRR8: Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/Dioxano-H2O/ microondas, 1 10 °C RRR9: Pd(PPh3)4/Estanano/ Dioxano/ microondas, 125 X ESQUEMA 70 Síntesis representativa de los compuestos que se muestran en el esquema 69 N- etil-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-4-amina (método VVV): Se cargó un matraz con 6-bromo-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (5.00 g, 15.86 mmoles), bis(pinacolato)diboro (8.05 g, 31.72 mmoles, 2.0 equiv), Pd(dppf)CI2 (1.29 g, 1.58 mmoles, 10 % en moles) y acetato de potasio (6.22 g, 63.45 mmoles, 4.0 equiv). La mezcla se suspendió en dioxano (350 mL) y la mezcla de reacción se calentó bajo una atmósfera de argón a 1 10°C durante la noche. Luego de enfriar, se eliminaron los compuestos volátiles al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía (gel de sílice, gradiente de éter de petróleo: acetato de etilo desde 100:1 hasta 10: 1 ). Se obtuvo /V-metil-2-(pir¡d¡n-3-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) quinazolin-4-amina (3.33 g, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z = 363.1 (M+1) (método BBB) (tiempo de retención = 1.83 min). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.82 (s, 1 H), 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.06 (s, H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 12H). 1-(8-(4-(Metilamino)-2-(p¡ridin-3-il)quinazolin-6-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona (método RRR3): Un matraz de reacción de 25 mL se cargó con /V-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4,415,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (100 mg, 0.276 mmoles), 1-(8-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanona (70.2 mg, 0.276 mmoles), Pd(PPh3)4 (12.7 mg, 0.01 1 mmoles, 4 % en moles) y K2C03 (1 14.5 mg, 0.828 mmoles). La mezcla se suspendió en DMF/H20 (20: 1 , 6 mL), y la mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 4 horas. Luego de enfriar, la mezcla reacción se diluyó con agua (30 mL) y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó por filtración. El producto crudo se purificó por CLAR preparativa (gradiente ¡socrático 50% MeCN:H2O, tiempo de retención = 15 min) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (50 mg, 44%). LCMS m/z = 410.2 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.72 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.67 (s, 1H), 8.81 - 8.68 (m, 2H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1 H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.72 -3.68 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.02 (brs, 3H). 4-Etil-7-(4-(metilamino)-2-(piridin-3-il)quinazolin-6-il)-2H-benzo[b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona (método RRR7): A um vial para microondas de 10 ml_ se le añadieron N-metil-2-(piridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinazolin-4-amina (0.250 g, 0.690 mmoles), 7-bromo-4-et.il-2H-benzo[b][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona (0.225 g, 0.828 mmoles), trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (Pd(PPh3)2CI2) (0.024 g, 0.035 mmoles) y carbonato de potasio (0.477 g, 3.45 mmoles) en DME (1 ml)/agua (0.429 ml)/etanol (0.286 ml) para dar una suspensión marrón. Luego se calentó la mezcla de reacción hasta 120 °C durante 10 min usando irradiación con microondas. El análisis por LC-MS de la mezcla cruda mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó por filtración. El sólido crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, gradiente ¡socrático de 96:4 CH2Cl2/MeOH, columna de 24 gm). Las fracciones se concentraron y se secaron bajo vacío para dar el producto deseado como un polvo marrón pálido con un rendimiento del 37.8%. LCMS m/z = 428.3 (M+1 ) (método CCC) (tiempo de retención = 2.19 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.63 (s, 1 H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.65 - 8.56 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.18 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 6-(4-Fluorobenzofuran-7-il)-8-metoxi-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (compuesto 1074) (método RRR8): Se calentó una mezcla de 6-bromo-8-metox¡-N-metil-2-(pir¡d¡n-3-il)quinazolin-4-amina (400 mg, 1.16 mmoles), ácido 4-fluorobenzofuran-7-ilborónico (236 mg, 1.39 mmoles), Pd2(APhos)2CI2 (85 mg, 0.12 mmoles) y K3P0 (740 mg, 3.49 mmoles) en dioxano/H20 (15 mL: 1.5 mL) hasta 110°C durante 40 min por irradiación con microondas. Luego de enfriar, los compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía (gel de sílice, gradiente ¡socrático de acetato de etilo a 100%). Las fracciones se concentraron y el sólido que se obtuvo como resultado se lavó con metanol y éter para dar 67 mg del producto deseado con un rendimiento del 15%. LCMS m/z = 401.1 (M+1 ) (método BBB) (tiempo de retención = 1.72 min). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.64 (s, 1 H), 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 2-((6-(Oxazol-2-il)-2-(pirid¡n-3-il)quinazolin-4-il)amino)benzamida (método RRR9): A un vial para microondas de 10 mL se le añadieron 2-(6-yodo-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-ilamino)benzamida (0.100 g, 0.214 mmoles), 2-(tri-n-butilestanil)oxazol (0.067 mi, 0.321 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)palad¡o(0) (0.019 g, 0.016 mmoles) en dioxano (1 mi) para dar una suspensión de color anaranjado. Luego se calentó la mezcla de reacción hasta 120 °C durante 45 min usando irradiación con microondas. El análisis por LC-MS de la mezcla cruda mostró la formación de aproximadamente 40% de producto y 55% de material de partida deshalogenado. Los compuestos volátiles se evaporaron, y el residuo se purificó por ISCO (gel de sílice, 96:4 CH2Cl2/MeOH, columnas 2x4 gm). Las fracciones se concentraron y se secaron bajo vacío para dar un sólido amarillo. El producto deseado se convirtió en la sal HCI usando HCI 4M/dioxano. LCMS m/z = 409.4 (M+1) (método CCC) (tiempo de retención = 1.95 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.69 (s, 1 H), 9.43 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.22 - 7.99 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H). 6-(2,3-Difluorofenil)-N-metil-8-(morfolinometil)-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (método RRR5): A un vial de reacción de 1 dracma se le añadieron 8-cloro-6-(2,3-difluorofenil)-N-metil-2-(piridin-3-il)quinazolin-4-amina (0.050 g, 0.131 mmoles), 1 -trifluoroboratometilmorfolina de potasio (0.030 g, 0.144 mmoles), acetato de paladio (II) (0.880 mg, 3.92 pmoles), 2-(diciclohexilfosfino)-2'14',6*-tri-i-propil-1 , 1 '-bifenilo (X-Phos) (3.74 mg, 7.84 pmoles) y carbonato de cesio (0.128 g, 0.392 mmoles) en dioxano (1 ml)/agua (0.100 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. El análisis por LC-MS de la mezcla cruda mostró la formación de aproximadamente 70% de producto y 30% del material de partida hidrolizado. Luego de enfriar, la mezcla reacción se diluyó con agua (10 mL) y el precipitado que se obtuvo como resultado se recolectó por filtración. El sólido crudo se purificó por ISCO (gel de sílice, 96:4 CH2CI2/MeOH, columna de 4 gm). Las fracciones se concentraron y se secaron bajo vacío para dar el producto deseado como un polvo blanquecino con 34% de rendimiento. LCMS m/z = 448.5 (M+1) (método CCC) (tiempo de retención = 2.15 min). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.66 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 4.15 (s. 2H), 3.60 (s, 4H), 3.15 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 4H).
Los compuestos del cuadro siguiente se prepararon de manera análoga a la descrita en los esquemas 69 y 70.
CUADRO 41 Pruebas Biológicas: Ensayos bioquímicos con STEP46 Se llevaron a cabo diluciones en serie de los compuestos en DMSO 100% y se dosificó 1 µ?_ de los compuestos en placas de poliestireno negras de 384 cavidades (Corning, NY). Los compuestos se incubaron con 24 pL de solución reguladora de pH que contenía Hepes 50 mM, DTT 1 mM, 0.02% Brij35, 1 ng/cavidad de enzima STEP46 purificada durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se inició por la adición de 25 pL de DiFMUP (fosfato de 6,8-difluoro-4-metilumbeliferilo) (InVitrogen, CA) con una concentración final de 10 µ? y se incubó a 27 °C durante 90 min. La concentración final de DMSO fue de 2%. Se leyó la intensidad de la florescencia de las placas para una excitación/emisión de 360/460 nm usando un lector de placas FeraStar (BMG Labtech, NC).
Análisis de Datos Los datos se expresaron como porcentaje (%) de inhibición de la actividad enzimática. Una inhibición de 0% se define como las RFUs (unidades de fluorescencia relativa) en ausencia de los compuestos, y el 100% de inhibición se define como las RFUs en ausencia de la enzima STEP46. Los valores de IC50 de los compuestos con actividad inhibidora contra STEP46 se determinaron con GraphPad Prism (versión 4.03) usando una ecuación logística de cuatro parámetros. Algunos compuestos actúan como activadores. Para los compuestos que muestran activación enzimática de STEP46, los datos se representaron como porcentajes de inhibición pero con valores negativos para tres concentraciones representativas (25, 50 y 100 µ?).
Los compuestos 1 - 1111 muestran ya sea inhibición o activación > 50% para 100 µ?, 50 o 25 µ?.
Los compuestos PFP-001 a PFP-864 (a continuación) se pueden preparar siguiendo los esquemas que se exponen en los esquemas 1-50 y por los procedimientos generales que se describen aquí.
PFP PFP-00338 Habiendo así descrito varios aspectos de por lo menos una modalidad de la presente invención, se debe apreciar que los expertos en la técnica fácilmente pueden imaginar diversas alteraciones, modificaciones y mejoras. Es la intención que dichas alteraciones, modificaciones y mejoras formen parte de la presente descripción, y que se encuentren dentro del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, la anterior descripción y las figuras sólo se dan a manera de ejemplo.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 . - Un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo, en donde: m es 0 o 1 ; L es un enlace directo o NR6; R1 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, haloalquilo de C Cs, alcoxi de Ci-C8 alquilo de C-i-Cs, hidroxialquilo de Ci-C8, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Ci-C8, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de C -CB, fenilalquilo de C-,-C8, -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de C^Ce, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de d-C8, benzodioxolilo, piperazinilo, halo, fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9¡ R3 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de C C8, alcoxi de C C8, halo, haloalquilo de Ci-C8, haloalcoxi de CI-CQ, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C C8 o haloalcoxi de d-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de C C8; R7 es alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb , -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc , -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R9 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de C C8, fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilo, cicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de CrC8, haloalcoxi de CrC8, hidroxialquilo de Ci-C8, oxo, ciano, nitro, -C(O)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbR , -ORd, -SRd', -C(0)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12¡ R10 es alcoxi de CrCs, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NRbRb , -NRcC(O)Rc', -NRbR o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de C Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, arito, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(O)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; y q es 1 o 2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, caracterizado además porque: si R es , L es NR6, R1 es bencilo, R6 es hidrógeno y r,— « R4 es hidrógeno, entonces R2 no es halo o metoxi; si R3 es - y , L es NR6, R1 es fenilo, R6 es metilo y R4 es hidrógeno, entonces R2 no es halo; si R3 es ^ , L es NR6, R1 es para-trifluorometil-fenilo, R6 es hidrógeno y R4 es hidrógeno, entonces R2 no < L es NR6, R1 es indolinilo, R6 es hidrógeno no es cloro; y si R3 //— N es ~\ / , L es NR6, R1 es dimetilaminometilo, R6 es hidrógeno y R4 es metoxi, entonces R2 no es metoxi. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, siempre que se excluyan los compuestos del cuadro X. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, caracterizado además porque: R1 es cicloalquilo de C3-Ca, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, indolinilo, fenilo o benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de C Ce, piperazinilo, halo o pirimidinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo); R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C^CB, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C C8, ciano, nitro o -C(0)NRbRb o -NRcC(0)Rc ; R9 es alquilo de Ci-C8> alcoxi de d-C8, halo, ciano, nitro, -C(0)NRbRb o -NRcC(0)Rc', -NRbRb , cada Ra, Rb, R ', Rc y Rc' es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C^Ce o alcoxi de C^Ce; y q es 1 o 2. 5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, caracterizado además porque: R1 es alquilo de Ci-C8, fenilo o piridilalquilo de Ci-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es alcoxi de Ci-C8 o fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9; R3 es pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo; R4 es hidrógeno o alcoxi de CrC8; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de d-C8 o - C(O)NH2; R9 es halo; y q es 1 o 2. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo, caracterizado además porque: m es 0 o 1 ; R1 es hidrógeno, alquilo de C C8, haloalquilo de Ci-C8, alcoxi de C C8 alquilo de CrC8, hidroxilalquilo de C-i-C8, aminoalquilo de CrC8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de CrC8, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de Ci-C8, fenilalquilo de CrC8, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de Ci-C8, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R2 es fenilo, tetrahidronaftilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, dihidroindazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benzotiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, benzotienilo, dihidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzodioxolilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzodioxepinilo, tetrahidrobenzoxazepinilo, isoindolinilo, indolinilo, tienilo o dihidrobenzodioxinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R9¡ R3 es piridilo (por ejemplo, 3-piridilo), cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C C8, haloalcoxi de C C8, ciano o -ORd; R4 es hidrógeno, alquilo de C C8, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de C C8 o haloalcoxi de C Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R10; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-C8; R7 es alquilo de CrC8, alcoxi de C C8, pirazolilo, piridilo, cicloalquilo de C3-C8, halo, haloalquilo de C C8, haloalcoxi de C Ce, alquilamino de CrC8, dialquilamino de C C8, dialquilamino de C C8 alquilo de Ci-C8, oxo, nitro, -C(O)NRbR , -NRcC(0)Rc' o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12¡ R9 es alquilo de C-|-C8, alcoxi de CrC8, fenilo, pirazolilo, dihidrobenzoxazolilo, oxazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, tiazolilcicloalquilo de C3-C8, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, halo, haloalquilo de C C8, haloalcoxi de CrC8, hidroxilalquilo de C 1-L-e, oxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbR , -ORd, -SRd', -C(O)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 12; R10 es alcoxi de CrC8, alquenilo de C2-C8, cicloalquilo de C3-C8, furilo, tienilo, pirazolilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, ciano, -C(0)NRbRb , -NRcC(0)Rc', -NRbRb o -S(O)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12; R12 es alquilo de C Cg, alcoxi de C -Ca, halo, haloalquilo de Ci-C8, sililalcoxi de Ci-C8, sililalcoxi de Ci-C8 alquilo de d-Ce, oxo, tioxo, ciano, nitro, -C(0)ORa, -C(0)NRbRb , -NR°C(O)Rc · -NRbRb , -ORd o -C(O)Re; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, amino, alquilo de Ci-C8, alcoxi de C-i-Ca, alquenilo de C2-C8, alcoxi de C C8 alquilo de Ci-C8, cicloalquilo de C3-C8, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiadiazolilo o tiazolilo; y q es 1 o 2. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es fenilo. 8. - Un compuesto de fórmula (II): o una sal del mismo, en donde: L es un enlace directo o NR6; uno o dos de X1 , X2, X3 y X4 son N y los otros son CH, R1 es hidrógeno, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, alcoxialquilo, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, -C(Y)Re, ciclilo, ciclilalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R7; R6 es hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R1 1 ; R7 es alquilo de CrCe, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb , -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb*, -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; en donde dos R7 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R9 es alquilo de Ci-C8l alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NR0C(O)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd. -SRd'. -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R1 y R12 es en forma independiente alquilo de C-i-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbR , -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de C Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ca, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque si X2 es N y ??, X3 y X4 son CH,(R9), 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 1 1 . - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque X2 es N, y X ( X3 y X4 son CH. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque X, y X3 son N, y X2 y X4 son CH. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado además porque Rd es metilo. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado además porque R9 es fluoro. 15 - Un compuesto de fórmula (III): en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de C Cs, haloalquilo de C Ce, alcoxi de Ci-C8 alquilo de CrC8, hidroxialquilo de C Ce, aminoalquilo de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolilalquilo de Cr C8l piridilalquilo de C C8, oxazolilalquilo de C C8, fenilalquilo de Ci-C8) -C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de C C8, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8l alquenilo de C2-Cs, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, diaiquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NR°C(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -SO2NRbRb , -NRcS02Rc , -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, diaiquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(O)ORa, -C(Y)NR Rb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbR ', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1 , 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, diaiquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , - NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(O)NRbRb', -NRcC(O)ORc', -S02NR Rb , -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(O)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R 3; cada R 3 es en forma independiente alquilo de C Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NR Rb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque: si R1 es metilo o fenilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi; si la fórmula (III) es de fórmula (?? ): y R4 es fluoro o metoxi, entonces R9 no es fluoro o metoxi; si la fórmula (III) es de fórmula (III"): entonces R9 no es fluoro; y se excluye el compuesto de fórmula (III) a continuación 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque R1 es alquilo de Ci-C8. 19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado además porque R9 es halo. 20. - Un compuesto de fórmula (IV): en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de CrC8, haloalquilo de CrC8, alcoxi de Ci-C8 alquilo de CrCe, hidroxialquilo de Ci-C8, aminoalquilo de C C8, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolopiridilo, oxadiazolllalquilo de Cr C8, piridilalquilo de Ci-C8, oxazolilalquilo de C^Ce, fenilalquilo de C C8, - C(0)Re, pirrolidinilo, azetidinilo, indolinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, fenilo, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de CrC8, benzoxazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7¡ cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NR Rb', -NRcC(0)ORc', -SO2NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 1 o 2; cada R7, R9 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8l alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbR ', -NRcC(0)ORc', -SO2NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NR Rb , -ORd, -SRd", -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar un arilo, heteroarilo, ciclo o heterociclo de cinco o seis miembros; n es 1 , 2 o 3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02l -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)R°', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(O)0Rc', -S02NRbRb , -NRcS02R°', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de C C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, cielito, oxo o -C(Y)NRbRb ¡ Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque si R1 es metilo y R4 es metilo, entonces R9 no es fluoro, ciano o metoxi. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 23. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado además porque R1 es alquilo de C-i-C8. 24. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado además porque R4 es fluoro. 25. - Un compuesto de fórmula (V): en donde: uno de X, Y o Z es -N-, y el resto es -CH- o -CR7-¡ cada R4 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxíalquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NR°C(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; m es 0, 1 o 2; cada R7 o R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(O)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -SíOJqR', cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar un arilo o heteroarilo de cinco o seis miembros; n es 0, , 2 o 3; R9 es -CH3 o -CH2CH3; cada R12 es en forma independiente alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(O)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; cada R13 es en forma independiente alquilo de C Ce, haloalquilo, halo, heterociclilo, cielito, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8) alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el compuesto no es 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 28.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, caracterizado además porque R7 es halo. 29. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado además porque m es 0. 30. - Un compuesto de fórmula (VI): o una sal del mismo, en donde: uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH; 7.\ y Z2 son en forma independiente N o CH; m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1-5 R9; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NR Rb , -NRCC(Y)RC', -NRbR , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; cada R7, R9 y R10 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(O)ORa, -C(Y)NRbR , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcSO2Rc , -NRcC(Y)NRbR , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)pRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; cada R12 es en forma independiente alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)OR°', -S02NRbR , -NRcS02Rc , -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de d-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque si y Z2 son ambos CH, R2 no es -Cl o -ORd. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 33. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado además porque Z^ es N. 34. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado además porque R2 es arilo. 35. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado además porque R2 es -Br o -I. 36. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, caracterizado además porque X2 es N, y X1 t X3 y X4 son CH. Un compuesto de fórmula (VII) o una sal del mismo, en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1 , 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8> alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R10; R6 es hidrógeno, alquilo de CrC8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-Ce, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R1 1 ; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de C Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -SO2NRbRb , -NRcSO2Rc , -NR°C(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12¡ cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbR , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(O)ORc , -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd , -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de CrC8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C-|-C8l alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8l acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. compuesto de conformidad con la reivindicación 37, c no es . - compues o e con orm a co a re v n icación 37, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 40. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, caracterizado además porque R4 es -OCH3. 41. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, caracterizado además porque R9 42.- Un compuesto de fórmula (VIII): o una sal del mismo, en donde: m es 1 , 2 o 3; n es 1 , 2, 3 o 4; cada R4 es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb', -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)pRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R 0; R6 es hidrógeno, alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R11; cada R9 y R10 es en forma independiente alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 3 R12; cada R11 y R12 es en forma independiente alquilo de C C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -NO2, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NRbRb , -OC(O)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbR ; Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de Ci-C8, alquenilo de C2-Ca, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 44. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 o 43, caracterizado además porque R9 es -F. 45. - Un compuesto de fórmula (IX) o (IX'): o una sal del mismo, en donde: A es alquileno de C1-C4, opcionalmente sustituido con R1 ; uno o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los otros son CH, R9 es alquilo de C-pCe, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)RC', -NR Rb , -OC(0)NRbR , -NRcC(O)ORc , -S02NRbRb , -NRcS02Rc', -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un anillo de ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R 1 y R12 es en forma independiente alquilo de C!-Ce, alquenilo de C2-Ce, alquinilo de C2-Ce, halo, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoaiquiio, hidroxialquilo, alcoxialquilo, oxo, tioxo, -CN, -N02, -C(0)ORa, -C(Y)NRbRb , -NRCC(Y)R°', -NRbRb , -OC(0)NRbRb', -NRcC(0)ORc', -S02NRbRb , -NRcS02Rc , -NRcC(Y)NRbRb , -ORd, -SRd', -C(Y)Re o -S(0)qRf, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 -3 R13; R13 es en forma independiente alquilo de Ci-C8, haloalquilo, halo, heterociclilo, ciclilo, oxo o -C(Y)NRbRb ; de manera alternativa, R13 o R11 puede estar unido al átomo de carbono de A al cual se une R11 para formar un cicloalquilo de C3-6, Y es en forma independiente O u S; q es 1 o 2; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno, alquilo de C^Ce, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, acilo, haloalquilo alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoaiquiio, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, ciclilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo. 46. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque si X2 es N y X3 y X4 son CH, R9 no es -F o - ORd. 47. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque no es uno de los compuestos descritos en el cuadro X. 48.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado además porque A es -CH2-. 49.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, caracterizado además porque A es -C(CH3)H-. 50. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 49, caracterizado además porque R9 es -F. 51. - Un compuesto tal como se describe en la presente. 52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 es alquilo de C C8, haloalquilo de d-Ce, alcoxi de C Ce alquilo de C C8, hidroxilalquilo de Ci-C8, aminoalquilo de CrC8, oxadiazolilalquilo de CrC8, oxazolilalquilo de C Ce, -C(0)Re, cicloalquilo de C3-C8, pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R7; R6 es hidrógeno o alquilo de CrC8; R7 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, halo, haloalquilo de CrC8, alquilamino de C C8, dialquilamino de CrC8, oxo, -C(0)NRbRb o -C(0)Re, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con R12¡ R9 es alquilo de Ci-C8, alcoxi de Ci-C8, oxazolilo, tiazolilcicloalquilo de C3-C8, halo, ciano o -C(0)NR Rb , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-2 R12; R12 es alcoxi de d-C8 o -C(0)NRbRb , y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc', Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de C Ce. 53 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque m es 0; R7 es alquilo de C Ce, halo, haloalquilo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 R12, en donde dos R7 junto con el anillo al cual están unidos pueden formar benzoxazolilo; n es 0, 1 o 2; R9 es -CH3 o -CH2CH3; R12 es alquilo de CrC8 o halo; cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rd', Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de CrC8. 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque m es 1 , 2 o 3; R2 es halo, -ORd, piperazinilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo o benzodioxolilo, en donde el fenilo es opcionalmente sustituido con 1-2 R9; R4 es hidrógeno o alquilo de CrCe; R7 es alquilo de C C8, halo, -N02, -NRcC(0)Rc'o -ORd; R9 es alquilo de CrC8, halo, -CN, -N02, -C(O)NRbRb , -NRcC(0)Rc' o -NRbRb ; y cada Ra, Rb, Rb', Rc, Rc , Rd, Rd , Re y Rf es en forma independiente hidrógeno o alquilo de C^-C8. 55. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R9 es alquilo de CrC8, halo, -CN o -ORd; t es entre 1 y 4, en donde dos R9 pueden tomarse junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos para formar un indolilo, indazolilo o benzotienilo opcionalmente sustituido; R11 es alquilo de C C8; y Rd es alquilo de Ci-C8. 56. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R1 es alquilo de CrC8; R4 es hidrógeno, halo, haloalquilo, haloalcoxi o -ORd; m es 1 ; R9 es halo, -CN, -C(0)NRbRb o -ORd; n es 1 o 2; y cada Rb, Rb y Rd es en forma independiente alquilo de CrC8. 57. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R1 es alquilo de C Ce; R4 es alquilo de CrC8 o halo; m es 1 ; R9 es alquilo de CrC8, halo, haloalquilo, -CN o -ORd, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 R12, en donde dos R9 junto con los átomos del anillo a los cuales están unidos pueden formar indazolilo o benzotienilo; R12 es alquilo de C C8; y Rd es alquilo de Ci-C8. 58. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque m es 1 ; n es 1 o 2; R4 es hidrógeno o -ORd; R9 es halo, -CN o -ORd; o cada Rd es alquilo de CrC8. 59. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: 60. - Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59 como un ingrediente activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 61. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada además porque es para la prevención o el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. 62. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizada además porque es para para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste de esquizofrenia; esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; trastorno emocional; trastorno psicótico; trastorno del humor; trastorno bipolar tipo I; trastorno bipolar tipo II; depresión; depresión endógena; depresión mayor; melancolía y depresión refractaria; trastorno distímico; trastorno ciclotímico; ataque de pánico; trastorno de pánico; agorafobia; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de estrés agudo; histeria; trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondriasis; trastorno facticio; trastorno disociativo; disfunción sexual; trastorno de deseo sexual; trastorno de excitación sexual; disfunción eréctil; anorexia nerviosa; bulimia nerviosa; trastorno del sueño; trastorno de ajuste; abuso de alcohol; intoxicación por alcohol; drogadicción; intoxicación por estimulantes; narcotismo; anhedonia; anhedonia iatrogénica; anhedonia por causa psíquica o mental; anhedonia asociada con depresión; anhedonia asociada con esquizofrenia; delirio; deterioro cognitivo; deterioro cognitivo asociado con enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas; deterioro cognitivo causado por enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson y enfermedades neurodegenerativas asociadas; deterioro cognitivo de esquizofrenia; deterioro cognitivo causado por esquizofrenia refractaria, intratable o crónica; vómitos; enfermedad de locomoción; obesidad; migraña; dolor; retardo mental; trastorno de autismo (autismo); trastorno de Tourette; trastorno de tics; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; trastornos de la conducta; y síndrome de Down. 63.- Un procedimiento para producir una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 64.- El uso de un compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, como un fármaco. 65. - El uso del compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, como un inhibidor de STEP. 66. - Un método de tratamiento de un trastorno que podría beneficiarse por la modulación de STEP en un sujeto, el método comprendiendo administrar a un sujeto un compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59. 67. - El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el trastorno es esquizofrenia. 68. - El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el trastorno es déficit cognitivo. 69. - El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el compuesto, o una sal del mismo, se administra en combinación con un agente terapéutico adicional. 70. - El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el agente terapéutico adicional es un antipsicótico atípico. 71.- El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de aripiprazol, clozapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina, olanzapina, amisulprida, asenapina, iloperidona, melperona, paliperidona, perospirona, sertindol y sulpirida. 72.- El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el agente terapéutico adicional es un antipsicótico típico. 73. - El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de haloperidol, molindona, loxapina, tioridazina, molindona, tiotixeno, pimozida, flufenazina, trifluoperazina, mesoridazina, clorprotixeno, clorpromazina, perfenazina, triflupromazina y zuclopentixol. 74. - Un kit, que comprende una composición que comprende un compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, y un vehículo aceptable. 75.- Un kit, que comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 59, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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