TW201311660A - 治療性化合物及相關使用方法 - Google Patents

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Abstract

此處係揭露使用調節富紋狀體(Striatal)之酪氨酸磷酸酶(STEP)之化合物治療異常之方法。例示之異常包括精神分裂症及認知不足。

Description

治療性化合物及相關使用方法
本發明係有關於治療性化合物及相關使用方法。
發明背景
突觸受體及信號分子之酪氨酸磷酸化調節突觸活性。特別於腦內表現之特別於腦內表現之數種蛋白質酪氨酸磷酸酶已被識別，包括STEP(富Striatal之酪氨酸磷酸酶，亦稱為PTPN5)。最近證據暗示STEP於突觸可塑性扮演重要角色，評論係見(Braithwaite SP等人，(2006),Trends Neurosci,29(8)：452；Baum ML等人，(2010),Commun Integr Biol,3(5)：419)。STEP係特別於中樞神經系統內之神經元表示。如其名稱所指示，最高表現量係於紋狀體內。但是，最近之研究發現其於數個腦部區域以較低量表現，包括大腦皮質、杏仁核、海馬迴，及胚胎脊髓。
四組群之STEP調節蛋白質已被識別：有絲分裂活化之蛋白質激酶(MAPK)、酪氨酸激酶Fyn、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體錯合物(特別是NR2B次單元)，及AMPA受體(特別是GluR2(Zhang Y等人，(2008),J Neurosci,28(42)：10561))。STEP之三種傳統新基材最近亦被發現；富脯氨酸之酪氨酸激酶2(Pyk2；Xu J等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)，易碎性X智能遲滯蛋白質(FMRP)(Goebel-Goody SM等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)及細胞死亡調節子 Bak(Fox JL等人(2010),EMBO J,29(22)：3853)。MAPK家族之一成員，細胞外信號調節激酶(ERK)，之酪氨酸磷酸化對於許多腦部區域之突觸可塑性之表現及維持係必要，且ERK路徑之破壞導致學習及記憶破壞。此等src及Pyk2激酶之功能之一係將NMDA受體磷酸化，藉此，調節其等之通道導性性質且促進其等移向神經元細胞質膜表面。Pyk2及Fyn酪氨酸激酶係藉由於酪氨酸殘質上磷酸化而活化。酪氨酸1452上之NR2B磷酸化抑制受體內吞作用。STEP係藉由將NR2B或其相關激酶，Pyk2及Fyn，之個別去磷酸化而用以將NMDAR媒介之信號直接或間接制動。將AMPA、NMDA受體及MAPK活化對於誘發數種型式之長期增效(LTP)及長期抑制(LTD)係需要。海馬LTP於基因轉植鼠模式之缺乏STEP之阿茲罕默氏症中增加(Zhang Y等人(2010),Proc Natl Acad Sci U S A,107(44)：19014)。NR2B及AMPA受體表面表現於STEP KO小鼠增加。第I組群之代謝性谷氨酸受體I(mGluR)調節之LTD之AMPA受體內吞作用係藉由酪氨酸磷酸酶媒介。藉由活化第I組群mGLuR而誘發之AMPA受體內吞作用於STEP KO小鼠中被阻絕，暗示STEP亦可控制mGluR媒介之LTD。
抑制STEP活性之化合物需模擬以STEP KO觀察到之作用，且可用於治療藉由異常NMDA-受體(NMDA-Rs)及/或MAP激酶路徑信號媒介之狀況。二者皆會調節認知、學習及記憶、神經新生，且亦會影響神經元可塑性、痛覺、情緒，及焦慮，及神經內分泌調節。抑制STEP活性之化合物 需模擬以STEP KO觀察到之作用，且可用於治療藉由異常NMDA-受體(NMDA-Rs)及/或MAP激酶路徑信號媒介之狀況。二者皆會調節認知、學習及記憶、神經新生，且亦會影響神經元可塑性、痛覺、情緒，及焦慮，及神經內分泌調節。
NMDA-Rs之調節：
STEP減少NMDA-Rs之酪氨酸磷酸化量。較少之經磷酸化的NMDA-Rs具有較低傳導態，因此，使較少電流及較少離子通過。NMDA-Rs因此於功能上較不具活性(Alvestad RM等人(2003),J Biol Chem,278(13)：11020)，此會導致精神分裂症狀。NMDA-Rs機能減退可能與精神分裂症有關。例如，NMDA-型式之谷氨酸受體之苯環利定、K他命，及其它非競爭性拮抗劑會加劇患者症狀(Lahti AC等人(1995),Neuropsychopharmacology,13(1)：9)，且於相似於精神分裂患者之自願者會產生一系列之精神病症狀。NMDA-R機能減退亦與精神病及藥物成癮有關(Javitt DC及Zukin SR,(1991),Am J Psychiatry,148(10)：1301)。小鼠之非典型抗精神病藥物氯氮平及利培酮之慢性治療造成之藉由STEP識別之酪氨酸殘質上之ERK、NR2B及Pyk2之磷酸化顯著增加(Carty NC等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。此等抗精神病治療亦促進cAMP及STEP之磷酸化。因為STEP之以PKA媒介之磷酸化已知係使STEP鈍化，此等結果暗示STEP之抑制係媒介抗精神病藥物之有利作用。最近研究已將異常NMDA-R活性及STEP表現 與阿茲罕默氏症或表現表現突變APP之基因轉殖小鼠(Tg2576小鼠)觀察到之認知衰退相關連(Snyder EM等人(2005),Nat Neurosci,8(8)：1051；Hynd MR等人(2004),J Neurochem,90(4)：913；Kurup P等人(2010),Channels(Austin),4(5))。更明確地，STEP KO小鼠於事物認知測試事物認知測試較不可能有PCP-誘發之興奮性運動及PCP誘發之認知缺陷(Carty NC等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。與表現STEP之Tg2576小鼠相比，缺乏STEP基因之Tg2576顯示於海馬LTP不足及不同行為認知測試之援救。全部地，此等結果暗示STEP抑制劑可能代表可治療與精神分裂症有關之陽性症狀及認知不足之一新穎種類藥物。
經由NMDA-Rs調節谷氨酸能神經傳遞之藥物於治療情緒及焦慮異常亦有效。投用NMDA-R拮抗劑於嚙齒動物模型之焦慮具有抗焦慮功效(Falls WA等人(1992),J Neurosci,12(3)：854；Miserendino MJ等人(1990),Nature,345(6277)：716)。如K他命之NMDA-Rs拮抗劑已顯示於抗藥性單極性憂鬱症係有效(Machado-Vieira R等人(2009),Pharmacol Ther,123(2)：143)。
突觸(與ERK活化有關之促存活)及突觸外(與p38活化有關之促凋亡)位置之NMDA受體活性間之異常平衡已於細胞及小鼠模型之亨丁頓舞蹈症(HD)提出(Milnerwood AJ等人，Neuron,65(2)：178)。YAC128小鼠模型(於亨丁頓蛋白含有高數量之麩醯胺酸重複)之HD顯示突觸外NMDA受 體(NR2B次單元)之增加活性，且需要p38及caspase-6裂解活化作用。於YAC128小鼠，NR2B突觸表現係與高STEP表現及活性與a reduction in NR2B表現及磷酸化降低有關(Gladding CM等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。突觸外NMDA受體係經由STEP之以鈣蛋白酶媒介之裂解及p38之活化作用與興奮毒優先偶合(Xu J等人(2009),J Neurosci,29(29)：9330)。抑制STEP活性因此可能將此平衡移向NMDA受體/ERK突觸促存活信號路徑。
ERK路徑之調節：
STEP抑制可於，例如，中樞神經系統(CNS)轉換成ERK1/2激酶之活化。於CNS之ERK路徑活化可媒介細胞彈性涉及之神經營養路徑。ERK信號經由抑制STEP直接影響Bak磷酸化而促進細胞生存(Fox JL等人(2010),EMBO J,29(22)：3853)。BDNF及其它經神營養因子可經由刺激ERK路徑阻絕凋亡及於試管內及活體內增加不同型式CNS神經元之細胞生存。如帝拔癲及鋰之於雙相異常有效之情緒穩定劑可為ERK活性之有效活化劑。此對ERK活化之作用被認為係負責具雙相異常之被治療患者之於試管內或於腦部所觀察到之情緒安定劑之神經營養性作用，評論係見(Engel SR等人(2009),Mol Psychiatry,14(4)：448；Chen G及Manji HK,(2006),Curr Opin Psychiatry,19(3)：313；Machado-Vieira R等人(2009),Bipolar Disord,11 Suppl 2 92)。活體內之STEP活性中斷顯示活化MAPK路徑，導致於 毛果芸香鹼誘發之重積癲癇後自神經元細胞死亡顯著地援救(Choi YS等人(2007),J Neurosci,27(11)：2999)。因此，增加細胞彈性可限制或降低嚴重神經異常內之神經元損失。最近研究暗示STEP抑制於X染色體易碎症(FXS)之正面角色。此疾病係因用於易碎X染色體智能遲滯蛋白質(FMRP)編碼之fmrl基因突變而造成。STEP與FMRP結合，且其表現於FXS內失調。FMR KO小鼠模型顯示聽源性痙攣發作。缺乏STEP基因之缺乏STEP基因之FMR KO小鼠顯示此等痙攣發作顯著降低(Goebel-Goody SM等人(2010),Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)，暗示STEP調節子可能係FXS之治療方式。
各種經取得之雜環化合物係於此項技藝中揭示。例如，WO 02/062767揭示喹唑啉衍生物；WO 03/000188揭示喹唑啉及其使用WO 2005/042501揭示用於治療中樞神經系統異常之正腎上腺素再吸收抑制劑；WO2006/058201揭示雜環狀及二環狀之化合物，組成物，及方法；WO 2007/104560揭示代謝性谷氨酸受體調節劑之經取代之4-胺基-喹唑啉衍生物，及其用於生產藥物之用途；WO 2007/133773揭示CDKI路徑抑制劑；WO 2008/009078揭示用於治療病毒感染之4,6-DL-及2,4,6-三取代之喹唑啉衍生物；WO 2009/000085揭示作為閘離子通道調節劑之閘離子通道調節劑之喹啉及喹唑啉衍生物；US 2009/0143399揭示蛋白質激酶抑制劑；且日本公開第2007-084494A號案揭示經取代之二環狀化合物。各種經取得之雜環化合物係於此 項技藝中揭示。例如，WO 02/062767揭示喹唑啉衍生物；WO 03/000188揭示喹唑啉及其使用WO 2005/042501揭示用於治療中樞神經系統異常之正腎上腺素再吸收抑制劑；WO2006/058201揭示雜環狀及二環狀之化合物，組成物，及方法；WO 2007/104560揭示代謝性谷氨酸受體調節劑之經取代之4-胺基-喹唑啉衍生物，及其用於生產藥物之用途；WO 2007/133773揭示CDKI路徑抑制劑；WO 2008/009078揭示用於治療病毒感染之4,6-DL-及2,4,6-三取代之喹唑啉衍生物；WO 2009/000085揭示作為閘離子通道調節劑之閘離子通道調節劑之喹啉及喹唑啉衍生物；US 2009/0143399揭示蛋白質激酶抑制劑；且日本公開第2007-084494A號案揭示經取代之二環狀化合物。
發明概要
此處描述用以治療患者之例如精神分裂症或認知不足之異常之化合物，含有此等化合物之藥學組成物，及使用此等化合物之方法。此處揭露之化合物包含含有喹啉及喹唑啉之化合物，其係調節(例如，抑制)STEP之活性。
本發明提供於如下項目中描述之方面。
第1項 一種具化學式(I)之化合物： 或其鹽，其中：m係0或1；L係一直接鍵或NR6；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、苯并二噁茂基、哌基、鹵基、苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基、嘧啶基、吡基，或噠基，其等之每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代； R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，其等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以R12取代； R12係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf之每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基；且q係1或2。
第2項. 以通式(I)表示之如第1項之化合物，或其鹽，其中： 若R3係，L係NR6，R1係苯甲基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是鹵基，或甲氧基； 若R3係，L係NR6，R1係苯基，R6係甲基，及R4 係氫，則R2不是鹵基； 若R3係，L係NR6，R1係對-三氟甲基-苯基，R6 係氫，且R4係氫，則R2不是； 若R3係，L係NR6，R1係吲哚啉基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是氯；且 若R3係，L係NR6，R1係二甲基胺基甲基，R6係氫，且R4係甲氧基，則R2不是甲氧基。
第3項. 以通式(I)表示之如第2項之化合物，或其鹽，但第X表中之化合物被排除。
第4項. 以通式(I)表示之如第1至3項中任一項之化合物，或其鹽，其中：R1係C3-C8環烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吲哚啉基、苯基，或苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、哌基、鹵基，或嘧啶基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)；R4係氫；R6係氫； R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C烷基、氰基、硝基，或-C(O)NRbRb’，或-NRcC(O)Rc’；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、氰基、硝基、-C(O)NRbRb’，或-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’；Ra、Rb、Rb’、Rc，及Rc’每一者獨立地係氫、C1-C8烷基，或C1-C8烷氧基；且q係1或2。
第5項. 以通式(I)表示之如第1至3項中任一項之化合物，或其鹽，其中：R1係C1-C8烷基、苯基，或吡啶基C1-C8烷基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基，或苯基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係嘧啶基、吡基，或噠基；R4係氫，或C1-C8烷氧基；R6係氫；R7係C1-C8烷基，或-C(O)NH2；R9係鹵基；且q係1或2。
第6項. 以通式(I)表示之如第1至3項中任一項之化合物，或其鹽，其中：m係0或1；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8 烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)，其每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代；R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，其等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8環烷基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、C1-C8 烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基C1-C8烷基、氧基、硝基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-C(O)Re，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R12係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、矽烷基C1-C8烷氧基、矽烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd，或-C(O)Re；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻二唑基，或噻唑基；且q係1或2。
第7項. 如第6項之化合物，其中，R2係苯基。
第8項. 一種具化學式(II)之化合物： 或其鹽，其中：L係一直接鍵或NR6；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其它係CH，R1係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、環基、環基烷基，或雜環基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R7取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基，或雜環基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R7係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以 1-3個R12取代；其中，二R7可與和其等附接之原子一起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R9is C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4，其中，二R9可與和其等附接之原子一起形成一選擇性羥取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；每一R11及R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地 係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第9項. 如第8項之化合物，其中，若X2係N且X1、X3、X4 係CH，不是。
第10項. 如第8項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
第11項. 如第8至10項中任一項之化合物，其中，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。
第12項. 如第8至10項中任一項之化合物，其中，X1及X3係N，且X2及X4係CH。
第13項. 如第8至12項中任一項之化合物，其中，Rd係甲基。
第14項. 如第8至13項中任一項之化合物，其中，R9係氟。
第15項. 一種具化學式(III)之化合物： 其中：R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、 吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re，及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第16項. 如第15項之化合物，其中，若R1係甲基或苯基，且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基；若化學式(III)係化學式(III')： 且R4係氟或甲氧基，則R9不是氟或甲氧基； 若化學式(III)係化學式(III")： 則R9不是氟；且具如下化學式(III)之化合物 被排除。
第17項. 如第15項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
第18項. 如第15至17項中任一項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基。
第19項. 如第15至18項中任一項之化合物，其中，R9係鹵基。
第20項. 一種具化學式(IV)之化合物： 其中： R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和基等附接之環原子形成一個 五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第21項. 如第20項之化合物，其中，若R1係甲基且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基。
第22項. 如第20項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
第23項. 如第20至22項中任一項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基。
第24項. 如第20至23項中任一項之化合物，其中，R4係氟。
第25項. 一種具化學式(V)之化合物： 其中：X、Y，或Z之一者係-N-，其餘者係-CH-或-CR7-；每一R4獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係0、1，或2；R7或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或 -S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和其附接之環形成一個五或六成員之芳基或雜芳基；n係0、1、2，或3；R9係-CH3或-CH2CH3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地選自O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第26項. 如第25項之化合物，其中，此化合物不是
第27項. 如第25項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
第28項. 如第25至27項中任一項之化合物，其中，R7係鹵基。
第29項. 如第25至28項中任一項之化合物，其中，m係0。
第30項. 一種具化學式(VI)之化合物： 或其鹽，其中：X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘者係CH；Z1及Z2獨立地係N或CH；m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、芳基，或雜芳基，其中，芳基或雜芳基係選擇性地以1-5個R9取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R7、R9，及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、 羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第31項. 如第30項之化合物，其中，若Z1及Z2皆係CH， R2不是-Cl或-ORd。
第32項. 如第30項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
第33項. 如第30至32項中任一項之化合物，其中，Z1係N。
第34項. 如第30至33項中任一項之化合物，其中，R2係芳基。
第35項. 如第30至33項中任一項之化合物，其中，R2係-Br或-I。
第36項. 如第30至35項中任一項之化合物，其中，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。
第37項. 一種具化學式(VII)之化合物： 或其鹽，其中：m係1、2或3；n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’ 、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S； q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第38項. 如第37項之化合物，其中，若R4係氫，不 是。
第39項. 如第37項之化合物，但此化合物不在第X表中。
第40項. 如第37至39項中任一項之化合物，其中，R4係-OCH3。
第41項. 如第37至40項中任一項之化合物，其中，R9係-F。
第42項. 一種具化學式(VIII)之化合物： 或其鹽，其中：m係1、2，或3； n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SR d’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re，及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第43項. 如第42項之化合物，但此化合物不在第X表中。
第44項. 如第42或43項之化合物，其中，R9係-F。
第45項. 一種具化學式(IX)或(IX’)之化合物： 或其鹽，其中：A係C1-C4伸烷基，其係選擇性地以R11取代；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘者係CH，R9係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4；其中，二R9可與和其等附接之環原子起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；另外，於R11上之R13可與和R11鍵結之A之碳原子連接 形成一C3-6環烷基，Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
第46項. 如第45項之化合物，其中，若X2係N且X1、X3、X4係CH，R9不是-F或-ORd。
第47項. 如第45項之化合物，但此化合物不在第X表中。
第48項. 如第45至47項中任一項之化合物，其中，A係-CH2-。
第49項. 如第45至47項中任一項之化合物，其中，A係-C(CH3)H-。
第50項. 如第45至49項中任一項之化合物，其中，R9係-F。
第51項.
第52項. 如第8項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R6係氫，或C1-C8烷基； R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、氧基、-C(O)NRbRb’，或-C(O)Re，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、噁唑基、噻唑基C3-C8環烷基、鹵基、氰基，或-C(O)NRbRb’，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R12係C1-C8烷氧基，或-C(O)NRbRb’；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
第53項. 如第25項之化合物，其中，m係0；R7係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN、-C(O)NRbRb’，或-ORd，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和其等附接之環一起形成苯并噁唑基；n係0、1，或2；R9係-CH3或-CH2CH3；R12係C1-C8烷基，或鹵基；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
第54項. 如第30項之化合物，其中：m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、哌基、苯基、吡啶基、嘧啶基，或苯并二噁茂基，其中，苯基係選擇性地以1-2個R9取代；R4係氫，或C1-C8烷基； R7係C1-C8烷基、鹵基、-NO2、-NRcC(O)Rc’，或-ORd；R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-NRbRb’；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
第55項. 如第45項之化合物，其中：R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN，或-ORd；t係1至4，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一選擇性經取代之吲哚基、吲唑基，或苯并噻吩基；R11係C1-C8烷基；Rd係C1-C8烷基。
第56項. 如第15項之化合物，其中：R1係C1-C8烷基；R4係氫、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基，或-ORd；m係1；R9係鹵基、-CN、-C(O)NRbRb’，或-ORd；n係1或2；且Rb、Rb’及Rd每一者獨立地係C1-C8烷基。
第57項. 如第20項之化合物，其中：R1係C1-C8烷基；R4係C1-C8烷基，或鹵基；m係1；R9係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN，或-ORd，其 等之每一者係選擇性地以1個R12取代，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成吲唑基，或苯并噻吩基；R12係C1-C8烷基；且Rd係C1-C8烷基。
第58項. 如第37項之化合物，其中；m係1；n係1或2；R4係氫，或-ORd；R9係鹵基、-CN，或-ORd；或每一Rd係C1-C8烷基。
第59項. 如第1項之化合物，其係
第60項. 一種藥學組成物，包含作為一活性成份之第1至59項中任一項之化合物或其鹽，及一藥學上可接受之載劑。
第61項. 如第60項之藥學組成物，係用於預防或治療中樞神經系統疾病。
第62項. 如第61項之藥學組成物，係用於治療或預防選自 由精神分裂症；難治療、棘手，或慢性之精神分裂症；情緒紊亂；精神異常；情緒異常；第I型雙極性異常；第II型雙極性異常；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；抑鬱及耐治療之憂鬱症；低落性情感異常；循環性情感異常；恐慌症；恐慌異常；廣場恐怖症；社交焦慮症；強迫性異常；創傷後壓力心理異常；廣泛性焦慮異常；急性壓力異常；歇斯底里；軀體化異常；轉化異常；疼痛異常；疑病症；假病症；分離性異常；性功能障礙；性欲異常；性喚起異常；勃起功能障礙；神經性厭食症；暴食症；睡眠異常；調節異常；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮症；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏症；醫源性快感缺乏症；精神或心理原因之快感缺乏症；與憂慮症有關之快感缺乏症；與精神分裂症有關之快感缺乏症；譫妄；認知損害；與阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及其它神經退化症有關之認知損害；阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及相關之神經退化症造成之認知損害；精神分裂症之認知損害；難治療、棘手或慢性精神分裂症造成之認知損害；嘔吐；動暈症；肥胖症；偏頭痛；疼痛(痛)；智能遲滯；自閉異常(自閉症)；妥瑞氏症；抽動性異常；注意力不足/過動異常；品性異常；及唐氏症所組成族群之中樞神經系統疾病。
第63項. 一種用於製造藥學組成物之方法，包含將第1至59項中任一項之化合物或其鹽與一藥學上可接受之載劑混合。
第64項. 一種如第1至59項中任一項之化合物或其鹽作為 藥物之使用方法。
第65項. 一種如第1至59項中任一項之化合物或其鹽作為STEP抑制劑之使用方法。
第66項. 一種會藉由調節STEP(例如，活化STEP之抑制)而獲利之治療患者的異常之方法，此方法包含投用如第1至59項中任一項之化合物或其鹽。
第67項. 如第66項之方法，其中，此疾病係精神分裂症。
第68項. 如第66項之方法，其中，此異常係認知不足。
第69項. 如第66項之方法，其中，此化合物或其鹽係與一另外治療劑混合投藥。
第70項. 第66項之方法，其中，此另外治療劑係一非典型抗精神病藥。
第71項. 如第66項之方法，其中，此另外治療劑係選自由阿立哌唑、克慮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、依潘利酮、美哌隆、帕利哌酮、哌羅匹隆、舍吲哚，及舒必利所組成之族群。
第72項. 如第66項之方法，其中，此另外治療劑係一典型抗精神病藥。
第73項. 如第66項之方法，其中，此另外治療劑係選自由氟哌啶醇、嗎茚酮、洛沙平、甲硫達、嗎茚酮、安碸噻噸、匹莫齊特、氟奮乃靜、三氟甲哌丙、美索達、氯普噻噸、氯丙、羥哌氯丙、三氯丙，及珠氯噻醇所構成之族群。
第74項. 一種套組，包含一組成物，此組成物包含如第1 至59項中任一項之化合物或其鹽及一可接受之載劑。
第75項. 一種套組，包含一藥學組成物，此藥學組成物包含如第1至59項中任一項之化合物或其鹽及一藥學上可接受之載劑。
於一方面，一種具化學式(I)之化合物： 或其鹽，其中：m係0或1；L係一直接鍵或NR6；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、苯并二噁茂基、哌基、鹵基、苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、 四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基、嘧啶基、吡基，或噠基，其等之每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代；R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，其等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8環烷基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基C1-C8烷基、氰基、氧基、硝基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-C(O)Re，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代； R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R12係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、矽烷基C1-C8烷氧基、矽烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd，或-C(O)Re；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻二唑基，或噻唑基；且q係1或2。
於一實施例，若R3係，L係NR6，R1係苯甲基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是鹵基，或甲氧基。於另一實施例，若R3係，L係NR6，R1係苯基，R6係甲基，且 R4係氫，則R2不是鹵基。於另一實施例，若R3係，L係NR6，R1係對-三氟甲基-苯基，R6係氫，且R4係氫，則R2 不是。於另一實施例，若R3係，L係NR6，R1 係吲哚啉基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是氯。於另一實施例，若R3係，L係NR6，R1係二甲基胺基甲基，R6係氫，且R4係甲氧基，則R2不是甲氧基。於另一實施例，化合物不是第X表中所示之化合物。
於一實施例，R1係C3-C8環烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吲哚啉基、苯基，或苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、哌基、鹵基，或嘧啶基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)；R4係氫；R6係氫；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C烷基、氰基、硝基，或-C(O)NRbRb’或-NRcC(O)Rc’；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、氰基、硝基、-C(O)NRbRb’，或-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’；Ra、Rb、Rb’、Rc，及Rc’每一者獨立地係氫、C1-C8烷基，或C1-C8烷氧基；且q係1或2。
於一實施例，R1係C1-C8烷基、苯基，或吡啶基C1-C8烷基，其等之每一者係選擇性地以1-2R7個取代；R2係C1-C8烷氧基，或苯基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係嘧啶基、吡基，或噠基；R4係氫，或C1-C8烷氧基；R6係氫；R7係C1-C8烷基，或-C(O)NH2；R9係鹵基；且q係1或2。
於一實施例，m係0或1；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8 烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)，其等之每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代；R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，其等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8環烷基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基C1-C8烷基、氧基、硝基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-C(O)Re，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8 烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R12係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、矽烷基C1-C8烷氧基、矽烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd，或-C(O)Re；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻二唑基，或噻唑基；且q係1或2。
於另一實施例，其中，R2係苯基。
於另一方面，一種具化學式(II)之化合物： 或其鹽，其中：L係一直接鍵，或NR6；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其它者係CH，R1係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、環基、環基烷基，或雜環基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R7取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基，或雜環基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R7係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；其中，二R7可與和其等附接之原子一起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R9係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’ 、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4，其中，二R9可與和其等附接之原子一起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，R1係C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、 C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、氧基、-C(O)NRbRb’，或-C(O)Re，其等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、噁唑基、噻唑基C3-C8環烷基、鹵基、氰基，或-C(O)NRbRb’，其等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R12係C1-C8烷氧基，或-C(O)NRbRb’，且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。於另一實施例，若X2係N且X1、X3、X4係CH，不是。於另一實施例，此化合物不在第X表中。於另一實施例，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。 於另一實施例，X1及X3係N，且X2及X4係CH。於另一實施例，Rd係甲基。於另一實施例，R9係氟。
於另一實施例，一種具化學式(III)之化合物： 其中：R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁 唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一個五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re， 或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，R1係C1-C8烷基；R4係氫、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基，或-ORd；m係1；R9係鹵基、-CN、-C(O)NRbRb’或-ORd；n係1或2；且Rb、Rb’及Rd每一者獨立地係C1-C8烷基。於另一實施例，若R1係甲基或苯基，且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基。於另一實施例，若化學式(III)係化學式(III')： ，且R4係氟或甲氧基，則R9 不是氟或甲氧基。
於另一實施例，若化學式(III)係化學式(III")： ，則R9不是氟。
於另一實施例，此化合物不是
於另一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，R1係C1-C8烷基。於另一實施例，其中，R9係鹵基。
於另一實施例，一種具化學式(IV)之化合物： 其中：R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷 基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一個五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於另一實施例，R1係C1-C8烷基；R4係C1-C8烷基，或鹵基；m係1；R9係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN，或-ORd，其等之每一者係選擇性地以1個R12取代，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成吲唑基，或苯并噻吩基；R12係C1-C8烷基；且Rd係C1-C8烷基。於另一實施例，若R1係甲基，且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基。於另一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，R1係C1-C8烷基。於另一實施例，R4係氟。
於另一實施例，一種具化學式(V)之化合物： 其中：X、Y，或Z之一者係-N-，其餘係-CH-或-CR7-；每一R4獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷 基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係0、1，或2；R7或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和其等附接之環一起形成一個五或六成員之芳基或雜芳基；n係0、1、2，或3；R9係-CH3或-CH2CH3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，m係0；R7係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN、-C(O)NRbRb’，或-ORd，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和其等附接之環一起形成苯并噁唑基；n係0、1，或2；R9係-CH3或-CH2CH3；R12係C1-C8烷基，或鹵基；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。於另一實施例，此化合物不是
於另一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，R7係鹵基。於另一實施例，m係0。
於另一方面，一種具化學式(VI)之化合物： 或其鹽，其中：X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘係CH；Z1及Z2獨立地係N或CH；m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、芳基，或雜芳基，其中，芳基或雜芳基係選擇性地以1-5個R9取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R7、R9，及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’ 、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、哌基、苯基、吡啶基、嘧啶基，或苯并二噁茂基，其中，苯基係選擇性地以1-2個R9取代；R4係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、鹵基、-NO2、-NRcC(O)Rc’，或-ORd；R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’， 或-NRbRb’；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。於另一實施例，若Z1及Z2皆係CH，R2不是-Cl或-ORd。於另一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，Z1係N。於另一實施例，R2係芳基。於另一實施例，R2係-Br或-I。於另一實施例，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。
於另一方面，一種具化學式(VII)之化合物： 或其鹽，其中：m係1、2，或3；n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係 C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORb、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，m係1；n係1或2；R4係氫，或-ORd；R9係鹵基、-CN，或-ORd；每一Rd係C1-C8烷基。於另一實施 例，若R4係氫，不是。於另一實施例，此化 合物不在第X表中。於另一實施例，R4係-OCH3。於另一實施例，R9係-F。
於另一方面，一種具化學式(VIII)之化合物： 或其鹽，其中：m係1、2，或3；n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，其等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵 基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，R9係-F。
於另一方面，一種具化學式(IX)或(IX’)之化合物： 或其鹽，其中：A係C1-C4伸烷基，其係選擇性地以R11取代；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘係CH，R9係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一選擇性羥取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵 基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，其等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；另外，於R11上之R13可與和R11鍵結之A之碳原子連接形成一C3-6環烷基；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
於一實施例，R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN，或-ORd；t係1至4，其中，二R9可與和其等附接之環原子一起形成一選擇性經取代之吲哚基、吲唑基，或苯并噻吩基；R11係C1-C8烷基；且Rd係C1-C8烷基。於一實施例，若X2係N且X1、X3、X4係CH，R9不是-F或-ORd。於另一實施例，此化合物係不在第X表中。於另一實施例，A係-CH2-。於另一實施例，A係-C(CH3)H-。於另一實施例，R9係-F。
於另一方面，一種如此處所揭露之化合物。
具化學式(I)-(IX’)之化合物之各方面及實施例
於另一方面，本發明特徵係一種組成物，其包含具化 學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種藥學組成物，其包含具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一藥學上可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種套組，其包含一組成物，此組成物包含具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種套組，其包含一藥學組成物，此藥學組成物包含具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一藥學上可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種劑型，其包含一組成物，此組成物包含具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種劑型，其包含一藥學組成物，此藥學組成物包含具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物，及一藥學上可接受之載劑。
於另一方面，本發明特徵係一種可藉由調節STEP(例如，活化STEP之抑制)而獲利之治療患者的異常之方法，此方法包含對其需要之患者投用具化學式(I)-(IX’)之任一者之化合物。
於另一方面，本發明特徵係一種可藉由抑制STEP而獲利之治療異常之方法，此方法包含對其需要之患者投用具化學式(I)-(IX’)之任一者之化合物。於某些實施例，此異常係選自精神分裂症、分裂情感性異常、雙相異常、躁鬱異 常、精神病、情緒及焦慮異常、躁狂症、藥物或物質成癮、認知異常、學習障礙、學習及記憶異常、與認知損害有關或相關聯之老化及神經功能異常；輕度認知損害(MCI)、阿茲罕默氏症、與阿茲罕默氏症有關之認知異常、亨丁頓舞蹈症、巴金森氏症、CADASIL症狀(伴皮質下梗死及白質腦病常染色體顯性遺傳性腦動脈病)、健忘症、魏尼克高沙可症候群、高沙可症候群、輕度腦外傷(MBTI)、腦外傷(TBI)、X染色體脆折症狀、中風、注意力不足及過動異常(ADHD)、強迫症(OCD)、創傷後壓力異常(PTSD)、精神不集中、自閉症、腦性麻痺、腦症變，及猝睡症。於某些實施例，此異常影響學習及記憶、神經新生、神經元可塑性、痛覺、情緒及焦慮，或神經內分泌調節。於某些實施例，此異常係認知不足異常。於某些實施例，此異常涉及痛覺或神經內分泌調節。於某些實施例，此異常影響中樞神經系統。於某些實施例，此異常係選自精神分裂症；難治療、棘手，或慢性之精神分裂症；情緒紊亂；精神異常；情緒異常；第I型雙極性異常；第II型雙極性異常；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；抑鬱及耐治療之憂鬱症；低落性情感異常；循環性情感異常；恐慌症；恐慌異常；廣場恐怖症；社交焦慮症；強迫性異常；創傷後壓力心理異常；廣泛性焦慮異常；急性壓力異常；歇斯底里；軀體化異常；轉化異常；疼痛異常；疑病症；假病症；分離性異常；性功能障礙；性欲異常；性喚起異常；勃起功能障礙；神經性厭食症；暴食症；睡眠異常；調節異常；酒精濫用；酒精中 毒；藥物成癮症；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏症；醫源性快感缺乏症；精神或心理原因之快感缺乏症；與憂慮症有關之快感缺乏症；與精神分裂症有關之快感缺乏症；譫妄；認知損害；與阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及其它神經退化症有關之認知損害；阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及相關之神經退化症造成之認知損害；精神分裂症之認知損害；難治療、棘手或慢性精神分裂症造成之認知損害；嘔吐；動暈症；肥胖症；偏頭痛；疼痛(痛)；智能遲滯；自閉異常(自閉症)；妥瑞氏症；抽動性異常；注意力不足/過動異常；品性異常；及唐氏症。
於另一方面，本發明特徵係一種可藉由調節STEP(例如，活化STEP之抑制)而獲利之治療患者的狀況之方法，此方法包含對其需要之患者投用具化學式(I)-(IX’)之任一者之化合物。於某些實施例，此狀況係選自由於正常老化之減少的神經新生、細胞彈性，或神經元可塑性、CNS之神經退化症；阿茲罕默氏症、亨丁頓舞蹈症、X染色體易折症狀、肌萎縮性側索硬化症/葛雷克氏症、中風、巴金森氏症、巴金森氏症、失智症、匹克症、皮質基底核退化症、多發性系統退化症、進行性核上性麻痺、創傷性腦損傷、頭部創傷、輕度腦外傷(MBTI)、腦外傷(TBI)、腦病變、與乙醇有關之中毒、酗酒、胎兒酒精綜合症、藥物成癮或藥物濫用。
於某些實施例，具化學式(I)-(IX')之任一者之一化合物係與一另外治療劑混合投用。於某些實施例，，此另外治 療劑係一非典型抗精神病藥。於某些實施例，此另外治療劑係選自由阿立哌唑、克慮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、依潘利酮、美哌隆、帕利哌酮、哌羅匹隆、含吲哚，及舒必利所組成之族群。於某些實施例，此另外治療劑係一典型抗精神病藥。於某些實施例，此另外治療劑係選自由氟哌啶醇、嗎茚酮、洛沙平、甲硫達、嗎茚酮、安碸噻噸、匹莫齊特、氟奮乃靜、三氟甲哌丙、美索達、氯普噻噸、氯丙、羥哌氯丙、三氯丙，及珠氯噻醇所構成之族群。
詳細說明
此處所述之化合物組成物可用於，例如，治療精神分裂症或認知缺陷之方法。許多此處所述之化合物調節STEP活性，且可用於，例如，降低或抑制，例如，患者中之STEP活性。
定義
“醯基”一辭係指一烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰基、雜環基羰基，或雜芳基羰基取代基，其等之任何者可被進一步取代(例如，一或多個取代基)。
“烯基”一辭係指一含有2-12個碳原子(除非其它表示外)且具有一或多個雙鍵之直或分支之烴鏈。烯基基團之例子不受限地包含烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基，及3-辛烯基基團。雙鍵碳之一者可選擇性地為烯基取代基之附接點。
“伸烯基”一辭係指二價烯基，例如，-CH=CH-、-CH2-CH=CH-，及-CH=CH-CH2-。
“炔基”一辭係指一含有2-12個碳原子(除非其它表示外)且特徵在於具有一或多個三鍵之直或分支烴鏈。炔基基團之例子不受限地包含乙炔基、炔丙基，及3-己炔基。三鍵碳之一者可選擇性地係炔基取代基之附接點。
“伸炔基”一辭係指二價炔基，例如，-CH=CH-、-CH2-CH=CH-，及-CH=CH-CH2-。
“烷氧基”或“烷氧基團”一辭於此處使用時係指一具有 一與其附接之氧基團之如下所定義之烷基基團。代表性之烷氧基團包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基等。“烷氧烷基”一辭係指一其中一或多個氫原子係以一烷氧基團替代之烷基。
“醚”係藉由一氧共價連接之二烴。
“烷基”一辭係指包含直鏈烷基基團及分支鏈烷基基團之飽和脂族基團之基。於較佳實施例，一直鏈或分支鏈之烷基於其主鏈具有12個或更少之碳原子(除非其它表示外)，例如，1-12、1-8、1-6，或1-4。例示之烷基部份包括甲基、乙基、丙基(例如，正丙基，或異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基，或第三丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基，或戊-3-基)、己基，及庚基。
“伸烷基”一辭係指二價烷基，例如，-CH2-、-CH2CH2-，及-CH2CH2CH2-。
“胺基”一辭係指-NH2。
“胺基烷基”一辭係指一其中一或多個氫原子係以一胺基基團替代之烷基。
“烷基胺基”及“二烷基胺基”之用辭係個別指-NH(烷基)及-N(烷基)2基團。
“芳烷基胺基”或“芳基烷基胺基”之用辭係指-NH(芳烷基)基團。“烷基胺基烷基”一辭係指一(烷基)NH-烷基-基團，“二烷基胺基烷基”一辭係指一(烷基)2N-烷基-基團。
“醯胺基”一辭係指-NHC(O)-或C(O)NH2取代基。
“芳基”一辭係指一6個碳之單環狀、10個碳之二環狀， 或14個碳之三環狀之芳香族環系統，其中，每一環之0、1、2、3，或4個原子可以一取代基取代。芳基部份之例子不受限地包括苯基、萘基等。“芳基烷基”或“芳烷基”之用辭係指以一芳基取代之烷基。例示之芳烷基不受限地包括苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基、苯乙基，及三苯甲基基團。“芳基烯基”一辭係指一以一芳基取代之烯基。“芳基炔基”一辭係指一以一芳基取代之炔基。諸如“芳基C2-C6烷基”之用辭係被讀作為對烷基基團之尺寸的進一步限制。“芳基烷氧基”一辭係指一以芳基取代之烷氧基。“伸芳基”一辭係指二價芳基(即，-Ar-)。
“環烷基”或“環基”之用辭於此處使用時包括具有3至12個碳，較佳係3至8個碳，且更佳係3至6個碳之飽和及部份不飽和之環狀烴基團，其中，環烷基基團可選擇性地被取代。例示之環基基團不受限地包括環烷基，諸如，環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基，及環辛基。環基部份亦包括橋接及稠合之環系統。環基基團亦包括與可為飽和或不飽和之另外環系統稠合者。環基基團因此可為其中一環係飽和或部份不飽和且另一者係完全不飽和之二環基基團(例如，茚滿基)。
“環基烷基”一辭於此處使用時係指一以一環基基團取代之烷基基團。環基烷基包含其中一烷基基團之多於一個氫原子係以一環基基團替代之基團。
“環烷基烷基”一辭於此處使用時係指一以一環烷基基團取代之烷基基團。
“鹵基”或“鹵素”之用辭係指氟、氯、溴，或碘之任何基團。
“鹵烷基”一辭係指一於此基團上可具有任何數量之氫可以一鹵素原子替代之烷基基團。代表性之鹵烷基基團不受限地包括：-CH2Cl、-CH2ClCF3、-CHBr2、-CF3、-CH2F、-CHF2，及-CH2CF3。“氟烷基”一辭係指一於此基團上可具有任何數量之氫可以一氟原子替代之烷基基團。代表性之氟烷基基團不受限地包括：-CH2F、-CH2FCF3、-CHF2及-CF3。“鹵烷氧基”一辭係指一於烷基基團上可具有任何數量之氫原子可以一鹵素原子替代之烷氧基團。代表性之鹵烷氧基團不受限地包括：-OCH2Cl、-OCH2ClCF3、-OCHBr2、-OCHF2或-OCF3。“氟烷氧基”一辭係指一於此基團上可具有任何數量之氫原子以一氟原子替代之烷氧基團。代表性之氟烷氧基團不受限地包括：-OCH2F、-OCH2FCF3、-OCHF2或-OCF3。
“雜原子”一辭於此處使用時係意指非碳或氫之任何元素之原子。較佳之雜原子係氮、氧、硫、磷，及矽。雜原子可以任何氧化態(例如，任何氧化型式之氮、硫、磷，或矽)及任何電荷狀態(例如，季銨化型式之任何鹼性氮)存在，且包括一雜環狀環之一可取代之氮，例如，N(諸如，於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(諸如，於吡咯烷基)，或NR+(如於N-取代之吡咯烷基)。
“雜芳基”一辭係指一具有1-3個雜原子(若係單環狀)、1-6個雜原子(若係二環狀)，或1-9個雜原子(若係三環狀)之 芳香族5-8成員之單環狀、8-12成員之二環狀，或11-14成員之三環狀之環系統，該等雜原子係選自O、N，或S(例如，碳原子及個別係1-3、1-6，或1-9個N、O或S之雜原子(若係單環狀、二環狀，或三環狀)。“雜芳基烷基”一辭或“雜芳烷基”一辭係指一以一雜芳基取代之烷基。“雜芳基烯基”一辭係指一以一雜芳基取代之烯基。“雜芳基炔基”一辭係指一以一雜芳基取代之炔基。“雜芳基烷氧基”一辭係指一以雜芳基取代之烷氧基。
"雜芳基"一辭係指具有5至14個環原子，較佳係5、6、9，或10個環原子；具有6、10或14個以一環狀陣列共享之π電子；且除碳原子外另外具有1至5個雜原子之基團。雜芳基基團可為單、二、三或多環狀，較佳係單、二，或三環狀，更佳係單或二環狀。當一雜芳基以一羥基基團取代時，其亦包括其相對應之互變異構物。"雜芳基"一辭於此處使用時亦包含其中雜芳香族環與一或多個芳基環稠合之基團。雜芳基基團之非限制性例子包括苯硫基或噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基、吡基、吲哚基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹基、咔唑基、吖啶基、吩基、吩噻基、吩噁基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基，及吡啶并[2,3-b]-1,4- 噁-3(4H)-酮。"雜芳基"一辭可與"雜芳基環"、"雜芳基基團"，或"雜芳香族"之用辭可交替使用，此等用辭之任一者包括可選擇性經取代之環。雜芳基之環氮原子可被氧化形成相對應之N-氧化物化合物。此一具有一氧化環氮原子之雜芳基之一非限制性例子係N-氧吡啶基。
"雜芳基烷基"或"雜芳烷基"之用辭係指一以一雜芳基取代之烷基基團。雜芳烷基包括其中多於一個氫原子係已一雜芳基基團替代之基團。
於此處使用時，"雜環"、"雜環基"，及"雜環狀環"之用辭可互換地使用，且係指一安定之3至8成員之單環狀或7-10成員之二環狀之雜環狀部份，其可為飽和或部份不飽和，且除碳原子外另具有一或多個，較佳係1至4個，如上定義之雜原子。當關於一雜環之一環原子而使用時，"氮"一辭包括一經取代之氮。舉例而言，於具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之一飽和或部份不飽和之環，氮可為N(如於3,4-二氫-2/y-吡咯基)、NH(如於吡咯烷基)，或NR+(如於N-取代之吡咯烷基)。一雜環狀環可於任何雜原子或碳原子與其側基團附接，造成一安定結構，且環原子之一任一者可選擇性經取代。此等飽和或部份不飽和雜環狀基團之例子不受限制地包括四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌基、二噁烷基、二氧雜環戊基、二氮雜草基、氧氮雜環庚基、硫氮雜卓基、嗎啉基，及噻嗎啉基。雜環基基團可為單、二、三，或多環狀，較佳係單、二，或三環狀，更佳係單或二環狀。另 外，雜環狀環亦包括其中雜環基環係與一或多個芳基、雜芳基，或環基環稠合者。一雜環狀環之一環氮原子亦可被氧化形成相對應之N-羥基化合物。
"雜環基烷基"一辭係指一以一雜環基取代之烷基基團。雜環基烷基包括其中一或多個氫原子係以一雜環基基團替代之基團。
“雜芳基烷基”及“雜芳烷基”之用辭於此處使用時係指一以一雜芳基基團取代之烷基基團。例示之雜芳烷基基團不受限制地包括甲基吡啶基，或甲基嘧啶基。
“雜環基”或“雜環基烷基”之用辭係指一具有1-3個雜原子(若係單環狀)、1-6個雜原子(若係二環狀)，或1-9個雜原子(若係三環狀)之非芳香族之5-8成員之單環、5-12成員之二環，或11-14成員之三環狀之環系統，該等雜原子係選自O、N，或S(例如，碳原子及個別係1-3、1-6，或1-9個N、O或S之雜原子(若係環狀、二環狀，或三環狀)，其中，每一環之0、1、2或3個原子可以一取代基取代。雜環基基團之例子包括哌基、吡咯烷基、二噁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基，且包括橋接及稠合之環系統。“雜環基烷基”一辭係指以一雜環基取代之烷基。
“雜環基烷基”一辭於此處使用時係指一以一雜環基團取代之烷基基團。
“雜烷基”一辭於此處使用時係指一其中環內之一或多個碳原子係獨立地以一雜原子取代之飽和或不飽和，直鏈或分鏈之脂族基團。例示之雜原子包括O、S，及N。
於芳烷基、雜芳烷基、環基烷基、雜環基烷基等之情況，以選擇性經取代而描述之基團，其係意指芳基、雜芳基、環基、雜環基及烷基部份之任一者或二者可獨立地選擇性經取代或未經取代。
“羥基烷基”一辭係指一其中一或多個氫原子係以一羥基基團替代之烷基。
“氧基”一辭係指一氧原子(=O)，其於與碳附接時形成一羰基，於與氮附接時形成N-氧化物，且於與硫附接時形成亞碸或碸。
“硫烷基”一辭於此處使用時係指一-S(烷基)基團，其中，附接點係經由硫原子且烷基基團係如上所定義。
“硫羰”或“硫氧”之用辭係指一硫原子(=S)，其於與碳附接時形成硫酮。
“經取代”一辭係指此等部份具有一或多個替代主鏈之一或多個碳上的氫之取代基。需瞭解“取代”或“以...取代”包括附帶條件係此取代係依據被取代原子及取代基之允許價數及此取代造成一安定化合物，例如，其不會自發性地進行諸如藉由重排、環化、去除等之轉換之隱意。於此處使用時，“經取代”一辭被預期係包括所有允許之有機化合物取代基。於一廣泛方面，允許之取代基包括非環狀及環狀，分支及未分支，碳環狀及雜環狀，芳香族及非芳香族之有機化合物取代基。允許之取代基可為一或多個及相同或相異之適當有機化合物。為了本發明，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或滿足雜原子價數之此處所述的允許 之有機化合物取代基。
“取代基”一辭係指取代此處所述之一部份上之一氫原子之一基團。任何取代基上之任何原子可被取代。取代基可包括此處所述之任何取代基。例示之取代基不受限制地包括烷基(例如，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12之直鏈或分支鏈之烷基)、環烷基、鹵烷基(例如，全氟烷基，諸如，CF3)、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基、烯基、炔基、環烯基、雜環烯基、烷氧基、鹵烷氧基(例如，全氟烷氧基，諸如，OCF3)、鹵基、羥基、羧基、羧酸鹽、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、SO3H、硫酸鹽、磷酸鹽、伸甲基二氧(-O-CH2-O-，其中，氧係與附近原子附接)、伸乙基二氧、氧、硫羰(例如，C=S)、亞胺基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中，n係0-2)、S(O)n芳基(其中，n係0-2)、S(O)n雜芳基(其中，n係0-2)、S(O)n雜環基(其中，n係0-2)、胺(單、二、烷基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基，及其等之組合)、酯(烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基)、醯胺(單、二、烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基，及其等之組合)、磺胺(單、二、烷基、芳烷基、雜芳烷基，及其等之組合)。於一方面，一基團上之取代基獨立地係前述取代基之任何單一者，或任何子集。於另一方面，取代基本身可以如上取代基之任一者取代。
於此處使用時，"選擇性經取代"一辭係可與"經取代或未經取代"一辭交換使用。一般，"經取代"一辭無論前面係" 選擇性地"或沒有，係意指所指部份之一氫基係以一特定取代基之基替代，但此取代造成一安定或化學上可行之化合物。"可取代"一辭當用於有關之指定原子時，係意指與此原子附接係一氫基，此氫原子可以一適合取代基之基替代。除非其它指示外，一"選擇性經取代"之基團可於此基團之每一可取代位置具有一取代基，且當於任何特定結構之多於一位置可以多於一個選自一特定族群之取代基取代時，此取代基於每一位置可為相同或相異。本發明預想之取代基之組合較佳係造成形成安定或化學上可行之化合物者。
於此處使用時，“選擇性經取代”一辭係意指經取代或未經取代。
於此處使用時，“部份不飽和”一辭係指於原子間包含至少一個雙或三鍵之部份。“部份不飽和”一辭包含，例如，具有一或多個不飽和位置但並非完全不飽和以更為芳基或雜芳基之環。
“手性”一辭係指具有鏡像夥伴之不可重疊性的性質之分子，而“非手性”一辭係指可重疊於其鏡像夥伴之分子。有關於手性中心之命名，“R”及“S”結構之用辭係由IUPAC建議定義。“鏡像異構物”一辭係指一化合物之彼此不可重疊鏡像之二立體異構物。二鏡像異構物之等莫耳混合物係稱為“外消旋混合物”或“外消旋物”。“異構物”或“立體異構物”之用辭係指具有相同化學結構但有關於原子或基團於空間之配置係不同之化合物。例如，異構物包括順式-及反 式-異構物、E-及Z-異構物、R-及S-鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其等之外消旋混合物，及其等之其它混合物。“非鏡像異構物”一辭係指具有二或更多個不對稱中心且其等之分子彼此不是鏡像之立體異構物。
“投藥”或“投用”之用辭包括將本發明之化合物或其組成物引至一患者以實施其所意欲功能之路徑。可使用的投藥路徑之例子包括注射(皮下、靜脈內、腸胃外、腹膜內、脊髓)、口、吸入、直腸，及經皮膚。藥學組成物可以適於每一投藥路徑之型式提供。例如，此等組成物係以錠劑或膠囊型式，藉由注射、吸入、眼藥水、軟膏、栓劑等以注射、灌注或吸入投藥，藉由乳液或軟膏局部地；及藉由栓劑經直腸而投藥。經口投藥係較佳。注射可為藥丸或可為連續灌注。依投藥路徑而定，此處所述之化合物可以一選擇材料塗覆或置於此材料內，以保護其免於會不利影響其實施其意欲功能之能力的自然狀況。此處所述之化合物或組成物可單獨或與如上所述之另外藥劑或與藥學上可接受之載劑或二者結合地投藥。此處所述之化合物或組成物可於投用另外藥劑前，與此藥劑同時，或於投用此藥劑之後投用。再者，此處所述之化合物亦可以一前驅藥型式投用，其於體內轉化成其活性代謝物，或更具活性之代謝物。
此處所述化合物之“生物活性”用語包括此處所述化合物於一回應之患者或細胞內引起之所有活性。其包括此等化合物引起之基因組及非基因組活性。
“抑制”及“抑制劑”之用辭於此處使用時係意指可測量地減緩或停止產生富Striatal之酪氨酸磷酸酶(STEP)，或減少或鈍化STEP，或干擾STEP媒介之生物路徑的藥劑。STEP之抑制劑包括本發明化合物，例如，具化學式(I)-(IX')之化合物。化合物可藉由直接或間接地測量於被懷疑抑制STEP之化合物存在中之STEP的活性而評估決定其是否係抑制劑。測量STEP抑制之例示方法係於此處之範例中描述。
“有效量”或“有效之量”係指化合物或組成物於單一或多藥劑投用至一患者且持續所需時間時於治療細胞，或治癒、減輕、緩解或改善異常(例如，此處所述異常)之症候有效之量。此處所述化合物之有效量會依諸如患者之疾病狀態、年齡及重量，及此處所述化合物於患者內引起所欲回應之能力之因素而改變。給藥方案可被調整以提供最佳治療回應。有效量亦係此處所述化合物之任何毒性或不利作用(例如，副作用)被以治療有利功效抵銷者。“有效量”一辭包括於藥及持續所需時間有效達成所欲結果之量，例如，調節或調整患者內之蛋白質酪氨酸磷酸酶(例如，STEP)及/或治療此處所述異常(諸如，與蛋白質酪氨酸磷酸酶有關之異常)。例示之異常包括與認知、學習及記憶、神經新生有關者。有效量亦會影響神經元可塑性、痛覺、情緒及焦慮，與神經內分泌調節。
此處所述化合物之有效量會依諸如患者之疾病狀態、年齡及重量，及此處所述化合物於患者內引起所欲回應之能力之因素而改變。給藥方案可被調整以提供最佳治療回 應。有效量亦係此處所述化合物之任何毒性或不利作用(例如，副作用)被以治療有利功效抵銷者。
此處所述化合物之治療有效量(即，有效量)範圍可為從約0.001至50 mg/kg體重，較佳係約0.01至40 mg/kg體重，更佳係約0.1至35 mg/kg體重，更佳係約1至30 mg/kg，且更佳係約10至30 mg/kg。熟習此項技藝者會瞭解某些因素會影響用以有效治療患者所需之劑量，不受限制地包括疾病或異常之嚴重性、先前治療、患者之一般健康及/或年齡，及存在之其它疾病。再者，以治療有效量之此處所述化合物治療患者可包括單一治療，或較佳地可包括一系列之治療。於一範例，患者係以約0.1至20 mg/kg體重之範圍的此處所述化合物治療，每週一次，持續約1至10週，較佳係2至8週，更佳係約3至7週，且更佳係約4、5，或6週。亦會瞭解於治療之此處所述化合物之有效劑量可於特定治療期間增加或減少。
於此處使用時，有效用以預防異常之化合物量，或化合物之“預防有效量”係指於單或多藥劑投用至患者時有效預防或延遲異常或異常之症候開始或復發發生之量。
“經改良之生物性質”之用語係指此處所述化合物固有之於活體內促進其效果之任何活性。於一較佳實施例，此用辭係指此處所述化合物之任何定性或定量之經改良的治療性質，諸如，降低之脫靶效應。
“調節”一辭係指，例如，酶於回應將此處所述之化合物或組成物曝置於患者之至少一亞群細胞之活性的增加或 減少，例如，STEP之活化或抑制，使得所欲最終結果被達成(例如，治療結果)。於某些實施例，此處所述之化合物抑制此處所述之標靶，例如，STEP。於某些實施例，此處所述之化合物係鈍化此處所述之標靶，例如，STEP。
於此處使用時，“患者”一辭係意欲包括人類及非人類之動物。例示之人類患者包括具有異常(例如，此處所述之異常)之人類患者，或正常患者。“非人類之動物”一辭包括所有脊椎動物，例如，非哺乳動物(諸如，雞、兩棲動物、爬蟲類)及哺乳動物，諸如，非人類之靈長類、家養及/或農業上有用之動物，例如，羊、狗、貓、牛、豬等。
於此處使用時，“治療”或“治療中”之用辭係定義為將一化合物或組成物單獨或與一第二化合物或組成物混合地施用或投用至一患者(例如，一病患)，或將此化合物或組成物施用或投用至一具有異常(例如，此處所述之異常)、一異常之症候，或具一異常傾向之患者(例如，一病患)之一經隔離的組織或細胞(例如，細胞株)，且具有治療、治癒、減輕、緩和、改變、補救、改善、改良，或影響此異常、此異常之一或多個症候，或此異常傾向之目的(例如，預防此異常之至少一症候，或延遲此異常之至少一症候開始)。
“腸胃外投藥”及“經腸異外投藥”之用辭於此處使用時意指非腸內及局部投藥之投藥模式，通常係藉由注射，且不受限制地包括靜脈、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、腔內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節、被膜下、蛛網膜下、脊椎腔內及胸骨內之注射及灌注。
“前驅藥”或“前體藥物”之用辭包括具有可於活體內代謝的部份之化合物。一般，前驅藥係於活體內藉由酯酶或藉由其它活化藥物之機構代謝。前驅藥之例子及其使用係此項技藝已知(見，例如，Berge等人(1977)之“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。前驅藥可於化合物最終隔離及純化期間於原位製備，或藉由個別地使其游離酸型式之經純化的化合物或羥基與一適合酯化劑反應而製備。羥基基團可經由以羧酸處理轉化成酯。前驅藥部份之例子包括經取代或未經取代，分支或未分支之較低烷基酯部份(例如，丙酸酯)、較低烯基酯、二較低烷基-胺基較低烷基酯(例如，二甲基胺基乙基酯)、醯基胺基較低烷基酯(例如，乙醯氧基甲基酯)、醯氧基較低烷基酯(例如，新戊醯氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-較低烷基酯(例如，苯甲基酯)、經取代(例如，以甲基、鹵基，或甲氧基取代基)之芳基及芳基-較低烷基酯、醯胺、較低烷基醯胺、二較低烷基醯胺，及羥基醯胺。較佳前驅藥部份係丙酸酯及醯基酯。於活體內經由其它機構轉化成活性型式之前驅藥亦被包括。
化合物之“預防有效量”之用語係指此處或其它處所述任何化學式之此處所述化合物於單一或多個藥劑投用至病患時有效預防或治療疾病或狀況之量。
“降低之脫靶效應”之用語係意欲包括藉由此處所述化合物當投用於活體內時引起之降低的任何非所欲副作用。於某些實施例，此處所述之化合物具有極少或無心臟及/或肺部毒性(例如，於投用至患者時)。於某些實施例，此處所 述之化合物具有極少至無的致幻活性(例如，當投用至患者時)。
“選擇性”一辭意指對第一標靶之較大活性。於某些實施例，相較於第二標靶，化合物對第一標靶具有大至少1.25倍，至少1.5倍，至少2倍，至少3倍，至少4倍，至少5倍，至少6倍，至少10倍，或至少100倍之選擇性。於某些實施例，此處所述之化合物，例如，相較於一或多種其它蛋白質酪氨酸磷酸酶，具化學式(I)-(IX')之化合物係對STEP具選擇性。
“患者”一辭會遭受與血清素-受體有關之異常或自投用本發明之於此處所述化合物獲利之生物，諸如，人類及非人類之動物。較佳之人類包括遭受或易遭受如此處所述之與血清素有關之異常或相關狀態之人類病患。本發明之“非人類的動物”之用辭包括所有脊椎動物，例如，哺乳動物，例如，嚙齒動物，例如，小鼠，及非哺乳動物，諸如，非人類之靈長類，例如，羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。
“全身投藥”、“全身式投藥”、“周邊投藥”及“周邊式投藥”之用辭於此處使用時意指投用此處所述化合物、藥物，或其它物料，使得其進入病患全身，因此，接受代謝作用或其它可能程序，例如，皮下投藥。
化合物
此處所述之化合物可用於各種目的，例如，治療目的。計多此等化合物調節STEP活性，且可用於，例如，抑制患 者內之STEP。
例示之化合物包括具化學式(I)之化合物：
其中，L、R1、R2、R3、R4，及m係如上於有關於化學式(I)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(II)之化合物：
其中，L、R1、R9、Rd、X1、X2、X3、X4，及t係如上於有關於化學式(II)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(III)之化合物：
其中，L、R1、R4、R9、m，及n係如上於有關於段落(III)中所定義。
例示之化合物包括具化學式(IV)之化合物：
其中，R1、R4、R9、m，及n係如上有關於化學式(IV)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(V)之化合物：
其中，R4、R7、R9、X、Y、Z、m，及n係如上有關於化學式(V)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(VI)之化合物：
其中，R2、R4、R7、X1、X2、X3、X4、Z1、Z2，及m係如上有關於化學式(VI)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(VII)之化合物：
其中，R4、R6、R9、m，及n係如上有關於化學式(VII)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(VIII)之化合物：
其中，R4、R6、R9、m，及n係如上有關於化學式(VIII)之段落中所定義。
例示之化合物包括具化學式(IX)或(IX’)之化合物：
其中，A、R9、X1、X2、X3、X4，及t係如上有關於化學式(I)之段落中所定義。
本發明包括僅在於一或多個富同位素原子之存在不同之化合物。例如，除以氘或氚替代氫，以富13C-或14C之碳替代碳，或以富19F之氟替代氟外具有本發明結構之化合物係於本發明範圍內。此等化合物係用於，例如，作為生物分析之分析工具或探針，或作為生物活性劑。
於本發明化合物，除非特別表示(例如，氫，2H或氘，及3H或氚)外，未特別指稱係特別同位素之任何原子係意指表示此原子之任何安定同位素。此處所述之化學式可指示或不指示於特定位置之原子是否係富同位素。當一結構化學式對於有關於一特定位置是否為富同位素未表示時，需瞭解於特定位置之同位素係以天然豐度存在，或特定位置係以一或多種天然發生之安定同位素呈富同位素。例如，化學式-CH2-表示下列可能結構：-CH2-、-CHD-，或-CD2-。
變數“D”係定義為氘。
當提及本發明之化合物或此處所述之化合物時之“一化合物”或“多化合物”之用辭，除了於分子之結構原子間可具有同位素變化外，係指具有相同化學結構之分子集成。 因此，對於熟習此項技藝者明確地係以一含有指示的氫原子之特別化學結構表示之化合物會含有較少量之於此結構之一或多個指定的氫位置具有氘原子之同位素異數體。另外，以含有指示之氘原子之特定化學結構表示之化合物會含有較少量之於此結構之一或多個指示的氘位置具氫原子之同位素異數體。本發明化合物中之此等同位素異素體之相對量會依數種因素而定，包括用以製造此化合物之氘化劑之同位素純度，及於用以製備此化合物之各種不同合成步驟併入氘之效率。此等同位素異素體整體之相對量會少於此化合物之55%。於其它實施例，此等同位素異素體整體之相對量會少於此化合物之50%，少於45%，少於40%，少於35%，少於35%，少於15%，少於10%，少於5%，少於1%，或少於0.5%。
“同位素異素體”一辭係指僅於其同位素組成與本發明之一特別化合物不同之一物種。同位素異素體可於一或多個位置之同位素豐富程度及/或於同位素豐富位置不同。
本發明之化合物可含有一或多個非對稱中心，且因此，係以外消旋物及外消旋混合物，單一鏡像異構物，個別之非鏡像異構物，及非鏡像異構物混合物發生。此處所述係富鏡像異構物之化合物(例如，斷定係60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%或更大之鏡像異構物過量之斷定係60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%或更大之鏡像異構物過量之化合物)。所有此等異構物型式之此等化合物係明確地包含於本發明中。本發明之化合物亦可含有可限制 鍵旋轉之連接(例如，碳-碳鍵)或取代基，例如，一環或雙鍵存在而造成之限制。因此，所有順/反及E/Z之異構物係明確地包含於本發明中。本發明之化合物亦可以多種互變異構物型式表示，於此等情況，本發明係明確地包括此處所述化合物之所有互變異構物型式，即使單一互變異構物型式被表示(例如，一環系統之烷基化會造成於多數個位置烷基化，本發明係明確地包括所有此等反應產物)。此等化合物之所有此等異構物型式係明確地包含於本發明中。此處所述化合物之所有結晶型式係係明確地包含於本發明中。
自然發生或合成之異構物可以此項技藝已知之數種方式分離。用以分離二鏡像異構物之外消旋混合物之方法包括使用手性固定相之色譜分析術(見，例如，“Chiral Liquid Chromatography,”W.J.Lough,Ed.Chapman and Hall,New York(1989))。鏡像異構物亦可藉由傳統解析技術分離。例如，形成非鏡像異構物鹽及分級結晶可用以分離鏡像異構物。對於羧酸之鏡像異構物之分離，非鏡像異構物鹽可藉由添加鏡像異構物純手性鹼(例如，馬錢子鹼、奎寧、麻黃素、士的寧等)形成。另外，非鏡像異構物酯係以鏡像異構物純手性醇(諸如，甲醇)形成，其後分離非鏡像異構物酯及水解產生游離之富鏡像異構物之羧酸。對於分離胺基化合物之綄學異構物，添加手性羧酸或磺酸(諸如，樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸，或乳酸)會造成非鏡像異構物鹽形成。例如，化合物可藉由以例如(+)或(-)α-甲基苯甲胺之手性鹼形 成非鏡像異構物鹽，或經由使用手性管柱之高性能液相色譜分析術而解析成鏡像異構物過量(例如，60%、70%、80%、85%、90%、95%、99%或更大)。於某些實施例，產物係於一手性管柱上直接純化提供富鏡像異構物之化合物。
本發明想到之取代基及變數之組合僅係造成形成安定化合物者。“安定”一辭於此處使用時係指擁有足以能製造且使化合物之完整性維持足以用於此間詳述之目的(例如，治療投用至患者)的時間之化合物。
具化學式(I)-(IX')之化合物於此處係以，例如，於如上之發明概要提供般作說明。例示之化合物係顯示於範例段落之第X-XX表。
合成方法
此處所述之化合物可經由各種合成方法製備。用於合成此處揭露之化合物之一般路徑及此處所揭露之選擇的化合物之代表性合成係顯示於範例段落。
如熟習此項技藝者所瞭解，合成具此處化學式之化合物之更多方法對熟習此項技藝者係明顯的。此外，各種合成步驟可以另外序列或順序實施以提供所欲化合物。用於合成此處所述化合物之合成化學轉換及保護基團之方法(保護及去保護)係此項技藝已知且包括，例如，諸如於R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；與L.Paquette編輯，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其等之其後版本中所述者。
此外，此處所揭露之化合物可於一固體撐體上製備。“固體撐體”一辭係指附接化合物以增強此化合物之識別、隔離、純化，或化學反應選擇性之材料。此等材料係此項技藝所知且包括，例如，珠材、丸粒、碟狀物、纖維、凝膠，或顆粒，諸如，纖維素珠材、多孔玻璃珠材、矽石凝膠、選擇性地以二乙烯基苯交聯且選擇性地以聚乙二醇接枝之聚苯乙烯珠材、聚丙烯醯胺珠材、膠乳珠材、選擇性地以N,N'-雙-丙烯醯基乙二胺交聯之二甲基丙烯醯胺珠材、以疏水性聚合物塗覆之玻璃顆粒，及具有剛性或半剛性表面之材料。固體撐體選擇性地具有諸如胺基、羥基、羧基，或鹵基基團之官能基團(見Obrecht,D.及Villalgrodo，J.M.,Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries,Pergamon-Elsevier Science Limited(1998))，且包括可用於諸如"分裂與池"或"平行"合成技術、固相及溶液相技術，及編碼技術之技術者(見，例如，，Czarnik,A.W.,Curr.Opin.Chem.Bio.,(1997)1,60)。
此處所述之化合物可藉由附加適當官能性改質，以增強選擇性生物性質。此等改質係此項技藝已知，且包括增加至一特定生物格室(例如，腦、血液、淋巴系統、中樞神 經系統)內之生物滲透，增加口服生物利用度，增加可溶性以能藉由注射投藥，，改變改謝，及改變排泄速率者。
包含於此處者係此處所述之化合物之藥學上可接受之衍生物或前驅藥。“藥學上可接受之衍生物或前驅藥”意指本發明化合物之任何藥學上可接受之鹽、酯、酯鹽，或其它衍生物(例如，醯胺之亞胺酸酯)，其於投用至接受者時係能提供(直接或間接)此處所述之化合物。特別有利之衍生物及前驅藥係於本發明化合物投用至哺乳動物時增加此等化合物之生物利用度者(例如，藉由使經口投用之化合物更輕易吸收於血液內)，或相較於母物種係增加母化合物至生物格室(例如，腦或淋巴系統)之遞送。於一例示實施例，前驅藥係包括附加至具此處所述化學式之結構之增加溶解性或經腸莫之活性運送的基團之衍生物。於另一例示實施例，前驅藥係適於治療或預防需要使藥物分子橫越血腦障壁之此等疾病及狀況。於一較佳實施例，前驅藥進入腦部，於其內轉化成此藥物分子之活性型式。
本發明化合物之藥學上可接受之鹽包括自藥學上可接受之無機及有機酸及鹼衍生者。適合酸鹽之例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、福馬酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、 酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽，及十一烷酸鹽。自適當鹼衍生之鹽包括鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨，及N-(烷基)4 +鹽。本發明亦想到此處所揭露之化合物之任何鹼性含氮基團之季銨化。水或油可溶或可分散之產物可藉由此季銨化獲得。
評估化合物
各種方法可用以評估化合物調節STEP活性之能力。評估方法包括試管內分析(例如，以酶為主之分析)、試管內之以細胞為主之信號分析，及活體內方法(例如，於動物模型測試)。評估方法可評估結合活性、磷酸酶活性，或STEP下游活性，諸如，ERK活性。
例如，此處所述之化合物可使用以螢光為主之磷酸酶分析評估。含磷酸鹽之試劑可用於此分析，其於藉由磷酸酶去磷酸化時產生螢光產物，此可使用螢光計或螢光板讀取計檢測。數據可以酶活性抑制百分率(%)表示。對於顯示酶活化之化合物，數據可以抑制百分率表示，但係負值。
組成物及投藥路徑
本發明亦提供一種藥學組成物，包含有效量之此處所述化合物(例如，能治療或預防如此處所述狀況之化合物，例如，具此處所述之此處或其它之任何化學式之化合物)，及藥學上可接受之載劑。
此處所述之組成物包含能有效達成調節疾病或疾病症候(包含此處所述者)的量之此處所述化合物(例如，此處所述之化合物)，與另外之治療劑(若存在)。
“藥學上可接受之載劑或佐劑”一辭係指可與本發明化合物一起投用至病患，且不會破壞其藥理活性，且以足以遞送治療量之此化合物之劑量投用時係無毒性之載劑或佐劑。
可用於本發明藥學組成物之藥學上可接受之載劑、佐劑，及載體不受限制地包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自行乳化之藥物遞送系統(SEDDS)，諸如，d-α-生肓醇聚乙二醇1000琥珀酸鹽，用於藥學藥劑型式之界面活性劑，諸如，Tweens或其它相似之聚合物遞送基質，血清蛋白，諸如，人類血清白蛋白，緩衝物質，諸如，磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和蔬菜脂肪酸之部份甘油酯混合物、水、鹽類或電解質，諸如，硫酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體矽石、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。環糊精，諸如，α-、β-，及γ-環糊精，或經化學改質之衍生物，諸如，羥基烷基環糊精，包括2-及3-羥基丙基-β-環糊精，或其它溶解衍生物亦可有利地用以增強具此處所述化學式之化合物之遞送。
本發明之藥學組成物可經由口、腸胃外、吸入式噴灑、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由一植入式貯存器投藥，較佳係藉由經口投藥或藉由注射投藥。本發明之藥學組成物可含有任何傳統之非毒性的藥學上可接受之載劑、佐劑，或載體。於此等情況，配方物之pH可以藥學上可接受 之酸、鹼，或緩衝劑調整，以增強其遞送型式之配方化合物的可溶性。腸胃外一辭於此處使用時係包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、損害部內及顱內之注射或灌注技術。
藥學組成物可呈無菌可注射製備物型式，例如，以無菌可注射之水性或油質之懸浮液。此懸浮液可依據此項技藝已知技術使用適合分散劑或濕浸劑(諸如，例如，Tween 80)及懸浮劑配製。無菌可注射製備物亦可為於無毒性腸胃外可接受稀釋劑或溶劑內之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，於1,3-丁二醇內溶液。可使用之可接受的載劑及溶劑係甘露醇、水、林格氏溶液，及等滲透氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油傳統上係作為溶劑或懸浮介質。為了此目的，任何品牌之不揮發油可被使用，包括合成之單或二甘潘酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物係可用於製備可注射物，諸如，天然之藥學上可接受之油，諸如，橄欖油或蓖麻油，特別是其等之聚氧乙基化型式。此等油溶液或懸浮液亦可含有普遍用於配製諸如乳化液或懸浮液之藥學上可接受之藥劑型式之長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或相似分散劑。普遍用於製備藥學上可接受之固體、液體，或其它藥劑型式之其它普遍使用之界面活性劑，諸如，Tweens或Spans及/或其它相似乳化劑或生物可利用性增強劑亦可用於配製目的。
本發明之藥學組成物可以任何口可接受之藥劑型式經口投用，不受限制地包括膠囊、錠劑、乳化液，及水性懸 浮液、分散液及溶液。於用於經口使用之錠劑的情況，普遍使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。諸如硬脂酸鎂之潤滑劑典型上亦可被添加。對於以膠囊型式經口投藥，有用之稀釋劑包括乳糖及經乾燥之玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳化液經口投藥時，活性成份可懸浮或溶於與乳化劑及/或懸浮劑混合之油質相內。若要的話，某些甜化劑及/或增味劑及或著色劑可被添加。
本發明之藥學組成物亦可以用於直腸投藥之栓劑型式投用。此等組成物可藉由將本發明化合物與在室溫時係固體但於直腸溫度係液體之適當的非刺激性賦形劑混合而製備，因此，會溶於直腸而釋放活性組份。此等材料不受限制地包括可可脂、蜂蠟，及聚乙二醇。
本發明藥學組成物之局部投用係用於當所欲治療包括可藉由局部施用輕易接近之區域或器官。對於局部施用於皮膚，藥學組成物需以含有懸浮或溶於載劑之活性組份之適合軟膏配製。用於局部投用本發明化合物之載劑不受限制地包括礦物油、液體石蠟、白色石蠟、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟，及水。另外，藥學組成物可以含有懸浮或溶於具有適合乳化劑之載劑內之活性化合物之含有懸浮或溶於具有適合乳化劑之載劑內之活性化合物之適合的乳液或乳霜配製。適合載劑不受限制地包括礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二醇、苯甲醇，及水。本發明之藥學組成物亦可藉由直腸栓劑配製物或以適合之灌腸劑配製 物局部施加至下腸道。局部透皮式貼片亦包含於本發明。
本發明之藥學組成物可藉由鼻氣霧劑或吸入而投藥。此等組成物係依據藥學配製技藝已知之技術製備，且可以於食鹽水內之溶液，使用苯甲醇或其它適合防腐劑、增強生物利用性之吸收促進劑、氟碳化物，及/或此項技藝已知之其它溶解或分散劑而製備。
當本發明之組成物包含具此處所述化學式之化合物及一或多種另外治療劑之組合物時，化合物及另外藥劑皆需以單一藥物治療方案正常投用劑量之約1與100%間且更佳係約5與95%間之劑量存在。此等另外藥劑可與本發明化合物分開地，以一多藥劑方案之一部份投用。另外，此等藥劑可為單藥劑型式之一部份，於單一組成物內與本發明化合物混合在一起。
此處所述之化合物可，例如，藉由注射、靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內，或皮下；或經口、頰、鼻、穿黏膜、局部、眼用製備物，或藉由吸入，以範圍從約0.5至約100 mg/kg體重之劑量，另外係1 mg與1000 mg/劑之劑量，每4至120小時，或依據特定藥物需求而投藥。此處之方法考慮用以達成所欲或所示效果之有效量的化合物或化合物組成物。典型上，本發明之藥學組成物會係每天約1至約6次投藥，或另外地以連續灌注。此投藥可作為慢性或急性治療。可與載劑材料混合產生單一藥劑型式之活性成份之量會依被治療之宿主及特定投藥模式而改變。典型製備物會含有約5%至約95%之活性化合物(w/w)。另外，此等製 備物含有約20%至約80%之活性化合物。
比上述者更低或更高之劑量可能需要。任何特定病患之特定劑量及治療方案會依各種不同因素而定，包括使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、排泄率、藥物混合、疾病、狀況或症候之嚴重性及間期、病患對疾病、狀況或症候之性格，及治療醫師之判斷。
改良病患狀況時，一維持劑量之本發明化合物、組成物或組合物若需要時可被投用。其後，當症候緩解至所欲量時，投用之劑量或頻率或二者可以症候為函數而降至改良狀況被維持之量。但是，於疾病症候之任何復發時，病患可能需要以長期為基準之間歇性治療。
治療方法
此處所述之化合物及組成物可被投用至於培養物內之細胞，例如，試管內或活體外，或患者，例如，活體內，以治療、預防，及/或診斷包括此處於下所述者之各種異常。
此處所述之化合物及組成物可使用此處所述之方法投用至正遭受此處所述異常(例如，會自調整STEP(例如，活化或抑制STEP)而獲益之異常)之患者。此處所述之化合物及組成物可，例如，使用此處所述方法投用至有此處所述之異常(例如，會自調整STEP(例如，活化或抑制STEP)而獲益之異常)的危險之患者。
STEP之抑制劑會增加NMDA-R磷酸化。因此，於某些實施例，，此處所述之化合物，例如，抑制STEP之化合物， 可用於治療增加NMDA-R磷酸化會係有益之異常。
STEP之抑制劑可活化，例如，於CNS之ERK1或ERK2激酶。因此，於某些實施例，，此處所述之化合物，例如，抑制STEP之化合物，可用於治療活化ERK1或ERK2激酶會係有益之異常。
此處所述之化合物可用於治療包括CNS異常之各種異常。例示之異常包含精神分裂症、分裂情感性異常、重憂鬱症、雙極性異常、認知缺陷、輕度認知損傷(MCI)、阿茲罕默氏症(AD)、注意力缺陷/過動異常(ADHD)、失智症、廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症、創傷後壓力症候群、厭食症、藥物成癮、缺血性中風、頭部創傷或腦部損傷、亨丁頓舞蹈症、巴金森氏症、小腦萎縮症、運動神經元疾病、癲癇、神經痛、慢性疼痛、神經病變、自閉症，及孤獨症。
此處所述之化合物可用於治療或預防選自下述所組成族群之中樞神經系統異常：精神分裂症；難治療、棘手，或慢性之精神分裂症；情緒紊亂；精神異常；情緒異常；第I型雙極性異常；第II型雙極性異常；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；抑鬱及耐治療之憂鬱症；低落性情感異常；循環性情感異常；恐慌症；恐慌異常；廣場恐怖症；社交焦慮症；強迫性異常；創傷後壓力心理異常；廣泛性焦慮異常；急性壓力異常；歇斯底里；軀體化異常；轉化異常；疼痛異常；疑病症；假病症；分離性異常；性功能障礙；性欲異常；性喚起異常；勃起功能障礙；神經性厭 食症；暴食症；睡眠異常；調節異常；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮症；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏症；醫源性快感缺乏症；精神或心理原因之快感缺乏症；與憂慮症有關之快感缺乏症；與精神分裂症有關之快感缺乏症；譫妄；認知損害；與阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及其它神經退化症有關之認知損害；阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及相關之神經退化症造成之認知損害；精神分裂症之認知損害；難治療、棘手或慢性精神分裂症造成之認知損害；嘔吐；動暈症；肥胖症；偏頭痛；疼痛(痛)；智能遲滯；自閉異常(自閉症)；妥瑞氏症；抽動性異常；注意力不足/過動異常；品性異常；及唐氏症。
此處所述之化合物可用於治療或預防選自下述所構成族群之異常：精神分裂症、分裂情感性異常、雙極性異常、躁鬱症、精神症、情緒及焦慮異常、躁狂症、藥物或物質成癮、認知異常、學習障礙、學習及記憶異常、與認知損傷有關或相連結之老化及神經性異常；輕度認知損傷(MCI)、阿茲罕默氏症、與阿茲罕默氏症有關之認知異常、亨丁頓舞蹈症、巴金森氏症、CADASIL症候(伴皮質下梗死及白質腦病常染色體顯性遺傳性腦動脈病)、健忘症、魏尼克高沙可症候群、高沙可症候群、輕度腦外傷(MBTI)、腦外傷(TBI)、X染色體脆折症狀、中風、注意力不足及過動異常(ADHD)、強迫症(OCD)、創傷後壓力異常(PTSD)、精神不集中、自閉症、腦性麻痺、腦症變，及猝睡症。此異常會影響學習及記憶、神經新生、神經元可塑性、痛覺、 情緒及焦慮，或神經內分泌調節。此異常會係認知不足異常。此異常會涉及痛覺或神經內分泌調節。
此處所述之化合物亦顯示低毒性，且係安全地投用至哺乳動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠、兔子、羊、馬、豬、牛、猴子、人類)。
精神分裂症
於某些實施例，此處所述之化合物或組成物可用於治療精神分裂症。精神分裂症係一種描述特徵在於真實感知或表現異常之精神異常之精神病學診斷。感知失真會影響所有五種感覺，包括視覺、聽覺、味覺、嗅覺，及觸覺，但最普遍表現係幻聽、偏執或怪異妄想，或具有明顯社會或職業障礙之混亂語言及思考。症候開始典型上發生於成年早期，且約0.4-0.6%之人口受影響。診斷係以病患自我報告的經驗及觀察到之行為作為基準。
異常被認為主要係影響認知，但通常亦促成行為及情緒之慢性問題。具精神分裂症者可能具有另外(並存)狀況，包括重憂鬱症及焦慮症。諸如長期失業、貧窮，及無家可歸之社會問題係普遍。再者，由於增加之身體健康問題及較高自殺率，具此異常者之平均壽命係比無此異常者少10至12年。
精神異常之診斷及統計手冊(DSM)包含五個子分類之精神分裂症。此等包括偏執型(其中係存在妄想及幻覺，但無思維異常、混亂行為，及情感冷淡)；混亂型(亦稱為青春型精神分裂症，其中，思維異常及冷淡情感係一起存在)； 僵直型(患者可能幾乎不動或展現激動、無目的移動；症候可包括緊張性木僵及蠟狀屈曲)；未分化型(精神病性症候係存在，但偏執型、混亂型，或僵直型之標準尚未符合)；殘餘型(其中，陽性症候僅以低強度存在)。
國際疾病及相關健康問題統計分類(第10次修訂)定義二種另外之亞型。此等包括精神分裂症後憂症(精神分裂症後產生之憂鬱期，其中，某些低程度之精神分裂症候仍存在)；及簡單精神分裂症(無精神病期歷史之顯著陰性症候之潛伏及進步性發展)。
用於治療精神分裂症之藥劑可改善精神分裂症急性期之所謂的陽性症候，諸如，幻覺、妄想、激動等。用於治療精神分裂症之藥劑亦會改善於慢性精神分裂症期觀察到之所謂的陰性症候，諸如，冷漠、情緒性憂鬱、精神遲鈍等。
分裂情感性異常
分裂情感性異常係一種描述特徵在於升高或抑鬱情緒復發期，或與感知失真交替或一起發生之同時升高及抑鬱情緒的精神異常之精神病學診斷。稱為精神病之稱為精神病之此異常之感知失真組份會影響全部之五種知覺，包括視覺、聽覺、味覺、嗅覺，及觸覺，但最普遍表現係以幻聽、偏執性或怪異性妄想，或具明顯社會及職業障礙之混亂語言及思緒。稱為情緒異常之此異常之升高、抑鬱，或同時升高及抑鬱之情緒期組份係廣泛地被公認為憂鬱型及雙極性之此疾病；區分係以個人是否曾經具有狂躁、輕狂 躁，或混合期為基準。症侯開始通常係開始於成年早期，且係極少於兒童時期(13歲前)診斷出。此異常之終身盛行率係不確定(由於使用不同診斷標準研究)，即使一般同意係少於1%，且可能係於0.5至0.8%之範圍。診斷係以病患自行報告之經驗及觀察到之行為作為基準。現今未存在對分裂情感性異常之實驗室測試。整體而言，具分裂情感性異常者具有比具精神分裂症者更有利之預後，但比具有情緒異常者更差之預後。
此異常被認為主要係影響認知及情緒，但通常亦促成持續之行為及動機問題。具分裂情感性異常者係可能具有另外(並存)狀況，包括焦慮異常及物質濫用。諸如長期失業、貧窮，及無家可歸之社會問題係普遍。再者，由於增加之身體健康問題及較高自殺率，具此異常者之平均壽命係比無此異常者短。
認知缺陷
使用此處所述化合物組成物之治療可改善與認知有關的異常之認知缺陷。認知缺陷係描述作為認知性能之障礙的任何特性之廣泛用辭。此用辭可描述全面智能缺陷，諸如，智能遲滯，其可描述認知能力之特別缺陷(學習異常、讀寫障礙)，或可描述藥物誘發之認知/記憶損傷，諸如，因酒精及苯重氮基鹽所見到者。認知缺陷可為先天性或可藉由諸如腦部損傷、神經異常，或精神病之環境因素造成。
例示之與認知有關之異常(例如，認知障礙)不受限制地包括輕度認知損傷(MCI)、失智症、譫妄、遺忘症、阿茲罕 默氏症、巴金森氏症，及亨丁頓舞蹈症；記憶異常，包括與憂鬱症有關之記憶缺陷、老年痴呆症、阿茲罕默氏症痴呆；與包括，例如，巴金森氏症(PD)、亨丁頓舞蹈症(HD)、阿茲罕默氏症、憂鬱症、精神分裂症，及諸如偏執狂及躁鬱症之其它精神異常之神經狀況有關之認知缺陷或認知障礙；精神分裂症之認知障礙；注意力及學習異常，諸如，注意力缺陷異常(例如，注意力缺陷過動異常(ADHD))，及讀寫障礙；與諸如唐氏症及X染色體脆折症之發展性異常有關之認知障礙；執行能力喪失；學習資訊喪失；血管型失智症；精神分裂症；認知下降；神經退化異常；及其它失智症，例如，由於HIV疾病、頭部創傷、巴金森氏症、亨丁頓舞蹈症、匹克氏症、庫賈氏症或由於多重病因之失智症。與認知有關之異常亦不受限制地包括與MCI及失智症(諸如，路易氏體、血管性及中風後之失智症)有關之認知障礙。與手術程序、創傷性腦部受損或中風有關之認知障礙亦可依據此處所述實施例治療。
重憂鬱症
重憂鬱症(亦稱為臨床憂鬱症、重憂鬱異常、單極性憂鬱症，或單極性異常)係一種特徵在於普遍性低情緒、低自尊心，及喪失對一般愉快活性之興趣或樂趣之精神異常。重憂鬱異常之型式包括，例如，非典型憂鬱症、抑鬱型憂鬱症、精神病性憂鬱症、緊張性憂鬱症、產生憂鬱症，及季節性情緒異常。
雙極性異常
亦稱為躁鬱異常、躁鬱精神病、躁鬱症，或雙極性情緒異常之雙極性異常係一種描述一類藉由臨床上稱為躁狂或更輕微之輕躁狂之一或多個異常升高情緒期存在而定義之情緒異常之精神病學診斷。經歷躁狂期之個人亦普遍經歷憂鬱期或症候，或其間躁狂及憂鬱之特徵係同時存在之混合期。此等時期通常藉由"正常"情緒期分隔，但於某些個人，憂鬱及躁狂會快速改變，稱為快速循環。極端躁狂期有時會導致精神病症候，諸如，妄想及幻覺。以經歷之情緒期的性質及嚴重性為基準，此異常被次分為雙極性I、雙極性II、循環型情感症，及其它型式；範圍通常係描述為雙極性範圍。
焦慮異常
焦慮異常係普遍用辭，涵蓋數種不同型式之異常及病態之恐懼及焦慮。現今精神病診斷標準識別出廣泛之各種不同的焦慮異常。最近研究發現多達18%之美國人可能受此等之一或多種影響。
廣泛性焦慮異常係一種特徵在於無法專注於任一事物或情狀之長期持續焦慮之普遍性慢性異常。遭受廣泛性焦慮者經歷非特定之持續性恐懼及憂慮，且變成過度顧慮每天的事務。廣泛性焦慮異常係影響老年人之最普遍之焦慮異常。
於躁狂異常，人係遭受強烈恐懼及顧慮短暫發作，通常特點係顫抖、搖晃、混淆、頭暈、噁心、呼吸困難。由APA以突然產生且於低於十分鐘內達高峰之恐懼或不適定 義之此等恐慌發作可持續數小時，且可藉由壓力、恐懼或甚至運動觸發；即使特定原因有時係不明顯。除復發之不可預期恐慌發作外，恐慌異常之診斷亦需該發作具有慢性結果：憂慮此發作之可能暗示、持續性害怕未來發作，或與此發作有關之行為顯著改變。因此，遭受恐慌異常者遭受甚至係特定恐慌期以外之症候。通常，正常心跳改變於恐慌患者係被注意地，導致其等會認為其心臟是那裡不對勁，或將會具有另外恐慌發作。於某些情況，身體功能之提高警覺(過度警覺)係於恐慌發作期間發生，其中，任何感知的生理改變係被解釋為可能威脅生命之疾病(即，極度疑病)。
強迫症係一種主要特徵在於重複性迷惑(苦惱性、持續性，及干擾性之思維或影像)及強迫作用(迫切實施特定動作或儀式)之焦慮異常。就其涉及相信實際上並不存在之致病相關性，OCD思維模式可被比作迷信。通常，程序係完全不合理；例如，以某一型式行走之強迫作用可被用以緩和迫切性傷害之困擾。且於許多情況，強迫作用係完全無法說青，簡單地，迫切完全一儀式係因神經緊張而觸發。於小部份之情況，OCD患者會僅經歷困擾，而無明顯強迫作用；更小數量之患者係僅經歷強迫作用。
單一最大類之焦慮異常係恐慌症，其包括害怕及焦慮係藉由一特定刺激或情況觸發之所有情況。患者典型上係自遭遇其害怕對象(其可為從動物至一位置至體液之任何者)而預期可怕結果。
創傷後壓力異常PTSD係一種自創傷經驗造成之焦慮異常。創傷後壓力會自極端情況造成，諸如，打擊、強暴、人質情況，或甚至係嚴重意外。其亦可自長期(慢性)曝露於嚴重壓力因子而造成，例如，承受個人戰但無法對付連續戰鬥之士兵。普遍症候包括情境再現、迴避行為，及憂鬱。
組合式治療
於某些實施例，患者係以另外治療劑治療。此等另外治療劑包括非典型抗精神病藥，諸如，阿立哌唑、克慮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、依潘利酮、美哌隆、帕利哌酮、哌羅匹隆、舍吲哚，及舒必利；及典型抗精神病藥，諸如，氟哌啶醇、嗎茚酮、洛沙平、甲硫達、嗎茚酮、安碸噻噸、匹莫齊特、氟奮乃靜、三氟甲哌丙、美索達、氯普噻噸、氯丙、羥哌氯丙、三氯丙，及珠氯噻醇。
臨床結果
於某些實施例，以此處所述之化合物或組成物治療，例如，使用此處所述方法，改善一或多種臨床結果。例如，於某些實施例，以此處所述之化合物或組成物治療可改善認知功能。認知功能之元素包括記憶、方向、注意力、推理、語言，及現實。
於某些實施例，臨床結果可使用已知方法評估。一此種方法係簡明精神病評定量表(BPRS)，傳統上用以評估藥物治療於精神分裂症之效果的普通精神病理學之多項清單。BPRS精神病集群(思考欠組織、幻覺行為、多疑，及不 尋常思緒內容)被認為係用於積極評估精神病精神分裂症患者之一特別有用之子集。
於某些實施例，臨床結果可使用7點臨床整體印象(CGI)評估表評估，一種症候嚴重性、治療反應，及治療效果之普遍使用的測量。CGI反映完全熟悉患者整體臨床狀態之精神分裂症表現之熟練觀察者之印象。
於某些實施例，臨床結果可使用30項之正性及負性症候量表(PANSS)評估。此名稱係指由美國精神病協會定義之精神分裂症之二種症候：正性症候，其係指正常功能過度或失真(例如，幻覺及妄想)，及負性症候，其係表示正常功能減少或喪失。
於某些實施例，臨床結果可使用負性症候評定量表(SANS)評估。SANS係評估五種綜合症候，以獲得精神分裂症患者之負性症候臨床評量。此等係：情感遲鈍；精神性失語症(貧困思考)；沒有動機；沒有活力/缺乏社會化；及注意障礙。評估係以六點量表進行。
本發明藉由意欲例示但非限制本發明範圍之下列範例進一步例示說明。
範例
縮寫：
DCM：二氯甲烷
EA、EtOAc或AcOEt：乙酸乙酯
PE：石油醚
DIPEA：二異丙基乙基胺
TEA：三乙基胺
Rt：室溫
SOCl2：亞硫醯氯
POCl3：氧氯化磷
THF：四氫呋喃
NaOAc：乙酸鈉
MeOH：甲醇
i-AmOH：異戊醇
NaH：氫化鈉
NaBH3CN：氰基硼氫化鈉
n-BuLi：正丁基鋰
LHMDS：雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰
LDA：二異丙基醯胺鋰
i-PrOH：異丙醇
Na2SO4：硫酸鈉
MgSO4：硫酸鎂
MeCN：乙腈
NaOH：氫氧化鈉
EtOH：乙醇
CuI：碘化亞銅(I)
Pd(PPh3)2Cl2：反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)
MsCl：甲烷磺醯氯
BINAM：[1,1'-二萘]-2,2'-二胺
Xphos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
Sphos：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯
DavePhos：2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯
Cs2CO3：碳酸銫
K2CO3：碳酸鉀
Na2CO3：碳酸鈉
Mwave或μW或mW：微波
t-BuOH：第三丁醇
K3PO4：磷酸鉀
Pd(APhos)2Cl2：雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯 鈀(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(dppf)2Cl2：二氯[1,1'-雙(di苯基膦基)芴]鈀(II)
Pd(OAc)2乙酸鈀(II)
Pd2dba3：三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)
Pd-118：二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)芴]鈀(II)
Xantphos：9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸
BINAP：(±)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘
EDCI或EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺
HOBt：羥基苯并三唑
NH4OH：氫氧化銨
H2O：水
Pd/C：於碳上之鈀
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
KOCN：氰化鉀
WSC-HCl或WSCDI：水溶性碳二醯亞胺氫氯酸鹽
HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽
Py-Brop：溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽
BOP：苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽
DBU：二氮雜(1,3)二環[5.4.0]十一碳烯
DMSO：二甲基亞碸
LCMS：液相色層分析術質譜術
HPLC：高性能液相色層分析術
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
h：小時
TLC：薄層色層分析術
TFA：三氟乙酸
Et3N：三乙基胺
DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺
O.N：隔夜
TBSO：第三丁基二甲基矽烷基氧
DME：二甲氧基乙烷
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
PS-BEMP：支撐於聚苯乙烯上之2-第三丁基胺基-2-二乙基
胺基-1,3-二甲基全氟-1,3,2-二氮雜膦
PBr3：三溴化磷
NaOtBu：第三丁氧化鈉
KI：碘化鉀
PPh3：三苯基膦
NMM：N-甲基嗎啉
HCHO：甲醛
PG：保護基團
ISCO：Teledyne ISCO純化系統
BINAM：1,1'-二萘基-2,2'-二胺
DABCO：1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
Ac2O：乙酸酐
N2：氮氣
NaHCO3：碳酸氫鈉
NaNO2：亞硝酸鈉
Ar：氬氣
一般實驗
所有例示之目標化合物於提交生物評估前係經完整分析及特性化(TLC、LCMS、1H-NMR)。薄層色層分析術係於天然矽石254F板上實行。可視化係以紫外線或磷鉬酸完成。1H-NMR光譜係於多NMR光譜儀上，於Avance III 400 Ultra shield-plus TM數位光譜儀上以400 MHz或使用Varian Mercury 300Plus光譜儀上以300 MHz，個別指定為400 MHz或300 MHz而記錄。1H-NMR光譜亦於Bruker Spectrospin 300 MHz光譜儀以300.13 MHz於DMSO-d6且以TMS作為內部標準物而記錄，且被指定為Bruker 300 Hz。NMR判定係以1H、13C、1HCOSY、HMBC及HMQC光譜之 組合為基準。耦合常數係以赫茲(Hz)提供。無水二氯甲烷、四氫呋喃，及二甲基甲醯胺係藉由蒸餾獲得，且其它物料係試劑等級。
LC-MS方法係於此列示：
方法A：流動相：A=0.1% TFA/H2O，B=0.01% TFA/MeCN；梯度：B=5%-95%，於1.5分鐘；流速：2.0毫升/分；管柱：sunfire-C18,50×4.6 mm,3.5 um；
方法B：流動相：A=10mM NH4HCO3/H2O，B=MeCN；梯度：B=5%-95%，於1.5分鐘；流速：2.0毫升/分；管柱：Xbridge-C18,50×4.6mm,3.5 um；
方法C：流動相：A=10 mM甲酸銨/H2O/4.9% MeCN，B=MeCN；梯度：B=5%-100%，於2.0分鐘；流速：2.5毫升/分；管柱：Atlantis T3 3uM 4.6x30mm
方法D：流動相：A=0.1%甲酸/H2O/4.9% MeCN，B=MeCN；梯度：B=5%-100%，於2.0分鐘；流速：2.5毫升/分；管柱：Atlantis T3 3uM 4.6x30mm
方法E：流動相：A=0.05% TFA/H2O，B=0.05% TFA/MeCN；梯度：B=5%-100%，於3.0分鐘；流速：0.8毫升/分鐘；管柱：CAPCELL PAK C18(Shiseido,UG120,3 mM,2.0 mm I.D.x 50 mm)。
PREP-HPLC之代表性條件係於此列示：
PREP-HPLC條件A(基本流動相)：
儀器：Gilson 281
流動相：A=0.01% NH4HCO3/H2O，B=MeCN
流速：40.0毫升/分
管柱：AGT Venusil XBP C18，10.0 um，30 mm×100 mm
PREP-HPLC條件B(基本流動相)：
儀器：Gilson 281
流動相：A=NH3-H2O，10毫莫耳/L，B=MeCN
流速：40.0毫升/分
管柱：Waters X-Bridge，5.0 um，30 mm×150 mm
PREP-HPLC條件C(基本流動相)：
儀器：Gilson 281
流動相：A=0.01% NH4HCO3/H2O，B=MeCN
流速：30.0毫升/分
管柱：Shimadzu PRC-ODS，10.0 um，20 mm×250 mm
梯度：B=xx%-yy% 0.0至8.0分鐘yy%-95% 8.0至8.2分鐘95%-95% 8.2至11.0分鐘
下表顯示梯度之代表性數值(xx%-yy%)與相對應化合物於LC-MS之滯留時間之間的關係。
25%-30% 0.5-1.0分鐘
30%-50% 1.0-1.5分鐘
50%-70% 1.5-1.75分鐘
70%-90% 1.7-2.0分鐘
PREP-HPLC條件D：
儀器：Waters 600 pump，Waters 2996，光二極體陣列檢測器，Waters Micromass ZQ，Gilson 215 Liquid Handler。
流動相：A=0.05% TFA/H2O，B=MeCN
流速：36.0毫升/分
管柱：Shiseido CAPCELL PAK C18，UG120，5 uM，20 mm I.D.x 50 mm
梯度：B=5%-100% 0.0至4.0分鐘
流程1：合成具通式i之化合物之一般路徑
流程2：具化學式i之化合物之代表性合成(見流程1)
方法A：2-胺基-4-氯苯甲醯胺(i-a) 對於DMF(45毫升)內之2-胺基-4-氯苯甲酸(3.42克，20毫莫耳)之混合物，添加HOBt(2.70克，20毫莫耳)。攪拌10分鐘後，EDC氫氯酸鹽(3.82克，20毫莫耳)添加至混合物。形成之混合物於室溫攪拌2小時。NH4OH(28%，5毫升)於0℃添加，並且劇烈攪拌。添加後，混合物於室溫攪拌另外2小時。反應混合物以一滴滴地添加至水(200毫升)，並且攪拌，然後，形成沉澱物。沉澱物被收集且於真空乾燥，產生2.98克之i-a，呈灰色固體(87.6%產率)。LCMS m/z=171.0(M+1),173.0(M+3)(方法B)(滯留時間=1.39分鐘)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.27(d,J=9.6 Hz,1H),6.68(d,J=2.4 Hz,1H),6.60(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),5.50-5.82(m,4H)。
流程3：具化學式ii之化合物之代表性合成
方法B：2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(ii-a) 對於DMSO(80毫升)內之2-胺基-3-甲氧基苯甲酸(10.0克，60毫莫耳)之溶液，以一滴滴地添加HBr(33%，於HOAc內，40毫升)。形成之溶液攪拌隔夜，然後，倒入水(600毫升)中。沉澱物被收集，為目標產物2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸，14.1克，產率96%。LCMS m/z=246.0,248.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.159分鐘)。
流程4：合成具通式iv之化合物之一般路徑
流程5：合成具通式vi之化合物之一般路徑
用於偶合條件之方法C：
C1：CH2Cl2/TEA
C2：吡啶/THF
用於氯化條件之方法F
F1：SOCl2/DMF/80℃
F2：POCl3/△
F3：POCl3/甲苯/100℃
F4：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
用於偶合條件之方法G
G1：i-PrOH/0.1 N HCl/85-100℃
G2：NaH/DMF
G3：K2CO3/DMF/60℃
用於偶合條件之方法H
H1：Pd2(dba)3/4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽/Cs2CO3/二噁烷/85-100℃
H2：Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu/二噁烷/60℃
流程6：具化學式vi之化合物之代表性合成(見流程4及5)
方法C1：N-(2-氨甲醯基-4-甲氧基苯基)菸醯胺(iii-a) 對一250毫升圓底燒瓶添加於CH2Cl2(50毫升)內之2-胺基-5-甲氧基苯甲醯胺(1.900克，11.43毫莫耳)及菸醯氯氫氯酸鹽(2.035克，11.43毫莫耳)。混合物冷卻至0℃，，且三乙基胺(4.35毫升，31.2毫莫耳)以一滴滴地添加，並且攪拌。然後，反應加溫至環境溫度，且進行隔夜。反應完全後，形成之 沉澱物被過濾，且以二氯甲烷、水，及乙醚清洗，產生標題化合物，呈白色固體(2.14克，7.5毫莫耳，76%)。LC-MS m/z=272.1(M+1)(滯留時間=1.31)。
方法C2：N-(2-氨甲醯基-4-甲氧基苯基)菸醯胺(iii-a) 對一圓底燒瓶添加於THF(300毫升)內之2-胺基-5-甲氧基苯甲醯胺(28.3克，170毫莫耳)及菸醯氯氫氯酸鹽(31.8克，179毫莫耳)。混合物冷卻至0℃，且吡啶(55.1毫升，681毫莫耳)以一滴滴地添加，並且攪拌。然後，反應加溫至環境溫度，且進行隔夜。反應完全後，揮發物於真空下移除。固體殘質被粉碎，並且添加水(300毫升)、MeOH(100毫升)，及NH3aq(20毫升)。混合物攪拌15分鐘，固化之化合物被過濾，且以MeOH-水清洗。化合物經乾燥產生標題化合物，呈淡黃色粉末。(45.9克，99%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),9.09(dd,J=2.4,0.9 Hz,1H),8.79(dd,J=4.8,1.6 Hz,1H),8.54(d,J=9.1 Hz,1H),8.44(s,1H),8.25(ddd,J=8.0,2.4,1.7 Hz,1H),7.87(s,1H),7.62(ddd,J=8.0,4.8,0.9 Hz,1H),7.46(d,J=2.9 Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,2.9 Hz,1H),3.82(s,3H)。
流程7：具化學式iv之化合物之代表性合成(見流程5)
方法D：7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-b) 一3公升圓底燒瓶被注以2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(100克，435毫莫耳) 及3-氰基吡啶(91克，869毫莫耳)，並且於冰浴中冷卻。添加於1,4-二噁烷內之HCl飽和溶液(1.2公升)。反應於室溫攪拌3天，然後，以二乙基醚(1.2公升)稀釋，沉澱出產物。沉澱物被過濾，且以二乙基醚(500毫升)清洗。含有7-溴-4-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉及7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇之粗製物料置於一圓底燒瓶內，然後，於0℃添加EtOH(1公升)及H2O(1公升)，其後添加50w/v% NaOH溶液(200毫升)。反應加溫至65℃，並且攪拌5小時，4-甲氧基喹唑啉衍生物完全裂解成所欲產物。溶劑濃縮至最小量，然後，1公升之乙醇添加至溶液，且所欲產物沉澱出。產物被過濾產生7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈鈉鹽。此鹽藉由懸浮於2公升乙醇(2公升)內而中和化，且於冰浴內冷卻，然後，緩慢添加Ac2O(200毫升)。產物藉由過濾收集，且以乙醇清洗，並且於60℃乾燥，產生7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈白色粉末(120克，92%)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.86(brs,1H),9.29(d,J=2.2 Hz,1H),8.77(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),8.63-8.39(m,1H),8.07(d,J=8.5 Hz,1H),7.96(d,J=1.8 Hz,1H),7.70(dd,J=8.5,1.9 Hz,1H),7.60(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H)。
6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-c) 於一350毫升之密封管添加於1,4-二噁烷(100毫升，400毫莫耳)內之3-氰基吡啶(2.67克，25.6毫莫耳)及於4M氯化氫內之2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(5.90克，25.6毫莫耳)。混合物於120℃攪拌48小時。冷卻至室溫後，沉澱物藉由過濾收集，且其後以二噁 烷、甲烷，及乙醚清洗。經隔離之氫氯酸鹽被取至水(150毫升)內，且以NH4OH溶液鹼化至pH 8。形成之沉澱物藉由過濾收集，以水、甲醇，及乙醚清洗，並且乾燥產生粗製產物，其係乙醇再結晶提供5.72克之6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈白色固體(74%)。LC-MS m/z=302.3(M+1)(方法C)(滯留時間=1.59分鐘)。
方法E：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-a) 於EtOH(60毫升)內之N-(2-氨甲醯基-4-甲氧基苯基)菸醯胺(2.40克，8.8毫莫耳，1.0當量)之混合物以NaOH(1.76克，44毫莫耳，5.0當量)處理。形成之混合物於室溫攪拌隔夜。反應完全後，揮發物於真空移除。水(100毫升)添加至殘質，且混合物藉由緩慢添加含水HCl(4N)調整至pH~5或6。形成之沉澱物被收集及乾燥，產生2.20克之6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈黃色固體(98.6%產率)。LCMS m/z=254.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.336分鐘)。
方法F1：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-a) 6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(1.20克，4.74毫莫耳)及催化之DMF添加至SOCl2(10毫升)。形成之混合物於65℃攪拌2小時。反應完全及冷卻後，混合物小心倒至冰水內。PH藉由於0℃緩慢添加NH4OH調整至7。形成之固體被收集並且乾燥，產生900毫克之4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉，呈淡棕色固體(定量產率)。LCMS m/z=271.9(M+1)(方法A)(滯留時間=1.610分鐘)。
方法F2：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-a) 於 一密封管，氧氯化磷(11毫升，120毫莫耳)添加至6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.70克，10.66毫莫耳)。混合物於120℃加熱12小時。冷卻後，剩餘之氧氯化磷於真空移除，留下黃褐色固體。此殘質添加至冰水混合物(100毫升)，並且冷卻及攪拌。懸浮液之pH經由以滴液方式添加28%氫氧化銨調整至約pH 9，且攪拌形成30分鐘。形成之固體被過濾，產生所欲產物，呈黃褐色固體(2.55克，9.39毫莫耳，88%)。LC-MS m/z=272.0(M+1)(滯留時間=2.05)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.55(s,1H),8.81-8.64(m,2H),8.09(d,J=9.2 Hz,1H),7.78(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.49(d,J=2.5 Hz,1H),4.00(s,3H)。
方法F3：4-氯-6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-b) 對於甲苯(50毫升)內之6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(34克，0.127莫耳)之懸浮液，於室溫添加氧氯化磷(47.4毫升，0.509莫耳)。混合物迴流6小時。溶劑被蒸發，且水於冷卻條件下添加至殘質。混合物藉由緩慢添加NaOHaq中和化至pH 7，且以CH2Cl2萃取。混合之有機層以水及鹽水清洗，且於Na2SO4乾燥。過濾及蒸發後，粗製產物藉由於NH-矽石凝膠上之管柱層析術純化(以CH2Cl2洗提)，產生標題化合物，呈白色粉末。(33.2克，91%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ9.74(dd,J=2.2,0.9 Hz,1H),8.80(ddd,J=8.0,2.3,1.7 Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.02(d,J=9.2 Hz,1H),7.60(dd,J=9.2,2.8 Hz,1H),7.41-7.48(m, 2H),4.24(q,J=7.0 Hz,2H),1.53(d,J=7.0 Hz,3H)。
流程8：具化學式v之化合物之代表性合成(見流程5)
方法F4：4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c) 對含有6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.30克，5.13毫莫耳)及二氯甲烷(20毫升)之一密封管，添加於二氯甲烷(10.3毫升，10.3毫莫耳)及DMF(2毫升)內之1M三溴化磷。反應混合物於60℃加熱4小時。冷卻後，過量之二氯甲烷被蒸發，留下黃褐色殘質。此固體添加至冰水混合物(100毫升)，並且冷卻，且於室溫攪拌。懸浮液之pH經由以滴液方式添加28%氫氧化銨調整至約pH 9，且攪拌持續30分鐘。形成之固體被過濾產生所欲產物，呈黃褐色固體(1.49克，4.71毫莫耳，92%)。LC-MS m/z=318.3(M+2)(滯留時間=2.19)。
方法G1：N-(6-氯吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-b) 於0.5N HCl/i-PrOH(10毫升)內之4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300毫克，1.10毫莫耳)及6-氯吡啶-2-胺(568毫克，4.40毫莫耳)之混合物於85℃攪拌7小時。黃色沉澱物被收集且以i-PrOH清洗。固體自MeOH再結晶產生49毫克之vi-b，呈HCl鹽之黃色粉末(10%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.95(s,1H),9.58(d,J=1.7 Hz,1H),9.13(d,J=8.1 Hz,1H),8.92(d,J=5.2 Hz,1H),8.48(d,J=8.2 Hz,1H),8.22(d,J=2.7 Hz,1H),8.06-7.97(m,2H), 7.95(d,J=9.1 Hz,1H),7.63(dd,J=9.1,2.7 Hz,1H),7.33(d,J=7.2 Hz,1H),4.00(s,3H)。
方法G2：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)喹唑啉(vi-c) 對一圓底燒瓶，先添加氫化鈉60%(57.8毫克，1.32毫莫耳)，及於DMF(15毫升)內之1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(157毫克，1.32毫莫耳)。混合物於室溫攪拌10分鐘。然後，4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300毫克，1.10毫莫耳)添加至混合物，且反應於室溫進行隔夜。水(50毫升)添加至混合物，且形成之沉澱物藉由過濾收集。粗製產物經由NH-矽石凝膠層析術純化(乙酸乙酯/己烷=25%至75%)，產生316毫克之所欲產物，呈白色固體(81%)。形成之產物使用HCl(aq)/EtOH轉化成二HCl鹽。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.68(d,J=1.6 Hz,1H),9.16-9.11(m,1H),9.00-8.92(m,3H),8.89(dd,J=5.6,1.0 Hz,1H),8.28(d,J=9.2 Hz,1H),7.96(dd,J=8.1,5.2 Hz,1H),7.90(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.85(dd,J=8.4,5.6 Hz,1H),7.40(d,J=2.7 Hz,1H),7.35(dd,J=3.6,0.7 Hz,1H),3.91(s,3H)。
方法G3：N-(4-氯吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-d) 對於DMF(20毫升)內之4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300毫克，1.10毫莫耳)及4-氯吡啶-2-胺(156毫克，1.22毫莫耳)之懸浮液，於室溫添加Cs2CO3(432毫克，1.33毫莫耳)。混合物於60℃攪拌1小時。添加水，且形成沉澱物，其係藉由過濾收集，且以H2O清洗。粗製產物經由NH-矽石凝膠層析術純化(乙酸乙酯/己烷=25%至 80%)，提供9毫克之所欲產物，呈白色粉末(2%)，1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.82(s,1H),9.55(dd,J=2.1,0.8 Hz,1H),8.76(d,J=1.7 Hz,1H),8.71-8.66(m,2H),8.46(d,J=5.4 Hz,1H),8.19(d,J=2.7 Hz,1H),7.89(d,J=9.1 Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.34(dd,J=5.4,1.9 Hz,1H),3.98(s,3H)。
方法H2：3-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)異菸醯胺，3HCl(vi-a)(此方法係方法H1之代表，可以相似方式實施，但替代適當催化劑及鹽) 對1螺蓋反應瓶添加於二噁烷(1.5毫升)內之4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.150克，0.474毫莫耳)、3-胺基-異菸醯胺(0.072克，0.522毫莫耳)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.022克，0.024毫莫耳)、外消旋-BINAP(0.030克，0.047毫莫耳)，及第三丁氧化鈉(0.137克，1.423毫莫耳)，產生棕色懸浮液。反應於60℃加熱隔夜。冷卻時，水(50毫升)添加至反應混合物，且粗製產物以乙酸乙酯(5 x 75毫升)萃取。混合之有機物被乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。然後，此材料經由ISCO純化(矽石凝膠，91：9CH2Cl2/MeOH，4 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥產生黃色粉末。為形成鹽，物料於添加於二噁烷內之4M HCl前係懸浮於甲醇。於環境溫度攪拌2小時後，形成之沉澱物被過濾，產生標題化合物，呈黃色固體(24.7毫克，0.051毫莫耳，25%)。LC-MS m/z=373.4(M+1)(滯留時間=1.64)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.06(s,1H),9.84(s,1H),9.54(d,J=1.6 Hz,1H),9.05(d,J= 7.5 Hz,1H),8.89(d,J=5.1 Hz,1H),8.58(t,J=5.3 Hz,2H),8.11(d,J=1.0 Hz,1H),8.02-7.91(m,2H),7.87(d,J=5.3 Hz,1H),7.71(d,J=1.8 Hz,1H),7.65(dd,J=8.5,2.8 Hz,1H),3.98(s,3H)。
流程9：具化學式iv之化合物之代表性合成
方法I：5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(vii-a)：對於吡啶(100毫升)內之4-噠羧酸(4.9克，39.5毫莫耳)之懸浮液，於冰冷卻下添加DIPEA(13.8毫升，79毫莫耳)及HATU(18克，47.4毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2-3小時，然後，添加2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(10.9克，47.4毫莫耳)。反應混合物持續於室溫攪拌隔夜。反應混合物倒至碎冰上，且於室溫攪拌2-3小時。沉澱之產物藉由過濾收集，以水清洗，並且乾燥產生5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(12克，90%產率)，呈無色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.43(s,1H),9.63(dd,J=2.3,1.2 Hz,1H),8.16(d,J=8.8 Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.91(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H)。
方法J：5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸氫氯酸鹽(viii-a) 5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸甲酯苯甲酸甲酯(12克，35.7毫莫耳)溶於乙醇(100毫升)及5N NaOH水溶液(21.4毫升，107毫莫耳)，且於冰浴冷卻。反應混合物於室溫攪拌4小時，且藉由LC-MS檢查，無起始材料留下。乙醇於真空移除，然後，以水(200毫升)稀釋，且於冰浴冷卻。水溶液以6N HCl水溶液酸化至pH 1-2，且形成沉澱物。固體藉由過濾收集，以水清洗，其後以乙酸乙酯(100毫升)清洗，且於60℃乾燥24小時，提供具有小量2-胺基-5-溴苯甲酸之5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸氫氯酸鹽(10克，78%產率)，呈淡棕色固體。化合物於未進一步純化下直接用於下一步驟。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.15(s,1H),9.63(dd,J=2.4,1.2 Hz,1H),9.55(dd,J=5.3,1.2 Hz,1H),8.45(d,J=8.9 Hz,1H),8.13(d,J=2.5 Hz,1H),8.07(dd,J=5.3,2.4 Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.5 Hz,1H)。
方法K：N-(4-溴-2-氨甲醯基苯基)噠-4-甲醯胺(iii-b) 對於二氯甲烷(200毫升)內之5-溴-2-(噠-4-甲醯胺基)苯甲酸氫氯酸鹽(10克)之懸浮液，添加草醯氯(11毫升)，且並冷卻，其後添加數滴DMF。反應混合物於室溫攪拌2小時。然後，反應混合物被濃縮。酸氯化物中間物溶於150毫升THF，且一部份一部份地添加至於THF(50毫升)內之冷的25% aq NH3(22毫升)之溶液。[小心！需適當關係添加酸氯化物至氨水溶液，因為其放熱性質，特別是於大規模反應]。反應於室溫攪拌隔夜，然後，以水稀釋。有機溶劑於真空 移除，形成沉澱物。沈澱物被過濾，以水清洗，並且乾燥。粗製化合物自甲醇-水之混合物再結晶，然後，過濾及乾燥，產生N-(4-溴-2-氨甲醯基苯基)噠-4-甲醯胺(8克，98%產率)，呈白色固體產生。 1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.10(s,1H),9.67-9.39(m,2H),8.60-8.50(m,2H),8.14(d,J=2.3 Hz,1H),8.03(dd,J=5.3,2.4 Hz,2H),7.82(dd,J=8.9,2.2 Hz,1H)。
6-溴-2-(噠-4-基)喹唑啉-4-醇(iv-d)：6-溴-2-(噠-4-基)喹唑啉-4-醇係以類似於方法E所述者之方式以N-(4-溴-2-氨甲醯基苯基)噠-4-甲醯胺(8克，25毫莫耳)替代N-(2-氨甲醯基-4-甲氧基苯基)菸醯胺而合成，產生6-溴-2-(噠-4-基)喹唑啉-4-醇(4克)，呈53%產率。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.13(s,1H),9.86(dd,J=2.4,1.2 Hz,1H),9.50(dd,J=5.4,1.2 Hz,1H),8.33(dd,J=5.4,2.4 Hz,1H),8.28(d,J=2.3 Hz,1H),8.05(dt,J=6.8,3.4 Hz,1H),7.78(d,J=8.7 Hz,1H)。
下表中之化合物係以類似於流程1-9所述者之方式製備(依據指示之方法程序A-K製備)。
流程10：合成具通式ix之化合物之一般路徑：
方法L：Pd(PPh3)4/K3PO4/二噁烷-H2O，熱
流程11：具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程10)
方法L：4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(ix-a) 對於二噁烷(15毫升)-H2O(3毫升)內之4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.2克，0.516毫莫耳)、2,4-二氟苯基硼酸(0.122克，0.774毫莫耳)及K3PO4(0.328克，1.547毫莫耳)之混合物，添加Pd(Ph3P)4(0.060克，0.052毫莫耳)。反應混合物於N2下於~90-100℃攪拌5小時，並且冷卻至室溫。反應以10毫升之乙酸乙酯及10毫升之水稀釋，於音波處理時產生粗製之4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉。形成之沉澱物被過濾，其後溶於30毫升之DMF。對此DMF溶液添加NH-SiO2(1.0克)，並且以音波處理。矽石被過濾以移除Pd黑，且濾液於真空蒸發，產生淡黃色固體，其以乙醇清洗，並且乾燥，產生4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.20克，0.42毫莫耳，82.35%產率)，呈淡黃色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.57 (s,1H),8.71(d,J=5.4 Hz,2H),8.30(s,1H),8.17-8.00(m,2H),7.92-7.66(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.46(d,J=16.4 Hz,2H),7.40-7.17(m,2H),4.66(t,J=7.5 Hz,2H),3.30-3.10(m,2H)。
下表中之化合物係以類似於流程11所述者之方式以適當硼酸替代而製備。
流程12：合成具通式xii之化合物之一般路徑
流程13：具化學式xii之化合物之代表性合成(見流程12)
方法M：4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(x-a) 對於6-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.600克，6.01毫莫耳)緩慢添加於二氯甲烷(30.0毫升，30.0毫莫耳)內之三溴化硼之1M溶液。混合物於室溫攪拌4天。反應混合物倒至以冰冷卻之NaHCO3水溶液，並且攪拌。形成之沉澱物藉由過濾收集並且乾燥，產生1.5克之所欲產物，呈黃色固體，99%產率。LCMS m/z=253(M+1)(方法D)(滯留時間=2.04分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.18(s,1H),9.54(d,J=1.4 Hz,1H),8.78-8.67(m,2H),8.60(s,1H),7.72(d,J=8.9 Hz,1H),7.58(dd,J=7.6,5.1 Hz,1H),7.50(d,J=2.4 Hz,1H),7.39(dd,J=9.0,2.5 Hz,1H),3.15(d,J=4.4 Hz,3H)。
方法N：6-(3-氯丙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xi-a) 對於DMF(5毫升)內之4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(0.200克，0.793毫莫耳)及碳酸鉀(1.096克，7.93毫莫耳)之懸浮液，添加1-溴-3-氯丙烷(0.781毫升，7.93毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水(10毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。混合之有機物以水(1 x 20毫升)及鹽水(1 x 15毫升)清洗，然後，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。殘質於CH2Cl2/己烷之混合物內研製，其後僅蒸發CH2Cl2，形成懸浮固體。沉澱物藉由過濾收集並且乾燥，產生0.166克之所欲產物，呈淡黃色固體，64%產率。LCMS m/z=329(M+1)(方法C)(滯留時間=2.03分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.59(s,1H),8.72(d,J=8.0 Hz,1H),8.64(d,J=3.9 Hz,1H),8.29(d,J=4.1 Hz,1H),7.79-7.61(m,2H),7.50(dd,J=7.7,5.0 Hz,1H),7.42(dd,J=9.0,2.2 Hz,1H),4.21(t,J=5.9 Hz,2H),3.85(t,J=6.3 Hz,2H),3.14(d,J=4.2 Hz,3H),2.31-2.16(m,2H)。
方法O：N-甲基-6-(3-(4-甲基哌-1-基)丙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺四氫氯酸鹽(xii-a) 對一10毫升微波玻璃瓶添加於甲醇(3毫升)內之6-(3-氯丙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.160克，0.487毫莫耳)及1-甲基哌(0.540毫升，4.87毫莫耳)，產生棕色溶液。混合物於μW條件下於150℃加熱20分鐘。反應混合物以水(10毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。混合之有機層以鹽水(1 x 15毫升)清洗，且於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。殘質 經由ISCO純化(胺矽石凝膠，2：1至0：1 Hex/EtOAc；14 gm之Golf管柱)。產物藉由以4 M之HCl-二噁烷處理轉化成HCl鹽。HCl鹽以甲醇清洗，產生76毫克之所欲產物，呈淡黃色固體，29%產率。LCMS m/z=393(M+1)(方法C)(滯留時間=1.30分鐘)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 9.81-9.70(m,1H),8.79(dt,J=8.0,1.9 Hz,1H),8.67(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),7.84(d,J=9.1 Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),6.99(d,J=2.5 Hz,1H),5.83(s,1H),4.08(t,J=6.2 Hz,2H),3.30(d,J=4.8 Hz,3H),2.76-2.33(m,10H),2.29(s,3H),2.09-1.95(m,2H)。
於下表中之化合物係以類似於流程13所述者之方式以適當親核劑替代1-溴-3-氯丙烷而製備。
流程14：合成4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧)-1-(4-甲基哌-1-基)丁-1-酮(xii-b)
方法P：4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧)-1-(4-甲基哌-1-基)丁-1-酮三氯化氫鹽(xii-b)：於一50毫升之梨形燒瓶，添加於DMF(5毫升)內之4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧)丁酸(依流程13，方法N合成，其係以4-溴丁酸甲酯替代1-溴-3-氯丙烷，且使用NaOH/乙醇將酯水解成酸，產生4-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧)丁酸)(0.180克，0.532毫莫耳)、WSC-HCl(0.204克，1.064毫莫耳)，及HOBt(0.163克，1.064毫莫耳)，產生黃色懸浮液。添加1-甲基哌(0.118毫升，1.064毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜，然後，以水(10毫升)稀釋，且以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。混合之有機層以水(1 x 20毫升)及鹽水(15毫升)清洗。有機層於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。殘質經由ISCO純化(胺矽石凝膠，3：1至0：1 Hex/EtOAc；14 gm管柱)。產物係藉由以4 M HCl-二噁烷處理轉化成HCl鹽。HCl鹽以乙酸乙酯清洗，產生15毫克之所欲產物，呈黃色固體，5.3%產率。LCMS m/z=421(M+1)(方法C)(滯留時間=1.20分鐘)。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ 9.77(d,J=1.8 Hz,1H),9.35(d,J=8.3 Hz,1H),9.15-9.06(m,1H),8.24(dd,J=8.2,5.6 Hz,1H),8.03(d,J=9.2 Hz,1H),7.94 (d,J=2.5 Hz,1H),7.72(dd,J=9.2,2.5 Hz,1H),4.71(d,J=11.2 Hz,1H),4.37-4.20(m,3H),3.66-3.49(m,3H),3.45(s,3H),3.27-3.00(m,4H),2.95(s,3H),2.82-2.64(m,2H),2.30-2.13(m,2H)。
流程15：合成N-甲基-2,7-二(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-g)
方法Q：N-甲基-2,7-二(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-g) 於一10毫升微波玻璃瓶添加於DME(3毫升)、乙醇(1.286毫升)，及水(0.429毫升)內之2-氯-N-甲基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.150克，0.554毫莫耳)、吡啶-3-硼酸(0.102克，0.831毫莫耳)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.019克，0.028毫莫耳)，及碳酸鉀(0.230克，1.662毫莫耳)，產生黃色懸浮液。玻璃瓶於130℃於氬氣下以微波照射20分鐘。水(10毫升)添加至反應混合物，且以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。有機層被混合且以鹽水(1 x 15毫升)清洗，然後，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，1：0至9：1 CH2Cl2/甲醇；12 gm之Gold管柱)。分級物被收集產生0.138克之所欲產物，呈游離鹼。游離鹼藉由添加4 M之HCl-二噁烷轉化成HCl鹽，且自乙醇/水再結晶，產生103毫克之所欲產物，呈HCl鹽(淡棕色粉末)，呈44%產率。LCMS m/z=314(M+1)(方法D)(滯留時間=1.13分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.97(s,1H),9.67(s,1H), 9.27(s,1H),9.14(d,J=7.2 Hz,1H),8.96(d,J=4.6 Hz,1H),8.86(d,J=4.8 Hz,1H),8.79-8.60(m,2H),8.54(s,1H),8.16(d,J=8.6 Hz,1H),8.04-7.84(m,2H),3.26(d,J=4.0 Hz,3H)。
下表中之化合物係以類似於流程15所述之方式以適當硼酸或硼酸酯替代而製備。
流程16：合成具通式I之化合物之一般路徑
流程17：合成具通式ix之化合物之一般路徑
用於偶合條件之方法C：
C1：CH2Cl2/TEA
C2：吡啶/THF
用於氯化條件之方法
F1：SOCl2/DMF/75℃
F2：POCl3/△
F3：POCl3/甲苯/100℃
F4：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
用於偶合條件之方法G
G1：i-PrOH/0.1 N HCl/85-100℃
G2：NaH/DMF
G3：K2CO3/DMF/60℃
G4：THF/室溫
G5：DIPEA/DMA/50℃
G6：iP2rNEt，二噁烷迴流
G7：DIPEA/THF/50℃
用於偶合條件之方法H
H1：Pd2(dba)3/4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽/Cs2CO3/二噁烷/85-100℃
H2：Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu/二噁烷/60℃
用於偶合條件之方法R
R1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O
R2：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O
R3：Pd(PPh3)4/K3PO4/二噁烷-H2O
R4：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O
R5：Pd(OAc)2/S-Phos/K3PO4/二噁烷-H2O
R6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3/二噁烷-H2O
R7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
R8：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O/微波，110℃
R9：Pd(PPh3)4/K3PO4/二噁烷-H2O/錫烷
R10：Pd(OAc)2/Cs2CO3/PPh3/CuI/DMF/110℃
流程18：具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程16及17)
方法B：2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(ii-a) 對於DMSO(80毫升)內之2-胺基-3-甲氧基苯甲酸(10.0克，60毫莫耳)之溶液，以滴液方式添加HBr(33%，於HOAc內，40毫升)。形成之溶液攪拌隔夜，然後，倒至水(600毫升)內。沉澱物被收集產生目標產物，2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸，14.1克，96%產率。LCMS m/z=246.0,248.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.159分鐘)。
方法A：2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲醯胺(i-c) 對於DMF(300毫升)內之2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(10.0克，40.6毫莫耳)及HOBt(6.04克，44.7毫莫耳)之溶液，添加EDCI(8.57克，44.7毫莫耳)。形成之溶液於室溫攪拌2小時。NH4OH(28%，30毫升)係於冰水浴冷卻下以滴液方式添加。混合物於室溫攪拌另外之16小時，且倒至水(2公升)內。沉澱物被收集產生產物，2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲醯胺，9.10克，具91%產率。LCMS m/z=245.0,247.0(M+1)(方法B)(滯 留時間=1.415分鐘)。
方法C1：N-(4-溴-2-氨甲醯基-6-甲氧基苯基)菸醯胺(iii-c) 2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲醯胺(6.00克，24.5毫莫耳)溶於CH2Cl2(300毫升)，且Et3N(4.95克，49.0毫莫耳)添加至溶液。菸醯氯(5.20克，36.7毫莫耳)以一部份一部份地添加至如上之混合物。形成之溶液攪拌隔夜，然後，揮發物於真空移除，產生所欲產物，N-(4-溴-2-氨甲醯基-6-甲氧基苯基)菸醯胺，其係於未進一步純化直接用於下一步驟。LCMS m/z=350.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.264分鐘)。
方法E：6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-e) 粗製材料，N-(4-溴-2-氨甲醯基-6-甲氧基苯基)菸醯胺，溶於乙醇(300毫升)，且NaOH(10.00克，250毫莫耳)以三部份添加。形成之溶液攪拌隔夜。揮發物於真空移除，且水(300毫升)添加至殘質。混合物以HCl(4N)中和至pH=6~7，且沉澱物被收集，以乙醇(3 x 100毫升)清洗，產生3.50克之所欲產物，6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(二步驟係43%產率)。LCMS m/z=332.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.264分鐘)。
方法F1：6-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-d) 對6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(6.00克，18毫莫耳)及DMF(0.5毫升)之混合物，添加SOCl2(100毫升)。反應混合物於75 C攪拌至溶液變澄清。揮發物於真空移除，且粗製沉澱物以乙酸乙酯(100毫升)清洗。乾燥後，獲得6-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(6.20克，98%)。LCMS m/z=352(M+1)(方法A)(滯留時間=1.70分鐘)。
方法G4：6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-h) 於THF(100毫升)內之6-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(6.20克，17.7毫莫耳)之溶液於冰冷卻下以滴液方式添加至甲胺(50毫升)之水溶液。混合物於室溫攪拌1小時。揮發物於真空移除。粗製產物以CH2Cl2(100毫升)清洗，產生6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(4.50克，74%)。LCMS m/z=345(M+1)(方法B)(滯留時間=1.55分鐘)。
方法R1：8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-b) 於30毫升之二噁烷內之6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(150毫克，0.43毫莫耳)、3-甲氧基苯基硼酸(80毫克，0.53毫莫耳，1.2當量)、K2CO3(425毫克，1.31毫莫耳，3當量)、Pd(PPh3)2Cl2(15毫克，0.02毫莫耳，5%當量)之混合物於N2氛圍下迴流攪拌隔夜。冷卻後，混合物被過濾，且濾液被濃縮產生粗製產物，其係藉由矽石凝膠管柱層析術純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)，提供132毫克之8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，呈黃色固體，具81%產率。LCMS m/z=372.9(M+1)(方法A)(滯留時間=1.390分鐘)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.63(s,1H),8.77(d,J=7.9 Hz,1H),8.67(d,J=3.7 Hz,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),7.54(t,J=6.2 Hz,2H),7.48-7.40(m,3H),7.01(d,J=3.9 Hz,1H),4.07(s,3H),3.88(s,3H),3.17(d,J=4.0 Hz, 3H)。
方法R2：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶e-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-c)(此方法係方法R3之代表，R4及R6可以相似方式實施，但係替代適當之催化劑及鹼) 對1螺蓋反應玻璃瓶添加於二噁烷-水之混合物(9：1，2毫升)內之6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(35毫克，0.111毫莫耳)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(20.4毫克，0.133毫莫耳)、Pd(APhos)2Cl2(3.2毫克，0.004毫莫耳)，及磷酸鉀單水合物(77毫克，0.33毫莫耳)。反應混合物加熱至90℃持續14小時，其後，冷卻至室溫，且以水(5毫升)稀釋。形成之沉澱物藉由過濾收集，且自甲醇再結晶產生6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，呈淡黃色固體(19.1毫克，51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(滯留時間=2.01分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.64(d,J=1.3 Hz,1H),8.84-8.74(m,1H),8.68(dd,J=6.2,1.7 Hz,2H),8.57(d,J=1.6 Hz,2H),8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2 Hz,2H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.7 Hz,1H),3.93(s,3H),3.18(d,J=4.3 Hz,3H)。
方法R7：N-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，2HCl(ix-d) 對一10毫升微波玻璃瓶，添加於DME(1.5毫升)-水(0.643毫升)-乙醇(0.429毫升)內之6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.200克，0.635毫莫耳)、2-甲基苯并[d]噻唑-5-基硼酸(0.163克，0.844毫莫耳)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.022克，0.032毫
莫耳)，及碳酸鉀(0.439克，3.17毫莫耳)，產生棕色懸浮液。然後，反應混合物藉由微波照射加熱至120℃持續10分鐘。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。水(40毫升)添加至反應混合物，且沉澱物被過濾，產生棕色固體。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，95：5CH2Cl2/MeOH，12 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生棕色粉末。為形成鹽，於添加於二噁烷內之4 M HCl(0.55毫升)前，物料懸浮於甲醇內。於環境溫度攪拌2小時後，溶劑被蒸發，產生所欲產物，呈棕色固體(204.1毫克，0.45毫莫耳，71%)。LC-MS m/z=384.4(M+1)(滯留時間=2.11)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.27(s,1H),9.64(d,J=2.1 Hz,1H),9.03(d,J=7.6 Hz,1H),8.99-8.91(m,2H),8.56(d,J=1.3 Hz,1H),8.42(dd,J=8.4,1.4 Hz,1H),8.21(d,J=8.7 Hz,1H),8.09-7.95(m,2H),7.87(dd,J=7.6,5.2 Hz,1H),3.31(d,J=4.4 Hz,3H),2.82(s,3H)。
流程19：具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程17)
方法R8：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，2HCl(ix-e) 對一10毫升微波玻璃瓶，於氬氣下，添加於二噁烷(2.5毫升)內之6-碘-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.250克，0.690毫莫耳)、2-(三丁基錫烷基)噻唑(0.387克，1.035毫莫耳)，及四(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)(0.040 克，0.035毫莫耳)，產生橙色懸浮液。然後，反應混合物藉由微波照射加熱至145℃持續30分鐘。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。反應混合物以水(40毫升)稀釋，產生棕色沉澱物。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，95：5 CH2Cl2/MeOH，12 gm管柱)。分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生灰白色固體。為形成鹽，於添加於二噁烷內之4 M HCl前，物料懸浮於甲醇內。於環境溫度攪拌2小時後，溶劑被蒸發產生黃色固體，其以甲醇(4毫升)研製，並且過濾產生標題化合物(39.4毫克，0.10毫莫耳，15%)。LC-MS m/z=320.4(M+1)(滯留時間=1.88)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.14(s,1H),9.65(d,J=1.7 Hz,1H),9.11(d,J=8.1 Hz,1H),9.02(d,J=1.5 Hz,1H),8.95(dd,J=5.1,1.5 Hz,1H),8.52(dd,J=8.8,1.7 Hz,1H),8.19(d,J=8.6 Hz,1H),8.02(d,J=3.2 Hz,1H),7.97-7.87(m,2H),3.27(d,J=4.3 Hz,3H)。
方法R9：6-(2-胺基-6-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-f) 一微波玻璃瓶被注以6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(305毫克，0.967毫莫耳)、2-胺基-6-氟苯基苯甲酸(210毫克，1.354毫莫耳，1.40當量)、Pd(APhos)2Cl2(55毫克，0.077毫莫耳，8莫耳%)，及磷酸鉀單水合物(617毫克，2.91毫莫耳，3.0當量)。混合物懸浮於二噁烷/水(10：1，5.5毫升)中，且反應於微波照射條件下於110℃加熱1.5小時。粗製反應混合物冷卻至室溫，且於真空濃縮。殘質藉由於矽石凝膠上之層析術純化(石油醚：乙 酸乙酯1：1)。286毫克(產率85.5%)之6-(2-胺基-6-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺係呈淡黃色固體而獲得。對於甲醇內之母化合物之懸浮液，添加於甲醇內之4N HCl(約4毫升)，產生澄清溶液。溶液被濃縮，及自乙醇再結晶，產生HCl鹽，呈淡黃色固體。LCMS m/z=346.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.56分鐘)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ 9.84(d,J=1.6 Hz,1H),9.43(d,J=8.4 Hz,1H),9.16(d,J=4.8 Hz,1H),8.79(s,1H),8.34-8.28(m,2H),8.21(d,J=8.4 Hz,1H),7.82-7.80(m,1H),7.59-7.54(m,2H),3.50(s,3H)。
流程20 具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程17)
方法R10：6-(4-氯-2-嗎啉基噻唑-5-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-g) 於一20毫升反應玻璃瓶添加於DMF(10毫升)內之4-(4-氯噻唑-2-基)嗎啉(237毫克，1.160毫莫耳)、乙酸鈀(II)(3.72毫克，0.017毫莫耳)、碳酸銫(567毫克，1.740毫莫耳)、三苯基膦(17.38毫克，0.066毫莫耳)、碘化亞銅(I)(7.89毫克，0.041毫莫耳)，及6-碘-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(300毫克，0.828毫莫耳)，且混合物於110℃加熱隔夜。冷卻至室溫後，反應倒至水(40毫升)內，形成之沉澱物藉由過濾收集，以水及甲醇清洗，並且乾燥產生粗製產物。產物自甲醇再結晶，提供206毫克之6-(4-氯-2-嗎啉噻唑-5-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，呈 棕色固體(56.7%)。LC-MS m/z=439(M+1)(滯留時間=2.13)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.72(s,1H),8.77(d,J=7.6 Hz,1H),8.62(d,J=4.2 Hz,1H),8.31(d,J=1.6 Hz,1H),8.05(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),7.83(d,J=8.7 Hz,1H),7.57(s,1H),3.85-3.65(m,4H),3.44(dd,J=14.9,10.5 Hz,4H),3.16(d,J=4.2 Hz,3H)。NH未觀察到。
流程21：具化學式vi之化合物之代表性合成
方法S：6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-h) 6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(5.0克)、BOP(10g 1.5當量)及DIPEA(5.0克，2.5當量)添加至90毫升之DMF/30毫升之THF，且於室溫攪拌1小時。CH3NH2(23毫升，40%，於H2O中)添加至此反應，且混合物於室溫攪拌3小時。LCMS指示反應完全。反應混合物倒至水(300毫升)中。沉澱物被收集，且懸浮於二氯甲烷(100毫升)，並且攪拌3小時。過濾後，獲得6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.2克)。LCMS m/z=345(M+1)(方法B)(滯留時間=1.55分鐘)。
下表中之化合物係以類似於流程16-21所述之方式，以適當之胺替代甲胺且以適當硼酸/酯或錫烷替代6-甲氧基吡啶-3-基硼酸而製備。
流程22：合成具通式x及xi之化合物之一般路徑
流程23：具化學式vi之化合物之代表性合成(見流程22)
6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-a) 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇係自6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(先前於流程7方法D所述合成)，且如流程18所述般使用方法R2與3-甲氧基苯基硼酸偶合而製備。形成之產物，6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，係淡黃色固體(19.1毫克，51%)。LCMS m/z=344(M+1)(方法C)(滯留時間=2.01分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.64(d,J=1.3 Hz,1H),8.84-8.74(m,1H),8.68(dd,J= 6.2,1.7 Hz,2H),8.57(d,J=1.6 Hz,2H),8.16(ddd,J=14.4,8.7,2.2 Hz,2H),7.85(d,J=8.7 Hz,1H),7.54(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.00(d,J=8.7 Hz,1H),3.93(s,3H),3.18(d,J=4.3 Hz,3H)。
6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(vi-j) 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶e-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉係自6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇及吡咯烷，以與對於6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述者類似之方式使用流程21之方法S製備。6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉係以淡黃色固體獲得(43毫克，31%)。LCMS m/z=383(M+1)(方法C)(滯留時間=2.49分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.62(s,1H),8.94(d,J=5.0 Hz,2H),8.56(s,1H),8.32(dd,J=19.9,8.5 Hz,2H),7.83(s,1H),7.56-7.30(m,3H),7.04(d,J=6.8 Hz,1H),4.27(s,4H),3.86(s,3H),2.08(s,4H)。
流程24：具化學式xi之化合物之代表性合成(見流程22)
方法R8：4-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)噻唑(xi-a) 對一10毫升微波玻璃瓶添加於二噁烷(2毫升)內之4-溴-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.200克，0.502毫莫耳)、4-(三丁基錫烷基)噻唑(0.282克，0.753毫莫耳)，及反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.018克， 0.025毫莫耳)產生橙色懸浮液。反應混合物藉由微波照射加熱至145℃持續30分鐘。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。反應混合物以水清洗，產生黃褐色沉澱物。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，97：3 CH2Cl2/MeOH，24 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生標題化合物，呈灰白色粉末(145.1毫克，0.36毫莫耳，72%)。LC-MS m/z=403.1(M+1)(滯留時間=2.60)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.81(d,J=2.1 Hz,1H),9.64(s,1H),9.47(d,J=2.1 Hz,1H),9.21(d,J=2.1 Hz,1H),8.95(dd,J=9.9,1.9 Hz,1H),8.77(dd,J=4.4,1.3 Hz,1H),8.20(s,2H),7.75(dd,J=15.5,8.8 Hz,1H),7.68-7.58(m,2H),7.58-7.42(m,2H),7.29(td,J=8.4,2.5 Hz,1H)。
流程25：具化學式vi之化合物之代表性合成(見流程22)
方法H1：1-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-酮(vi-k) 對一75毫升密封管添加於二噁烷(15毫升)內之4-氯-6-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.5克，1.413毫莫耳)、2-吡咯烷酮(0.130毫升，1.696毫莫耳)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.026克，0.028毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.049克，0.085毫莫耳)，及碳酸銫(0.921克，2.83毫莫耳)，產生綠色懸浮液。反應於 85℃加熱隔夜。粗製混合物之LC-MS分析顯示約60%之產物形成及25%之母化合物水解內醯胺形成。反應混合物以水(80毫升)清洗，且形成之綠色沉澱物被過濾。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，97：3二氯甲烷/甲醇，40 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生所欲產物，呈白色粉末(169.6毫克，0.42毫莫耳，30%)。LC-MS m/z=403.0(M+1)(滯留時間=2.23)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.65(d,J=1.2 Hz,1H),8.80(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),8.74(dd,J=4.7,1.6 Hz,1H),8.21-8.12(m,3H),7.74-7.56(m,2H),7.46(ddd,J=11.7,9.4,2.5 Hz,1H),7.30(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),4.28(t,J=6.7 Hz,2H),2.69(t,J=7.8 Hz,2H),2.33-2.15(m,2H)。
於下表中之化合物係以與流程22所述者類似之方式，以適當胺、錫烷或內醯胺替代且以適當硼酸替代3-甲氧基苯基硼酸而製備。
流程26：合成6-(3-溴-4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xiii-a)
方法T：6-(3-溴-4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺2HCl(xiii-a) 對於HBr(48%水溶液，2毫升)內之6-(3-胺基-4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(34.5毫克，0.1毫莫耳)之混合物，於0℃添加NaNO2(7毫克，0.1毫莫耳)。混合物於0℃攪拌20分鐘後，於HBr(1毫升之48%水溶液)內之CuBr(28毫克，0.2毫莫耳)添加至混合物。形成之混合物於0℃攪拌，且加溫至室溫，並且攪拌18小時。混合物以Na2CO3(aq.)中和，且以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。混合之有機層被乾燥及濃縮，產生殘質，其使用Biotage閃式層析術純化。所欲之母化合物溶於甲醇，且添加於甲醇內之4N HCl(約4毫升)，產生澄清溶液。溶液被濃縮產生5.2毫克之HCl鹽，呈黃色固體，產率10.4%。LCMS：滯留時間=1.822分鐘，[MH]+=408.9,410.9.1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.86(s,1H),9.47(d,J=7.7 Hz,1H),9.17(d,J=4.7 Hz,1H),8.74(s,1H),8.40(d,J=8.3 Hz,1H),8.32(dd,J=7.1,6.0 Hz,1H),8.20(d,J=8.7 Hz,1H),8.17(dd,J=6.5,2.0 Hz,1H),7.89(ddd,J=7.8,4.2,2.0 Hz,1H),7.43(t,J=8.5 Hz,1H),3.51(s,3H)。
流程27：具化學式(xv)之化合物之代表性合成
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(ix-g)：6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.30克，16.82毫莫耳)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.30克，20.22毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(650毫克，0.89毫莫耳)，及K2CO3(7.00克，50.64毫莫耳)混合物添加至二噁烷(350毫升)，且於N2氛圍下迴流隔夜。揮發物於真空移除，且殘質使用矽石凝膠層析術使用石油醚-乙酸乙酯(1：1，及3% TEA)純化，產生3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20克，67.4%)。LCMS m/z=371(M+1)(方法B)(滯留時間=1.62分鐘)。
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(xiv-a)：對於甲醇(200毫升)及水(20毫升)中之對於甲醇(200毫升)及水(20毫升)中之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20克，11.34毫莫耳)之溶液，添加NaOH(1.40克，35.0毫莫耳)。混合物於50C攪拌隔夜。揮發物於真空移除，且殘質以4N HCl調整至pH 2。過濾後，獲得3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(3.26克，80.7%)。LCMS m/z=357(M+1)(方法B)(滯留時間=1.25 分鐘)。
方法U：3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(xv-a)：於NMP(15毫升)內之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(700毫克，1.96毫莫耳)、EDCI(452毫克，2.36毫莫耳)及HOBt(320毫克，2.37毫莫耳)之溶液於室溫攪拌1小時。添加噻唑-2-胺(217毫克，2.17毫莫耳)。混合物於60C攪拌隔夜。100毫升之水添加至混合物，且形成沉澱物。固體被收集且使用biotage層析術純化，產生3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(133.9毫克，15.6%)。LCMS m/z=439(M+1)(方法B)(滯留時間=1.64分鐘)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.84(s,1H),9.67(s,1H),8.80(d,J=8.0 Hz,1H),8.70(s,3H),8.62(s,1H),8.33(d,J=8.5 Hz,1H),8.12(d,J=7.6 Hz,2H),7.92(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(t,J=7.6 Hz,1H),7.59(d,J=3.4 Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,5.0 Hz,1H),7.30(d,J=2.8 Hz,1H),3.21(d,J=4.2 Hz,3H)。
下表中之化合物係以與流程27所述者類似之方式，以適當胺替代噻唑-2-胺而製備。
流程28：合成具通式ix之化合物之一般路徑
流程29：具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程28)
方法V：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(xvi-a)：一燒瓶被注以6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.00克，15.86毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼(8.05克，31.72毫莫耳，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2(1.29克，1.58毫莫耳，10莫耳%)，及乙酸鉀(6.22克，63.45毫莫耳，4.0當量)。混合物懸浮於二噁烷(350毫升)，且反應於氬氛圍下於110℃加熱隔夜。冷卻後，揮發物於真空移除。殘質藉由層析術純化(矽石凝膠，從100：1之石油醚：乙酸乙酯)。N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(3.33克，58%產率)以淡黃色固體獲得。LCMS m/z=363.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.83分鐘)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.82(s, 1H),8.85(d,J=8.0 Hz,1H),8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(s,1H),6.06(s,1H),3.32(d,J=4.8 Hz,3H),1.38(s,12H)。
方法R3：1-(8-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(ix-h)：一25毫升之反應燒瓶被注以N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(100毫克，0.276毫莫耳，1.0當量)、1-(8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(70.2毫克，0.276毫莫耳，1.0當量)、Pd(PPh3)4(12.7毫克，0.011毫莫耳，4莫耳1%)，及K2CO3(114.5毫克，0.828毫莫耳，3.0當量)。混合物懸浮於DMF/H2O(20：1，6毫升)，且反應於105℃加熱4小時。冷卻後，反應以水(30毫升)稀釋，且形成之沉澱物藉由過濾收集。粗製產物於逆相HPLC純化(50% MeCN：H2O，Rt=15分鐘)，產生所欲產物，呈黃色固體(50毫克，44%)。LCMS m/z=410.2(M+1)(方法B)(滯留時間=1.72分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.67(s,1H),8.81-8.68(m,2H),8.29-8.21(m,2H),7.89-7.75(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.22(m,3H),4.55(s,2H),3.72-3.68(m,2H),3.20-3.18(m,3H),3.05-2.96(m,2H),2.02(brs,3H)。
方法R7：5-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)異吲哚-1-酮，2 HCl(ix-m)：對一10毫升微波玻璃瓶添加於DME(1.5毫升)/水(0.429毫升)/乙醇(0.643毫升)內之N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹 唑啉-4-胺(0.225克，0.621毫莫耳)、5-溴異吲哚啉-1-酮(0.120克，0.565毫莫耳)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2，0.020克，0.028毫莫耳)，及碳酸鉀(0.390克，2.82毫莫耳)，產生棕色懸浮液。然後，反應混合物藉由微波照射加熱至120℃持續20分鐘。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。反應混合物以水(40毫升)清洗，產生黃褐色沉澱物。沉澱物經由ISCO純化(矽石凝膠，93：7 CH2Cl2/MeOH，12 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生黃褐色固體。為形成鹽，於添加於二噁烷內之4 M HCl前，物料懸浮於甲醇內。於環境溫度攪拌2小時後，溶劑被蒸發產生所欲產物，呈黃色固體(116.5毫克，0.26毫莫耳，47%)。LC-MS m/z=368.2(M+1)(滯留時間=1.61)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.19(s,1H),9.63(d,J=1.4 Hz,1H),9.02(d,J=7.0 Hz,1H),8.98-8.86(m,2H),8.69(s,1H),8.39(d,J=8.4 Hz,1H),8.20(d,J=8.7 Hz,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),7.92-7.76(m,2H),4.47(s,2H),3.30(d,J=4.2 Hz,3H)。
方法R2：N-(2-甲氧基-5-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙醯胺(ix-n) 對一20毫升之反應玻璃瓶添加於二噁烷(5毫升)/水(0.5毫升)內之N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(0.2克，0.552毫莫耳)、N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙醯胺(0.162克，0.663毫莫耳)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.012克，0.017毫莫耳)及磷酸鉀三元單水合物 (0.381克，1.656毫莫耳)，產生黃褐色懸浮液。反應於90℃加熱隔夜。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。反應混合物以水(40毫升)清洗，且沉澱物以棕色固體收集。沉澱物經由ISCO純化(矽石凝膠，96：4 CH2Cl2/MeOH，12 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生標題化合物，呈灰白色粉末(101.4毫克，0.25毫莫耳，46%)。LC-MS m/z=400.3(M+1)(滯留時間=1.83)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.62(d,J=1.2 Hz,1H),9.31(s,1H),8.76(dd,J=9.8,1.8 Hz,1H),8.66(dd,J=4.7,1.7 Hz,1H),8.61(d,J=4.6 Hz,1H),8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J=8.8 Hz,1H),7.83(d,J=8.7 Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.18(d,J=8.6 Hz,1H),3.89(s,3H),3.16(d,J=4.3 Hz,4H),2.11(s,3H)。
流程30：具化學式xxxvii之化合物之代表性合成
3-(4-氯-3-甲基苯基)氧雜環丁-3-醇(xxxiv-a) 對於THF(50毫升)內之於THF(50毫升)內之5-溴-2-氯甲苯(1.56克，7.63毫莫耳)之溶液，於-70℃添加正丁基鋰(2.66莫耳/L，於正己烷內，2.61毫升，6.94毫莫耳)。於-70℃攪拌2 小時後，3-氧雜環丁酮(0.50克，6.94毫莫耳)添加至反應，且攪拌於-70℃持續持續另外2小時。反應完全後，於室溫添加水，且以乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取。有機萃取物被混合，以鹽水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物經由ISCO純化(矽石凝膠，己烷/乙酸乙酯=10/1-2/1)提供1.37克(99%產率)之3-(4-氯-3-甲基苯基)氧雜環丁-3-醇，呈白色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.51-7.44(m,1H),7.43-7.30(m,2H),5.02-4.78(m,4H),2.61(s,1H),2.41(s,3H)。
3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟氧雜環丁烷(xxxv-a) 對於CH2Cl2(5毫升)內之3-(4-氯-3-甲基苯基)氧雜環丁-3-醇(400毫克，2.01毫莫耳)之3-(4-氯-3-甲基苯基)氧雜環丁-3-醇(400毫克，2.01毫莫耳)之溶液，於0℃添加雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(891毫克，4.03毫莫耳)。反應於室溫攪拌20小時。反應完全後，添加NH4Cl水溶液使反應驟冷，然後，以乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取。有機萃取物被混合，以鹽水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物經由ISCO純化(矽石凝膠，己烷/乙酸乙酯=10/1)，提供342毫克(84%產率)之3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟氧雜環丁烷，呈無色油。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42(d,J=1.8 Hz,1H),7.40(d,J=8.3 Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),5.17-5.03(m,2H),4.89-4.75(m,2H),2.42(s,3H)。
方法R5：6-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(xxxvi-a) 硼 酯喹唑啉衍生物(400毫克，0.892毫莫耳)、3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟氧雜環丁烷(215毫克，1.07毫莫耳)、Pd(OAc)2(20毫克，0.089毫莫耳)、Sphos(110毫克，0.268毫莫耳)、K3PO4(568毫克，2.68毫莫耳)之混合物添加至二噁烷(15毫升)及水(3毫升)，且於100℃於N2氛圍下攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水，且以乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取，以鹽水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物經由ISCO純化(NH-矽石凝膠，己烷/乙酸乙酯=10/1-3/1)，提供246毫克(55%產率)之所欲產物，呈無色油。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.81(dd,J=2.2,0.8 Hz,1H),8.90-8.83(m,1H),8.75(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.13(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.55-7.42(m,3H),7.39(d,J=7.9 Hz,1H),5.24-5.10(m,2H),5.00-4.85(m,2H),3.58(s,3H),2.37(s,3H),1.36(s,9H)。
6-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxxvii-a) 對於二氯甲烷(3毫升)內之6-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(235毫克，0.469毫莫耳)之懸浮液，添加三氟乙酸(1毫升)。反應於室溫攪拌3小時。反應完全後，揮發物被蒸發。對殘質添加水，且以NaOH水溶液中和。產物以乙酸乙酯(50毫升x 2)萃取，以鹽水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物溶於乙醇，且添加NH-矽石凝膠，並且濃縮。矽石凝膠被注至ISCO管柱內以供純化(ISCO，NH-矽石凝膠，己烷/乙酸乙酯= 10/1-1/1)，產生101毫克(53%產率)之所欲產物，呈白色粉末。1H NMR 400 MHz,DMSO)δ 9.65(dd,J=2.1,0.8 Hz,1H),8.83-8.74(m,1H),8.69(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.55-8.45(m,1H),8.25(d,J=1.6 Hz,1H),7.86(d,J=8.5 Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.8 Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.44(d,J=7.9 Hz,1H),5.09-4.92(m,4H),3.16(d,J=4.5 Hz,3H),2.36(s,3H)。
下表中之化合物係以類似於流程29及30所述之方式製備。
流程31：合成6-(胺基甲基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xviii)：
方法W：(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲基氨基甲酸第三丁酯(xvii-a)：對於乾燥甲醇(15毫升)內之4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-甲腈(500毫克，1.9毫莫耳)之攪拌溶液，於0℃添加Boc2O(830毫克，3.8毫莫耳)及NiCl2．6H2O(690毫克，2.9毫莫耳)。NaBH4(1.80克，48.5毫莫耳)於30分鐘以小部份地添加。反應係放熱及冒氣。形成之含有細微分割黑色沉澱物之反應混合物加溫至室溫，且攪拌4小時。冷卻及蒸發後，殘質藉由管柱層析術純化(矽石凝膠，EA：PE=10：1)。所欲產物係以白色固體獲得(250毫克)，36%產率。MS m/z=366.0(M+1)，(方法B)(滯留時間=1.613分鐘)。
方法X：6-(胺基甲基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xviii-a) 對於乾燥甲醇(40毫升)內之(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲基氨基甲酸第三丁酯(250毫克，0.68毫莫耳)之攪拌溶液，添加TFA(20毫升)。反應加熱至55℃持續48小時。冷卻及蒸發後，殘質於製備-HPLC(條件C)純化。所欲產物係以白色固體獲得(120毫克)，67%產率。MS m/z=266.0(M+1)，(方法B)(滯留時間=1.297分鐘)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.62(s,1H),8.84-8.58 (m,2H),8.13(s,2H),7.75(s,2H),7.50(s,1H),3.91(s,2H),3.18(s,5H)。
流程32：合成7-(2,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-i)
N-(5-溴-2-氨甲醯基苯基)d4-菸醯胺(iii-d) 對於THF(10毫升)內之2-胺基-4-溴苯甲醯胺(200毫克，0.93毫莫耳，1.0當量)之溶液，以滴液方式添加於無水THF(5毫升)內之d4-菸醯氯(270毫克，1.86毫莫耳，2.0當量)。形成之混合物於室溫攪拌隔夜。反應完全後，形成之沉澱物被過濾，且於真空乾燥，產生240毫克之粗製iii-d，呈黃色固體(80%產率)。LCMS m/z=324.0(M+1)(方法B)(滯留時間=1.46分鐘)。
7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-f) 於EtOD(10毫升)內之N-(5-溴-2-氨甲醯基苯基)d4-菸醯胺(240毫克，粗製，0.74毫莫耳，1.0當量)之混合物以NaOH(148毫克，3.7毫莫耳，5.0當量)處理。形成之混合物於室溫攪拌隔夜。反 應完全後，揮發物於真空移除。水(10毫升)添加至殘質，且混合物藉由緩慢添加含水HCl調整至pH~1或2。形成之沉澱物被收集及乾燥，產生180毫克之7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈黃色固體(二步驟後係81%產率)。LCMS m/z=307.9,308.9(M+1)(方法B)(滯留時間=1.41分鐘)。
7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-b) 對於二噁烷(10毫升)及H2O(1毫升)內之7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(180毫克，0.59毫莫耳，1.0當量)、2,5-二氟苯基硼酸(140毫克，0.89毫莫耳，1.5當量)、K2CO3(244毫克，1.77毫莫耳，3.0當量)之混合物，於N2氛圍下添加Pd(PPh3)2Cl2(38毫克，0.047毫莫耳，0.08當量)。形成之混合物於100℃於N2氛圍下攪拌隔夜。反應完全後，混合物被過濾，且濾液於真空濃縮。殘質藉由逆相HPLC管柱純化，提供160毫克之7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈白色固體(產率80%)。LCMS m/z=340.1,341.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.56分鐘)。
4-氯-7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉(v-g) 7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(160毫克，0.47毫莫耳)添加至SOCl2(10毫升)。形成之混合物於65℃攪拌2小時。反應完全後，混合物小心倒至冰-水溶液。PH係藉由於0℃緩慢添加NH4OH調整至7。形成之固體被收集產生160毫克之4-氯-7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉，呈淡棕色固體(量化產率)。LCMS m/z=354.0(M+1)(方法B)(滯留時間=2.07分鐘)。
7-(2,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-I，化合物483) 對於THF(10毫升)內之4-氯-7-(2,5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉(160克，0.45莫耳)之懸浮液，以滴液方式添加甲基胺之溶液(40重量%，於H2O中，5毫升)，並且冷卻。懸浮液於60℃攪拌3小時。冷卻後，沉澱物被收集，並且乾燥，產生標題化合物。(130毫克，82%)。LCMS m/z=353.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.72分鐘)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.59(s,1H),8.33(d,J=8.4 Hz,1H),7.97(s,1H),7.73(d,J=8.8 Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.38-7.33(m,1H),3.19(s,3H)。
流程33：3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(xix-a)
3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)丙酸(vi-o)：對於10毫升異戊醇內之4-氯-6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(230毫克，0.68毫莫耳，1當量)之溶液，添加3-胺基丙酸(121毫克，1.36毫莫耳，2.0當量)、DIPEA(263毫克，2.04毫莫耳，3.0當量)，及K2CO3(94毫克，0.68毫莫耳，1.0當量)。反應混合物加熱至130℃隔夜。冷卻後，揮發物於真空移除，且殘質於逆相層析術純化。逆相層析術條件C滯留時間=3.6-4.1分鐘。所欲產物係以黃色固體獲得(90 毫克)，具34.1%產率。LCMS m/z=389.0(M+1)(滯留時間=1.324分鐘)(方法B)。
3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(xix-a)(化合物484)：對於6毫升DMF內之3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)丙酸(155毫克，0.40毫莫耳，1當量)之溶液，添加Py-BOP(於縮寫段落係有Py-Brop。Py-BOP是否正確)(410毫克，0.80毫莫耳，2當量)及DIPEA(155毫克，1.20毫莫耳，3當量)。反應混合物於室溫劇烈攪拌2小時。添加二甲基胺氫氯酸鹽(66毫克，0.8毫莫耳，2當量)，且混合物於室溫攪拌隔夜。形成之溶液於乙酸乙酯與水間分配。混合之有機層以鹽水清洗，且於Na2SO4乾燥。過濾及濃縮後，粗製產物藉由逆相層析術純化。逆相層析術條件C滯留時間=5.6-6.8分鐘。所欲產物係以白色固體獲得(19毫克)，11.4%產率。LCMS m/z=416.0(M+1)(滯留時間=1.695分鐘)(方法B)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.62(d,J=1.46 Hz,1H),8.76(d,J=7.91 Hz,1H),8.72-8.62(m,3H),8.19(dd,J=8.72,1.45 Hz,1H),7.87(d,J=8.68 Hz,1H),7.74(d,J=8.59 Hz,2H),7.64-7.50(m,2H),7.33-7.21(m,1H),3.93(dd,J=12.66,6.80 Hz,2H),2.97(s,3H),2.88-2.79(m,5H)。
流程34：合成6,7-二氟-4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,4-二氫喹噁啉-2(1H)-酮(xx-a)
4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c) 對於二氯甲烷(20毫升)內之6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(712毫克，2.81毫莫耳)之懸浮液，添加PBr3/二氯甲烷(1.0 M，10毫升)，其後添加DMF(0.25毫升)。混合物於60℃攪拌隔夜。揮發物於真空移除，且殘質添加至水(20毫升)。添加氨(5毫升)將系統中和至pH調整成7-8為止。沉澱物被收集產生4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(570毫克，64%)。LCMS m/z=315.7(M+1)(方法A)(滯留時間=1.64分鐘)。
6,7-二氟-4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3,4-二氫喹噁啉-2(1H)-酮(xx-a，化合物485) 於二噁烷(30毫升)內之4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(100毫克，0.31毫莫耳，1.0當量)、6,7-二氟-3,4-二氫喹噁啉-2(1H)-酮(58毫克，0.31毫莫耳，1.0當量)、碳酸鉀(87毫克，0.63毫莫耳，2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(25毫克，10莫耳%)之混合物於100℃於氬氣氛圍下攪拌隔夜。揮發物於真空移除。殘質藉由製備HPLC純化，提供所欲產物，呈黃色固體(31毫克，23%)。LCMS m/z=420.0(M+1)(方法A)(滯留時間=1.20分鐘)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 10.95(s,1H),9.67(s,1H), 8.97(d,J=8.0 Hz,1H),8.80(d,J=2.8 Hz,1H),8.02(d,J=9.2 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,5.2 Hz,1H),7.61(dd,J=9.0,2.6 Hz,1H),7.10(dd,J=11.2,8.0 Hz,1H),6.99(dd,J=11.6,8.0 Hz,1H),6.76(d,J=2.8 Hz,1H),4.71(s,2H),3.61(s,3H)。
流程35：6-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-a)
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯并醯肼(xxi-a)：於甲醇(20毫升)內之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(300毫克，0.81毫莫耳)及N2H4-H2O(4毫升)之混合物加熱迴流隔夜。冷卻後，反應被濃縮，且殘質以水(2 x 20毫升)清洗，並且乾燥產生155毫克之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯并醯肼，74.5%產率。LCMS m/z=371(M+1)(方法B)(滯留時間=1.40分鐘)。
6-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-a，化合物486)：於三乙氧基甲烷(5毫升)內之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯并醯肼(105 毫克，0.28毫莫耳)之溶液於140℃攪拌隔夜。冷卻及蒸發後，殘質藉由管柱層析術純化(矽石凝膠，乙酸乙酯-石油醚，2：1，及1% TEA)產生所欲產物6-(3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(15.9毫克，14.7%)。LCMS m/z=381.1(M+1)(方法B)(滯留時間=1.58分鐘)。1H-NMR(400 MHz,DMSO)：δ 9.66(s,1H),9.45(s,1H),8.80(d,J=8.0 Hz,1H),8.74-8.69(m,3H),8.49(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.11(dd,J=17.6,7.6 Hz,2H),7.91(d,J=9.2 Hz,1H),7.79(t,J=7.6 Hz,1H),7.56(dd,J=7.6,4.4 Hz,1H),3.21(d,J=4.4 Hz,3H)。
流程36：合成具通式ix之化合物之一般路徑
流程37：具化學式ix之化合物之代表性合成(見流程36)
5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-酮(xxiii-a) 於一100毫升梨形燒瓶添加於THF(25毫升)內之2-胺基-6-甲氧基苯甲酸(2.0克，11.96毫莫耳)，產生黃色溶液。緩慢添加三光氣(1.420克，4.79毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水(50毫升)稀釋。形成之沉澱物藉由過濾收集，並且乾燥產生2.0克之所欲產物，呈淡棕色固體，87%產率。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 11.58(s,1H),7.62(t,J=8.3 Hz,1H),6.81(d,J=8.5 Hz,1H),6.67(d,J=8.1 Hz,1H),3.86(s,3H)。
6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二酮(xxiv-b) 於一100毫升梨形燒瓶添加於CH2Cl2(10毫升)及DMF(5.00毫升)內之5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二酮(1.180克，6.11毫莫耳)，產生黃色溶液。N-溴琥珀醯亞胺(1.522克，8.55毫莫耳)於0℃緩慢添加。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水(30毫升)稀釋，且CH2Cl2於真空蒸發。形成之黃褐色沉澱物藉由過濾收集，並且乾燥。沉澱物經由ISCO 純化(矽石凝膠，1：0至9：1 CH2Cl2/MeOH；40 gm管柱)，產生0.72克之所欲產物，呈淡黃色固體，43%產率。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 11.79(s,1H),7.93(d,J=8.8 Hz,1H),6.86(d,J=8.8 Hz,1H),3.80(s,3H)。
8-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二酮(xxiv-a) 於一100毫升梨形燒瓶添加於乙酸(9毫升)及TFA(3毫升)內之5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-酮(0.300克，1.553毫莫耳)及鐵粉(5.20毫克，0.093毫莫耳)，產生橙色溶液。於TFA(3毫升)內之溴(0.119毫升，2.330毫莫耳)於0℃緩慢添加。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後，以水(30毫升)稀釋。形成之沉澱物藉由過濾收集，並且乾燥產生0.372克之8-溴產物，呈淡棕色固體，88%產率。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.70(s,1H),7.90(d,J=9.1 Hz,1H),6.84(d,J=9.1 Hz,1H),3.88(s,3H)。
8-溴-5-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(xxv-a) 於一100毫升之梨形燒瓶添加於吡啶(15毫升)內之8-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二酮(2.65克，9.74毫莫耳)及3-脒基吡啶氫氯酸鹽(3.07克，19.48毫莫耳)，產生黃色懸浮液。混合物迴流加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(50毫升)稀釋。形成之沉澱物藉由過濾收集，並且乾燥產生2.36克之所欲產物，呈白色固體，73%產率。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 12.67(s,1H),9.35(d,J=2.2 Hz,1H),8.89-8.69(m,J=3.9 Hz,1H),8.54(d,J=8.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.9 Hz,1H),7.59(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),7.00(d,J= 8.9 Hz,1H),3.89(s,3H)。
8-溴-5-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-q) 於一200毫升梨形燒瓶添加於DMF(25毫升)內之8-溴-5-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.30克，6.92毫莫耳)、BOP(3.98克，9.00毫莫耳)，及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(2.071毫升，13.85毫莫耳)，產生橙色懸浮液。添加甲基胺(2M，於THF，6.92毫升，13.85毫莫耳)。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水(70毫升)稀釋。形成之沉澱物藉由過濾收集，並且乾燥產生2.39克之所欲產物，呈淡棕色固體，量化產率。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.64(d,J=2.1 Hz,1H),8.77(d,J=7.9 Hz,1H),8.70(d,J=4.7 Hz,1H),8.55(d,J=4.4 Hz,1H),8.01(d,J=8.6 Hz,1H),7.56(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),6.95(d,J=8.7 Hz,1H),4.01(s,3H),3.17(d,J=4.5 Hz,3H)。
方法R2：3-(5-甲氧基-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-基)苯甲腈二氫氯酸鹽(ix-j) 於一25毫升反應玻璃瓶內添加於二噁烷(7毫升)及水(0.7毫升)內之8-溴-5-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.2克，0.579毫莫耳)、3-氰基苯基硼酸(0.128克，0.869毫莫耳)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氫鈀(II)(0.033克，0.046毫莫耳)，及磷酸鉀三元單水合物(0.4克，1.738毫莫耳)，產生黃色懸浮液。混合物於80℃於氬氣下加熱5小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(10毫升)稀釋，且以AcOEt(2 x 10毫升)萃取。混合之有機層以鹽水(1 x 15毫升)清洗。有機層於MgSO4乾燥， 過濾，及濃縮。殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，1：0至9：1 CH2Cl2/MeOH；12 gm Gold管柱)。獲得之游離鹼係藉由以4 M HCl-二噁烷處理轉化成HCl鹽。HCl鹽以MeOH清洗，產生0.14克之所欲產物，呈淡棕色粉末，55%產率。LCMS m/z=368,(M+1)(方法D)(滯留時間=1.97分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.44(s,1H),8.74-8.43(m,3H),8.13(s,1H),8.05(d,J=8.0 Hz,1H),7.93-7.78(m,2H),7.68(t,J=7.8 Hz,1H),7.49(dd,J=7.8,4.6 Hz,1H),7.10(d,J=8.5 Hz,1H),4.06(s,3H),3.17(d,J=4.5 Hz,3H)。
下表中之化合物係以與流程37所述者類似之方式製備。
流程38：合成1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二氫氯酸鹽(xxvii-a)
6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(vi-r，化合物499) 6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉係以與對於6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)喹唑啉所述者相似之方法使用流程8中之方法G2，以6-硝基吲哚啉取代1H-吡咯并[3,2-c]吡啶合成，提供6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.35克，67.0%)，呈淡黃色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.56(d,J=1.6 Hz,1H),8.77-8.63(m,2H),8.47(d,J=2.1 Hz,1H),8.01-7.88(m,2H),7.67-7.50(m,3H),7.47(d,J=2.7 Hz,1H),4.73(t,J=8.2 Hz,2H),3.90(s,3H),3.37(t,J=8.1 Hz,2H),3.33(s,2H)。
1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(xxvi-a，化合物500) 對於DMF內之6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.30克，0.751毫莫耳)之溶液，添加10% Pd-C(0.1克)，且混合物於50℃於H2氛圍下攪拌5小時。反應混合物被過濾移除催化劑。對濾液添加乙酸 乙酯(50毫升)，以H2O(30毫升x 2)及鹽水清洗。有機層於Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮，產生1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(0.25克，0.565毫莫耳，75%產率)，呈棕色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.73(dd,J=2.1,0.7 Hz,1H),8.85-8.75(m,1H),8.75-8.64(m,1H),7.96(d,J=9.2 Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.32-7.24(m,2H),7.06(d,J=7.9 Hz,1H),6.44-6.34(m,1H),6.30(dd,J=7.9,2.1 Hz,1H),4.47(t,J=7.9 Hz,2H),3.82(s,3H),3.69-3.44(m,2H),3.14(t,J=7.8 Hz,2H)。
1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二氫氯酸鹽(xxvii-a，化合物501) 對於CH2Cl2(5毫升)內之1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(0.30克，0.812毫莫耳)及吡啶(0.131毫升，1.624毫莫耳)之溶液，於0℃以滴液方式添加氯甲酸甲基酯(0.092克，0.975毫莫耳)。混合物攪拌2小時，然後，添加H2O，反應混合物濃縮產生懸浮液，其被過濾。沉澱物以H2O及乙醚清洗，產生黃色粉末，以小過量之5N HCl(1.0毫升)處理，且以熱異丙醇清洗，產生1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二氫氯酸鹽(0.24克，0.48毫莫耳，59.1%產率)，呈淡棕色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.78(s,1H),9.65(d,J=1.6 Hz,1H),9.37(d,J=8.2 Hz,1H),8.98(d,J=4.4 Hz,1H),8.15-8.03(m,3H),7.67(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.53(d,J=2.6 Hz,1H),7.27(d,J=8.1 Hz,1H),7.11(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),4.66(t,J=7.8 Hz,2H),3.91(s,3H),3.68(s,3H),3.16(t,J=7.7 Hz,2H)。
流程39：具化學式ix之化合物之代表性合成
合成(E)-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(xxviii-a) 水合氯醛(34.1克，206毫莫耳)溶於水(300毫升)，且添加硫酸鈉(137克，962毫莫耳)。對懸浮液添加3-氯-2-氟苯胺(20克，137毫莫耳)、羥基胺硫酸鹽(113克，687毫莫耳)、飽和HCl(50毫升)，及水(100毫升)。混合物於80℃攪拌3小時。形成之固體被收集，以H2O清洗，且於60℃之爐內乾燥隔夜。獲得32.81克之所欲產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.37(s,1H),10.01(s,1H),7.79(dd,J=11.1,4.1 Hz,1H),7.74(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.27-7.18(m,1H)。
6-氯-7-氟吲哚啉-2,3-二酮(xxxvii-a) (E)-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(5克，23.08毫莫耳)於55℃添加至H2SO4濃溶液(10毫升)。混合物於80℃攪拌30分鐘，然 後，冷卻至室溫。混合物倒至冰上，收集沉澱物，以H2O清洗，且於真空乾燥，產生3.85克之6-氯-7-氟吲哚啉-2,3-二酮。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.77(s,1H),7.46-7.31(m,1H),7.31-7.11(m,2H)。
2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸(ii-d) 對於水(5毫升)內之6-氯-7-氟吲哚啉-2,3-二酮(3.85克，19.29毫莫耳)之懸浮液，於0℃添加1N-KOH aq.(38.6毫升，38.6毫莫耳)。添加氯化鉀(4.31克，57.9毫莫耳)，其後於0℃小心添加過氧化氫(3.94毫升，38.6毫莫耳)。混合物於室溫攪拌1小時。乙酸(2.288毫升，40毫莫耳)於0℃添加至反應混合物，且形成之固體被收集，以H2O清洗，且於50℃之爐內乾燥隔夜，產生1.98克之2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.55(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),6.78(br,2H),6.65(dt,J=19.3,9.7 Hz,1H)。羧酸之1H未被觀察到。
7-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二酮(xxvi-c) 於N2下，對於THF(60毫升)內之6-氯-7-氟吲哚啉-2,3-二酮(1.98克，10.48毫莫耳)之懸浮液，於0℃添加三光氣(1.244克，4.19毫莫耳)。混合物於室溫攪拌1小時30分鐘。反應混合物濃縮產生固體殘質，其於室溫以二乙基醚研製。形成之固體被收集，於真空乾燥，產生1.76克之所欲產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.18(s,1H),7.76(dd,J=8.6,1.5 Hz,1H),7.42(dd,J=8.6,6.4 Hz,1H)。
7-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-g) 於N2下，對於吡啶(60毫升)內之7-氯-8-氟-1H-苯并[d][1,3]噁-2,4-二 酮(1.76克，8.16毫莫耳)之溶液，添加吡啶-3-甲脒氫氯酸鹽(1.55克，9.83毫莫耳)。混合物於115℃攪拌3小時。反應混合物濃縮產生粗製產物。產物與於甲醇內之於甲醇內之1 N HCl aq.混合。形成之固體被收集，以甲醇清洗，並且於60℃之爐內乾燥2天，產生1.39克之所欲產物。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 13.07(s,1H),9.30(d,J=2.3 Hz,1H),8.81(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),8.61-8.43(m,1H),7.98(dd,J=8.7,1.4 Hz,1H),7.75-7.66(m,1H),7.66-7.57(m,1H)。
7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-s)：7-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(1.39克，5.04毫莫耳)懸浮於甲苯(50毫升)，且POCl3(5毫升，53.6毫莫耳)於室溫添加。混合物迴流4小時30分鐘，其後被濃縮。獲得之固體懸浮於THF(100毫升)，且甲基胺之水溶液(10毫升，120毫莫耳)於0℃添加。混合物加熱至50℃持續1小時。溶液濃縮產生固體。粗製物料於水中於室溫攪拌2天，然後過濾，產生1.32克之7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.62(dd,J=2.1,0.8 Hz,1H),8.79-8.73(m,2H),8.71(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,1.5 Hz,1H),7.67(dd,J=8.9,6.9 Hz,1H),7.56(ddd,J=8.0,4.8,0.8 Hz,1H),3.16(d,J=4.5 Hz,3H)。
8-氟-7-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-k，化合物503) 8-氟-7-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺係自7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺及4-氟苯基硼酸，以與對於6-(4-(3-氟氧雜環丁-3-基)-2- 甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸第三丁酯所述者類似之方式，使用方法R5，以4-氟苯基硼酸取代3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟氧雜環丁烷而製備。
流程40：具化學式ix之化合物之代表性合成
2-胺基-4-氯-5-氟苯甲腈(ii-b) 於N2下，對於NMP(50毫升)內之2-溴-5-氯-4-氟苯胺(依據Tetrahedron Lett.,2002,43,7581-7583之程序合成，5.19克，23.12毫莫耳)之溶液，於室溫添加氰化亞銅(4.14克，46.2毫莫耳)。反應混合物於163℃攪拌5小時30分鐘，然後，倒至冷的NH4OH水溶液(100毫升)，且於室溫攪拌隔夜。形成之沉澱物被過濾，且以水清洗。獲得之固體溶於CH2Cl2，且留下之固體被過濾。濾液被濃縮產生粗製產物，其藉由矽石凝膠管柱層析術純化，產生2.80克，2-胺基-4-氯-5-氟苯甲腈。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.61(d,J=9.3 Hz,1H),6.93(t,J=8.5 Hz,1H),6.21(s,2H)。
2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸(ii-c)：對於1 N KOH(aq.)(56毫升)內之2-胺基-4-氯-5-氟苯甲腈(2.92克，17.12毫莫耳)之懸浮液，添加過氧化氫(4毫升，39.2毫莫耳)，並且加熱至130℃ 持續3小時。反應混合物以水(200毫升)稀釋，其後，於0℃添加5N HCl(約12毫升)至沉澱物出現為止。懸浮液於室溫攪拌隔夜。固體被過濾，以水清洗，且於真空乾燥，產生2.47克之2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.55(d,J=10.3 Hz,1H),6.93(d,J=6.5 Hz,1H)。苯胺及羧酸之質子未被觀察到。
7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-x) 7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺係以與對於7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺之流程39所述之相似方式，以2-胺基-4-氯-5-氟苯甲酸取代2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸而合成。反應被濃縮，且以水研製，獲得2.54克之7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.60(d,J=1.5 Hz,1H),8.77-8.71(m,1H),8.69(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.56(d,J=4.4 Hz,1H),8.29(d,J=10.2 Hz,1H),8.04(d,J=7.3 Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),3.15(d,J=4.4 Hz,3H)。
6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-z) 6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺修以與對於7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺之流程39所述者相似之方式，以2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸氫溴酸鹽取代2-胺基-4-氯-3-氟苯甲酸而合扇。反應被濃縮且以水研製，獲得3.94克之6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.61(d,J=1.4 Hz,1H),8.88-8.65(m,3H),8.37(s,1H),7.96(dd,J=10.0,1.9 Hz,1H),7.55(dd,J =7.6,5.1 Hz,1H),3.15(d,J=4.5 Hz,3H)。
下表中之化合物係以與流程39及40所述者類似之方式製備。
流程41：具化學式xxviii及xxvii之化合物之代表性合成
1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺三氫氯酸鹽(xxvi-a，化合物577) 對於DMF(30毫升)內之6-甲氧基-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(2.0克，5.01毫莫耳)之溶液，添加10% Pd-C(0.3克)。反應於H2氛圍下攪拌3小時。反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，並且過濾移除催化劑。有機層以H2O(30毫升x 2)及鹽水清洗，然後，於Na2SO4乾燥。有機物於減壓下濃縮，產生所欲化合物，呈淡黃色固體。產物以小過量之5N HCl(1.0毫升)處理形成HCl鹽。鹽被過濾，且以乙醇清洗，產生1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺三氫氯酸鹽(2.0克，83.4%)，呈淡棕色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.75-9.99(m,2H),9.55(d,J=1.8 Hz,1H),9.18(d,J=8.3 Hz,1H),8.96(dd,J=5.4,1.4 Hz,1H),8.04(t,J=6.7 Hz,2H),7.77(d,J=8.5 Hz,1H),7.69(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.50(d,J=2.7 Hz,1H),7.39(s,1H),7.31(dd,J=8.5,2.1 Hz,1H),4.70(t,J=8.0 Hz,2H),3.92(s,3H),3.29(t,J =7.9 Hz,2H)。
1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N,N-二甲基吲哚啉-5-胺三氫氯酸鹽(xxvii-a，化合物578) 對於甲醇-THF(10毫升，1：1)內之1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(300毫克，0.812毫莫耳)之溶液，添加37%甲醛(0.605毫升，8.12毫莫耳)及乙酸(0.1毫升，0.812毫莫耳)，其後於0℃添加氰基硼氫化鈉(255毫克，4.06毫莫耳)。混合物攪拌2天，然後，以H2O稀釋。水溶液以CH2Cl2(30毫升x 2)萃取，且混合之有機層以鹽水清洗，於Na2SO4乾燥，並且過濾。粗製產物使用SiO2-層析術純化(己烷：乙酸乙酯5：1)，產生游離鹼，0.20克，呈黃色非結晶物。所欲產物以小過量之5N HCl(aq.)(0.5毫升)處理，形成HCl鹽。鹽被過濾，且以乙醇清洗，產生1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N,N-二甲基吲哚啉-5-胺三氫氯酸鹽(0.19克，46.2%產率)，呈淡棕色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.56(d,J=1.9 Hz,1H),9.21(d,J=8.4 Hz,1H),8.99(dd,J=5.4,1.3 Hz,1H),8.08(t,J=8.0 Hz,2H),7.88-7.66(m,3H),7.66-7.56(m,1H),7.52(d,J=2.4 Hz,1H),4.73(t,J=7.9 Hz,2H),3.93(s,3H),3.30(t,J=7.8 Hz,2H),3.15(s,6H)。
N-(1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)-3-甲基丁醯胺(xxviii-a，化合物579) 對於CH2Cl2(5毫升)內之1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.30克，0.812毫莫耳)及吡啶(0.131毫升，1.624毫莫耳)之 溶液，於0℃以滴液方式添加3-甲基-丁醯氯(0.109毫升，0.893毫莫耳)。混合物攪拌2小時，且以H2O稀釋。有機物被蒸發，提供水性懸浮液，其被過濾且以乙醚清洗，產生N-(1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)-3-甲基丁醯胺之黃色粉末(0.27克，73.3%產率)，呈淡棕色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.71(d,J=1.6 Hz,1H),8.82-8.74(m,1H),8.67(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H),7.96(d,J=9.2 Hz,1H),7.73(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.40(dd,J=7.9,4.7 Hz,1H),7.24(d,J=2.7 Hz,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J=8.6 Hz,1H),7.03(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),4.51(t,J=8.0 Hz,2H),3.81(d,J=5.7 Hz,3H),3.25(t,J=8.0 Hz,2H),2.24(t,J=5.8 Hz,3H),1.61(s,2H),1.09-0.97(m,6H)。
流程42：具化學式xxx-a之化合物之代表性合成
1-(6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(xxix-a，化合物580) 對於DMF(5毫升)內之6-(2,3-二氟苯基)-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.2克，0.415毫莫耳)之溶液，添加10% Pd-C(0.1克)。反應於50℃於H2氛圍下攪拌5小時。反應混合物被過濾移除鈀催化劑， 且以乙酸乙酯稀釋。有機層以H2O(30毫升x 2)及鹽水清洗，然後，於Na2SO4乾燥。有機物於減壓下濃縮，產生所欲化合物，1-(6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺，(0.15克，0.33毫莫耳，80.0%產率)，呈棕色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.73(d,J=1.5 Hz,1H),8.80(dt,J=8.0,1.9 Hz,1H),8.69(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.29(s,1H),8.02(d,J=4.2 Hz,2H),7.93(dt,J=8.7,1.6 Hz,1H),7.57(d,J=8.5 Hz,1H),7.41(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H),7.29-7.09(m,2H),6.73-6.55(m,2H),4.56(t,J=7.8 Hz,2H),3.64(brs,2H),3.23-3.13(m,2H)。
N-(1-(6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙醯胺二氫氯酸鹽(xxx-a，化合物581) 對於CH2Cl2(10毫升)內之1-(6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.14克，0.310毫莫耳)及吡啶(0.075毫升，0.930毫莫耳)之溶液，於0℃以滴液方式添加乙醯氯(0.066毫升，0.930毫莫耳)。反應攪拌15小時，然後，以水及鹽水清洗，於Na2SO4乾燥，並且過濾。粗製產物以小過量之5N HCl(aq.)(1.0毫升)處理，形成HCl鹽。鹽被過濾及自乙醇再結晶，產生N-(1-(6-(2,3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙醯胺二氫氯酸鹽(80毫克，45.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.16(s,1H),9.59(d,J=1.8 Hz,1H),9.17(d,J=8.0 Hz,1H),8.99(dd,J=5.4,1.4 Hz,1H),8.48(s,1H),8.18(s,2H),8.09-7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.62-7.48(m,3H),7.38(dd,J=13.2,8.0 Hz, 1H),4.76(t,J=7.6 Hz,2H),3.24(t,J=7.6 Hz,2H),2.08(s,3H)。
流程43：具化學式xxxi-a之化合物之代表性合成
4-(5-(2,3-二氟苯基)吲哚啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(xxxi-a，化合物582) 對於二噁烷-H2O(12毫升5：1)內之4-(5-溴吲哚啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.10克，0.231毫莫耳)之混合物，添加2,3-二氟苯硼酸(0.055克，0.346毫莫耳)、K3PO4(0.147克，0.692毫莫耳)，及Pd(Ph3P)4(0.027克，0.023毫莫耳)。反應於N2下於90~100℃攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水清洗，於Na2SO4乾燥，並且過濾。濾液被濃縮，產生黃色粉末，以乙醚清洗，提供4-(5-(2,3-二氟苯基)吲哚啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(60毫克，55.7%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.61-9.54(m,1H),8.74-8.65(m,2H),7.96(d,J=9.2 Hz,1H),7.68-7.52(m,4H),7.51-7.36(m,4H),7.35-7.24(m,1H),4.64(t,J=8.1 Hz,2H),3.89(s,3H),3.39-3.23(m,2H)。
流程44：具化學式xxxii-a之化合物之代表性合成
4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(4-甲基哌-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉二氫氯酸鹽(xxxii-a，化合物583) 於甲苯(15毫升)內之4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.4克，0.825毫莫耳)、1-甲基哌(0.099克，0.990毫莫耳)、三(第三丁基鏻)四氟硼酸鹽(0.024克，0.083毫莫耳)、第三丁氧化鈉(0.101毫升，1.155毫莫耳)，及乙酸鈀(II)(0.019克，0.083毫莫耳)之混合物於100℃攪拌5小時。反應混合物經由塞里塑料(celite)過濾以移除鈀黑，並且於真空濃縮。形成之殘質使用NH-SiO2-層析術純化(己烷：乙酸乙酯=5：1-1：1)，產生母料，其以小過量之5N HCl(aq)(1.0毫升)處理，產生4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(4-甲基哌-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉二氫氯酸鹽(0.18克，41.2%產率)，呈橙色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.70(d,J=2.0 Hz,1H),8.84-8.72(m,1H),8.67(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),7.94(d,J=9.3 Hz,1H),7.62(dd,J=9.3,2.6 Hz,1H),7.39(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.00(m,2H),6.93(dd,J=22.2,8.6 Hz,1H),4.50(t,J=8.0 Hz,2H),3.34-3.20(m,6H),2.58(dd,J=17.9,13.0 Hz,4H),2.37(s,3H)。
流程45：具化學式ix-l之化合物之代表性合成
2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(xxxiii-a) 對於甲醇(120毫升)內之2-胺基-4-氟苯甲酸(7.73克，49.8毫莫耳)之溶液，於0℃添加溴(3.1毫升，60.2毫莫耳)。反應於0℃攪拌1小時，然後，加溫至室溫，並且攪拌另外2小時。反應混合物於真空濃縮，產生粗製產物。然後，形成之產物溶於甲醇(240毫升)，且濃H2SO4(34毫升，638毫莫耳)於0℃以滴液方式添加至反應混合物，然後，迴流隔夜。甲醇被蒸發至約1/3體積。然後，5N NaOH aq.(260毫升)於0℃添加至溶液，且以乙酸乙酯萃取。有機物被收集，且於Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物使用NH-矽石凝膠純化，產生2.82克之2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 7.90(d,J=8.1 Hz,1H),7.01(s,2H),6.72(d,J=11.5 Hz,1H),3.79(s,3H)。
6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-h) 對於二噁烷內之飽和HCl(100毫升)內之2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(2.82克，11.37毫莫耳)之懸浮液，於0℃添加3-氰基吡啶(2.60克，25.01毫莫耳)。反應於室溫攪拌隔夜。混合物以乙醚(100毫升)稀釋，且於室溫攪拌1小時。形成之沉澱物被過 濾，且以Et2O清洗，產生粗製產物。此物料藉由懸浮於二噁烷(40毫升)/H2O(40毫升)內而直接用於下一反應。添加50% NaOH(aq.)溶液(10毫升)，且於50℃攪拌3小時。5N HCl(aq.)(30毫升)於0℃添加，其後添加H2O(約150毫升)。混合物於室溫攪拌20分鐘，且所欲產物藉由過濾收集，且以H2O清洗，於60℃之爐內乾燥隔夜，產生3.367克之6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.98(s,1H),9.28(s,1H),8.78(d,J=4.2 Hz,1H),8.48(d,J=8.0 Hz,1H),8.39(d,J=7.6 Hz,1H),7.76(d,J=9.7 Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,4.8 Hz,1H)。
6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-x) 6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(3.367克，10.52毫莫耳)懸浮於甲苯(40毫升)，且添加POCl3(6毫升，64.4毫莫耳)，並且迴流2小時。反應混合物被濃縮產生粗製產物，其被直接用於下一反應。固體與THF(40毫升)混合，且40%之甲基胺水溶液(23毫升，267毫莫耳)於0℃緩慢添加。混合物於室溫攪拌12小時，並且濃縮。沉澱物與H2O(100毫升)/甲醇(50毫升)攪拌2小時。形成之固體藉由過濾收集，且以H2O清洗，於真空乾燥，產生3.49克之6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.61(d,J=1.4 Hz,1H),8.88-8.51(m,4H),7.71(d,J=10.1 Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),3.15(d,J=4.5 Hz,3H)。
7-氟-6-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-l) 7-氟-6-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺 係自6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺及3-氟苯基硼酸，以與對於6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述者類似之方式，使用方法R6，取代適當鹼及催化劑且以3-氟苯基硼酸取代6-甲氧基吡啶-3-基硼酸而製備。
下表中之化合物係以與流程45所述者類似之方式製備。
流程46：具化學式xl-a之化合物之代表性合成
7-(2,5-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(xxxviii-a，化合物595) 於DMF(60毫升)內之7-(2,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(以對於8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺所述者相似之方式，以7-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺取代6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺及以2,5-二氟苯基硼酸取代3-甲氧基苯基硼酸而合成)(1.00 g,2.87毫莫耳)之攪拌溶液，於0℃添加氫化鈉(55%，於石蠟液體之分散液)(0.16克，3.73毫莫耳)。反應於室溫攪拌5分鐘，然後，二碳酸二第三丁酯(1.06克，4.88毫莫耳)添加至懸浮液，且於室溫攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，水添加至殘質，且以乙酸乙酯萃取。有機物以鹽水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物經由ISCO純化(NH-矽石凝膠，己烷/乙酸乙酯=10/1-5/1)，提供1.10克(85%產率)之所欲產物，呈淡黃色非結晶物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.80(dd,J=2.2,0.8 Hz,1H),8.90-8.82(m,1H),8.75(dd,J=4.8,1.7 Hz,1H),8.27-8.22(m,1H),7.99(dd,J=8.7,0.4 Hz,1H),7.80-7.74(m, 1H),7.46(ddd,J=8.0,4.8,0.8 Hz,1H),7.32(ddd,J=8.8,5.9,3.1 Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.16-7.06(m,1H),3.61(s,3H),1.41(s,9H)。
3-(4-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-7-(2,5-二氟苯基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(xxxix-a，化合物596) 對於CH2Cl2(50毫升)內之7-(2,5-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸第三丁酯(1.10克，2.45毫莫耳)之溶液，於0℃添加mCPBA(0.76克，4.4毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時。反應完全後，NH-矽石凝膠添加至反應混合物，並且濃縮。矽石凝膠直接置於ISCO管柱上以供純化(ISCO，NH-矽石凝膠，乙酸乙酯/甲醇=1/0-20/1)。所欲產物係以白色非結晶物獲得(1.08克，94%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.47-9.39(m,1H),8.55-8.43(m,1H),8.33(ddd,J=6.4,1.8,1.0 Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),8.00(dd,J=8.7,0.5 Hz,1H),7.84-7.76(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.31(ddd,J=8.8,5.9,3.1 Hz,1H),7.26-7.17(m,1H),7.17-7.08(m,1H),3.59(s,3H),1.42(s,9H)。
3-(7-(2,5-二氟苯基)-4-(N-甲基胺基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(xl-a，化合物597) 對於CH2Cl2(3毫升)內之3-(4-(第三丁氧基羰基(N-甲基)胺基)-7-(2,5-二氟苯基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(500毫克，1.07毫莫耳)，添加TFA(3毫升)。反應於室溫攪拌3小時。反應完全後，揮發物被蒸發，且添加NaHCO3水溶液中和此反應。形成之沉澱物藉由過濾收集，且溶於乙醇。對此添加NH-矽石凝膠，並且濃縮。矽石 凝膠直接置於ISCO管柱上供純化(ISCO，NH-矽石凝膠，乙酸乙酯/甲醇=1/0-10/1)。適合之分級物被濃縮提供所欲產物，呈白色固體。產物以乙醇清洗，過濾，且藉由60℃之爐乾燥，提供所欲產物，呈白色粉末。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.06(s,1H),8.74-8.60(m,1H),8.44-8.27(m,3H),7.98(s,1H),7.80-7.71(m,1H),7.64(ddd,J=9.2,6.0,3.2 Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.40-7.27(m,1H),3.17(d,J=4.4 Hz,3H)。
流程47：具化學式xlii-a之化合物之代表性合成
2-溴-1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(xli-a) 於DMF(10毫升)內之3-溴-4-氟酚(0.500克，2.62毫莫耳)、1-(2-氯乙氧基)甲烷(0.477毫升，5.24毫莫耳)、碳酸鉀(0.904克，6.54毫莫耳)及碘化鉀(0.956克，5.76毫莫耳)之混合物於90℃攪拌3天。冷卻至室溫後，反應混合物以水及乙醚稀釋。有機層以鹽水清洗，然後，於Na2SO4乾燥，過濾，及濃縮。殘質經由ISCO層析術純化(矽石凝膠，己烷：乙酸乙酯=1：0至5：1)產生0.51克之所欲產物，呈無色油，78%產率。
方法R2：6-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，二氫氯酸鹽(xlii-a，化合物598) 於1,4-二噁烷(10毫升)及水(1毫升)中之2-溴-1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.227克，0.911毫莫耳)、N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(0.300克，0.828毫莫耳)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.047克，0.066毫莫耳)，及正磷酸鉀單水合物(0.572克，2.485毫莫耳)之混合物於80℃於氬氣下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，水(30毫升)及甲苯(5毫升)添加至反應混合物。形成之沉澱物被過濾，產生所欲化合物，呈游離鹼。HCl鹽係藉由以於二噁烷內之4N HCl(0.8毫升)處理而形成。混合物於室溫攪拌30分鐘，然後，於真空濃縮。殘質自2-丙醇及水結晶化，產生110.8毫克之所欲產物，呈淡黃色粉末，28%產率。LCMS m/z=405(M+1)(方法D)(滯留時間=1.53分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.19-9.45(m,2H),9.14-8.83(m,2H),8.65(m,1H),8.31-8.00(m,2H),7.83(m,1H),7.48-7.19(m,2H),7.07(m,1H),4.31-4.02(m,2H),3.88-3.57(m,2H),3.31(s,3H),3.26(d,J=4.3 Hz,3H)。
流程48：具化學式xlv-a之化合物之代表性合成
1-(3-溴苯氧基)乙-2,2-d2-2-醇(xliii-a) 對於THF(30毫升)內之2-(3-溴苯氧基)乙酸乙酯(2.58克，9.94毫莫耳)之溶液，於0℃添加氘化鋰鋁(0.532克，12.66毫莫耳)。於室溫攪拌30分鐘後Na2SO4(aq.)(1.7毫升)之飽和溶液於0℃添加至此反應。反應攪拌另外之30分鐘，且添加MgSO4，並且攪拌另外之2小時。固體藉由經塞里塑料過濾而移除，且濾液於真空濃縮，產生~1.5克之淡黃色油(產率69%)，其藉由NMR分析鑑別為所欲產物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.24-7.05(m,3H),6.86(m,1H),4.07(s,2H),1.86(s,1H)。
1-溴-3-(2-(乙氧基-d5)-乙氧基-2,2-d2)苯(xliv-a) 對於DMF(20毫升)內之1-(3-溴苯氧基)乙-2,2-d2-2-醇(0.438克，1.998毫莫耳)之溶液，於0℃添加碘乙烷-d5(0.386克，2.398毫莫耳)及氫化鈉(0.092克，2.298毫莫耳)。於室溫攪拌1小時後NH4Cl(aq.)之飽和溶液及乙醚添加至混合物。有機層以鹽水清洗，於Na2SO4乾燥，過濾，及於真空濃縮。殘質經由ISCO層析術純化(矽石凝膠，己烷：乙酸乙酯=1：0至4：1)。分級物被收集，產生0.4克之所欲產物，呈淡黃色油，79%產率。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.21-7.00(m,3H),6.86(m,1H),4.10(s,2H)。
6-(3-(2-(乙氧基-d5-)乙氧基-2,2-d2-)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，二氫氯酸鹽(xlv-a，化合物599) 於1,4-二噁烷(10毫升)及水(1毫升)中之1-溴-3-(2-(乙氧基-d5)-乙氧基-2,2-d2)苯(0.32克，1.269毫莫耳)、N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉 -4-胺(0.383克，1.058毫莫耳)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.060克，0.085毫莫耳)，及正磷酸鉀單水合物(0.731克，3.17毫莫耳)之混合物於80℃於氬氣下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，水(30毫升)及甲苯(5毫升)添加至反應混合物。形成之沉澱物被過濾及經由ISCO層析術純化(矽石凝膠，CH2Cl2：乙酸乙酯=1：0至1：9)。所欲產物係以游離型式獲得，且藉由懸浮於二噁烷(3毫升)及CH2Cl2(3毫升)中及添加於二噁烷內之HCl溶液(4M，0.5毫升)轉化成HCl鹽。混合物於室溫攪拌，然後，於真空濃縮。產物自2-PrOH及水再結晶，產生0.267克之6-(3-(2-(乙氧基-d5-)乙氧基-2,2-d2-)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二氫氯酸鹽，呈淡黃色粉末，49%產率。LCMS m/z=408(M+1)(方法D)(滯留時間=1.56分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.10(br-s,1H),9.60(s,1H),9.10-8.85(m,3H),8.81(s,1H),8.37(d,J=8.8 Hz,1H),8.09(d,J=8.9 Hz,1H),7.84(m,1H),7.57-7.36(m,4H),7.05(m,1H),4.19(s,2H),3.30(d,J=4.3 Hz,3H)。
流程49：具化學式xlvii-a之化合物之代表性合成
方法D：6-氯-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉(xlvi-a) 對一75毫升之密封管，添加於4 M HCl/二噁烷(30毫升)內之1-(2-胺基-5-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(2.0克，8.95毫莫耳)及3-氰基吡啶(1.024克，9.84毫莫耳)，產生黃褐色溶液。反應於100℃加熱隔夜。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。冷卻時，沉澱物係以黃色固體收集，且以乙醇及乙醚清洗。此粗製產物係以HCl鹽隔離，然後，藉由懸浮於水及其後添加28%氫氧化銨至混合物之pH為~10為止而呈游離鹼。懸浮液攪拌30分鐘，然後，沉澱物被過濾產生所欲化合物，呈白色粉末(0.82克，30%)。LC-MS m/z=310.0(M+1)(滯留時間=2.43)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.63(d,J=1.3 Hz,1H),8.85-8.73(m,2H),8.36-8.17(m,3H),7.65(dd,J=7.6,5.2 Hz,1H)。
方法R2：6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉，2HCl(xlvii-a，化合物600) 對一20毫升之反應玻璃對，添加於二噁烷(2毫升)/水(0.200毫升)內之6-氯-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉(0.150克，0.484毫莫耳)、3-甲氧基苯基硼酸(0.098克，0.644毫莫耳)、雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(10.29毫克，0.015毫莫耳)，及磷酸鉀三元單水合物(0.335克，1.453毫莫耳)，產生黃色懸浮液。反應於100℃加熱隔夜。粗製混合物之LC-MS分析顯示反應完全。對此反應混合物添加水，產生黃褐色沉澱物。粗製產物經由ISCO純化(矽石凝膠，97：3二氯甲烷/甲醇，12 gm管柱)。收集之分級物被濃縮，並且於真空下乾 燥，產生淡黃色粉末。為形成鹽，於添加在二噁烷內之4 M HCl前，物料懸浮於甲醇內。於環境溫度攪拌2小時後，移除溶劑產生所欲產物，呈灰白色固體(141.6毫克，64%)。LC-MS m/z=382.4(M+1)(滯留時間=2.66)1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.70(d,J=2.1 Hz,1H),9.05(d,J=8.1 Hz,1H),8.90(dd,J=5.2,1.3 Hz,1H),8.59(dd,J=8.8,1.6 Hz,1H),8.39(d,J=8.9 Hz,1H),8.33(s,1H),7.87(dd,J=8.1,5.1 Hz,1H),7.51(t,J=7.9 Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.09(dd,J=8.1,2.4 Hz,1H),3.86(s,J=12.1 Hz,3H)。
流程50：具化學式iv-e之化合物之代表性合成
方法AA：6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-e) 對於吡啶(250毫升)內之2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸氫溴酸鹽(20克，0.061莫耳，1.0當量)之溶液，於10分鐘期間添加菸醯氯氫氯酸鹽(32.7克，0.18，3.0當量)，且形成之混合物於室溫攪拌2小時。添加氫氧化銨溶液(80毫升)，且反應於室溫攪拌另外1小時，然後，加熱至50℃，並且攪拌隔夜，產生澄清棕色溶液。冷卻至室溫後，反應混合物倒至劇烈攪拌之乙醚(500毫升)/乙醇(50毫升)之混合物。形成之沉澱物攪拌另外之15-20分鐘，然後，藉由過濾收集。粗製產物以甲醇及乙醚清洗，然後乾燥。沉澱物於水(250毫升)中研 製，並且劇烈攪拌30-60分鐘。沉澱物藉由過濾收集，以水、甲醇，及乙醚清洗，然後乾燥，產生6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇，呈白色固體(14.8克，73%)。LC-MS m/z=332.0(M+1)(滯留時間=1.54)。
流程51：具化學式l-a之化合物之代表性合成
2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-羥基苯甲酸(xlviii-a) 於一1公升之圓底燒瓶冷卻於1,4-二噁烷/水(200毫升/100毫升)內之2-胺基-5-羥基苯甲酸(20克，131毫莫耳)。添加1N NaOH水溶液(200毫升，200毫莫耳)，並且攪拌，其後添加Boc酸酐。反應混合物於室溫攪拌1小時，且有機物於真空下移除。經冷卻之水溶液以1N aq.HCl酸化至pH~2。形成之沉澱物藉由過濾收集，且以水及己烷清洗。形成之產物於50℃乾燥24小時，產生灰色粉末，其被確認係2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-羥基苯甲酸(30克，91%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 10.06(s,1H),9.44(s,1H),8.04(d,J=9.0 Hz,1H),7.34(d,J=3.0 Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,3.0 Hz,1H),1.48(s,9H)。
2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(il-a) 於含有在DMF(500毫升)內之2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-羥基苯甲酸(78.6克，310毫莫耳)之1公升圓底燒瓶，添加 K2CO3(129克，931毫莫耳)。碘乙烷(74.5毫升，931毫莫耳)於冷卻下緩慢添加。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應完全後，混合物倒至水內，且於室溫攪拌1-2小時。形成之沉澱物被過濾，以水清洗，且於60℃乾燥24小時，產生2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(93.9克，98%產率)，呈棕色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.33(d,J=9.2 Hz,1H),7.51(d,J=3.1 Hz,1H),7.09(dd,J=9.3,3.1 Hz,1H),4.37(q,J=7.1 Hz,2H),4.02(q,J=6.9 Hz,2H),1.51(s,9H),1.44-1.37(m,6H)。
2-胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(l-a) 對於乙酸乙酯(500毫升)內之2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(93.9克，304毫莫耳)之溶液，添加於乙酸乙酯內之4N HCl 溶液(304毫升，1214毫莫耳)，並且攪拌。反應混合物於50℃攪拌6小時，並且冷卻。反應混合物藉由緩慢添加NaOH(aq.)中和至pH 7，且以乙酸乙酯萃取。混合之有機層以水及鹽水清洗，且於Na2SO4乾燥。過濾及蒸發後，粗製產物藉由於矽石凝膠上之管柱層析術純化(以CH2Cl2洗提)產生2-胺基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(57克，90%產率)，呈淡棕色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.38(d,J=3.0 Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,3.0 Hz,1H),6.62(d,J=8.9 Hz,1H),5.39(s,2H),4.33(q,J=7.1 Hz,2H),3.98(q,J=7.0 Hz,2H),1.43-1.35(m,6H)。
流程52：合成具通式li之化合物之一般路徑
流程53：具化學式li之化合物之代表性合成
方法BB：於甲苯(10毫升)內之反應物1(0.2克，0.457毫莫耳)、4-N-Boc-2-氧-哌(0.137克，0.685毫莫耳)、XANTPHOS(0.026克，0.046毫莫耳)、Pd2(dba)3(0.042克，0.046毫莫耳)，及Cs2CO3(0.208克，0.640毫莫耳)之混合物迴流15小時。對此反應混合物添加AcOEt，且以H2O及鹽水清洗。於Na2SO4乾燥，且AcOEt於減壓下移除，產生粗製固體，其以NH-SiO2-管柱色層分析術(Hex：AcOEt=5：1~1：1)純化，產生黃色非結晶物(0.22克)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.55-1.51(m,0H),1.64(s,9H),3.25(t,J=7.9 Hz,2H),4.01-3.82(m,4H),4.36-4.27(m,2H),4.56(t,J=8.0 Hz,2H),7.17(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),7.48-7.29(m,3H),7.62(d,J=9.1 Hz,1H),7.84(d,J=2.2 Hz,1H),8.04(d,J=9.0 Hz,1H),8.82-8.67(m,2H),9.76-9.67(m,1H)。
流程54：合成具通式lii之化合物之一般路徑
流程55：具化學式lii之化合物之代表性合成
方法CC：4NHCl-AcOEt(15毫升)添加至反應物1(0.20克，0.359毫莫耳)，且混合物攪拌5小時。對此反應混合物添加冰針及NH3aq.至呈鹼性。以AcOEt(30毫升＊2)萃取，且混合之有機層以鹽水清洗。於Na2SO4乾燥，且AcOEt於減壓下移除，產生黃色非結晶物，其以小過量之5NHCl處理，產生(lii-a1)之HCl鹽(0.16克，0.30毫莫耳，84.11%產率)。此產物之結構係藉由確認1H-NMR。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 3.33-3.21(m,2H),3.67-3.56(m,2H),3.98-3.94(m,2H),4.18-4.09(m,2H),4.69(t,J=7.9 Hz,2H),7.53-7.18(m,2H),7.72(dd,J=8.9,2.2 Hz,1H),7.93(d,J=8.6 Hz,1H),8.11-7.99(m,2H),8.35(d,J=9.0 Hz,1H), 9.06-8.85(m,1H),9.15(d,J=7.8 Hz,1H),9.64-9.48(m,1H),10.39-10.21(m,2H)
流程56：合成具通式liii之化合物之一般路徑
流程57：具化學式liii之化合物之代表性合成
方法DD：於MeOH-THF(10-10毫升)內之反應物1(0.24克，0.518毫莫耳)及40%甲胺(0.201克，2.59毫莫耳)之溶液攪拌2小時(溶解)。對攪拌溶液添加硼氫化鈉(0.039克，1.037毫莫耳)，且混合物攪拌隔夜。反應混合物藉由小量H2O驟冷，並且蒸發。以CH2Cl2(20毫升＊2)萃取，然後，混合之有機層以H2O及鹽水清洗。於Na2SO4乾燥，且CH2Cl2於減壓下移除，產生粗製固體，其係以乙醚清洗，產生淡黃色固體。此固體以小量過量之5NHClaq(0.5毫升)處理，產生氫氯酸鹽。獲得之氫氯酸鹽以乙醚-乙醇清洗提供(liii-a)(0.17克，0.29毫莫耳，55.83%產率)，呈黃色固體。此產物之結構係藉由1H-NMR確認。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 2.60(t,J=5.3 Hz,3H),3.28(t,J=7.8 Hz,2H),4.25(t,J=5.8 Hz,2H),4.73(t,J=7.9 Hz,2H),7.36(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),7.49(d,J=2.2 Hz,1H),7.72-7.60(m, 2H),8.12-7.87(m,3H),8.20(s,1H),8.49-8.33(m,1H),8.97(dd,J=5.3,1.6 Hz,1H),9.13(d,J=8.3 Hz,1H),9.40(s,2H),9.60(d,J=2.0 Hz,1H)。
流程58：具化學式liv之化合物之代表性合成
方法EE：6-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
於DMF(10毫升)內之4-氟-2-(8-甲氧基-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(0.25克，0.664毫莫耳)、2-氯乙基甲基醚(0.303毫升，3.32毫莫耳)、K2CO3(0.459克，3.32毫莫耳)，及DABCO(0.037克，0.332毫莫耳)之混合物於80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(50毫升)稀釋。形成之沈澱物藉由過濾收集，並且乾燥。獲得之固體係藉由矽石凝膠管柱色層分析術(Hex：E.A.=1：1至0：1)純化，產生0.23克之產物。獲得之游離鹼係藉由添加1 M HCl-EtOH轉化成HCl鹽。HCl鹽自IPA結晶化，產生186毫克之產物，呈黃色固體，55%產率。此化合物之1H NMR係與所欲產物一致。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.56(d,J=1.9 Hz,1H),9.18(d,J=8.0 Hz,2H),8.98(d,J=5.3 Hz,1H),8.12-8.00(m,2H),7.77(d,J=1.6 Hz,1H),7.44(dd,J=9.4,3.1 Hz,1H),7.30-7.17(m,2H),4.21-4.15(m,2H),4.05(s,3H),3.68-3.63(m,2H),3.25(s,3H),3.22(d,J=4.2 Hz,3H)。
方法EE：6-(2-乙氧基-5-氟苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
於DMF(5毫升)內之4-氟-2-(8-甲氧基-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)酚(0.25克，0.664毫莫耳)、碘乙烷(0.106毫升，1.328毫莫耳)，及K2CO3(0.184克，1.328毫莫耳)之混合物於室溫攪拌3天。反應混合物以水(10毫升)稀釋，且以AcOEt(10毫升x 2)萃取。混合之有機層以水(20毫升)及鹽水(15毫升)清洗，且於MgSO4乾燥。其被過濾，且濾液於真空濃縮。形成之殘質藉由矽石凝膠管柱層析術純化(Hex：E.A.=1：1至0：1)，產生0.13克之產物。獲得之游離鹼藉由添加1N HCl-EtOH轉化成HCl鹽。HCl鹽自IPA/H2O結晶化，產生102毫克之產物，呈淡棕色固體，32%產率。此化合物之1H NMR係與所欲產物一致。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.56(s,1H),9.26-9.08(m,2H),8.96(d,J=5.3 Hz,1H),8.09-8.05(m,1H),8.05-7.98(m,1H),7.70(d,J=1.6 Hz,1H),7.41(dd,J=9.4,3.1 Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.13(m,1H),4.08(q,J=6.9 Hz,2H),4.04(s,3H),3.21(d,J=4.3 Hz,3H),1.31(t,J=6.9 Hz,3H)。
流程59：作為下表中之起始物料1之苯基硼酸酯之代表性合成
1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯(參考Tetrahedron 65(2009)5278-5283)
對於CH3CN(25毫升)及水(25毫升)內之2-溴-5-氟酚(3.0毫升，27.0毫莫耳)及KOH(15.13克，270毫莫耳)之溶液，於-30℃緩慢添加溴二氟甲基二乙基膦酸鹽(9.58毫升，53.9毫莫耳)。然後，反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水(30毫升)稀釋，且以AcOEt(30毫升x 2)萃取。混合之有機層以鹽水(40毫升x 1)清洗，且於MgSO4乾燥。其被過濾，且濾液於真空濃縮。形成之殘質藉由矽石凝膠管柱層析術純化(Hex：E.A.=10：1至3：1)，產生5.63克之產物，呈無色油，87%產率。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(dd,J=8.9,5.9 Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.92-6.84(m,1H),6.56(t,J=72.8 Hz,1H)。
2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
於DMSO(40毫升)內之1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯(2.50克，10.37毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼(3.95克，15.56毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)芴-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯 合物(0.424克，0.519毫莫耳)，及乙酸鉀(3.05克，31.1毫莫耳)之混合物於80℃加熱4小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(50毫升)稀釋，且以AcOEt(50毫升x 2)萃取。混合之有機層以水(100毫升x 1)及鹽水(100毫升x 1)清洗，且於MgSO4乾燥。其被過濾，且濾液於真空濃縮。形成之殘質藉由矽石凝膠管柱層析術純化(Hex：E.A.=9：1至4：1)，產生2.42克之產物，呈棕色油，81%產率。此產物之1H NMR係與所欲產物一致。此化合物之1H NMR係與所欲產物一致。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=8.4,7.1 Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.89(dd,J=9.8,2.3 Hz,1H),6.55(t,J=74.9 Hz,1H),1.34(s,12H)。
2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷亦係以與如上相同之方式製備。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.45-7.34(m,1H),7.15-7.01(m,2H),6.47(t,J=75.3 Hz,1H),1.35(s,12H)。
1-溴-3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
於DMF(15毫升)內之3-溴-5-氟酚(1.20克，6.28毫莫 耳)、2-氯乙基甲基醚(2.87毫升，31.4毫莫耳)、K2CO3(4.34克，31.4毫莫耳)，及DABCO(0.352克，3.14毫莫耳)之混合物於80℃加熱2小時。冷卻至室溫後，反應混合物以水(20毫升)稀釋，且以AcOEt(15毫升x 2)萃取。混合之有機層以水(20毫升x 1)及鹽水(20毫升x 1)清洗，且於MgSO4乾燥。其被過濾，且濾液於真空濃縮。殘質藉由矽石凝膠管柱層析術純化(Hex：E.A.=10：1至3：1)，產生1.56克之產物，呈無色油，量化產率。此化合物之1H NMR係與所欲產物一致。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.90-6.87(m,1H),6.87-6.82(m,1H),6.62-6.57(m,1H),4.11-4.05(m,2H),3.76-3.70(m,2H),3.44(s,3H)。
2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷
於DMSO(5毫升)內之1-溴-3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.20克，0.803毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼(0.245克，0.964毫莫耳)、1,1'-雙(二苯基膦基)芴鈀(II)二氯化物、甲苯(0.029克，0.040毫莫耳)，及乙酸鈀(0.151毫升，2.409毫莫耳)之混合物於80℃於N2下加熱3小時。於冷卻至室溫後，反應混合物以水(20毫升)稀釋，且以AcOEt(15毫升x2)萃取。混合之有機層以水(15毫升x 1)及鹽水(15毫升x 1)清洗，且於MgSO4乾燥。其被過濾，且濾液於真空濃縮，產生0.24克之產物，呈黑色油，量化產率。此化合物之1H NMR係與所欲產物一致。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.12(d,J=2.3 Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.77-6.71(m,1H), 4.16-4.12(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.45(s,3H),1.33(s,12H)。
流程60：具化學式lvi之化合物(化合物920)之合成
方法FF：4-胺基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(lv)：對於THF(20毫升)內之8-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.17克，7.21毫莫耳)之溶液，於70℃於一氧化碳氛圍下添加甲醇(10毫升)、TEA(10毫升)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.446克，1.081毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.162克，0.721毫莫耳)，且於一氧化碳氛圍下攪拌7小時。對此反應添加水，過濾，以乙酸乙酯萃取，且以水清洗。獲得之乙酸乙酯相被直接注至管柱層析術(NH-矽石凝膠，乙酸乙酯)，純化，且於真空濃縮，產生4-胺基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(1.27克，62%)，呈淡橙色固體。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 3.96(s,3H),7.55(dd,J=8.2,7.3 Hz,2H),8.00(dd,J=7.2,1.3 Hz,1H),8.12(brs,2H),8.42(dd,J=8.3,1.4 Hz,1H),8.72-8.62(m,2H),9.55(dd,J=2.0,0.9 Hz,1H)。
方法GG：4-(5-氟吡啶-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(lvi)：一燒瓶被注以4-胺基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(400毫克，1.427毫莫耳)、2-溴-5-氟吡啶(301毫克，1.713毫莫耳)、XANTPHOS(165毫克，0.285毫莫耳)、第三丁氧化鈉(0.186毫升，2.141毫莫耳)，及Pd2(dba)3(131毫克，0.143 毫莫耳)。混合物懸浮於甲苯(15毫升)，且反應於105℃加熱8小時。揮發物於真空蒸發，溶於乙酸乙酯，且直接注至管柱層析術(NH-矽石凝膠，乙酸乙酯)以供純化。分級物被濃縮，且殘質以小量之乙酸乙酯清洗，過濾，並且乾燥，產生4-(5-氟吡啶-2-基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(177毫克，33%)，呈淡黃色粉末。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.10(s,3H),7.46(ddd,J=7.9,4.8,0.9 Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),8.12(dd,J=8.5,1.3 Hz,1H),8.16(dd,J=7.3,1.3 Hz,1H),8.25(d,J=2.9 Hz,1H),8.36(s,1H),8.74(dd,J=4.9,1.7 Hz,1H),8.81-8.79(m,1H),8.85-8.81(m,1H),9.74(dd,J=2.2,0.9 Hz,1H)。
流程61：具化學式lvii之化合物之代表性合成
方法GG：化學式lvii之7-(2,4-二氟苯基)-4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉，2HCl(化合物921)：對於DMF(10毫升)內之1-(7-(2,4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吖丁啶-3-醇，2HCl(300毫克，0.648毫莫耳)之溶液，添加NaH(113毫克，2.59毫莫耳)及碘乙烷(0.067毫升，0.842毫莫耳)，且於室溫攪拌3小時。添加水，以乙酸乙酯萃取，以水清洗，於MgSO4乾燥，過濾，且於真空濃 縮。對殘質添加6N HCl(1毫升)，且揮發物被蒸發。殘質溶於i-PrOH(1毫升)，且產生之粉末係藉由過濾獲得，且於60℃乾燥。所欲產物，7-(2,4-二氟苯基)-4-(3-乙氧基吖丁啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉，係以淡黃色粉末獲得(112毫克，35%)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 1.21(t,J=7.0 Hz,3H),3.57(q,J=7.0 Hz,2H),5.42-4.22(m,5H),7.33(td,J=8.7,3.0 Hz,1H),7.52(ddd,J=11.6,9.3,2.6 Hz,1H),7.76(td,J=8.9,6.6 Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.91(dd,J=8.2,5.1 Hz,1H),8.20(d,J=8.7 Hz,1H),8.45(s,1H),8.97(dd,J=5.1,1.5 Hz,1H),9.19-9.06(m,1H),9.66(dd,J=2.2,0.8 Hz,1H)。
流程62：作為下表中之起始物料1之硼酸酯之代表性合成
8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺：三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(95毫克，0.104毫莫耳)係於N2下溶於二噁烷(30毫升)。2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)(198毫克，0.416毫莫耳)、乙酸鉀(612毫克，6.23毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼(792毫克，3.12毫莫耳)，及7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(600毫克，2.078毫莫耳)於室溫添加。混合物迴流2小時。添加H2O及乙酸乙酯。有機相以乙酸乙酯萃取，於Na2SO4乾燥。過濾及濃縮產生固體。固體於乙酸乙酯/己烷(1/1，20/20毫升)內研製。固體被收集，且以己烷清洗，於真空乾燥。
獲得620毫克(78%產率)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.62(dd,J=2.2,0.9 Hz,1H),8.75(dt,J=7.9,2.0,2.0 Hz,1H),8.73-8.60(m,2H),8.02(d,J=8.4 Hz,1H),7.62(dd,J=8.3,5.1 Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),3.15(d,J=4.4 Hz,3H),1.35(s,12H)。
注意：於使用過量二硼及10莫耳% Pd2(dba)3之情況，水解被進行
8-氟-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-7-基硼酸
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.63(dd,J=1.9,0.9 Hz,1H),8.76(dt,J=7.9,1.9,1.9 Hz,1H),8.69(dd,J=4.8,1.8 Hz,1H),8.56(d,J=5.1 Hz,1H),8.53(s,2H),7.97(d,J=8.2 Hz,1H),7.55(ddd,J=8.0,4.8,2.7 Hz,2H),3.16(d,J=4.3 Hz,3H)。
流程63：合成具如下所示通式之化合物之一般路徑
去甲基化之方法AAA
AAA：BBr3/CHCl3，75℃
偶合條件之方法RRR
RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O 100℃
RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O 90℃
RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二噁烷，100℃
RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二噁烷-H2O，90℃
RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二噁烷-H2O，迴流
RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O/微波，110℃ 烷基化之方法BBB
BBB1：DABCO/Cs2CO3/DMF，50℃
BBB2：Cs2CO3/DMF，室溫
BBB3：NaH/RX/DMF，23℃
流程64：流程63所示之化合物之代表性合成
6-溴-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(方法AAA)：對於CHCl3(50毫升)內之6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2克，5.81毫莫耳)之溶液，添加BBr3(14.5克，0.058莫耳)。反應混合物於75℃攪拌24小時。反應混合物被冷卻及過濾，獲得所欲產物(1.5克，78.4%)。MS m/z=331(M+1)(方法AAA)(滯留時間=1.31分鐘)。
6-(2,5-二氟苯基)-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(方法R6)：所欲化合物係使用如對於3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯所述之方法RRR6，取代適當硼酸而製造，80%產率。MS m/z=365.0(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.73分鐘)。
6-(2,5-二氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法BBB1)：於DMF(10毫升)內之6-溴-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(340毫克，0.93毫莫耳)、1-氯-2-乙氧基乙烷(1.0克，9.3毫莫耳)、DABCO(410毫克，1.86毫莫耳)及Cs2CO3(3.02克，9.3毫莫耳)之混合物於50℃攪拌隔夜。冷卻後，H2O(50毫升)添加至混合物，且形成之沉澱物被收集，且以H2O清洗，產生320毫克之所欲 產物，81.4%產率。LCMS m/z=396.0(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.714分鐘)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.57(s,1H),9.23-9.19(m,2H),9.00(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.45(s,1H),7.35(s,1H),4.42(s,2H),3.67-3.64(m,2H),3.19(s,3H),2.52(s,2H),1.18(t,3H)。
6-(2,4-二氟苯基)-8-(2-乙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法BBB2)：於DMF(10毫升)內之6-溴-4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(340毫克，0.93毫莫耳)、碘乙烷(1.0克，9.3毫莫耳)及Cs2CO3(3.02克，9.3毫莫耳)之混合物於室溫攪拌隔夜。水(50毫升)添加至混合物，且形成之沉澱物被收集，且以H2O、MeOH及乙醚清洗，產生呈游離鹼之產物，其係使用4M HCl/二噁烷轉化成雙-HCl鹽，產生所欲產物，呈黃色固體。LCMS m/z=393.2(M+1)(方法CCC)(滯留時間=2.22分鐘)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.50(d,J=18.1 Hz,2H),9.22(d,J=7.6 Hz,1H),9.02(d,J=5.4 Hz,1H),8.24-8.02(m,2H),7.78(dt,J=15.6,7.8 Hz,1H),7.47(dt,J=11.0,10.5 Hz,2H),7.27(t,J=8.5 Hz,1H),4.32(q,J=6.7 Hz,2H),3.18(s,3H),1.48(t,J=6.9 Hz,3H)。
下表中之化合物係以與流程63及64所述者類似之方式製備
流程65：合成具如下所示通式之化合物之一般路徑
醯胺化/環化之方法CCC
CCC：HATU/DIPEA/DMF，室溫，然後，NH4OH，54℃
偶合條件之方法SSS
SSS：BOP/DBU/MeNH2/DMF-H2O，40℃
偶合條件之方法RRR
RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O 100℃
RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O 90℃
RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二噁烷，100℃
RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二噁烷-H2O，90℃
RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二噁烷-H2O，迴流
RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O/微波，110℃
流程66：流程65中所示之化合物之代表性合成
6-溴-8-甲氧基-2-(吡-2-基)喹唑啉-4-醇(方法CCC)：於DMF(125毫升)內之吡-2-羧酸(5.12克，41.33毫莫耳)及HATU(39.10克，102.9毫莫耳)之混合物於室溫攪拌40分鐘。添加2-胺基-5-溴-3-甲氧基苯甲醯胺(8.4克，34.29毫莫耳)及DIPEA(14.62克，113.30毫莫耳)，且混合物於室溫攪拌隔夜。混合物倒至水內，並且過濾，產生產物，(6-溴-8-甲氧基-2-(吡-2-基)-4H-苯并[d][1,3]噁-4-酮)，其係於未進一步純化下用於下一步驟。LCMS m/z=334(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.28分鐘)。
於NH3-H2O(400毫升，28%水溶液)內之6-溴-8-甲氧基-2-(吡-2-基)-4H-苯并[d][1,3]噁-4-酮(11克，33毫莫耳)之混合物於54℃攪拌3小時。混合物被濃縮，且pH以4N HCl調整至pH~7，且形成之沉澱物被收集，產生所欲產物(9.68克，2步驟係85%)。LCMS m/z=333(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.48分鐘)。
6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-苯基喹唑啉-4-胺(方法SSS)：於DMF(100毫升)內之6-溴-8-甲氧基-2-(吡-2-基)喹唑啉-4-醇(2.46克，7.39毫莫耳)、BOP(6.53克，14.77毫莫耳)及DBU(2.47克，16.25毫莫耳)之混合物於室溫攪拌1小時。添 加CH3NH2-H2O(120毫升，40%)，且於室溫攪拌2小時，然後，於40℃攪拌隔夜。冷卻後，混合物倒至水內，且形成之沉澱物被過濾，產生6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡-2-基)喹唑啉-4-胺(2.29克，89.5%)。LCMS m/z=346(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.44分鐘)。
6-(2,4-二氟苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡-2-基)喹唑啉-4-胺(方法RRR6)：所欲化合物係使用對於3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯所述之方法RRR6，取代適當硼酸而製造。LCMS m/z=380.0(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.55分鐘)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.85(s,1H),9.72(s,1H),8.94(s,2H),8.25(s,1H),7.69(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.43-7.38(m,1H),4.11(s,3H),3.27(s,3H)。
下表中之化合物係以與流程66及67所述者類似之方式，以適當硼酸/酯替代2,4-二氟苯基硼酸而製備。
流程67：合成具如下所示化學式之化合物之一般路徑
Pd偶合條件之方法RRR
RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O 100℃
RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O 90℃
RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二噁烷，100℃
RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二噁烷-H2O，90℃
RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二噁烷-H2O，迴流
RRR7；Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O/微波，110℃
水解之方法HHH
HHH1：NaOH,MeOH-H2O，50℃
HHH2：濃HCl，迴流
醯胺偶合之方法UUU
UUU1：EDCI/HOBt/NMP，60℃
UUU2：HATU/DIPEA/DMF，23℃
UUU3：SOCl2，迴流，然後，NaH/吡啶/DMAP，23℃
UUU4：HATU/吡啶，23℃
流程68：流程67所示之化合物之代表性合成
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(方法RRR6)：6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.30克，16.82毫莫耳)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.30克，20.22毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2(650毫克，0.89毫莫耳)及K2CO3(7.00克，50.64毫莫耳)之混合物添加至二噁烷(350毫升)及水(25毫升)，且於N2氛圍下迴流加熱隔夜。揮發物於真空移除，且殘質藉由層析術純化(矽石凝膠，石油醚及乙酸乙酯1：1之等梯度，3% TEA)，產生3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20克，67.4%)。LCMS m/z=371(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.62分鐘)。
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(方法HHH1)：對於甲醇(200毫升)及水(20毫升)內之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20克，11.34毫莫耳)之溶液，添加NaOH(1.40克，35.0毫莫耳)。混合物 於50轫C攪拌隔夜。冷卻後，揮發物於真空移除，且殘質以4N HCl調整至pH 2。過濾後，獲得3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(3.26克，80.7%)。LCMS m/z=357(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.25分鐘)。
3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(方法UUU1)：於NMP(15毫升)內之3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(700毫克，1.96毫莫耳)、EDCI(452毫克，2.36毫莫耳)及HOBt(320毫克，2.37毫莫耳)之溶液於室溫攪拌1小時，且添加噻唑-2-胺(217毫克，2.17毫莫耳)。混合物於60C攪拌隔夜。冷卻後，100毫升之水添加至混合物，且形成沉澱物。固體被收集，且於逆相層析術純化，產生3-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲醯胺(133.9毫克，15.6%)。LCMS m/z=439(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.64分鐘)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.84(s,1H),9.67(s,1H),8.80(d,J=8.0 Hz,1H),8.70(s,3H),8.62(s,1H),8.33(d,J=8.5 Hz,1H),8.12(d,J=7.6 Hz,2H),7.92(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(t,J=7.6 Hz,1H),7.59(d,J=3.4 Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,5.0 Hz,1H),7.30(d,J=2.8 Hz,1H),3.21(d,J=4.2 Hz,3H)。
下表中之化合物係以與流程67及68所述者類似之方式，以適當胺替代噻唑-2-胺而製備。
流程69：合成具如下所示通式之化合物之一般路徑
形成硼酸酯之方法VVV
VVV：Pd(dppf)Cl2/KOAc/二噁烷，110℃
Pd偶合條件之方法
RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二噁烷-H2O 100℃
RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O 90℃
RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二噁烷，100℃
RRR5：Pd(OAe)2/X-Phos/Cs2CO3/二噁烷-H2O，90℃
RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二噁烷-H2O，迴流
RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二噁烷-H2O/微波，110℃
RRR9：Pd(PPh3)4/錫烷/二噁烷/微波，125℃
流程70：流程69所示之化合物之代表性合成
N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(方法VVV)：一燒瓶被注以6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.00克，15.86毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼(8.05克，31.72毫莫耳，2.0當量)、Pd(dppf)Cl2(1.29克，1.58毫莫耳，10莫耳%)，及乙酸鉀(6.22克，63.45毫莫耳，4.0當量)。混合物懸浮於二噁烷(350毫升)，且反應於氬氣氛圍下於110℃加熱隔夜。冷卻後，揮發物於真空移除。殘質使用層析術純化(矽石凝膠，從100：1至10：1之石油醚：乙酸乙酯之梯度)。N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(3.33克，58%產率)係以淡黃色固體獲得。LCMS m/z=363.1(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.83分鐘)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.82(s,1H),8.85(d,J=8.0 Hz,1H),8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J=8.8 Hz,1H),7.88(d,J=8.4 Hz,1H),7.43(s,1H),6.06(s,1H),3.32(d,J=4.8 Hz,3H),1.38(s,12H)。
1-(8-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(方法RRR3)：一25毫升之反應燒瓶 被注以N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(100毫克，0.276毫莫耳)、1-(8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙酮(70.2毫克，0.276毫莫耳)、Pd(PPh3)4(12.7毫克，0.011毫莫耳，4莫耳%)，及K2CO3(114.5毫克，0.828毫莫耳)。混合物懸浮於DMF/H2O(20：1，6毫升)，且反應於105℃加熱4小時。冷卻後，反應以水(30毫升)稀釋，且形成之沉澱物藉由過濾收集。粗製產物於製備-HPLC純化(等梯度50% MeCN：H2O，滯留時間=15分鐘)，產生所欲產物，呈黃色固體(50毫克，44%)。LCMS m/z=410.2(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.72分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.67(s,1H),8.81-8.68(m,2H),8.29-8.21(m,2H),7.89-7.75(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.22(m,3H),4.55(s,2H),3.72-3.68(m,2H),3.20-3.18(m,3H),3.05-2.96(m,2H),2.02(brs,3H)。
4-乙基-7-(4-(甲基胺基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-2H-苯并[b][1,4]噻-3(4H)-酮(方法RRR7)：對一10毫升之微波玻璃瓶，添加於DME(1毫升)水(0.429毫升)/乙醇(0.286毫升)內之N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(0.250克，0.690毫莫耳)、7-溴-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噻-3(4H)-酮(0.225克，0.828毫莫耳)、反-二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.024克，0.035毫莫耳)，及碳酸鉀(0.477克，3.45毫莫耳)，產生棕色懸浮液。然後，反應混合物使用微波照射加熱至120℃持續10分鐘。粗製混合物之LC-MS 分析顯示反應完全。反應混合物以水稀釋，且形成之沉澱物藉由過濾收集。粗製固體經由ISCO純化(矽石凝膠，96：4 CH2Cl2/MeOH之等梯度，24 gm管柱)。分級物被濃縮且於真空乾燥，產生所欲產物，呈淡棕色粉末，37.8%產率。LCMS m/z=428.3(M+1)(方法CCC)(滯留時間=2.19分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.63(s,1H),8.76(d,J=8.0 Hz,1H),8.67(d,J=4.6 Hz,1H),8.65-8.56(m,2H),8.15(d,J=8.7 Hz,1H),7.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.80(dd,J=15.3,8.7 Hz,2H),7.53(dd,J=7.9,4.7 Hz,1H),7.45(d,J=8.7 Hz,1H),4.03(q,J=6.8 Hz,2H),3.57(s,2H),3.18(d,J=4.2 Hz,3H),1.16(t,J=6.9 Hz,3H)。
6-(4-氟苯并呋喃-7-基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1074)(方法RRR8)：於二噁烷/H2O(15毫升：1.5毫升)內之6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(400毫克，1.16毫莫耳)、4-氟苯并呋喃-7-基硼酸(236毫克，1.39毫莫耳)、Pd2(APhos)2Cl2(85毫克，0.12毫莫耳)及K3PO4(740毫克，3.49毫莫耳)之混合物藉由微波照射加熱至110℃持續40分鐘。冷卻後，揮發物於真空移除。殘質使用層析術純化(矽石凝膠，100%乙酸乙酯之等梯度)。分級物被濃縮，且形成之固體以甲醇及乙醚清洗，產生67毫克 之所欲產物，15%產率。LCMS m/z=401.1(M+1)(方法BBB)(滯留時間=1.72分鐘)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 9.64(s,1H),8.83(d,J=8.0 Hz,1H),8.72(d,J=4.4 Hz,1H),8.58(d,J=4.4 Hz,1H),8.22(d,J=2.0 Hz,2H),7.73-7.70(m,2H),7.61(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H),7.31(t,J=8.8 Hz,1H),7.22(d,J=2.4 Hz,1H),4.07(s,3H),3.17(d,J=4.0 Hz,3H)。
2-((6-(噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)胺基)苯甲醯胺(方法RRR9)：對一10毫升微波玻璃瓶，添加於二噁烷(1毫升)內之2-(6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基胺基)苯甲醯胺(0.100克，0.214毫莫耳)、2-(三正丁基錫烷基)噁唑(0.067毫升，0.321毫莫耳)，及四(三苯基膦)鈀(0)(0.019克，0.016毫莫耳)，產生橙色懸浮液。然後，反應混合物使用微波照射加熱至120℃持續45分鐘。粗製混合物之LC-MS分析顯示約40%之產物形成及55%之經鹵化的起始物料。揮發物被蒸發，且殘質經由ISCO純化(矽石凝膠，96：4 CH2Cl2/MeOH，2x4 gm管柱)。分級物被濃縮，且於真空乾燥，產生黃色固體。所欲產物係使用4M HCl/二噁烷轉化成HCl鹽。LCMS m/z=409.4(M+1)(方法CCC)(滯留時間=1.95分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.69(s,1H), 9.43(s,1H),8.93(d,J=6.2 Hz,2H),8.87(d,J=7.4 Hz,1H),8.52(s,1H),8.22-7.99(m,3H),7.92(d,J=8.2 Hz,1H),7.71(t,J=6.6 Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(t,J=7.5 Hz,1H)。
6-(2,3-二氟苯基)-N-甲基-8-(嗎啉基甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法RRR5)：對1螺蓋反應玻璃瓶添加添加於二噁烷(1毫升)/水(0.100毫升)內之8-氯-6-(2,3-二氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.050克，0.131毫莫耳)、1-三氟硼酸甲基嗎啉(0.030克，0.144毫莫耳)、乙酸鈀(II)(0.880毫克，3.92 μmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-Phos)(3.74毫克，7.84 μmol)，及碳酸鈀(0.128克，0.392毫莫耳)，產生黃色溶液。反應於90℃加熱隔夜。粗製混合物之LC-MS分析顯示約70%之產物形成及30%之經水解的起始物料。冷卻後，反應以水(10毫升)稀釋，且形成之沉澱物藉由過濾收集。粗製固體經由ISCO純化(矽石凝膠，96：4 CH2Cl2/MeOH，4 gm管柱)。分級物被濃縮，且於真空下乾燥，產生所欲產物，呈灰白色固體，34%產率。LCMS m/z=448.5(M+1)(方法CCC)(滯留時間=2.15分鐘)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ 9.66(s,1H),8.79(d,J=7.8 Hz,1H),8.68(d,J=4.6 Hz,1H),8.59(d,J =4.2 Hz,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.60-7.44(m,3H),7.38(dd,J=13.7,6.6 Hz,1H),4.15(s,2H),3.60(s,4H),3.15(d,J=3.9 Hz,3H),2.53(s,4H)。
下表中之化合物係以與流程69及70所述者類似之方式製備。
生物測試： STEP46生化分析
化合物之系列稀釋係於100% DMSO內實施，且1 uL之化合物分配於384-孔之黑色聚苯乙烯板(Corning,NY)。化合物以24 uL之含有50 mM Hepes、1 mM DTT、0.02% Brij35、1 ng/孔之經純化的STEP46酶之緩衝液於室溫培養30分鐘。反應係藉由添加25 uL之具有10 μM最終濃度之DiFMUP(6,8-二氟-4-甲基傘形酮磷酸鹽)(InVitrogen,CA)起始，且於27℃培養90分鐘。最終DMSO濃度係2%。板係使用PheraStar平板讀取計(BMG Labtech,NC)於360/460nm之激發/發射讀取螢光強度。
數據分析
數據係以酶活性之抑制百分率(%)表示。0%之抑制係定義為於無化合物時之RFU(相對螢光單位)，且100%之抑制係定義為於無STEP46酶時之STEP46酶時之RFU。具有對抗STEP46之抑制活性的化合物之IC50值係藉由GraphPad Prism(4.03版)使用四參數邏輯斯方程式決定。某些化合物作為活化劑。對於顯示STEP46酶活化之化合物，數據係以於係三個代表性濃度(25、50及100 uM)之抑制百分率表示，但係負值。
化合物1-1111於100 uM、50或25 uM顯示>50%抑制或活化。
化合物PFP-001至PFP-864(如下)可藉由於流程1-50所示之流程及藉由此處所述之一般程序製備。
雖然因而說明本發明之至少一實施例之數方面，但需瞭解各種不同改變、修改，及改良對熟習此項技藝者係可輕易發生。此等改變、修改，及改良係意欲為本揭露內容 之一部份，且係意欲於本發明之精神及範圍內。因此，先前之說明及圖式係作為例示。

Claims (75)

  1. 一種具化學式(I)之化合物， 或其鹽，其中：m係0或1；L係一直接鍵或NR6；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、苯并二噁茂基、哌基、鹵基、苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯 并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基、嘧啶基、吡基，或噠基，該等之每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代；R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，該等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧 基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以R12取代；R12係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf之每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜 環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基；且q係1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之以通式(I)表示之化合物，或其鹽，其中：若R3係，L係NR6，R1係苯甲基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是鹵基，或甲氧基；若R3係，L係NR6，R1係苯基，R6係甲基，及R4係氫，則R2不是鹵基；若R3係，L係NR6，R1係對-三氟甲基-苯基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是若R3係，L係NR6，R1係吲哚啉基，R6係氫，且R4係氫，則R2不是氯；且若R3係，L係NR6，R1係二甲基胺基甲基，R6係氫，且R4係甲氧基，則R2不是甲氧基。
  3. 如申請專利範圍第2項之以通式(I)表示之化合物，或其鹽，但第X表中之化合物被排除。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之以通式(I)表示之 化合物，或其鹽，其中：R1係C3-C8環烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吲哚啉基、苯基，或苯并噁唑基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基、哌基、鹵基，或嘧啶基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)；R4係氫；R6係氫；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C烷基、氰基、硝基，或-C(O)NRbRb’，或-NRcC(O)Rc’；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、氰基、硝基、-C(O)NRbRb’，或-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’；Ra、Rb、Rb’、Rc，及Rc’每一者獨立地係氫、C1-C8烷基，或C1-C8烷氧基；且q係1或2。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之以通式(I)表示之化合物，或其鹽，其中：R1係C1-C8烷基、苯基，或吡啶基C1-C8烷基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係C1-C8烷氧基，或苯基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代； R3係嘧啶基、吡基，或噠基；R4係氫，或C1-C8烷氧基；R6係氫；R7係C1-C8烷基，或-C(O)NH2；R9係鹵基；且q係1或2。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之以通式(I)表示之化合物，或其鹽，其中：m係0或1；R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；R2係苯基、四氫萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氫吲唑基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氫苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫異喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二噁茂基、二氫苯并噁基、二氫苯并二氧雜環庚烯基、四氫苯并氧雜吖庚因基、異吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基，或二氫苯并二噁因 基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R9取代；R3係吡啶基(例如，3-吡啶基)，每一者係選擇性地以C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、氰基，或-ORd取代；R4係氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基，或鹵基C1-C8烷氧基，該等之每一者係選擇性地以R10取代；R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8環烷基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基C1-C8烷基、氧基、硝基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-C(O)Re，該等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氫苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基C3-C8環烷基、氧雜環丁基、吡咯烷基、嗎啉基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷氧基、羥基C1-C8烷基、氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(O)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R10係C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8環烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、嗎啉基、哌基、吡咯烷基、哌啶基、四氫吡喃基、氰基、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以R12 取代；R12係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、矽烷基C1-C8烷氧基、矽烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧基、硫氧基、氰基、硝基、-C(O)ORa、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’、-NRbRb’、-ORd，或-C(O)Re；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、胺基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8環烷基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻二唑基，或噻唑基；且q係1或2。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中，R2係苯基。
  8. 一種具化學式(II)之化合物， 或其鹽，其中：L係一直接鍵或NR6；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其它係CH，R1係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羥基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Re、環基、環基烷基，或雜環基，該等之每 一者係選擇性地以1-3個R7取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、環基，或雜環基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R7係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；其中，二R7可與和該等附接之原子一起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R9is C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4，其中，二R9可與和該等附接之原子一起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環； 每一R11及R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或一C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中，若X2係N且X1、X3、X4係CH，不是
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物，其中，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。
  12. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之化合物，其中，X1及X3係N，且X2及X4係CH。
  13. 如申請專利範圍第8至12項中任一項之化合物，其中，Rd係甲基。
  14. 如申請專利範圍第8至13項中任一項之化合物，其中，R9係氟。
  15. 一種具化學式(III)之化合物， 其中：R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y )Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和該等附接之環原子一起形成一五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代； 每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re，及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中，若R1係甲基或苯基，且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基；若化學式(III)係化學式(III')： 且R4係氟或甲氧基，則R9不是氟或甲氧基；若化學式(III)係化學式(III")： 則R9不是氟；且 具如下化學式(III)之化合物 被排除。
  17. 如申請專利範圍第15項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
  18. 如申請專利範圍第15至17項中任一項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基。
  19. 如申請專利範圍第15至18項中任一項之化合物，其中，R9係鹵基。
  20. 一種具化學式(IV)之化合物， 其中：R1係氫、C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)Re、吡咯烷基、吖丁啶基、吲哚啉基、哌啶基、嗎啉基、哌基、苯基、C3-C8環烷基、C3-C8環 烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係1或2；R7、R9，或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R9可與和基等附接之環原子形成一個五或六個成員之芳基、雜芳基、環狀基，或雜環狀基；n係1、2，或3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、 二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中，若R1係甲基且R4係甲基，則R9不是氟、氰基，或甲氧基。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
  23. 如申請專利範圍第20至22項中任一項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基。
  24. 如申請專利範圍第20至23項中任一項之化合物，其中，R4係氟。
  25. 一種具化學式(V)之化合物， 其中：X、Y，或Z之一者係-N-，其餘者係-CH-或-CR7-；每一R4獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；m係0、1，或2；R7或R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等 之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和其附接之環形成一個五或六成員之芳基或雜芳基；n係0、1、2，或3；R9係-CH3或-CH2CH3；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；每一R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地選自O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中，該化合物不是
  27. 如申請專利範圍第25項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
  28. 如申請專利範圍第25至27項中任一項之化合物，其中，R7係鹵基。
  29. 如申請專利範圍第25至28項中任一項之化合物，其中，m是0。
  30. 一種具化學式(VI)之化合物， 或其鹽，其中： X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘者係CH；Z1及Z2獨立地係N或CH；m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、芳基，或雜芳基，其中，該芳基或該雜芳基係選擇性地以1-5個R9取代；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R7、R9，及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；每一R12獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 芳基、雜芳基、環基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、環基烷基、雜環基烷基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中，若Z1及Z2皆係CH，R2不是-Cl或-ORd。
  32. 如申請專利範圍第30項之化合物，但第X表中之化合物被排除。
  33. 如申請專利範圍第30至32項中任一項之化合物，其中，Z1係N。
  34. 如申請專利範圍第30至33項中任一項之化合物，其中， R2係芳基。
  35. 如申請專利範圍第30至33項中任一項之化合物，其中，R2係-Br或-I。
  36. 如申請專利範圍第30至35項中任一項之化合物，其中，X2係N，且X1、X3，及X4係CH。
  37. 一種具化學式(VII)之化合物， 或其鹽，其中：m係1、2或3；n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，該等 之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷 基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中，若R4係氫， 不是
  39. 如申請專利範圍第37項之化合物，但該化合物不在第X表中。
  40. 如申請專利範圍第37至39項中任一項之化合物，其中，R4係-OCH3。
  41. 如申請專利範圍第37至40項中任一項之化合物，其中，R9係-F。
  42. 一種具化學式(VIII)之化合物， 或其鹽，其中：m係1、2，或3；n係1、2、3，或4；每一R4獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基 胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R10取代；R6係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基，或C2-C8炔基，該等之每一者係選擇性地以1-3個R11取代；R9及R10每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf,，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代； R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re，及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物，但該化合物不在第X表中。
  44. 如申請專利範圍第42或43項之化合物，其中，R9係-F。
  45. 一種具化學式(IX)或(IX’)之化合物， 或其鹽， 其中：A係C1-C4伸烷基，其係選擇性地以R11取代；X1、X2、X3，及X4之一或二者係N，且其餘者係CH，R9係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代；t係1至4；其中，二R9可與和該等附接之環原子起形成一選擇性經取代之環基、雜環基、芳基，或雜芳基環；R11及R12每一者獨立地係C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氧基、硫氧基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re，或-S(O)qRf，該等之每一者係選擇性地以1-3個R13取代；R13獨立地係C1-C8烷基、鹵基烷基、鹵基、雜環基、環基、氧基，或-C(Y)NRbRb’；另外，於R11上之R13可與和R11鍵結之A之碳原子連接形 成一C3-6環烷基，Y獨立地係O或S；q係1或2；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、醯基、鹵基烷基、烷氧基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、環基、雜環基、芳基、雜芳基、環基烷基、雜環基烷基、芳基烷基，或雜芳基烷基。
  46. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中，若X2係N且X1、X3、X4係CH，R9不是-F或-ORd。
  47. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中，該此化合物不在第X表中。
  48. 如申請專利範圍第45至47項中任一項之化合物，其中，A係-CH2-。
  49. 如申請專利範圍第45至47項中任一項之化合物，其中，A係-C(CH3)H-。
  50. 如申請專利範圍第45至49項中任一項之化合物，其中，R9係-F。
  51. 一種如此處所揭露之化合物。
  52. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羥基C1-C8烷基、胺基C1-C8烷基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)Re、C3-C8環烷基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基、嗎啉基，或哌基，該等之每一者係選擇性地以1-2個R7取代； R6係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵基、鹵基C1-C8烷基、C1-C8烷基胺基、二C1-C8烷基胺基、氧基、-C(O)NRbRb’，或-C(O)Re，該等之每一者係選擇性地以R12取代；R9係C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、噁唑基、噻唑基C3-C8環烷基、鹵基、氰基，或-C(O)NRbRb’，該等之每一者係選擇性地以1-2個R12取代；R12係C1-C8烷氧基，或-C(O)NRbRb’；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
  53. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中，m係0；R7係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN、-C(O)NRbRb’，或-ORd，該等之每一者係選擇性地以1-3個R12取代，其中，二R7可與和該等附接之環一起形成苯并噁唑基；n係0、1，或2；R9係-CH3或-CH2CH3；R12係C1-C8烷基，或鹵基；Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
  54. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中，m係1、2，或3；R2係鹵基、-ORd、哌基、苯基、吡啶基、嘧啶基， 或苯并二噁茂基，其中，該苯基係選擇性地以1-2個R9取代；R4係氫，或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、鹵基、-NO2、-NRcC(O)Rc’，或-ORd；R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’，或-NRbRb’；且Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re及Rf每一者獨立地係氫，或C1-C8烷基。
  55. 如申請專利範圍第45項之化合物，其中，R9係C1-C8烷基、鹵基、-CN，或-ORd；t係1至4，其中，二R9可與和該等附接之環原子一起形成一選擇性經取代之吲哚基、吲唑基，或苯并噻吩基；R11係C1-C8烷基；且Rd係C1-C8烷基。
  56. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基；R4係氫、鹵基、鹵基烷基、鹵基烷氧基，或-ORd；m係1；R9係鹵基、-CN、-C(O)NRbRb’，或-ORd；n係1或2；且Rb、Rb’及Rd每一者獨立地係C1-C8烷基。
  57. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中，R1係C1-C8烷基；R4係C1-C8烷基，或鹵基； m係1；R9係C1-C8烷基、鹵基、鹵基烷基、-CN，或-ORd，該等之每一者係選擇性地以1個R12取代，其中，二R9可與和該等附接之環原子一起形成吲唑基，或苯并噻吩基；R12係C1-C8烷基；且Rd係C1-C8烷基。
  58. 如申請專利範圍第37項之化合物，其中，m係1；n係1或2；R4係氫，或-ORd；R9係鹵基、-CN，或-ORd；或每一Rd係C1-C8烷基。
  59. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係
  60. 一種藥學組成物，包含作為一活性成份之如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽，及一藥學上可接受之載劑。
  61. 如申請專利範圍第60項之藥學組成物，係用於預防或治療中樞神經系統疾病。
  62. 如申請專利範圍第61項之藥學組成物，係用於治療或預防選自由精神分裂症；難治療、棘手，或慢性之精神分裂症；情緒紊亂；精神異常；情緒異常；第I型雙極性異常；第II型雙極性異常；憂鬱症；內因性憂鬱症；重度憂鬱症；抑鬱及耐治療之憂鬱症；低落性情感異常；循環性情感異常；恐慌症；恐慌異常；廣場恐怖症；社交焦慮症；強迫性異常；創傷後壓力心理異常；廣泛性焦慮異常；急性壓力異常；歇斯底里；軀體化異常；轉化異常；疼痛異常；疑病症；假病症；分離性異常；性 功能障礙；性欲異常；性喚起異常；勃起功能障礙；神經性厭食症；暴食症；睡眠異常；調節異常；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮症；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏症；醫源性快感缺乏症；精神或心理原因之快感缺乏症；與憂慮症有關之快感缺乏症；與精神分裂症有關之快感缺乏症；譫妄；認知損害；與阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及其它神經退化症有關之認知損害；阿茲罕默氏症、巴金森氏症，及相關之神經退化症造成之認知損害；精神分裂症之認知損害；難治療、棘手或慢性精神分裂症造成之認知損害；嘔吐；動暈症；肥胖症；偏頭痛；疼痛(痛)；智能遲滯；自閉異常(自閉症)；妥瑞氏症；抽動性異常；注意力不足/過動異常；品性異常；及唐氏症所組成族群之中樞神經系統疾病。
  63. 一種用於製造藥學組成物之方法，包含將如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽與一藥學上可接受之載劑混合。
  64. 一種如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽之用途，係作為藥物。
  65. 一種如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽之用途，係作為STEP抑制劑。
  66. 一種會藉由調節STEP而獲利之治療患者的異常之方法，該方法包含投用如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽。
  67. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該疾病係精神分 裂症。
  68. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該異常係認知不足。
  69. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該化合物或其鹽係與一另外治療劑混合投藥。
  70. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該另外治療劑係一非典型抗精神病藥。
  71. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該另外治療劑係選自由阿立哌唑、克慮平、齊拉西酮、利培酮、喹硫平、奧氮平、阿米舒必利、阿塞那平、依潘利酮、美哌隆、帕利哌酮、哌羅匹隆、舍吲哚，及舒必利所組成之族群。
  72. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該另外治療劑係一典型抗精神病藥。
  73. 如申請專利範圍第66項之方法，其中，該另外治療劑係選自由氟哌啶醇、嗎茚酮、洛沙平、甲硫達、嗎茚酮、安碸噻噸、匹莫齊特、氟奮乃靜、三氟甲哌丙、美索達、氯普噻噸、氯丙、羥哌氯丙、三氯丙，及珠氯噻醇所構成之族群。
  74. 一種套組，包含一組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽及一可接受之載劑。
  75. 一種套組，包含一藥學組成物，該藥學組成物包含如申請專利範圍第1至59項中任一項之化合物或其鹽及一藥學上可接受之載劑。
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